TW200520755A - Bicyclic imino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases - Google Patents

Description

200520755 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域] 本發明係關於新穎的飽和二環亞胺酸類之衍生物，譬 如’特別是’十氫異喳啉-1-羧酸，製備它們的方法，和使 5 用它們作為醫藥品之用途。 【先前技術】 在某些疾病’譬如骨關節炎和砜濕病，會發生關節的 破壞’此種破壞’特別是，受到膠原酶(c〇llagenase)對膠原 〇 (c〇Uagen)造成之蛋白水解性破壞(proteolytic breakdown)戶斤 致；膠原酶屬於金屬蛋白酶（MP)或基質金屬蛋白酶 (metalloproteinase) (MMP)超族（superfamily); MMPs 形式一

Zn_依賴的酵素群，其被介入細胞外基質的生物崩解(D. Yip et al· in Investigational New Drugs 17 (1999)，387-399 與 5 Michaehdes et al. in Current Pharmaceutical Design 5 (1999) 787-819)，這些MMPs能分解，特別是，纖維狀與非纖維 狀膠原且也能分解蛋白多醣類(proteoglycans)，這兩者均是 重要的基質組成分；MMPs被介入在創傷的癒合過程、腫 瘤入仏和轉移遷移，也介入在新也管形成(angi〇genesis)、 3 夕f生硬化症與心臟衰竭，page 788;參見上 面）’特別是，在關節病與關節炎中他們在關節基質的崩解 方面充當一個重要角色，不管其是否為骨關節病、骨關節 炎或砜濕性關節炎。 MMPs的活性更在動脈粥樣斑塊形成的許多過程中充 200520755 當一重要角色’例如，炎性細胞的浸潤與平滑肌細胞的遷 移’以及增瘦與新血管形成（S j George，Exp· Opin· Invest. Drugs (2000)，9 (5)，993-1007)，此外，由 MMPs 引起的 基質退化，可能從斑塊之不穩定性致使破裂而造成任何事 故’隨這些情況可能提升動脈粥樣硬化、不穩定的心絞痛、 心肌梗塞或中砜之臨床症狀.J M. Creemers et ，

Circulation Res· 89，201-210 (2001))，總之，MMP 族整體 有能力破壞血管的細胞外基質的所有組分；因此，在正常 血管裡，他們的活性對於調節機制有相當大的影響；在斑 塊形成期間之MMP活性增加與斑塊的不穩定是由受增加 的被細胞激素-刺激的與被生長因子_刺激的基因轉錄、增加 的酶原（zymogen)活化作用與MMP/TIMP(金屬蛋白酶類的 組織抑制劑類）的不均衡所造成，因此，MMp抑制作用或 MMP-TIMP平衡的再取得，將會有用於供治療動脈粥樣硬 化的疾病，是說得過去的；同樣變得更加清晰的是，增加 的MMP活性除了相關於動脈粥樣硬化外，至少部份地對其 它心血管疾病有關，譬如再狹窄（resten〇sis)，擴大的心肌病 和之前被提及的心肌梗塞；已證明，對實驗性動物模式投 與合成的抑制劑類，這些疾病能達到明顯改善，例如關於 動脈粥樣硬化的損害的形成、新内膜形成、左心室再造 (remodeling)，泵浦運轉故障或梗塞癒合；於各種各樣的臨 床的研究中，使用MMP抑制劑，再藉由詳細的組織分析顯 示，減少了對膠原的損傷、改善了細胞外基質的再造與改 善了心肌及血管的結構和功能；在這些過程之中，特別是， 200520755 基質再造的過程和受MMP調控的纖維組織生成 (fibroses)，被認為是在心臟病（梗塞）進展中的重要組分 prugs 61，1239-1252 (2001))。 在生理情況下，MMPs斷開基質蛋白質，譬如膠原、 膜層素(laminin)、蛋白多醣(proteoglycans)、彈性蛋白或明 膠，也藉由斷裂大量的其它蛋白質和酵素進行處理（即，激 活或使不活化），這些意味他們在整個身體内充當一個重要 角色，透過這個角色，在結締組織和骨頭中具特別重大的 意義。 已有許許多多不同的MMP抑制劑被知道(EP 0 606 046; WO 94/28889; WO 96/27583;也可參考回顧的文獻，譬如， § 別的 4 樂化學（Current Medicinal Chemistry) 8，425_74 (2001));以人進行第一階段的臨床研究後，已發現，MMps 會提升副作用’被提及的副作用為肌肉骨骼疼痛或接合點 疼痛（anthralgias);就較早的文獻而言，顯然被期望能有更 多可選擇的抑制劑類能減少這些副作用（Yip , page387，見 前面），有關此點’特別將被強調的係指向MMP-1，由於這 些不想要的副作用顯然地增加出現於當MMP- 1被抑制的 情況。

已知的MMP抑制劑的缺點，因此為，他們常常缺乏特 異性’多數MMP抑制劑會同時抑制許多MMPs，是因為 MMPs的催化區域擁有相似的結構，結果，抑制劑也影響 到不想發生之具有重要功能的酵素(Massova I ，et al·，The FASEB Journal (1998) 12，1075-1095)。 200520755 在努力尋求有效的化合物供治療結締組織疾病後，目 前發現，根據本發明的衍生物，對於MMP-2、MMP-3、 MMP-8、MMP-9和MMP-13等基質金屬蛋白酶是強有力的 抑制劑類，但其對於MMP-1僅具有微弱的抑制效果。 【發明内容】 本發明因此係關於式I的化合物 n2 n1 〇

及/或式I化合物之所有立體異構物型式及/或這些型式以任 15 一比例所成的混合物，及/或式I化合物之生理容許之鹽 類，其中 鲁 A 為-(QrC4)-伸烷基， B，D與E為相同或相異基，且，彼此分別獨立地為， -(QrC4)_伸烷基或-B1-B2-B3-之基，其中 2〇 B1為-(CH2)n-，其中η為整數0，1或2， Β3為-(CH2)m-，其中m為整數0，1或2， 條件為，η與m的和為0，1或2，且 B2為 1) -C(O)-， -9- 200520755 2) -(C2-C4)-伸烯基， 3) -S(O)。-，其中〇為整數0，1或2， 4) -N(R6)-，其中R6為氳原子，曱基或乙基， 5) -N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子或硫原子且R6 的定義同前， 6) -C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子且R6 的定義同前， 7) -N(R6)-S02-，其中R6的定義同前， 8) -S02-N(R6)-，其中R6的定義同前， 10 9) -N(R6)-S02-N(R6)-，其中R6的定義同前， 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原 子且R6的定義同前， 11) -0-C(0)-N(R6)-， 12) -NH-C(0)-0-， 15 13) -0_ ， 14) -C(0)-0-， 15) -O-C(O)-， 16) -0_C(0)_0-， 17) -0-CH2-C(0)-， 18) -0-CH2-C(0)-0-， 19) -0_CH2-C(0)-N(R6)-，其中R6的定義同前， 20) -C(0)-CH2_0·， 21) -0-C(0)-CH2-0-， 22) -N(R6)_C(0)-CH2-0-，其中R6的定義同前， 20 200520755 23) -0-(CH2)n-0-，其中η為整數2或3，或 24) -0-(CH2)m-N(R6)_，其中m為整數2或3且肋 的定義同前， 25) _N(R6)_(CH2)m-0-，其中m為整數2或3且恥 的定義同前， 26) -N(R6)-N(R6)-，其中狀的定義同前， 27) -N=N-， 28) -N(R6)-CH=N-，其中R6的定義同前， 29) _N=CH-N(R6)-，其中R6的定義同前， 10 15 30) _N(R6)-C(R7)=N-，其中R6的定義同前且&7為 -NH-R6， 31) -N=C(R7)_N(R6)-，其中R6的定義同前且以7為 -NH-R6，或 32) -(C2-C6)-伸炔基， 環1，環2與環3為相同或相異，且，彼此分別獨立地 為， 1) 共價鍵， 2) -(CVCh)-芳基，其中芳基為無取代的或經取代 的’彼此分別獨立地為，帶有一、二或三個的 G，或 3) 4-至15_員的Het環，其中Het環為無取代的或經 取代的，彼此分別獨立地為，帶有一、二或三 個的G， 環4為 -11- 20 200520755 1) -(CVC!4)-芳基，其中芳基為無取代的或經取代 的，彼此分別獨立地為，帶有一、二或三個的 G， 2) 4-至15-員的Het環，其中Het環為無取代的或經 取代的，彼此分別獨立地為，帶有一、二或三 個的G，或 3) 為下列基之一

〇 〇 且這些基為無取代的或經取代一個的G， G為1)氫原子， 2) 鹵素， 3) =〇， 4) -((^-(1：6)_烧基’其中烧基為無取代的或經取代 的，帶有一、二或三個的以下取代基：鹵素， -(C3-C6)-環烧基 ’ -(C2-C6)-块基，芳 基或Het環， 5) -(C6_Ci4)_芳基’ 6) Het 環， 7) -C(0)-〇-R1〇，其中 R1〇為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的，_(c3_c6)_環 -12- 200520755 烷基，-(C2-C6)_炔基，-(CVc14)-芳基或Het 環，或 b) -(C6-C14)-芳基或 Het 環， 8) -C(S)-O-R10，其中Rl〇的定義同前， 9) -C(0)-NH-R11，其中 R11 為 a) -(CVQ)-烷基’其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的，-(c3-c6)-環烷 基，-(c6-c14)-芳基或Het環，或 b) -(C6-C14)-芳基或 Het 環， 10 10) -C(S)-NH-Rn，其中R11的定義同前， 11) -0-R12，其中 R12 為 a) 氫原子， 15 b) -(CVQ)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一、二或三個的，鹵素’ -(C3-C6)-環炫基 ’ -(C2-C6)-快基，-(C6-Cl4)-芳基或Het環， C) -(C6_Ci4)-芳基’ d) Het 環， e) -C(0)-0-R13，其中Ri3為 e)l) -(CVC6)-燒基，其中烧基為無取代的 或經取代的，帶有一或二個的’ -(CVC6)-環烧基，-(c2-C6)_快基’ -(CVQ4)-芳基，或Het環，或 e)2) -(C6_Ci4)-芳基或 Het 環， -13- 20 200520755 f) -C(S)_0-R13，其中R13的定義同前， g) -C(0)_NH-R14，其中 R14 為 g)l) _(CrC6)_烷基，其中，烷基為無取代 的或經取代的，帶有一個或二個 的，-(c3-c6)-環烷基，-(c2-c6)·炔 基，-(c6-c14)-芳基或Het環，或 g)2) _(C6-C14)-芳基或 Het環，或 h) -C(S)-NH-R14，其中R14的定義同前， · 12) -C(O)-R10，其中R10的定義同前， 10 15 13) _S(0)P-R12，其中R12的定義同前且p為整數 0，1或2， 14) _N02， 15) -CN，或 16) -N(R15)-R12，其中 R15 為 16)1)氫原子， 16)2)-(CrC6)_烷基，或 _ 16)3)-S02-(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代 的或經取代的，帶有一或二個的， -(C3-C6)-環烧基 ’ -(C2-C6)-块基 ’ -(C6-Ci4)_ 芳基或Het環，且R12的定義如前，或 17) -S02-N(R12)-FU，其中R12的定義同前，且R1 的定義同如前， X 為-OH 或-NH-OH， nl 為整數0，1，2或3， -14- 20 200520755 n2 為整數0，1，2，3或4，附帶條件為：ηΐ與η2的和 為 1，2,3,4,5,6 或7，

Rl，R2，R3，R4與R5為相同或相異基，且，彼ilt分另ij獨 立地為， 1) 氫原子， 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經取代 的’帶有一或二個的’ -(C3-C6)-環烧基’ -(C2-C6)-炔基，-(c6-c14)-芳基或Het環， 鲁 10 15 3) -C(0)-0-R8，其中R8為 3)1) 氩原子， 3)2) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的，-(C3-C6)-環烷 基，-(C2-C6)-炔基，-(C6-C14)-芳基或 Het 環，或經取代一至五個的氟，或 3)3) -(C6-C14)-芳基或 Het 環， 3)4) -R8，其中R8的定義同前，或 _ 3)5) -(C3-C6)環烷基。 本發明也關於式I化合物，其中 20 A 為-(C0-C4)·伸烷基， B，D與E為相同或相異，且，彼此分別獨立地為，-(CVC4)-伸烷基或-B1-B2-B3-之基，其中 B1為-(CH2)n_，其中η為整數0，1或2， Β3為-(CH2)m-，其中m為整數0，1或2， -15- 200520755 條件為，η與m的和為0，1或2，且 B2為 1) -c(o)-， 2) -(C2-C4)-伸烯基， 3) -S(O)。-，其中〇為整數0，1或2， 4) -N(R6)-，其中R6為氳原子，曱基或乙基， 5) _N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子或硫原子且R6 的定義同前， 10 15 6) _C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原子且R6 的定義同前， 7) -N(R6)-S02-，其中R6的定義同前， 8) -S02-N(R6)-，其中R6的定義同前， 9) -N(R6)-S02-N(R6)-，其中R6的定義同前， 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-，其中Y為氧原子或硫原 子且R6的定義同前， 11) -0-C(0)-N(R6)-， 12) -NH-C(0)-0-， 13) _0-， 14) -C(0)-0- ^ 15) -O-C(O)-， 16) -0_C(0)-0_， 17) -0-CH2-C(0)- ^ 18) -0-CH2-C(0)_0·， 19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-，其中R6的定義同前， 20 200520755 20) -C(O)-CH2_0_， 21) _〇-C(0)-CH2-0-， 22) ·Ν(Ι16)-(：(0；Κ：Η2-0-，其中R6的定義同前， 23) -〇-(CH2)n-0-，其中η為整數2或3，或 5 24) _〇-(CH2)m_N(R6)-，其中m為整數2或3且R6的 定義同前， 25) -N(R6HCH2)m-0-，其中ni為整數2或3且R6的 定義同前， 籲 26) -N(R6)-N(R6)-，其中R6的定義同前， ίο 27) ~N=N- 5 28) -N(R6)-CH=N-，其中R6的定義同前， 29) -N=CH-N(R6)-，其中R6的定義同前， 3〇) -N(R6)-C(R7)=N_，其中R6的定義同前且117為 -NH-R6， 15 31) -N=C(R7)_N(R6)-，其中 R6 的定義同前，且 Rj 為-NH-R0，或 φ 32) -(C2-C6)-伸炔基， 環1，環2與環3為相同或相異，且’彼此分別獨立地為， 共價鍵， 20 2)苯基或萘基且為無取代的或經取代的’彼此分 別獨立地為，帶有一、二或三個的G，或 3) 4-至15-員的Het環，其中Het環為選自下面的 一系列基·· π丫唆基（acridinyl)，氮呼基 (azepinyl)，雜氮環丁烷基(azetidinyl)，氮丙唆 -17- 200520755 基(aziridinyl)，苯並咪唑啉基，苯並咪唑基， 苯並呋喃基，苯並硫呋喃基，苯並硫苯基，苯 並17惡嗤基’苯並嗜峻基，苯並三σ坐基，苯並四 唑基，苯其並異噁唑基，苯並異噻唑基，咔唑 5 基，4aH-味唾基，味π林基，σ奎峻π林基，林基， 4H-喳啉畊基，喳噁啉基，喳克啶基，色滿基， 色烯基，噌啉基，十氫喳啉基，二苯並呋喃基， 二苯並硫苯基，二氳呋喃[2,3-b]四氫呋喃基，♦ 二氫呋喃基，二噁唑基，二噁烷基， ίο 2H，6H_1，5,2-二口塞口井基，吱喃基，吱咱基 (furazanyl)，咪唑咬基，咪唑咁基，咪唑基， 1H-吲唑基，吲哚啉基，吲哚畊基，吲哚基， 3H-吲哚基，異苯並呋喃基，異色滿基，異吲 吐基，異吲哚咐基，異吲哚基，異ϋ奎咐基(苯 15 並咪唑基），異噻唑啶基，2-異噻唑啡基，異 噻唑基，異噁唑基，異噁唑啶基，2-異噁唑咁 _ 基，嗎啉基，萘咬基，八氫異喳啉基，噁二唑 基，1，2,3_ 噁二唑基，1，2,4-噁二唑基，1，2,5-喊二唾基，1，3,4-嗯二唾基，鳴唆咬基，噪唾 20 基，雜氧硫戊烷基，嘧啶基，菲啶基，二氮雜 菲基，菲η井基，硫氮蒽基，phenoxathiinyl， 吩嗯σ井基，酞畊基，六氫吡畊基，六氫吡咬基， 嗔U定基，H票呤基，吼喃基，。比U井基，π比ϋ坐咬基， 口比吐咐基，4b嗤基，0達0井基，吼。定並噪峻基， -18 - 200520755 吼咬並味嗤基’ °比°定並嗔唾基"比咬並硫苯 基’㈣基’ Μ基’㈣基’翁咬基"比 洛咐基’2Η4洛基，吼略基，四氫吱喃基， 四氮異㈣基’四氫4德，四氫_吼咬基， 6H-1,2,5H 基，^ 10 °塞二°坐’ U’5_D塞二錄，1，3,4·嗜二唾基，二 硫雜蒽基’料基’嗔吩基"塞吩並喧峻基， 嗜吩㈣絲’対㈣絲，硫嗎縣，硫# 苯基’二11 井基’ lv2,3·三基，1，2,3_三吐基， 1」2,4-二嗤基’1，2,5-三唾基，1，3,4_三峻基與 氧雜恩基’且這些基為無取代的或經取代的， 環4為 彼此分別獨立地為，帶有—、 U -^C6-C14)-芳基’其中芳基係下面一系列的基： H H ’ 1-萘基’ 2·茶基，葱基與第基 (fluorenyl)，且這些基為無取代的或經取代 # 的，彼此分別獨立地為，帶有一、二或三個的 G， 2) 4-至15-員的Het環，其中Het環為得自下而面 一系列之基：吖啶基，氮呼基，雜氮環丁烷基， 氮丙啶基，苯並咪唑咁基，苯並咪唑基，苯並 呋喃基，苯並硫呋喃基，苯並硫苯基，苯並噁 唑基，苯並噻唑基，苯並三唑基，苯並四唑基， 苯並異噁唑基，苯並異噻唑基，咔唑基，4aH_ -19- 20 200520755 味唾基，林基(carbolinyl)，σ奎峻咐基，σ奎咐 基’ 4Η-13奎咐σ井基，n奎喔咐基，u奎克咬基 (quinuclidinyl)，色滿基，色烯基，噌啉基， 十氫喳啉基，二苯並呋喃基，二苯並硫苯基， 5 二氫呋喃[2,3-b]四氫呋喃基，二氫呋喃基，二 噁唑基，二噁烷基，2H，6H-1，5,2_二噻畊基， 吱喃基，吱咱基(furazanyl)，0米唆°定基，咪嗤 林基，咪0坐基，1H-1卜坐基，Θ卜朵咐基，Θ卜朵 籲 畊基，吲哚基，3H-吲哚基，異苯並呋喃基， 1〇 異色滿基，異吲唑基，異吲哚啉基，異吲哚基， 異喳啉基(苯並咪唑基），異噻唑啶基，2_異噻 唑啉基，異噻唑基，異噁唑基，異噁唑啶基， 2-異噁唑啉基，2’·曱基二苯基-2-醇，嗎啉基， 萘啶基，八氫異喳啉基，噁二唑基，1，2,3-噁 15 二峻基，1，2,4_嗔二唾基，1，2,5-噁二唾基， 1，3,4-噁二唑基，噁唑啶基，噁唑基，氧硫戊 鲁 烧基(oxothiolanyl)，嘴唆基，菲咬基，二氮雜 菲基（phenanrtirolinyl)，菲σ井基，硫氮蒽基 (phenothiazinyl)，phenoxathiinyl，吩口惡 口井基 20 (phenoxazinyl)，酞ϋ井基，六氫吼ϋ井基，六氫 吼咬基，嗓咬基，嗓ϋ令基，吼喃基，吼σ井基， °比口坐σ定基，吼ϋ坐咐基，吼嗤基，11 達11 井基，吼咬 並嗯嗤基，吡咬並咪ϋ坐基，吡咬並嗔嗤基，吼 咬並硫苯基，吼ϋ定基，吼σ定基，痛咬基，0比嘻 -20- 200520755 啶基，吡咯咁基，2H-吡咯基，吡咯基，四氫 呋喃基，四氫異喳咁基，四氫喳咁基，四氫-吡啶基，6H-1，2,5-噻二_基，1,2,3-噻二唑基， 1，2,4-噻二唑基，1，2,5-噻二唑基，1，3,4-噻二 11坐基，二硫雜蒽基(thianthrenyl)，嗔峻基，喧 吩基，噻吩並噻唑基，噻吩並噁唑基，噻吩並 咪唑基，硫嗎啉基，硫苯基，三畊基，1，2,3-三唑基，1，2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1，3,4- · 10 3) 三峻基與氧雜蒽基(xanthenyl)，且為無取代的 或經取代的，彼此分別獨立地為，帶有一，二 或三個的G，或 為下列基中之一者 15

G 為1) 2) 20 3) 且這些基為無取代的或經取代一個的G， 氫原子， 鹵素， =0， -(crc6)-烷基，其中烷基為無取代的或經取代 的，帶有一、二或三個的，_素，-(Credit 烧基 ’ -(C2-C6)-快基 ’ -(C6-C14)·" 芳基或Het 環，其中芳基與Het環的定義同前， -21 - 4) 200520755 5) -(C6-C14)-芳基，其中芳基的定義同前， 6) Het環，其中Het環的定義同前， 7) -C(O)-O-R10，其中 R10為 5 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或二個的-(C3-C6)-環 烷基，-(C2-C6)-炔基，-(C6-C14)-芳基或 Het環，其中芳基與Het環的定義同前， 或 · 10 b) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳基與Het 環的定義同前， 8) -C(S)-O_R10，其中R10的定義同前， 9) -C(0)-NH-R1 卜其中 Rl 1 為 15 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或二個的-(C3-C6)-環 烧基 ’ -(C2-C6)-快基 ’ -(C6_Ci4)""芳基或

Het環，其中芳基與Het環的定義同前， ⑩ 或 b) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳基與Het 環的定義同前， 10) -C(S)-NH-R11，其中R11的定義同前， 11) -0-R12，其中 R12 為 a) 氫原子， b) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一、二或三個的鹵素， -22- 20 200520755 -(c3-c6)-環烷基，-(c2-c6)-炔基， -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳基與Het 環的定義同前， c) -(C6-C14)-芳基，其中芳基的定義同前， d) Het環，其中Het環的定義同前， e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 e)l) -(CrC6)-烷基，其烷基為無取代的 10 或經取代的，帶有一或二個的 鲁 -(c3_c6)-環烷基，-(c2-c6)-炔基， -(c6-c14)-芳基，或Het環，其中芳 基與Het環的定義同前，或 e)2) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳基 與Het環的定義同前， f) _C(S)-0-R13，其中R13的定義同前， 15 g) _C(0)-NH-R14，其中 R14為 g)l) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代 鲁 的或經取代的，帶有一或二個的， -(c3-c6)-環烷基，-(c2-c6)-炔基， -(c6-c14)-芳基或Het環，其中芳基 與Het環的定義同前，或 g)2) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳基 與Het環的定義同前，或 h) -C(S)-NH-R14，其中R14的定義同前， 12) -C(O)-R10,其中R10的定義同前， -23- 20 200520755 13) -S(0)p-R12,其中R12的定義同前，且p為整 數0，1或2， 14) -N02， 15) -CN，或 16) -N(R15)-R12,其中 R15為 16)1)氳原子，或 16)2) -(CrC6)-烷基且R12的定義同前， 10 15 16)3) -S02-(CrC6)-烷基，其中烷基為無取修 代的或經取代的，帶有一或二個的 -(C3-C6)-環烷基，-(C2-C6)-炔基， -(C6-C14)-芳基或Het 環， 17) _S02-N(R12)-R1，其中R12的定義同前，且 R1的定義同前， X 為-OH 或-NH-OH， nl 為整數1或2， n2 為整數2或3， φ

Rl，R2，R3，R4與R5為相同或相異，且，彼此分另獨 立地為， 1) 氫原子， 2) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經取代 的’帶有一或二個的’ 環烧基’ -(C2-C6)- 炔基，-(CVC14)-芳基或Het環， 3) -C(0)-0-R8，其中 R8為 3)1)氫原子， -24- 20 200520755 3)2) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的，-(C3-C6)-環烧 基，-(c2-c6)-炔基，-(C6-C14)-芳基或Het 環，或為帶有一至五個的氟，或 3)3) -(C6-C14)-芳基或Het 環， 4) -0-R8，其中R8的定義同前，或 5) -(C3-C6)-環烷基。 本發明也關於式I化合物，其中 鲁 A 為-(C0-C4)-伸烷基， 10 15 B，D與E為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， (QrC4)-伸烷基或-B1-B2-B3-之基，其中 B1為-(CH2)n-，其中η為整數0，1或2， Β3為-(CH2)m-，其中m為整數0，1或2， 條件為，η與m的和為0，1或2，且 B2為 1) -(c〇-c2)-伸烷基， _ 2) 伸乙烯基， 3) 伸乙炔基， 4) -C(O)-， 5) -N(R6)-C(0)-，其中R6為氫原子，甲基或乙 基， 6) -C(0)-N(R6)-，其中R6的定義同前， 7) -0-，或 8) -S-， -25- 20 200520755 衰1，環2與環3為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， 1) 共價鍵， 2) 苯基或萘基且為無取代的或經取代的，彼此 分別獨立地為，帶有一或二個的G，或 3) Het環，其中Het環是選自下面的一系列基： —氫吱喃基，吱喃基，吼σ定基，嘴σ定基，吼 咯基，噻二唑基，噻唑基或硫苯基，且這些 基為無取代的或經取代的，彼此分別獨立地 _ 為’帶有一或二個的G， 環4為 1) 本基或萘基且為無取代的或經取代的，彼此 分別獨立地為，帶有一或二個的G， 2) Het環，其中Het環為選自下面一系列的基： 本並吱喃基，二氫吱喃基，二苯並吱喃基， 二苯並硫苯基，呋喃基，2，_甲基二苯基-2- 醇，嗎咁基，六氫吡畊基，六氫吡唆基，吡鲁 定基，响唆基，吼^定並硫苯基，批洛基，吼 咯啶基，噻唑基或硫苯基，且為無取代的或 經取代的，彼此分別獨立地為，帶有一或二 個的G，或 3) 下列的基

Ο -26 - 200520755 且此基為無取代的或經取代一個的G， G 為1)氫原子， 2) Br，C1 或 ρ， 3) -(CrC4)-烷基，其中烷基為無取代的或經取代 的，帶有一或二個的，F，苯基，_C3_環烷基 或Het環，其中Het環的定義同前， 4) 苯基， 5) Het環，其中Het環的定義同前， φ 6) -C(O)-O-R10,其中R10為 10 15 a) -(Ci_Ce)-烧基’其中烧基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的環烧基，苯基或 Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， 7) -C(0)-NH-R11 ’ 其中R11 為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經 鲁 取代的，帶有一或二個的環丙基，苯基或

Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， 8) -0-R12，其中 R12 為 a)氫原子’ -27- 20 200520755 b) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一，二或三個的鹵素，環丙 基，苯基或Het環，其中Het環的定義同前， c) 苯基， d) Het環，其中Het環的定義同前， e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 10 e)l) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代 的或經取代的，帶有一或二個的環 烷基，苯基或Het環，其中Het環的 定義同前，或 e)2) 苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， f) -C(S)-0-R13，其中R13的定義同前，或 g) -C(0)-NH-R14，其中 R14為 15 g)l) -(Ci-Q)-烷基，其中烷基為無取代 的或經取代的，帶有一或二個的苯 基或Het環，其中Het環的定義同 前，或 g)2)苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， 9) -C(O)-R10,其中Ri〇的定義同前， 10) -S(O)p-R12，其中R12的定義同前，且ρ為繁 數1或2， 11) -N02， • 28 - 20 200520755 12) -CN，或 13) -N(R15)-R12，其中 R15為 13)1)氳原子，或 13)2) _(CrC6)_烷基且R12的定義同前， 5 X 為-OH 或-NH-OH， nl 為整數1或2， n2 為整數2或3， IU，R2與R3各為氫原子， 參 R4與R5為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， ίο 1)氳原子， 2) 甲基， 3) 乙基，或 4) -OH。 本發明也關於式I化合物，其中 15 A 為-(C〇-C4)-伸烷基， B，D與E為相同或相異基，且，彼此分別獨立地為，鲁 -(C0-C4)-伸烷基或-B1-B2-B3-之基，其中 B1為-(CH2)n-，其中η為整數0，1或2， Β3 為-(CH2)m-，其中m為整數0，1或2， 20 條件為，η與m的和為0，1或2，且 B2 為 1) -(C(rC2)-伸烷基， 2) 伸乙烯基，或 3) 伸乙炔基， -29- 200520755 環1，環2與環3為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， 1) 共價鍵， 2) 苯基，且為無取代的或經取代的，彼此分別 獨立地為，帶有一或二個的G，或 5 10 15 3) Het環，其中Het環是得自下列的基：二氳呋 喃基，吱喃基，嗎林基，六氳吼σ井基，六氫 σ比咬基，吼ϋ定基，嗔咬基，咐咯基，嗜唾基 或硫苯基，且為無取代的或經取代的，彼此 _ 分別獨立地為，帶有一或二個的G， 環4為 1) 苯基，且為無取代的或經取代的，彼此分別 獨立地為，帶有一或二個的G， 2) Het環，其中Het環為得自下面的一系列基： 苯並呋喃基，二氫呋喃基，二苯並呋喃基， 苯並硫苯基，呋喃基，2’-曱基二苯基-2-醇， 嗎咐基，六氫咐哎基，六氫吼咬基，批咬基， 籲 嘧啶基，吡啶並硫苯基，吡咯基，吡咯啶基， 噻唑基或硫苯基且為無取代的或經取代 的，彼此分別獨立地為，帶有一或二個的G， 或 3) 下列的基

-30 20 200520755 且此基為無取代的或經取代一個的G， G 為1) 氫原子， 2) Br，C1 或 F， 3) -(CVQ)-烷基，其中烷基為無取代的或經取 代的，帶有^一，二或三個的Br，Cl ’ F ’ -C3-環烧基，苯基或Het環’其中Het環的定義同 前， 4) 苯基， · 5) Het環，其中Het環的定義同前， 10 15 6) -C(0)-〇-Rl〇 ’ 其中 R1 〇為 a) -(CrQ)-烧基，其中規基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的環丙基，苯基或 Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環’其中Het環的定義同前， 7) -C(0)-NH-R11，其中 R11 為 _ a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的環丙基，苯基或 Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基或萘基，或 c) Het% ’其中Het%的定義同前， 8) -0-R12，其中 R12 為 a)氫原子’ -31- 20 200520755 b) -(CVC6)_烧基’其中燒基為無取代的或經 取代的，帶有一，二或三個的鹵素，環丙 基，苯基或Het環，其中Het環的定義同前， c) 苯基， d) Het環，其中Het環的定義同前， e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 10 e)l) -(CrQ)-炫基’其中烷基為無取代 的或經取代的’帶有一或二個的環 丙基，苯基’萘基，或Het環，其中 Het環的定義同前，或 e)2)苯基或Het環’其中Het環的定義同 前， f) -C(S)-0_R13，其中R13的定義同前，或 g) -C(0)-NH-R14，其中RH為 15 g)1) _(CrC6)-炫基’其中燒基為無取代 的或經取代的’帶有一或二個的苯 基或Het環’其中Het環的定義同 前，或 g)2)苯基或Het環’其中Het環的定義同 前， 9) -C(O)_R10 ,其中R10的定義同前， 10) -S(0)p-R12,其中R12的定義同前，且p為 整數1或2， 11) -no2， •32- 20 200520755 12) -CN，或 13) -N(R15)_R12，其中 R15 為 13)1)氩原子，或 13)2) -(CrC6)-烷基且R12的定義同前， 5 10 15 X 為 _OH或-NH-OH， nl 為整數2， n2 為整數3， RJ，R2，R3，R4與R5各為氳原子。 鲁 本發明也包括式I的化合物，其中 A 為共價鍵或-CH2-CH2-， B，D與E為相同或相異，且，彼此分別獨立地為，· -(QrC4)-伸烷基或-B1-B2-B3-之基，其中 B1 為-(CH2)n-，其中η為整數0，1或2， Β3 為-(CH2)m-，其中m為整數0，1或2， 條件為，η與m的和為0，1或2，且 B2 為 _ 1) -c(o)· 2) -(C2-C4)-伸炔基， 3) -S(0)Q-，其中〇為整數0或1， 4) -N(R6)-C(Y)-，其中Y為氧原子且R6為氫原 子， 5) -C(Y)_N(R6)-，其中Y為氧原子且R6為氫原 子，或 -0-， - 33- 6) 20 200520755 環1 ’環2與環3為相同或相異’且’彼此分別獨立地為， U 共價鍵， 2) 苯基且為無取代的或經取代的，彼此分別獨 立地為，帶有一或二個的G，或 3) Het環，其中Het環為選自下列的基：呋喃 基，吡啶基，嘧啶基或硫苯基，且為無取代 的或經取代的，彼此分別獨立地為，帶有一 或二個的G， φ 環4為 ^ 苯基且為無取代的或經取代的，彼此分別獨 立地為，帶有一或二個的G， 2) Het環，其中Het環為選自下列的基：苯並呋 喃基，二苯並呋喃基，呋喃基，2L甲基二苯 基醇，嗎咐基，六氫Π比ϋ井基，六氫吼唆基， 吼啶基，嘧啶基，吡啶並硫苯基，吼哈基， 吼咯啶基，噻唑基或噻吩基，且為無取代的 φ 或經取代的，彼此分別獨立地為，帶有/威 一個的G，或 3) 下列的基

、 且此基為無取代的或經取代一個的g， G為丨）氫原子， -34- 200520755 2) Br，Cl 或 F， 3) -(CrC4)-烷基，其中烷基為無取代的或經取 代的，帶有一，二或三個的Br，Cl，F，-C3-環烷基，苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， 4) 苯基， 5) Het環，其中Het環的定義同前， 6) -C(O)-O_R10，其中 R10 為 籲 10 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一，二或三個的環丙 基，苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， b) 苯基，或， c) Het環，其中Het環的定義同前， 15 7) -C(0)-NH-R11，其中 R11 為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或_ 經取代的，帶有一或兩個的環丙基，苯 基或Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， 8) -0-R12，其中 R12 為 a) 氫原子， b) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一，二或三個的鹵素， -35- 20 200520755 環丙基，苯基或Het環，其中Het環的定 義同前， C) 苯基， d) Het環，其中Het環的定義同前， 5 e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 e)i) -(Ci_C6)-烧基’其中烧基為無取代 的或經取代的，帶有一或二個的 環丙基，苯基或Het環，其中Het 環的定義同前，或 10 e)2)苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， f) -C(S)_0_R13，其中R13的定義同前，或 g) -C(0)-NH-R14，其中 R14為 g)i) -(Ci-C6)-烧基’其中燒基為無取代^ 15 的或經取代的’帶有一或二個的 苯基或Het環，其中Het環的定義 同前，或 g)2)苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， 20 9) -C(O)-R10，其中Rl〇的定義同前， 10) -S(0)p-R12,其中R12的定義同前，且p為 整數0，1或2， 11) -no2， 12) -CN，或 -36- 200520755 13) -N(R15)-R12，其中R15為 13)1)氫原子，或 13)2) -(CrC6)-烷基且R12的定義同前， X 為-NH-OH， 5 nl 為整數2， n2 為整數3，且 ΪΠ，R2，R3，R4與R5各為氫原子。 本發明也關於式I的化合物，其係選自： 2-(4’-硝基二苯基-4-磺醯基)十氫異喳啉-1-(N-羥基）曱醯胺， ίο 2-(4’-氯二苯基-4-磺醯基)十氫異喳啉-1-羧酸， 2-(4’-氯二苯基-4-磺醯基)十氫異喳咁-1-(N-羥基)-曱醯胺， 2-(6-苯氧基吡啶-3-磺醯基）十氫異喳咁-1-羧酸，三氟乙酸 酯， 2-(6-苯氧基吡啶-3-磺醯基）十氫異喳咁-1-(N-羥基)-曱醯胺， 15 三氟乙酸鹽， 2-[2-(4’-氯二苯基-4-基）乙磺醯基基]十氫異喳啉-1-羧酸， 2-[2-(4’-氣二苯基-4-基）乙續酿基基]十氮異哈11 林-1 -(N-經基) 曱醯胺， 2-[4-(吡啶-4-基氧）苯磺醯基]十氫異喳啉-1-羧酸，三氟乙酸 20 鹽， 2-[4-(吡啶-4-基氧）苯磺醯基]十氫異喳啉羥基)-曱醯 胺，三氟乙酸酯， 2-[4-(4-曱氧基苯氧基)苯磺醯基]十氫異喳咁-1-羧酸， 2-[4-(4-曱氧基苯氧基）苯磺醯基]十氫異喳咁羥基）曱 -37- 200520755 醯胺， 2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]苯磺醯基}十氫-異喳口林 -1-羧酸， 2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基）苯氧基]苯磺醯基}十氳-異喳口林 5 -1-(N-羥基）甲醯胺， 2·[4’-(2,2,2-三氟乙氧基)二苯基-4-磺醯基]十氫異喳咁-1-羧 酸， 2-(4’-異丙氧基羰基胺基二苯基-4-磺醯基）十氫異喳咁-1-羧鲁 酸， 10 [4’-(1-羥基胺基曱醯基八氫異喳啉-2-磺醯基）二苯基-4-基] 曱醯胺異丙基酯， 2-[4’-(2,2,2-三氟乙氧基）二苯基-4-磺醯基]十氫異喳啡 _1-(Ν-羥基）甲醯胺， 2-(4’-三氟曱氧基二苯基-4-磺醯基)十氫異喳啉-1 -(Ν-羥基） 15 曱醯胺， 2-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基]十氫異喳啉-1-(Ν-羥基）曱醯籲 胺， 2-[4-(4-三氟曱氧基苯氧基）苯磺醯基]十氫異喳咁-1-(Ν-羥 基）曱醯胺， 20 2-[4-(4-三氟曱氧基苯氧基)苯磺醯基]十氳異喳啉-1-羧酸， 2-(二苯基-4-磺醯基)十氫異喳啉-1-(Ν-羥基）曱醯胺， 2-(二苯基-4-磺醯基)十氫異喳啉-1-羧酸， 2-[4-(4-氰基苯氧基）苯磺醯基]十氫異喳咁-1-(Ν-羥基）曱醯 胺， -38- 200520755 顧 个迎呔唧石賈醞基）十氫異喳 2-(二苯並吱喃_2_績醯基)十4異嗜嘴 ^ ’ 2-[4-(4_氟苯氧基）苯磺醯基]_6_甲 二羥基）甲醯胺，或 基)甲醢胺，也包括上述化合物之所奎唯小(N-羥 可了解的，”(CrC6)烷基”是指物。 式且為含有i i 6健原子之—鏈為直鏈或支鏈型 10 15 基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，甲基，乙 戊基，新戊基，己基，2,3-二甲基丁燒或新己^。戊基異 MCVQ)伸烧基"是指其碳鏈為直鏈或^鏈型 含有1至4個碳原子之一種烴基，例如伸甲基，伸乙美局 伸丙基，伸異丙基，伸異丁基，伸丁基或伸第三丁基，^ 伸烷基”是一個共價鍵。 土 ’ ，，-(CH2)n-，其中！！為整數（M或2”是指當11為〇時， 其為一共價鍵，當η為1時，其為伸曱基而當n為2時^ 其為伸乙基。 # 、， ，’-(C2_C4)-伸稀基是指其碳鏈為直鏈或支鏈型式且為含 有2至4個碳原子之/種烴基，且視鏈長，其擁有一戈= 個的雙鍵，例如伸乙烯基，伸丙烯基，伸異丙烯基，伸^ 丁稀基或伸異丁晞基；原則上，在雙鍵的取代基可被安排 於E位置或Z位置。 n-(C2_C6)-伸炔基"疋指一種烴基，其碳鏈為直鏈或支 鏈且含有2至6個碳原子且，視鏈的長度，其具有一或兩 個的三鍵，例如伸乙妹基，伸丙炔基，伸異丙炔基，伸異 丁炔基，伸丁炔基，伸戊炔基或伸戊炔基的異構物，或伸 -39- 20 200520755 己炔基或伸己炔基的異構物。 "(Cs-C：6)-環烧基’’是指，譬如，衍生自3-至6-員的單 環的化合物之基，例如環丙基，環丁基，環戊基或環己基。 下面的基， n2

或 10 15 20 ^在式I的壞中之_叫基，其中各情況中之變數叫或戌 式1的環中的偶-基的數目，當ηι的值為0時，造成 ^貝=而產生的部分環具有總共4個環原子，當n2的值為 手了合生共j貝鍵並使產生的部分環具有總共為3個的環原 妓5 為^ BmcH2_基而產生的部分環具有總 八5個％原子，當nl的值為2時， 生的部分環具有總共為6個的 \ 2:2-基並使產 產峰-ΓΜ ru m *、 幻辰原子’當ηι的值為3時， •(C6-CH)-芳基"是指在复 __基 ’ _〜Cl4)_芳基為6/14 h萘基或2·萘基，蒽基或該〜本基’奈基，例如 較佳的芳基。 ▲ ’奈基與’制是苯基，為 4-至15-員的Het環，，或，，Ή ·， 個碳原子，存在於連在一起的〜 疋扣一種具有4至15 且其含有1，2, 3或4個相或三個環系的環系， 相门或相異的’選自氧、氮或硫 -40- 200520755 的雜原子，這些環系的的實例為：吖啶基，氮呼基 (azepinyl)，雜氮環丁烧基（azetidinyl)，氮丙咬基 (aziridinyl)，苯並味咱 口林基(benzimidazalinyl)，苯並咪嗤基， 苯並吱喃基，苯並硫吱喃基，苯並硫苯基，苯並噪嗤基， 苯並喧唆基，苯並三唆基，苯並四嗤基，苯並異噪唆基， 苯並異噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔咁基，喳唑咁基， 喳咁基，4H-喳啡畊基，喳噁咁基，喳克啶基，色滿基，色 稀基，噌咁基，十氫奎啉基，二苯並呋喃基，二苯並硫苯 基’二氫吱喃[2,3-b]四氫吱喃基，二氫吱味基，二嚼嗤基， 二嗯烧基，211，611-1，5,2-二嗔畊基，吱喃基，呋咱基，咪唑 啶基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚啉基，㈣哚哨: 基’弓卜朵基’ 3H-弓卜朵基’異苯並吱喃基，異色滿基，異巧丨 唑基，異吲哚啉基，異吲哚基，異奎啉基(苯並咪唑基），異 噻唑啶基，2-異噻唑啉基，異噻唑基，異噁唑基，異噁唑 啶基，2-異噁唑啉基，2，-曱基二苯基-2-醇，嗎啉基，萘啶 基，八氫異喳啉基，噁二唑基，1·2·3-噁二唑基，1，2,4-0惡二 唾基，1，2,5-噁二唑基，l，3,4-噁二唑基，噁唑啶基，噁唑基， 氧硫戊烷基，嘧啶基，菲啶基，二氮雜菲基，菲啡基，硫 氮蒽基，吩氧辛基(phenoxathiinyl)，吩噁畊基，酞啩基，六 氫σ比啡基，六虱Π比咬基，嗓ϋ定基，嗓呤基，吼喃基，^比0井 基，吼唾唆基，吼嗤嘴基，0比ϋ坐基，井基，吼σ定並德唾 基，吡唆並咪唑基，吡啶並喧峻基，吡咬並硫苯基，吡咬 基，吡啶基，嘧啶基，吡咯啶基，吡咯咁基，211-吡咯基， 吡咯基，四氫呋喃基，四氫異喳啉基，四氫喳啉基，四氫 200520755 吡啶基，6H-1，2,5-噻二畊基，up塞二唑基，丨，2,4‘二唑 基，1，2,5-噻二唑基，l，3,4-噻二唑基，二硫雜蒽基，噻唑基， 噻吩基，噻吩並噻唑基，噻吩並噁唑基，噻吩並咪唑基， 硫嗎啉基’硫苯基，三畊基，1，2,3-三唑基，1·2·4-三唑基， 1，2,5-二唆基’ 1，3,4-三ϋ坐基與氧雜蒽基。 較佳的Het環類為以下的基：苯並呋喃基，苯並咪唑 基，苯並噁唑基，苯並噻唑基，苯並硫苯基，丨，^苯並二噁 唑基，喳唑咁基，喳唯基，喳噁啉基，色滿基，噌啉基， 呋喃基，例如，2_呋喃基與3_呋喃基，咪唑基，吲哚基， 10 15 2〇 ^唑基，異喳咁基，異色滿基，異吲哚基，異噻唑基，異 嚙唑基，2’-曱基二苯基_2_醇，噁唑基，酞畊基，喋啶基， 吡畊基，吡唑基，噠畊基，吡啶並咪唑基，吡啶並吡啶^， 毗啶並嘧碇基，吡啶基，例如2_吡啶基，弘吡啶基或孓吡 啶基，喷啶基，吡咯基，例如，2-吼嘻基與^比咯基，嘌 呤基’"塞嗤基，四唾基或嗔吩基，例如，2-嗔吩基與3-嗔 吩基。 ’’鹵素”是指氟，氯，溴或碘。 本發明也包括製備式1的化合物及/或式I化合物之所 有立體八構物型式及/或式合物之生理容許之鹽類之方 法，其係包括 a)令式IV的化合物， n2 V R2

R5 R3 (IV) -42- 200520755 其中Re為氫原子或酯_保護基， 與式V的化合物反應， Ο

II

Rz—S一A—環 1—B—環 2_d—環 3 —-E—環 4 (V) Ο 其中A，B，D，E與環1，環2，環3與環4等的定義同 式I中之定義，且其中Rz為氯原子，咪唑基或OH， 係在鹼存在下反應，或接著以適當的矽烷基化劑進行 矽烷基化反應，或當Rz=〇H時，使用適當的脫水劑製 10 得式VI的化合物

15 其中A，Β，D，Ε，Re與環卜環2，環3與環4等的定義 同前，且 b)當Re =酯時，令a)中揭露方法製得的式VI化合物，與 鹼的溶液(例如NaOH或LiOH)反應，然後以酸處理產 2〇 物，製得根據本發明的式I之羧酸，其式中X = OH(相 當於VII之化合物），適當地，在侧鏈中環1至環4的 環上之修飾也可事先作成；或藉由以無機酸(例如鹽酸)

將所述的酯轉變成游離的羧酸VII -43- (VII) 200520755

然後根據本發明將其轉變成具式，其中X==NH_0H之羥 基胺酸，或 C)與鏡像純態的酸類或鹼類形成鹽，於固定相上進行層 析，或與手性、鏡像純態的化合物，例如胺基酸 10 成衍生物，分離所形成的非鏡像物並消除手性辅助基 團，分離根據描述於a)的方法製得的式ί化合物，^ 適當的式I之先驅物，由於其化學結構而產生之各種鏡 相物型式成純的鏡像物，或 d)單離由揭露於b)或c)的方法製得的呈游離型的式j化 15 合物，或，當有酸基或鹼基存在時，轉變其成生理容 許的鹽類。 式IV至VII類型的化合物是僅作為實例而呈現者；根 據式I，其也可能舉出4-員的、6-員的與7-員的環替代5-員的環。 20 式1V類型的化合物可使用已知的實驗方法製備，例 如，其中ηβΙ且n2=〇之美沙普林(methanoprolines)可使用 許多已知的方法製備，例如，在Tetrahedron 53，14773-92 (1997) ’可參考到一種較新的合成方法的說明。 例如，配合式I，其中ηι==2且n2=3之式IV的雙環骨 -44- 200520755 架之製備法為，氳化異喳啉_丨_羧酸或異喳啉鲮酸的適者 之衍生物，例如其甲基酯或乙基酯，這種氫化反應的=二 被揭露於，例如，US 5430023、US 5726159 與 EP 64307^ 以同樣+方式，有可能使用m冬四氳異喳唯羧酸與 5 其衍生物藉由氫化反應製備這些化合物，此方法的 為，有可此採用很廣泛的方法合成12,3,4-四氫異喳啩^ 羧酸，例如，Pictet-Spengler，型之環化作用，例如揭露於 US 4902695中者，為特別被熟知且廣被適用者，視所:的 起始化合物的本質，這樣的方法可被採用，例如，製得經 10 取代的化合物，即，製得其取代基R1 , R4與R5為^氫之 化合物，環-經取代的化合物之新穎的實例出現於w〇 2003041641中，有無數的rj及/或R4與R5為非氫之化合 物存在，對行家而言，其為輕易可製得的化合物。 製備最基本的環形骨架的另種可能方法為使用游離基 15 環化反應，例如，被描述如下者：Tetrahedron 48, 4659-76 (1992)。 可被使用供合成其中ηι==1且n3=3之式IV類型的化合 物之其他方法，例如揭露如下的方法：Tetrahedr〇n 55, 8025 (1999)與 Tetrahedron Lett· 24, 5339 (1983)或於已公開的 2〇 專利文件說明DE 3322530與DE 3211676。 合成其中且n3=3之式IV類型的化合物之方法， 同樣地被發現於：Tetrahedron 55，8025 (1999)與 DE 3322530 或 DE 3211676。 供合成相關的化合物之基本骨架之方法，例如其中 -45- 200520755 ηι=1 且 112=4 者，也有被揭露；例如，J· Org. Chem. 61，7125 (1996)揭露含有所述基本骨架之β_内醯胺的合成方法，此 經取代的基本結構，類似於式IV，也可從這些化合物經由 打開β-内醯胺的方式製備。 供合成其中η1=2且η2=4的化合物之方法，為已知且被 熟知者，例如於ΕΡ 0672665與上述的參考資料。 在有機合成中的保護基(pr〇tectiVe Groups in Organic

Synthesis)"，Τ·Η· Greene，P.G.M· Wuts，Wiley-lnterscience， 1999，的書中，作為酯_保護基使用之各種基，可被用為酯 保護基Re，較佳的酯保護基之例子為曱基、乙基、異丙基、 第三-丁基與苯曱基。 在某些條件下，可能有用於應用呈現N-經保護的式IV 類型的化合物，例如，純化以此方式被保護的化合物較純 化呈游離庇亞胺酸的化合物更容易些；同樣地，這些經保 護的化合物有時候更容易被使用供製備鏡像純態或非鏡像 純態的化合物，這些基團被揭露於·· ”Pr〇tective Gr〇ups in Organic Synthesis^, T.H. Greene, P.G.M. Wuts? Wiley-lnterscience，1999，可被運用作為胺基的保護基，較佳的胺 基-保護基或亞胺基-保護基為·· Z、Boc、Fmoc、Aloe、乙醯 基、三氟乙醯基、苯醯基、苯甲基等等。 被使用的起始化合物與試劑可使用已知的方法製備或 購買得到。 反應可根據揭露於WO 97/18194中的方法進行，反應 的順序為：步驟a)於鹼(例如KOH、NaOH、LiOH、N-甲 -46- 10 15 20 200520755 基嗎啉(NMM)、N-乙基嗎咁(NEM)、三乙基胺(TEA)、二異 丙基乙基胺(DIPEA)、吼π定、可力丁（⑺腿㈣）、咪0坐或碳 酸碳)存在下，在溶劑中，例如，四氫呋喃(THF)、二曱基 甲醯胺(DMF)、二甲基乙醯胺、二噁烷、乙腈、甲苯、氯仿 或二氯甲烷中，或是在水存在下發生；如果反應是擬進行 矽烷基化，則使用队〇-雙（三甲基矽烷基）乙醯胺(BSA)或 N，0-雙（三甲基矽烷基卜三氟乙醯胺（BSTFA)之矽烷基化 劑，例如，將亞胺酸矽烷基化以便接著形成磺醯胺。 、在側鏈F的修飾是指，例如，使用金屬催化劑pd/c， 或，SnCl2或Zn，在標準條件下反應，將硝基氫化，再將 2得的版基進行進一步的修飾反應，例如，使之與羰基氯、 3基氯、氯甲_旨類、異氰酸酯類、異硫氰酸醋類或其 了反應性的或活化的試劑反應，以便製得根據本發明的 :化合物之先驅物；此情況下，常有利於將化合物中 反e。修飾錢’係由於#紐為未被賴τ為可被期望的 的現：：=、f的化合物增加成非鏡相物或賴 二=選擇的合成法中自然地被合成成細 葬由A 1的化合物成其_立體異構物，或力 ===支撐材料進行層析法，…此糊 鹽，Λ能^與作為輔助的光學活性驗或酸則 層層：=::二成的非鏡像鹽類而分離;藉㈣ 之實例法供分離鏡像物之適當的手性固定相 〗為改&過的石夕膠支擇物(所謂的pirkie相声高分子 200520755 接箬推——I物，例如三乙醯基纖維素，分析時，也可能 用氧所知之適當的衍化反應，在手性固定相上使 m二「為了解析外消旋的_類成其鏡像物，可 斑的光學活性的驗，例如，（+於驗酸、（+)-=，胺、奎寧基鹼類、^離胺酸或與1^精胺 ^ 具不同溶解度的非鏡像物鹽類，較難溶的組 分呈固體被單離，較易轉_鏡㈣再被從母液移出， 從被分離出的非鏡像的鹽類巾可取得純的鏡像物；相同的 10 15 原則下’含有驗性基(例如胺基)的式！之外消旋化合物，可 使用光學活性酸類，例如，（+)_樟腦]0_續酸、D-與L-酒石 酸、D-與L-乳酸與，也包括(+)_與㈠_扁桃酸，將其轉變成 純悲鏡像物’也有可能使用經適當地活化的、N—經保護的 鏡像純胺基酸類，將含有醇或胺官能的手性化合物轉變成 相關的酯類或醯胺類，或，反之，使用羧基-經保護的鏡像 純態胺基酸類將手性羧酸類轉變成醯胺類或使用鏡像純態 經基羧酸(例如乳酸)將它們轉變成相關的手性酯類，已被導 入至鏡像純態的胺基酸基或醇基的手性(chirality)然後可被 用來藉由進行非鏡像物的分離而被用於分離異構物，係藉 由結晶方式或於適當的固定相上層析，之後，再使用適當 的方式消除夾帶的手性分子部分。 另外，根據本發明的一些化合物，有可能使用非鏡像 地純態或鏡像地純態的起始化合物製備其骨架結構，於是 有可能使用其他方法，或簡化方法，供純化最後的產物， 這些起始化合物可使用文獻已知的方法，在之前被製成鏡 -48- 20 200520755 像物純態或非鏡像物純態物，例如，有可能，如上面提及 或引述的，在製備十氫異喳咁羧酸的方法中直接使用異 喳啉小羧酸，由於有3個異構中心(heterocenters)存在，這 樣的情況有可能存在最多達8個的立體異構物(4種鏡像物 非鏡像物配對），然而，製備的天性所致，例如，氫化反應 時，會強烈地厚待某種立體異構物，因而，有可能，如文 獻中已揭露的，可達到強烈的優先選擇使氫附接至環連結 的位置，例如，經由適當地選擇氫化反應的條件(催化劑、 壓力、洛劑和溫度）；於是，有可能，在特定的條件下，形 成順式-連結的環，然後只留待決定羧酸的位置，使得立體 異構物數f的可能性被限制為4,由於氫化反應機制的本 質，使得氫特別容易附接至與橋端氫同一側的位置，即， 可預期再次限制異構物形成之可能性，於是可期望僅有一 對鏡像物配對被形成，應該就可使用上述的方法解析此對 配對物成其鏡像物；然而，即使是使用了適當的方法，作 了這些考慮，也必須考慮不可能會產生完全的立體選擇 性，且，相反的，實質上必有其他的異構物被形成或被檢 出，甚至為極少的量；當使用了鏡像純態的1，2,3,4 -四氫 異喳咁_1_羧酸衍生物時，可以預期，如果反應條件是相同 或相似於那些被使用在異喳啉-1-羧酸的氫化反應期間之條 件時，類似的考慮會再次認為只會形成較大量的較佳的立 體異構物；這種情況下，應該只有一種單獨的鏡像物為最 強的優先產生之物，由於，當在類似於可導致順式環連結 的條件下進行氫化反應，當氫化異喳啉_1_羧酸時，Η原子 -49- 200520755 =僅能在一邊被附著’結果，將形成類 =監定可藉由適當的2DNMR實驗 ； 彳參考分析或化學衍生作用產生確㈣i二 另種供合成鏡像純態或非鏡像純態化合物之可能性係 =適㈣手性經取代的起純合物，以便㈣手性取代 :4ΐ:ί另一手性中心弓丨入手性，例如，手性經基乙酸 酉曰可被用在Pictet_Spengler環化反應以便得到手性Tic衍 10 15 生物’然後’-如前述的方法，將這些衍生物進行氮化反 應0 式I化合物的酸或驗性產物可呈其鹽類或游離態物存 在，較適宜者為其生理容許之鹽類，例如，驗金屬或驗土 金屬鹽類，或鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，半硫酸鹽與所 有可能的磷酸鹽，以及與胺基酸、天然鹼類或羧酸類形成 之鹽，生理容許的鹽類，是使用一般已知的方式，配合步 驟d)，從可形成鹽之式I化合物，包括它們的立體異構物 型，製之；式I的化合物與後面的鹼性試劑形成安定的鹼 金屬鹽類、鹼土金屬鹽類、或選擇地經取代的銨鹽類：氫 氧化物、碳酸鹽類、碳酸氫鹽類或醇化物類，以及氨或有 機驗類，例如三甲基胺，三乙基胺，乙醇胺，二乙醇胺， 三乙醇胺或唑美他莫(trometamol )，或是其他的鹼性胺基酸 類’例如離胺酸、鳥胺酸或精胺酸；倘若式I的化合物具 有驗性基團，它也有可能使用強酸製備得安定的酸加成鹽 類’無機酸與有機酸兩者，例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、 -50- 20 200520755 半硫酸、磷酸、甲績酸、苯績酸、對-甲苯績酸、4-溴苯磺 酸、環己基醯胺基磺酸、三氟甲基磺酸、2_羥基乙磺酸、 乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、磷甘油酸、乳酸、丙二酸、 己二酸、檸檬酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、葡萄糖酸、 葡萄糖醛酸、棕櫚酸或三氟乙酸等，均適於被使用。 本發明也關於醫藥品，其特徵為，有效含量的至少一 種式I的化合物及/或式I化合物之生理容許的鹽類及/或式 I化a物之選擇的立體異構物，與適於配藥的及生理容許的 載別物質、添加物及/或其他活性化合物與辅助物質。 由於匕們藥學性質’根據本發明的化合物為適於供選 擇性預防和治療那些其歷程是受到增加的金屬蛋白酶之活 性景>響之疾病，這些疾病包括退化性關節疾病，譬如，因 關即創傷之後發生之骨關節病、椎關節病和軟骨鬆解症或 因半^板傷害或臏骨傷害或韌帶破裂之後導致的相對長期 的關節僵化，它們也包括結締組織的疾病，譬如，膠原症、 牙周疾病、傷口癒合干擾與行動器官的一種慢性疾病，譬 如$炎’免疫學上被確定的或新陳代謝-確定的急性或慢性 關即炎、關節病、肌肉疼痛與骨頭新陳代謝的紊亂，式工 的化合物也適於供治療潰瘍、動脈粥樣硬化與狹窄，此外， 、 、5物也適於供治療發炎疾病或癌症、脸瘤轉移形 成惡病質性、厭食、心衰竭與敗血性休克，本化合物仔 適於供預防心肌與大腦梗塞。 2據本發明的醫藥品可經由口部、吸入、直腸或經皮 才又與’或藉由皮下、動脈内、腹膜内或靜脈内注射使用， -51- 200520755 經由口服是較佳的方式。 本發明也關於製備醫藥品的方法係包 I的化合物，盘配雖卜、翁术从 ’、 ' ^ 種式 ♦的，適 生理容許的賦形劑，與，適 配製成適當供投與的劑型。 W稀助物賢起 粒齊Λ當=態或植物製劑的（gaieni⑽劑型之實例為： 化液、滴劑或可注射的溶液劑，以及 10 15 20 I ;其製備會利用到習用的輔 二動卞· _物貝、朋散劑、黏合劑、塗佈劑、膨脹劑、 =Γ=及;t劑=味劑與助溶劑離 甘被k及者為石反酉夂叙、二氧化鈦、乳糖、甘露糖 口:、他糖類、滑石、牛奶蛋白f、明膠、殿粉、纖維素 =何生物、動物和植物油，例如鳕魚肝臟油、向日葵油、 洛^生油或芝麻油，聚乙烯甘醇和溶義，例如，滅菌水 和單經基或多羥基的醇類，例如甘油。 藥學製劑特別適宜被作成劑量單位，並在各單位内包 含作為活性組成分’具明確藥量之根據本發明之式I的化 合物；以固態製劑(例如錠劑、膠囊劑、糖衣錠劑或栓劑） 之劑量單位而言，此劑量可高達約1000毫克，然而，更好 為，從50至300毫克；在安瓿瓶中之可注射的溶液而言， 此劑量可高達約300毫克，較佳地為，從1〇至1〇〇毫克。 每曰的藥量為從約2毫克至1000毫克的活性化合物， 更好為視式I化合物之活性而使用自5〇毫克至5〇〇毫克之 -52- 200520755 畺，供治療約70公斤的成人，然而，也可使用更高或較低 的每曰藥量，此每曰藥量可呈單劑量一天被投與一次或分 成多次劑量，在一定間隔時間下一天投與多次。 知7 ’丨貝例’最後的產物是由質譜分析法（FAB-MS和 5 ESI-MS)與1H_NMR (400 MHz，在 DMS0_D6)測定；各情 形下示出主要頂峰或二主要頂峰；溫度以攝氏度數表示； RT代表室溫(2rC至24。〇 ;所用的簡稱或有解釋或係沿用 習慣用法·’本發明再藉由實例作更詳細的說明如下： 10 【實施方式】 一般協定1 :由磺醯基氯與羧酸製備磺醯胺 將竣酸(6.45毫莫耳)溶解於2〇毫升的二甲基甲酿胺 (DMF)後，在0 C下’加入3當量的3N Na〇H溶液(6 45毫 升），十分鐘後，慢慢滴入溶解於1〇至15毫升的dMF之 15 芳基雜基氯溶液(U #量，7.1毫莫耳）；待達至室溫(RT) 後’在介於贼與8(TC間的溫度下，將混合物繼續授摔至 多達12小時’正確的時間要視反應何時完成而定，由質雄 加以鑑定，之後，減屢下除去溶劑，依序處理水溶液(以^ 肥及飽和的NaC1溶液—起振搖萃取，乾燥有機層，例如， 20 以硫祕或硫酸鈉乾燥乙酸乙酯、二氯f燒或氯仿声，缺 後予以濃縮)，將粗製品直接導引至下一步反應或“ 純化。 一般協定2 ··從磺醯基氣與羧酸磺醢胺製備磺醯胺 -53- 200520755 將羧酸溶解入0.5-2莫耳濃度的NaOH，其中適當地含 有1〇·50%的四氫呋喃（THF)或DMF，慢慢滴入溶解於 THF(濃’自〇·〇5至1 Μ)之酸氯化物（ι_ι·2當量，宜為1 ^， 在室溫下，使用自動滴定器自動地加入2 N Na〇H以便維 持一定的pH，設定的PH為：自8至12,宜為自9至u， 由不再消耗NaOH而確定反應終了後，經旋轉濃縮器除去 有機溶劑並對水溶液或懸浮液加入乙酸乙酯，以1Nhci'酸 化，待为開有機層後，再以乙酸乙酯萃取水溶液層一次， 併合有機層並經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下除去^劑，粗 製品可直接提供進一步反應或經由層析被純化。 一般協定3 :從磺醯基氯與羧酸磺醯胺製備 此協定特別適於二苯基乙基項酿基氣與二嶋 15 的反應（見實例6與實例7)或類似地，適於易受水 磺醯基氯之反應。 〜曰 將8毫莫耳的亞胺酸溶解或懸浮於3〇 室溫下及惰性氣_中，加人 (雙(三甲基^院基)三氟乙醯胺），將混合物加熱迴流2小 時’加入，解於30亳升乙腈中之2 84克(9毫莫耳)的 基4溶液，再迴流加熱3小時，冷卻後，加 入1N HC1水溶液，將此混合物授摔i小時 濃縮器中進行減壓濃縮，除去溶劑，之後，加 或氣仿；再分出有機層，以飽和的Nacl溶液萃取^ 硫酸鈉乾燥並進行減壓濃縮，視其純度，可直接進行下一 -54- 20 200520755 步反應，或必需經由矽膠層析純化後使用。 一般協定4 ··從羧酸經由氯曱酸酯活化作用製備羥基胺酸 將磺化的羧酸溶解於1〇毫升的DMF，之後，在〇°c下， 加入1.1當量的乙基氯甲酸酯、2·2當量的^乙基嗎啉、與 經過30分鐘至1小時的預活化時間後，加入3當量的三曱 基矽烷基羥基胺，待混合物在8(^c下被加熱至少4小時 後’減壓下除去溶劑’使用層析方法純化粗製品。 一般協定5 :由相關的羰基氯製備羥基胺酸 先將磺化的羧酸溶入乾燥的氯仿（不含乙醇）（約5毫升， 0.5毫莫耳)並在室溫下加入3當量的草醯氯，然後將混合 物在45。<3下加熱約3〇分鐘，為監測氯化物的形成，從反 應瓶中取出少量的樣品，加入少量溶解在THF中之苯曱基 胺，經由形成的苯甲基醯胺可確認反應何時完成；反應完 成時將不再能偵測到羧酸(藉由HpLC_MS偵測），視情況可 月b需要再加熱一段時間或需於迴流下加熱；之後，於減壓 下蒸餾除去溶劑，將殘留物反覆地置於乾燥的甲苯中並再 進行旋轉濃縮，再將酸氯化物溶入氯仿(每〇·5毫莫耳加入 ⑺毫升）’並在室溫下，加入3當量的〇_三甲基矽烷基羥 基胺經過至少3〇分鐘的反應期間（以HPLC-MS監測反 應）’減壓下將反應混合物濃縮，殘留物直接經層析純化。 -55- 200520755 特別的協定 4-氯二苯基乙磺醯基氯(實例7之中間物） 步驟1 : 1-(2-溴乙酮)-4-(4-氯笨基）苯 在0°C下，將4-氯二苯基(23.6克，0.125莫耳)分批置入 攪拌中，置於400毫升的〔32的A1C13(34.7克，〇·26莫耳） 與溴乙醯基溴(25.2克，0.125莫耳)之懸浮液，將反應混合物 加熱迴流3小時，之後，慢慢將其倒至冰中，接著以乙酸 乙醋萃取；有機層再經NaHC03的水溶液與水洗滌，以無鲁 水硫酸納乾燥，減壓濃縮後，置於二氯曱烧内再結晶。

收量：24.2克（理論值之62%)，熔點：127 - 128°C h-NMR : (300 MHz) 5·0 (s，2H，CH2); 7·5-8·1 (4 d，8H，ar) MS : 311·1 (M+H) 步驟2 : 4-氯二苯基乙烷溴化物 15 20 在〇C下，將第二-丁基胺硼烷(27·5克，〇·31莫耳)加入 至授拌中、置於二氣甲烧(500毫升)之祝13((2〇〇克，〇15 φ 莫耳)的懸浮液内’混合物在〇。(：下_拌15分鐘後，加入 二氯曱即50毫升）中之得自步驟i之細(16〇克， ^ 耳)之溶液’在心，再將其授掉4小時，滴入冷 = Π：30毫升’再以乙酸乙醋萃取混合物數次，併合 2 ΐίΪ稀鹽酸f"，再以飽和的氣化鈉溶液洗務， 化合物。、I驟層析法於石夕膠上純化，製得油質

收量· I5克（定量地），炼點：142〇C -56- 200520755 'H-NMR :(300 MHz) 3.2; 3·78 (2t，4H，CH2); 7.4-7.7 (4 d? 8H，ar) MS : 296.2 (M+H) 步驟3 · 4-氯二苯基乙績酸的納鹽 將得自步驟2的化合物（14·8克，50毫莫耳)溶解於乙醇 與水的混合液（1:1，200毫升），加入亞硫酸鈉(9.5克，75毫 莫耳)與四丁基銨碘（1.8克，5毫莫耳），加熱迴流16小時， 之後’傾出在少量固體上的液體反應混合物，減壓進行部 分濃縮，將反應物之體積減少，再將混合物冷卻，析出產 物的結晶，接著過濾，置於MeOH/H2〇中進行再結晶，再 進行減壓下乾燥。 收量：13.9克（理論值之94%)· H-NMR :(300 MHz) 2.6; 2·95 (2 m，4 H，CH2); 7·3_7·7 (4 d’ 8H，ar) 步驟4 : 4-氯二苯基乙磺醢基氯 將五氧化二磷(3·2克，15毫莫耳)加至置於磷醯氯(5〇毫 升)之得自步驟3的化合物(4.8克，15毫莫耳)之懸浮液中， 混合物在60。(：下被加熱6小時，接著加入二氯甲烷，再倒 入冰中’以飽和的碳酸氫納水溶液中和後，分出有機層， 乾燥，減壓下濃縮。 曰

收量：5克（定量的(300 MHz)2.9(m，4H，CH V 7.3-7.7(4d，8H，ar) ， 2’ -57- 200520755 使用手性高性能液相層析法(HPLC)分離製備實例 3之 10 15 20 鏡像物 所用的管柱：Chiralpak ADR，250 X 4.6 毫米，3〇〇c 流 動時間：30min，注入容量·· 5微升。 流速：1毫升/分鐘，溶劑Me0H/Et0H1:1算 277奈米波長下偵測。 ’； 異構物1 (實例14):流動時間(RT) 6 33分鐘，5〇 48%與異構 物2(實例15):1〇'14.65分鐘，49.52%。 使用兩方向的NMR光譜分析以測定異構物j的結構， 此方法僅可能用於測定其相對的立體化學，即，手：心 彼此間相對的位置關係，這意味，在鏡像物被分離: 被預期僅有-種鏡像物出現時，此鏡像物或為 : :絕對的立體化學結構’或為其對映之鏡像物之絕二 構，最後的結構證明僅能藉由進行χ_光結構分 〜。 =過藉由與ΜΜΡ-13進行共結晶的方式與藉 ：： 構分析的方式兩者做到，兩種方法可顯現二'二日曰結 學相符的清楚結構。 Τ的立體化 同樣地，可利用手性(Chiral) HPLC進行傻产 ::物之其他化合物的手性分離，即其係製自 異喳唯衍生物者。 』樣的十氫 表1為其結果： -58- 200520755

表1 :異構物1在300 K的位移。

ΐΗ 13C 1 4.12 55.15 2 1.93 35.68 3 1.67/1.41 26.37 4 1.19 21.03 5 1.48/1.16 24.26 6 1.86/1.12 26.06 7 1.52 32.00 8 1.55/1.45 28.88 9 3.75/3.53 38.95 10 - 138.99 11 7.81 127.29 12 7.87 127.26 13 - 142.45 14 - 137.19 15 7.78 128.81 16 7.57 129.05 17 - 133.42 18 - 166.96 18-ΝΗ 10-86 - 18-ΝΟΗ 8.88 -

-59- 200520755 製備實例2 : N-(4-氯二苯基磺醯基)十氫異喳啉羧酸 十氫異喳啉羧酸是使用揭露於us 5,43〇,〇23中的方法 製備，將所得的亞胺酸(2.0克，9Λ毫莫耳)溶解或懸浮於 THF (20宅升）並使用自動滴定器，以^莫耳澧声 5祕液將其PH調整至10.5，之後，以= 解於10宅升THF中的4-氣一苯基續酿基氯(2.745克9.6 毫莫耳，1.05當量)之溶液，其間使酸鹼值維持一定，再經^ 小時後，不再消耗氫氧化鈉的溶液，並由監測的也 證實反應完成後’以稀鹽酸將pH調整自3至4;再加入1〇〇 10 毫升的乙酸乙酯，搖動萃取溶液，水溶液層再經少部分的 乙酸乙酯萃取二次，併合的有機層經硫酸鈉乾燥後，除去 溶劑，殘留的油質物在經油壓抽真空後變成固體。 收量：2.M克(理論值之58%)，分析數據：見表i。 15 1備貫例3 . ^_(4_氯二苯基績醯基)十經基) 甲醯胺 户將得自實例2的羧酸(2.3克，5.3毫莫耳)溶解於5〇毫升 ，氯仿，ίο分鐘後滴入草醯氯（1 345克，1〇 6毫莫耳，〇924 毫升），在45它下將所得反應混合物加熱1小時，其後移出 2〇 —小部分的反應混合物(01毫升），供以hplc_ms、監測反 2，並加入〇.05毫升的苯甲基胺，接著，減壓下蒸發除去 溶劑，對所得的殘留物加入甲苯以除去任何可能留下的草 酿氯或HC1，在減壓下放置15分鐘，再置入氯仿(5〇毫升） 内之後在室溫下加入〇-三甲基發炫基經基胺(2 23克 200520755 21.2毫莫耳，2·593毫升），2小時後，減壓除去溶劑，殘留 物被溶解於少量的乙腈/水/0·01%三氟乙酸的混合物中，直 接進行製備性RP-HPLC純化，併合含產物的劃分，減壓下 除去乙腈，將殘留的水溶液相予以冷漾乾燥。 5 收量：749毫克(理論值之32% ;另外得到36毫克具相同莫耳 質量之另種非鏡像物），未反應的酸氯化物被再單離成叛酸 的型式，分析數據：見表1。 下述的實例為依照類似於前述的協定製備者。 1Ό 表2為其結果。 表2 : 實例 結構 分子量 ES+ !h-nmr 1 OH 459.52 460.2 461.2 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 3.5-3.9 (m, 2 H); 4.15 (cUH); 7.88; 8.0; 8.07; 8.35 (4 d, 8 H); 10.9 (sf 1 H) 2 433.95 433.11 12-2.1 (4 m，12 H); 3.4-3.6 (m, 2 H)； 4.2 (d，1 Η);7·60;7·8;(2 df4H);7.9(m,4H); 12.8 (s, 1 H) 3 HN^^O ° OH 448.97 449.15 451.10 ! 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 3.5-3.9 (m, 2 H); 4.15 (d, 1 H); 7.60; 7.7; 7.8; 7.9(4 d, 8 H); 10.9 (s, 1 H) 200520755 4 οςχχΤΌ F 530.52 415.16 (ES-) 5 Cp^pr0^ 。 F 545.54 ES- 430.17 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 3.4-3.8 (2m, 2 H); 4.08(d, 1H);72(m, 4H); 7.45 (m, 2 H); 8,1 (dd,1H); 8.45 (st 1H); 10.8 (s,1H) 6 462Ό1 461.14 1.15-2.05 (4 m, 12 H); 2.9-3.5 (mm, about 6 K overlapping with water); 3.85 (m, 1 H); 4.0 (d,1H)； 7.48; 7.5; 7.61; 7.7 (4 d, 8 H) 7 C0,^cK^ A ° CH 477.03 477.7 1.15-2.05 (mm, 12 H); 2.9-3.5 (mm, about 6 H, overlapping with water); 4.85 (m, 1 H); 7.48; 7.5; 7.65； 7 J2 (4d,8H) 8 HO \〇 〇 530.52 416.14 12-2.1 (4 m, 12 H); 2.9-4.3 (mm, about 3 H, overlapping with water); 7.3; 7.45; 7.95; 8.70 (4 m, 8 H); 12.8 (s,1H) 9 OH 545.54 431.15 1,1-2·。(4 m, 12 H); 3.55 (m, 1 H); 3.8 (m, 7.35; 7.45; 7.9; 8 JO (4d,8H);10.8(s, 1H) 10 445.54 446.1 447.1

-62- 200520755 11 460.55 4612 4622 1.1-1.95 (4m, 12 H); 3.45 (m,1H); 3.7 (m, 1H);3.8(s,2H); 4.05 (d,1H); 7.0 (m, 4H);7.1(m,2H); 7.7 (mf 2 H);10.8(s, 1H). 12 513.54 514.15 5152 13 !h 528.55 5292 6302 1.1-2.0 (4m, 12 H); 3.45 3.7 (m, 1H);4.07(d,1H); 7.0(d,2H);7.17(s, 4H};7.7(d，2H); 10.8 (s，1H)· 14 η CHIRAL 〇 HO 448.9726 449.15.45 1.10 1.1-2.0 (4 m，12 H); 3.5· 3.8(2m，2H);4.15(d,1 H); 7.55-7.9 (3 m, 8 H); 8.9 (s, 1 H); 10.9 (s, 1 H) 15 H CHIRAL Ο HO 44台,9726 449.15.45 1.10 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 3.5· 3.8(2m,2H);4.15(d,1 H); 7.55-7.9 (3 mf 8 H); 8.9 (s, 1 H); 10.9 (s, 1 H) 16 ^0>V^ ^00.6187 501.18 125 (d, 6 H); 12-1.7 (m, 11 H); 2.05 (mf 1 H); 3.44; 420; 4.90 (3 m, 3-4 H); 7.6; 7.7 (dd, 4 H); 7.87 (m, 4 H); 9.8 (s，1H);12.8(s，1H)

-63- 200520755 17 515.6334 516.19 125 (d, 6 H); 1.1-1.95 (m, 12 H); 3.55; 3.75； 4.12; 4.91 (4 m, 4 H); 7.6-7.88 (2 dd, 8 H) 18 512.5524 513,13 1.1-2.0 (m, 12 H); 3.50; 3.75, 4.11; 4.83 (4 m, 5 H); 72 (d, 2 H); 7.8 (m, 6 H); 8.9 (st 1 H); 10.9 (s,1H). 19 498.5253 450.08 1.1-2.0 (m, 12 H); 3.50; 3.75, 4.15 (3 mf 3 H); 7.5 (d, 2 H); 7.9 (m, 6 H); 8.9 (s, 1 H); 10.9 (s, 1H). 20 Hin 〇 448.5174 44924 1.1-2.0 (m, 12 H)； 3.50; 3.75, 4.10 (3 m, 3 H); 7.0-7.7 (4 m. 8 H); 8.9 (s, 1 H); 10.9 (s, 1 H). 21 Η o 八 CHIRAL XX 0Ή 448.5174 44921 1.1-2Ό (m, 12 H); 3.50; 3.75, 4.10 (3 m, 3 H); 7.Q-7.7 (4 m. 8 H); 8.9 (s,1H)；10.9(s,1H) 22 CH 499.51 500.18 12-1.7 (m, 11 H); 2.05 (m, 1 H); 3.5 (m. +/· 2 H); 4.2 (d, 1 H); 7.15-7.80 (4 m fcT). 8 H); 12.7 (s, 1 H) -64- 200520755 23 514.5247 515*21 1.1- 2.0 (m, 12 H); 3.60; 3.75, 4.10 (3 m, 3 H); 7.1- 7.8 (4 m fcT), 8 H); 8.9 (s, 1 H); 10.9 (st 1 H) 24 Ο^^ΟΗ 399.5129 40024 11-2.0 (4 m, 12 H); 3.5-3.8 (2 m, 2 H); 4.15 (d, 1H); 7.4-8.0 (m, 9 H) 25 Cr^Cr0 OH 414.5275 41526 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 3.5- 3.8 (2 mt 2 H); 4.15 (d, 1 H); 7.4-8.0 (m, 9 H); 8.9 (s, 1 H); 10.9 (s, 1 H) 26 '⑴ 455.5368 456.30 1.1-2.0 (m, 12 H); 3.50; 3.75, 4.10 (3 mt 3 H); 12 (m, 4 H); 7.8-8.0 (dd, 4 H); 8.9 (s, 1 H); 10.9 (s, 1 H) 27 Η。工。。、。- 413.4963 414.14 1.2-1.7 (m, 11 H); 2.05 (m, 1 H); 3·5 (m, +/· 2 H); 4.3 (d, 1 H); 7.5-7.9 (6 m, 7 H); 8.7 (s, 1 H) 28 ηνΤ"^ο OH 428.511 429.21 1.1-2.0 (m, 12 H); 3.60; 3.75, 4.10 (3 mt 3 H); 7.5-8.9 (7 m, 8 H); 10.9 (s, 1 H) -65- 200520755

藥學的實例 測定人的膠原酶-l(MMP-l)的催化區域的酵素活性 此蛋白質是以不活化的前導酵素(proenzyme)型式得自 Biocol，P〇tsdam(catalogNo.MMPl);前導酵素的活化： 10 15 在37C下，將2份體積的前導酵素，與1份體積的 ΑΡΜΑ溶液一起培養1小時，APMA溶液是由溶解於 毫莫耳/升NaOH之10毫莫耳/升的對-胺基苯基汞乙酸鹽配 製’係被稀釋於3份體積的tris/HCl缓衝液，ΡΗ 7·5(見下 面），經添加1毫莫耳/升的HC1，將其pH調整至介於7 〇 與7.5間’待酵素被活化後，以tris/HCl緩衝液稀釋至成2.5 微克/毫升之濃度。 為測定酵素的活性，取10微升的酵素溶液與微升 的二甲亞艰的3% (v/v)緩衝的溶液一起培養15分鐘(反應 U，為測定酵素抑制劑的活性，取10微升的酵素溶液與含 有酵素抑制劑之1〇微升的二曱亞颯的3% (v/v)緩衝的溶液 一起培養(反應2)。 在反應1與反應2兩者，在添加含有〇·3亳莫耳的基質 -66- 200520755 /升之10微升的二甲亞砜的3% (V/V)水溶液後，反應係使用 螢光光度比色法監測(328奈米（吸光)/393奈米（放射 酵素活性是以每分鐘增加的吸光度表示。 抑制的效果係使用下列式子計算抑制作用的百分比： 5 抑制作用％= 100 _ [(增加吸光度/分鐘，於反應2)/(增加吸 光度/分鐘，於反應l)xl00]· IC5〇值代表用於抑制5〇%的酵素活性所需之抑制劑的 濃度，是藉由繪製在不同的抑制劑濃度下抑制作用的百分 比之對照圖後推算而來。 刀 10 緩衝溶液中含有 0.05% 邮（Sigma，Deisenh〇fen

Germany)與(U莫耳的tris/Hcl/升、〇丨莫耳的Naa/升、〇 〇ι 莫耳的 CaCl2/升(ρΗ=7·5)。 酵素溶液含有2·5微克的酵素區域/毫升。 基質溶液含有0.3毫莫耳的發出螢光的基質(7_甲氧基 15 香豆素冰基）乙醯基·Pro-Leu-Gly-Lei^#,/匕二硝，基茉 基似二…酿基長士二^ Heidelberg，Germany)。 製備、與測定人類基質溶素(stromelysin)(MMp_3)與嗜中性 20 的膠原酶(MMP-8)的催化區域之酵素活性 此兩種酵素’即，基質溶素(MMp_3)與嗜中性的膠原酶 _P-8)，係根據Ye等人揭露的方法製備(Biochemist 31 (1992)PageSU231·11235)’為測定酵素活性或對酵素的 抑制效果’以含有適當的酵素抑制劑之1〇微升的3%(v/v) -67- 200520755 之二曱亞石風緩衝溶液培養10微升的酵素溶液，經15分鐘， 待加入含有1毫莫耳的基質/升的1〇微升的3%(v/v)之二甲 亞砜水溶液後，利用螢光光度比色計監測酵素反應(328奈 米（吸光)/393奈米（發射)）。 5 酵素活性是以每分鐘增加的吸光度表示，列於表2的 ICso值代表在各情況下酵素被抑制50%時的抑制劑的濃度。 緩衝浴液中含有 0.05% Brij (Sigma, Deisenhofen， Germany)以及 〇·ι 莫耳的 tris/HCl/升、0·1 莫耳的 NaCl/升、· 0.01莫耳的CaCiy升與0.1莫耳的六氫吡畊-N，N，-雙[2-乙石黃 1〇 酸]/升(ΡΗ= 7·5); MMP-3酵素溶液每毫升含有2.3微克，且 MMP-8酵素溶液每毫升含有〇·6微克，根據等人揭露 方法製備之酵素區域之一種，基質溶液含有1毫莫耳的發 出螢光的基質（7-曱氧基香豆素-4-基）乙醯基 -Pro_Leu-Gly-Leu_3-(2’，4’·二硝基·苯基）-L-2,3-二胺基丙醢 15 基eAla-Arg-NH2/升(Bachem，Heidelberg，Germany)。 測定人類膠原酶-3 (MMP-13)的催化區域之酵素活性 _ 此蛋白質是以不活化的前導酵素(proenzyme)型式得自 INVITEK，Berlin (catalog No· 30 100 803);前導酵素的活 20 化： 在37°C下，將2份體積的前導酵素，與丨份體積的 APMA溶液一起培養1.5小時，ΑΡΜΑ溶液是由溶解於〇·；[ 宅莫耳/升NaOH之10毫莫耳/升的對-胺基苯基汞乙酸鹽配 製’係被稀釋於3份體積的tris/HCl緩衝液，pH 7.5(見下 -68- 200520755 面），經添加1毫莫耳/升的HC1將pH調整至介於7 〇與7·5 間，待酵素被活化後，以tris/HCl緩衝液稀釋至成167微 克/毫升之濃度。 為測定酵素的活性，10微升的酵素溶液被與1〇微升的 5 二曱亞砜的3%(v/v)緩衝的溶液一起培養15分鐘(反應1); 為測定酵素抑·的活性，1G微升的酵素溶液被與^有酵 素抑制劑之10微升的二甲亞砜的3%(v/v)緩衝的溶液一起 培養(反應2)。 在反應1與反應2兩者，在添加含有〇〇75毫莫耳的基 10 以升之10微升的二甲亞石風的3% (v/v)水溶液後，反應係^ 用螢光光度比色法監測(328 nm (吸光)/393 nm (放射)）。 酵素活性疋以每分鐘增加的吸光度表示。 抑制的效果係使用下列式子計算抑制作用的百分比： 抑制作用％ = 100 [(增加吸光度/分鐘，於反應2) / (增加吸 15 光度/分鐘，於反應1) X 100]· 值代表用於抑制50%的酵素活性所需之抑制劑濃 度，疋藉由繪製在不同的抑制劑濃度下抑制作用的百分比 之對照圖後推算而來。 緩衝溶液中含有 0 05% Brij (sigma，Deisenhofen， 20 ermany)與 莫耳的 tris/Hcl/升、〇·1 莫耳的 NaCl/升、〇·〇1 上，的faCl2/升(ΡΗ=7·5) ’此酵素溶液含有167微克的酵 暂區域/¾升，基質溶液含有〇〇75毫莫耳的產生螢光的基 甲氧基香豆素-4-基）乙醯基_pr〇_Leu-Gly-Leu-3-(2，，4，--硝基苯基)心2,3-二胺基丙醢基_Ala-Arg棚抑伽也⑽， -69- 200520755

Heidelberg，Germany) 〇 測定人類明膠酶(MMP-2)的催化區域的酵素活性· 此蛋白質是以不活化的前導酵素(pr〇enZyme)型式得自 INVITEK，Berlin (catalog No· 30 100 602);前導酵素的活化： 在37C下，將2份體積的前導酵素，與1份體積的 APMA溶液一起培養〇·5小時，ΑΡΜΑ溶液是由溶解於〇1 ，莫耳/升NaOH之10毫莫耳/升的對—胺基苯基汞乙酸鹽配籲 製，係被稀釋於3份體積的tris/HCl緩衝液，阳7·5(見下 面）’經添加1毫莫耳/升的HC1將pH調整至介於7·〇與7.5 間，待酵素被活化後，以tris/HCl緩衝液稀釋至成〇·83微 克/毫升之濃度。 一為測定酵素的活性，10微升的酵素溶液被與1〇微升的 一甲亞磾的3% (ν/ν)緩衝的溶液一起培養15分鐘(反應i); 為測定酵素抑制劑的活性，10微升的酵素溶液被與含有酵 素抑制劑之10微升的二曱亞砜的3%(ν/ν)緩衝的溶液一起 培養(反應2)。 — 在反應1與反應2兩者’在添加含有〇·3毫莫耳的基質 I之、微升的二甲亞砜的3%(V/V)水溶液後，反應係使用 榮光光度比色法監測(328 nm (吸光)/393 nm (放射)）。 酵素活性是以每分鐘增加的吸光度表示。 抑制的效果係使用下列式子計算抑制作用的百分比： 二制作用％ = ! 〇〇 [(增加吸光度/分鐘，於反應幻/ (增加吸 光度/分鐘，於反應l)x 100] 200520755 =二值代表用於抑制50%的酵素活性所需之抑制劑濃 度’是藉由㈣在不同的抑侧濃度下抑制作用的百分比 之對照圖後推算而來。 緩衝溶液中含有 0.05% Brij· (Sigma，Deisenh〇fen， Germany)與（U莫耳的tris/HC1/升、〇]莫耳的Naci/升讀 莫耳的 CaCl2/升(ρΗ=7·5)。 酵素溶液含有0.83微克的酵素區域/毫升，基質溶液含 有0.3毫莫耳的產生螢光的基質(7_甲氧基香豆素基）乙 醯基-Pr〇-Leu-Gly-Leu-3-(2，，4，-二硝基苯基)_L_2,夂二 醯基-Ala-Arg-NIVl (Bachem，Heidelberg，Germany)。土 測定人類明膠B(MMP-9)的催化區域之酵素活性 10 15 此蛋白質是以不活化的前導酵素(pr〇enzyme)型式得

Roche’Mannheim (catalog No. 1 758 896);前導酵素的活#

在37 C下，以1份體積的AMpA溶液，培養2份體 的前導酵素’經4小時；溶液是由溶解於〇1先 /升NaOH之1〇毫莫耳/升的對_胺基苯基汞乙酸鹽配製% 稀，於3份體積的tris/HC1緩衝液，pH 7 5(見下面），經為 1毫莫耳/升的HC1將pH調整至介於7 〇與7 5間，待 被活化後’以tris/HC1緩衝液稀釋至成4 2 mU/毫升之濃 為測定酵素的活性，將1〇微升的酵素溶液與川二 的二甲亞石風的3%㈣緩衝的溶液一起培養15分鐘; 1);為測定酵素抑糊的㈤n 1G微升的料 』 含有酵素抑制劑之H)微升的二曱亞石風的3%(v 20 200520755 液一起培養(反應2)。 在反應1與反應2兩者，在添加含有〇·Μ毫莫耳的基 質/升之10微升的二甲亞颯的3% (v/v)水溶液後，反應係使 用螢光光度比色法監測(328奈米（吸光)/393奈米（放射)）。 酵素活性是以每分鐘增加的吸光度表示。 抑制的效果係使用下列式子計算抑制作用的百分比： 抑制作用％= 100 -[(增加吸光度/分鐘，於反應2)/(增加吸 光度/分鐘，於反應l)x 100J. ICso值代表用於抑制50%的酵素活性所需之抑制劑的 濃度，是藉由繪製在不同的抑制劑濃度下抑制作用的百分 比之對照圖後推算而來。 緩衝溶液中含有 0·05% Brij (Sigma，Deisenh〇fen， Germany)與 〇·1 莫耳的 tris/HC1/升、oj 莫耳的 NaC1/升、〇 〇1 莫耳的CaClV升(ρΗ==7·5)，酵素溶液含有4·2 mU的酵素區 域/毫升，基質溶液含有〇·15毫莫耳的產生螢光的基質(7_ 甲氧基香豆素-4-基）乙醯基_pro_Leu_Gly_Leu_3-(2，，4，_二确 基本基）-L-2,3-二胺基丙醯基 _Ala-Arg_NH2/l (Bachem， Heidelberg，Germany) 〇 下面表3顯示其結果： -72- 200520755 表 實例 MMP-1 IC5〇 [nM] MMP-2IC5〇 [nM] MMP-1 IC5〇 [nM] MMP-2IC50 [nM] MMP-1 IC5〇 [nM] MMP-2IC50 [nM] 3 400 30 40 3 100 3 5 70 2 28 2.5 1.2 1.8 7 600 4 65 13 3 7 9 1000 20 160 22 12 21 11 220 2 25 2.5 2 1.5 | 13 180 2.6 30 4 2 2 14 400 2 25 2.2 3.5 2 15 6000 2300 10000 2000 4000 2300 19 2100 3 59 10 5 3 20 41 2 26 3 2 2 21 21 1.5 23 2.3 0.45 1.3 23 290 2 50 9 2 2.1 26 450 8 41 16 3 3 -73-

Claims (9)

1. 200520755 十、申請專利範圍： 1.式I的化合物 10 15

   及/或式I化合物之财立體異構物型式及/或這些型式 以任何比例所成的混合物，及/或式I化合物之生理容 許之鹽類，其中 AB， B2 為-(C〇-C4)-伸燒基， D與E為相同或相異基，且，彼此分別獨立地 為、-(C(rC4)-伸烷基之基，其中B1為_(CH2)n_，其中η為整數〇，1或2，Β3為’仰2)1^ ’其中η為整數0，1或2， 條件為，η與m的和為〇,丨或2，且 為 1) 2) 3) 4) 5) <(0)- _(C2-C4)-伸稀基， 1或2 •S(0)。- ’其中0為整數〇， -N(R6)-’其中R6為氫原 -N(R6)-C(Y)-，其中γ為惠 土或乙基， 義同前， 〜^子或硫好且116的定 20 200520755 6) =：聊)_’其巾Y錢料Μ原子應的定 義同刖， 7) -N(R6):S〇2-，其中R6的定義同前，
2. 8) -SCVN(R6)- ’其中R6的定義同前， 9) -N(R6)-S〇2-N(R6)-，其中R6的定義同前， 其中Y為氧原子或硫原子且 其中R6的定義同前， g 其中R6的定義同前， 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)- R6的定義同前， 11) -0-C(0)-N(R6)-，
3. 12) -NH-C(0)-0-， 10 15 13) _0-， 14) -C(0)_0-， 15) -O-C(O)·， 16) -0-C(0)_0_， 17) -0-CH2-C(0)·， 18) -0-CH2-C(0)-0-， 19) -0-CH2-C(0)-N(R6)- 20) -C(0)-CH2-0-， 21) -0-C(0)-CH2-0-， 22) -N(R6)-C(0)-CH2-0- 23) -0-(CH2)n-0_，其中n為整數2或3，或 24) _0-(CH2)m-N(R6)-，其中m為整數2或3，且狀的 定義同前， 25) -N(R6)-(CH2)m-0-，其中m為整數2或3，且处的 定義同前， -75- 20 200520755 26) -N(R6)-N(R6)-’其中r6的定義同前， 27) -N=N- j 28) -N(R6)-CH=N- ’其中R6的定義同前， 29) _N=CH-N(R6)-，其中R6的定義同前， 5 30) _N(R6)-C(R7)=N-，其中R6的定義同前立R7為 -NH-R6， 31)-N=C(R7)-N(R6)-，其中R6的定義同前且R7為 -NH-R6 ’ 或 1〇 32) _(C2_C6)-伸炔基， 裒1環2與環3為相同或相異，且，彼此分別獨立地為’ 1}共價鍵， 2) 芳基，其中芳基為無取代的或經取代 的，彼此分別獨立地為，帶有一、二或三個的G， 15 3或 )扣至15-員的Het環，其中Het環為無取代的或經取 代的，彼此分別獨立地為，帶有〆、二或三個的 _ G， 環4為 20 ) (C6_CU)_芳基，其中芳基為無取代的或經取代 的’彼此分別獨立地為，帶有一、二威三個的G， )至15-員的Het環，其中Het環為無取代的或經取 代的，彼此分別獨立地為，帶有一、二或二個的 G，或 3) 為下列基之一 -76- 200520755 〇

   且這些基為無取代的或經取代一個的G， G 為1)氬原子， 2) 鹵素， 3) =0， · 10 15 4) -(Q-Q)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一、二或三個的以下取代基： 鹵素，-(c3-c6)-環烷基，-(c2-c6)-炔基， -(c6-c14)-芳基或Het 環， 5) -(CVCm)-芳基， 6) Het 環， 7) -C(O)-O_R10，其中 R10為 a) -(CVC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 籲 經取代的，帶有一或二個的，-(C3-C6)-環烷基，-(C2-C6)-炔基，-(C6-C14)·芳基 或Het環，或 b) -(C6-C14)-芳基或Het 環， 8) -C(S)-O-R10，其中R10的定義同前， 9) -C(0)-NH-R11，其中R11為 -77- 20 200520755 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或二個的，-(c3-c6)-環烷基，-(C6-C14)-芳基或Het環，或 b) _(C6-C14)-芳基或 Het 環， 10) -C(S)-NH-R11，其中R11的定義同前， 11) -0-R12，其中 R12 為 a) 氫原子， b) -(CkQ)-烷基，其中烷基為無取代的或 _ 經取代的，帶有一、二或三個的，鹵 10 素，-(C3-C6)-環烷基，-(C2-C6)-炔基， •(C6-C14)-芳基或Het 環， c) -(C6-C14)-芳基， d) Het 環， e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 15 e)l) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取 代的或經取代的，帶有一或二個 ❿ 的 ’ -(C3-C6)-環烧基 ^ 炔基，-(C6-C14)-芳基，或Het環， 或 e)2) -(C6-C14)-芳基或Het 環， f) -C(S)-0-R13，其中R13的定義同前， g) -C(0)-NH-R14,其中 R14為 g)l) -(crc6)-烷基，其中，烷基為無 取代的或經取代的，帶有一個或 -78- 20 200520755 二個的’ -(C3-C6)·银烧基’ -(c2-c6)-炔基，-(c6-c14)-芳基或 Het環，或 g)2) _(C6-C14)-芳基或Het環，或 h) _C(S)-NH-R14，其中R14的定義同前， 12) -C(O)-R10,其中R10的定義同前， 13) -S(0)p-R12,其中R12的定義同前且p為整 數0，1或2， ⑩ 14) -N02， 10
4. 15) -CN，或 16) -N(R15)-R12，其中 R15 為 16)1)氬原子， 15 16)2) -(CrC6)·烷基，或 16)3) -S02-(CrC6)-烷基，其中烷基為無 取代的或經取代的，帶有一或二個 的 ’ -(C3-C6)-環烧基 ’ -(C2-C6)-快 鲁 基，-(c6-c14)-芳基或Het環，且R12 的定義如前，或 17) -S02-N(R12)-R1，其中R12的定義同前， 且R1的定義同如前， X 為 _OH或-NH-OH， nl 為整數0，1，2或3， n2 為整數0，卜2，3或4，附帶條件為：nl與n2的和 為1，2, 3, 4, 5, 6 或7， -79- 20 200520755 R1，R2 , R3，R4與R5為相同或相異基，且，彼此分 別獨立地為， 1) 氫原子， 2) -(CrC6)_烷基，其中烷基為無取代的或經取代 的，帶有一或二個的，_(C3-C6)_環烷基，-(C2_C6)-快基，-(C6_C14)-芳基或Het環， 3) -C(〇H^r8’其中化8為 3)1)氫原子， 10 15 2· 3(2) _(CrC6)·燒基，其中烷基為無取代的或經取 代的’帶有一或二個的，兴c3-C6)_環烷基， -(c2-c6)-块基，_(C6_Ci士芳基或Het環，或 經取代一至五個的氟，或 3)3) 芳基或Het環， 4) -0-R8，其中R8的定義同前，或 5) _(C3_C6)_ 環烧基。 t艮據申請專利範圍第1項的式I化合物，其中 為-(。〇_。4)_伸燒基， D與E為相同或相異，且，彼此分別獨立地為 '(C〇_C4)-伸烷基或-B1-B2-B3-之基，其中 ^為-(CH2)n-，其中n為整數卜阳， 為_(CH2)m-’其中m為整數〇,阳， 且 B2 1) ’、件為，η與m的和為〇，1或2 為 、c(〇)· 20 200520755 2) -(C2-C4)-伸烯基， 3) -S(O)。-，其中〇為整數0，1或2， 4) -N(R6)_ ’其中R6為氫原子，甲基或乙美， 5) -N(R6)-C(Y)- ’其中Y為氧原子^硫原^且’狀的定 5 10 15 義同前， 6) -C⑺-N(R6)- ’其中Y為氧原子或硫原子且恥的定 義同前， 7) -N(R6)-S〇2- ’其中R6的定義同前， 8) -S〇2-N(R6)- ’其中R6的定義同前， 9) -N(R6)-S〇2-N(R6)-，其中的定義同前， 1〇) -N(R6)-C⑺-N(R6)_，其中γ為氧原子或硫原子且 R6的定義同前， 11) -0-C(0)-N(R6)- ^
5. 12) -NH-C(0)-0-， 13) -0·， 14) -C(0)-0-， 15) -O-C(O)-， 16) -0-C(0)_0-， 17) -0-CH2-C(0)-， 18) -0-CH2-C(0)-0-， 19) -0-CH2_C(0)-N(R6)_ ’ 其中R6的定義同前， 20) -C(0)-CH2-0-， 21) -0-C(0)-CH2-0·， 22) -Ν(Ι16Κ：(〇Κ：Η2-0-，其中R6的定義同前， -81- 20 200520755 23) -〇-(CH2)n-0·，其中η為整數2或3，或 24) 其中m為整數2或3且R6的定義 同前， 25) -N(R6)_(CH2)m-0- ’其中m為整數2或3且R6的定義 同前， 26) -N(R6)-N(R6)-，其中R6的定義同前， 27) -N=N-， 28) -N(R6)-CH=N-，其中R6的定義同前， 29) _n=CH-N(R6)·，其中R6的定義同前， 3〇) -N(R6)-C(R7)=N-，其中R6的定義同前且心為 -NH-R6， 31) -N=C(R7)-N(R6)-，其中R6的定義同前，且以7為 -NH-R6，或 32) -(C2_C6)-伸炔基， 晨1 與壤3為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， 共價鍵， 2) 苯基或萘基且為無取代的或經取代的，彼此分別 獨立地為，帶有一、二或三個的G，或 3) 4_至15-員的Het環，其中Het環為選自下面的一 系列基：十定基(acridinyl)，氮呼基(azepinyi)，雜 氮環丁烧基(azetidinyl) ’氮丙咬基(aziridinyl)，苯 並咪唑咁基，苯並咪唑基，苯並呋喃基，苯並硫 吱喃基，苯並硫苯基，苯並噁唑基，苯並噻唑基， 苯並三唑基，苯並四唑基，苯其並異噁唑基，苯 •82· 200520755 並異喧17坐基，味11坐基，4aH_^峻基，吟咐基，4 唑啉基，喳啉基，4H-喳啡畊基，喳噁啉基，喳克 17定基’色滿基，色稀基，嗜u林基，十氫4 π林基， 二苯並呋喃基，二苯並硫苯基，二氫呋喃[2,3-b] 5 四氫咬喃基，二氫吱喃基，二嗓嗤基，二嗯烧基， 2Η，6Η-1，5,2·二口塞口井基，口夫口南基，咬咱基 (furazanyl)，咪峻咬基，味唾咐基，味唾基，1Η-吲唑基，吲哚咁基，吲哚畊基，吲哚基，3H-吲哚 φ 基，異苯並呋喃基，異色滿基，異吲唑基，異吲 1〇 哚咁基，異吲哚基，異喳啉基（苯並咪唑基），異 0塞17坐唆基，2_異嗔峻咐基，異嗔tr坐基，異嗔嗤基， 異嚼唆σ定基，2-異°惡峻嘴基，嗎咐基，萘咬基， 八氫異σ奎σ林基，U惡二ϋ坐基，1，2,3-嗔二唾基，1，2,4-噁二唑基，1，2,5-噁二唑基，1，3,4-噁二唑基，噁 15 嗤咬基，嗔ϋ坐基，雜氧硫戊烧基，σ密咬基，菲17定 基，二氮雜菲基，菲σ井基，硫氮蒽基，吩氧辛基 馨 (phenoxathiinyl)，吩井基，酞卩井基，六氫吼口井 基，六氫吼咬基，σ棠咬基，嗓呤基，吼喃基，外匕 喷基，吼嗤咬基，吼峻咐基，吼峻基，0達0井基， 20 咐咬並σ惡嗤基，吼σ定並咪唾基，吼唆並嗔嗤基， 吼咬並硫苯基，峨咬基，吼咬基，痛唆基，11比哈 咬基，吼洛咐基，2Η-吼洛基，批洛基，四氫吱喃 基，四氫異林基，四氫林基，四氫-17比唆基， 6Η-1，2,5-噻二畊基，1，2,3-噻二唑基，1，2,4-噻二 -83- 200520755 σ坐，1，2,5-噻二嗤基，ι，3,4-0塞二唾基，二硫雜蒽 基，嗔唾基，嗔吩基，嘍吩並嗔唾基，雀命旅。惡 唑基，噻吩並咪唑基，硫嗎啉基，硫苯基，三畊 基，1，2,3-三唆基，ι，2,4-三嗤基，三嗤基， 1，3,4-三唑基與氧雜蒽基，且這些基為無取代的或 經取代的，彼此分別獨立地為，帶有一、二或三 個的G， 環4為 φ 1) (C6 Ci4)-方基’其中方基係下面一系列的基：苯 10 基，萘基，萘基，2-萘基，蒽基與苐基 (fluorenyl)，且這些基為無取代的或經取代的，彼 此分別獨立地為，帶有一、二或三個的G， 2) 4_至15-員的Het環，其中Het環為得自下而面一 系列之基：吖啶基，氮呼基，雜氮環丁烷基，氮丙 15 啶基，苯並咪唑咁基，苯並咪唑基，苯並呋喃基， 苯並硫吱σ南基，苯並硫苯基，苯並ϋ惡唾基，苯並 鲁 噻唑基，苯並三唑基，苯並四唑基，苯並異噁唑 基，苯並異噻唑基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔咁 基(carbolinyl)，喳唑咁基，喳咁基，4H-喳咁畊基， 2〇 11 奎11 惡11林基，11 奎克σ定基(quinuclidinyl)，色滿基，色 烯基，噌啡基，十氫4咁基，二苯並吱喃基，二 苯並硫苯基，二氫呋喃[2,3-b]四氫呋喃基，二氫 呋喃基，二噁唑基，二噁烷基，211，611-1，5,2-二噻 口井基，吱喃基，吱咱基(furazanyl)，味唆唆基，口米 -84- 200520755 ϋ坐口林基，味°坐基，1Η·弓卜坐基，0引朵咐基’弓卜朵σ井 基，吲哚基，3Η-吲哚基，異苯並呋喃基’異色滿 基，異吲唑基，異吲哚啉基，異吲哚基，異喳啉 基(苯並咪唑基），異噻唑啶基，2_異噻唑啉基，異 5 噻唑基，異噁唑基，異噁唑啶基，2-異噁唑啉基， 2’_曱基二苯基-2-醇，嗎啉基，萘啶基，八氳異喳 咁基，噁二唑基，1，2,3-噁二唑基，1，2,4-噁二唑 基，I，2,5·噁二唑基，I，3,4-噁二唑基，噁唑啶基，φ 17惡17坐基，氧硫戊烧基(oxothiolanyl)，喊唆基，菲 10 咬基，二氮雜菲基(phenanthrolinyl)，菲0井基，硫 氮蒽基（phenothiazinyl)， 吩氧辛基 (phenoxathiinyl)，吩口惡 口井基(phenoxazinyl)，酜口井 基，六氫吼σ井基，六氩吡咬基，嗓0定基，嘌呤基， ϋ比11南基，。比11 井基，吼峻°定基，批11 坐咐基，吼嗤基， 15 井基，吼咬並°惡0坐基，批咬並咪°坐基，吼咬並 嗔嗤基，吼u定並硫苯基，吼咬基，吼咬基，喷0定 ^ 基，吼咯咬基，吼咯咐基，211_吼嘻基，吼π各基， 四氩呋喃基，四氫異喳咁基，四氫喳啉基，四氫_ 吡啶基，6Η-1，2,5-噻二畊基，1，2,3-噻二唑基， 2〇 1，2,4-噻二唑基，1，2,5-噻二唑基，1，3,4-噻二唑 基，二硫雜蒽基(thianthrenyl)，嗔嗤基，嗔吩基， 嗔吩並嗔峻基，喧吩並坐基，σ塞吩並咪°坐基， 硫嗎啉基，硫苯基，三畊基，1，2,3·三唾基，1，2,4_ 三唑基，1，2,5-三唑基，1,3,4-三唑基與氧雜蒽基 -85- 200520755 (xanthenyl)，且為無取代的或經取代的，彼此分 別獨立地為，帶有一，二或三個的G，或 3)為下列基中之一者

   且這些基為無取代的或經取代一個的G， G 為1)氫原子， 10 15 2) 鹵素， 3) =0， 4) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一、二或三個的，鹵素， -(C3-C6)-環烧基 ’ -(C2-C6)-快基 ’ -(C6_Ci4)"· 芳基或Het環，其中芳基與Het環的定義同 前， 5) -(C6-C14)-芳基，其中芳基的定義同前， 6) Het環，其中Het環的定義同前， 7) -C(O)-O-R10，其中 R10為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或二個的-(C3-C6)-環炫基 ’ -(C2-C6)-快基 ’ _(C6_Ci4)_芳 基或Het環，其中芳基與Het環的定義 同前，或 20 200520755 b) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳基與 Het環的定義同前， 8) -C(S)-O-R10，其中R10的定義同前， 9) -C(0)-NH-R11，其中 R11 為 5 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或二個的_(c3-c6)-環烷基，-(c2-c6)-炔基，-(c6-c14)-芳 基或Het環，其中芳基與Het環的定義 · 同前，或 10 b) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳基與 Het環的定義同前， 10) -C(S)-NH-R11，其中R11的定義同前， 11) -0_R12，其中 R12 為 a) 氫原子， 15 b) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一、二或三個的鹵素， 籲 _(C3，C6)-環烧基 ’ _(C2_C6)_ 快基’ -(c6-c14)-芳基或Het環，其中芳基與 Het環的定義同前， c) -(C6-C14)-芳基，其中芳基的定義同前， d) Het環，其中Het環的定義同前， e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 e)l) -(CrC6)-烷基，其烷基為無取代 的或經取代的，帶有一或二個的 -87- 20 200520755 -(c3_c6)-環烷基，-(c2-c6)-炔 基，-(c6-c14)-芳基，或Het環， 其中芳基與Het環的定義同前， 或 e)2) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳 基與Het環的定義同前， f) -C(S)-0-R13，其中R13的定義同前， g) -C(0)-NH-R14，其中 R14為 鲁 g)l) -(CVQ)-烷基，其中烷基為無取 10 代的或經取代的，帶有一或二個 的，-(c3-c6)-環烷基，-(c2-c6)-炔基，_(C6_C14)_芳基或Het環， 其中芳基與Het環的定義同前， 或 15 g)2) -(C6-C14)-芳基或Het環，其中芳 基與Het環的定義同前，或 _ h) -C(S)-NH_R14,其中R14的定義同前， 12) -C(O)-R10,其中R10的定義同前， 13) -S(0)p-R12,其中R12的定義同前，且p為 整數0，1或2， 14) -N02，
6. 15) -CN，或 16) -N(R15)-R12,其中 R15為 16)1)氫原子，或 -88- 20 ，520755 16)2) _(CrC6)_燒基或 16)3) -S〇2_(CrC6>烷基，其中烷基為無 取代的或經取代的，帶有一或二個 5 的-(C3-C6)_環烷基，-(C2-C6)-炔基， -(C6-C14)-芳基或Het環，且R12的定 義同前， Π) -S〇2_N(R12)_Rl，其中R12的定義同前， 且R1的定義同前， Y 、 10 為_011 或-NH-OH， 111為整數1或2， n2為整數2或3， Rl ’ R2，R3，R4與R5為相同或相異，且，彼此分 別獨立地為， 15 氫原子， 2) -(CVC6)-烷基，其中烷基為無取代的或經取代 的，帶有一或二個的，-(c3-c6)_環烷基，_(C2_C6)_ 炔基，-(CVCu)-芳基或Het環， 3) -C(0)-0-R8 ’ 其中Rg為 3)1)氫原子， 2〇 3)2) -(Cl-C6)_燒基，其中烧基為無取代的或經取 代的，帶有一或二個的，KC3-C6)-環烷基， 块基，^C6_C14>芳基或Het環’或 為帶有一至五個的氟，或 3)3) _(C6_C14>芳基或Het 環， 200520755 4) -0-R8，其中R8的定義同前，或 5) -(C3-C6)-環烷基。 3.根據申請專利範圍第1或2項的式I化合物，其中 A 為-(CVQ)-伸烷基， B，D與E為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， _(QrC4)-伸烷基或-B1_B2_B3_之基，其中 B1為-(CH2)n-，其中η為整數0，1或2， Β3為-(CH2)m-，其中m為整數0，1或2， 10 15 條件為，η與m的和為0，1或2，且 B2為 1) -(C〇_C2)-伸烷基， 2) 伸乙烯基， 3) 伸乙炔基， 4) -C(O)-， 5) -N(R6)-C(0)-，其中R6為氩原子，曱基或乙基， 6) -C(0)-N(R6)-，其中R6的定義同前， 7) _0-，或 8) -S_， 環1，環2與環3為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， 1) 共價鍵， 2) 苯基或萘基且為無取代的或經取代的，彼此分別 獨立地為，帶有一或二個的G，或 3) Het環，其中Het環是選自下面的一系列基：二氩呋 喃基，吱喃基，吼咬基，ϋ密咬基，批17各基，喧二 20 200520755 坐基，嗔峻基或硫笨基，且這些基為無取代的或 經取代的，彼此分別獨立地為，帶有一或二個的G， 環4為 /一 !)本基或萘基且為無取代的或經取代的，彼此分別 獨立地為，帶有一或二個的G， 2) Het環，其中Het環為選自下面一系列的基：苯並呋 喃基，二氫呋喃基，二苯並呋喃基，二苯並硫苯 基’呋喃基，2’_曱基二苯基-2_醇，嗎啉基，六氫魯 吼ϋ井基’六氫吼咬基’吼σ定基，π密咬基，吼咬並 硫笨基，吡咯基，吡咯啶基，噻唑基或硫苯基， 且為無取代的或經取代的’彼此分別獨立地為， 帶有一或二個的G，或 3) 下列的基

   〇 且此基為無取代的或經取代一個的G， G為1)氫原子’ 2) Br，C1 或 F， 3) -(C1-C4)-炫基’其中燒基為無取代的或經 取代的，帶有一或二個的，F，苯基，-C3-環炫基或Het環’其中Het環的定義同前， 4) 苯基， 5) Het環，其中Het環的定義同前， -91 - 200520755 6) -C(O)-O-R10，其中 R10為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或二個的環烷基， 苯基或Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， 7) -C(0)-NH-R11，其中R11 為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 _ 經取代的，帶有一或二個的環丙基， 10 苯基或Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， 8) -0-R12，其中 R12 為 a) 氫原子， 15 b) -(C^CI烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一，二或三個的鹵素，φ 環丙基，苯基或Het環，其中Het環的 定義同前， c) 苯基， d) Het環，其中Het環的定義同前， e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 e)l) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取 代的或經取代的，帶有一或二個 •92- 20 200520755 的環烷基，苯基或Het環，其中 Het環的定義同前，或 e)2)苯基或Het環，其中Het環的定義 同前， 5 10 15 f) -C(S)-0-R13，其中R13的定義同前， 或 g) -C(0)-NH-R14，其中 R14為 g)l) -(CVQ)-烷基，其中烷基為無取 _ 代的或經取代的，帶有一或二個 的苯基或Het環，其中Het環的定 義同前，或 g)2)苯基或Het環，其中Het環的定義 同前， 9) -C(O)-R10，其中R10的定義同前， 10) -S(0)P_R12,其中R12的定義同前，且p為 整數1或2， φ 11) -no2，
7. 12) -CN，或 13) -N(R15)-R12，其中R15為 13)1)氫原子，或 13)2) -(CrC6)-烷基且R12的定義同前， X 為-OH 或-NH-OH， nl為整數1或2， n2為整數2或3， -93- 20 200520755 R1，R2與R3各為氫原子， R4與R5為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， 1) 氫原子， 2) 甲基， 5 3)乙基，或 4) -OH 〇 屯根據申請專利範圍第1至3項中一或多項的式I化合 物，其中 A 為_(CVC4)-伸烷基， ίο B，D與E為相同或相異基，且，彼此分別獨立地 為，-(Co-aO-伸烷基或-B1-B2-B3-之基，其中 B1為-(CH2)n-，其中η為整數0，1或2， Β3為-(CH2)m-，其中m為整數0，1或2， 條件為，η與m的和為0，1或2，且 15 B2 為 1) -(C0-C2)·伸烷基， 2) 伸乙烯基，或 3) 伸乙炔基， 環1，環2與環3為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， 2〇 1)共價鍵， 2) 苯基，且為無取代的或經取代的，彼此分別獨立 地為，帶有一或二個的G，或 3) Het環，其中Het環是得自下列的基：二氫呋喃基， 吱喃基，嗎σ林基，六氫吼啡基，六氫ϋ比咬基，吼 200520755 ίο 2) 3) 15 G 啶基，嘧啶基，吡咯基，噻唑基或硫苯基，且為 無取代的或經取代的，彼此分別獨立地為，帶有 一或二個的G， 為 苯基，且為無取代的或經取代的，彼此分別獨立 地為，帶有一或二個的G， Het環，其中Het環為得自下面的一系列基：笨並呋 喊基’二氫吱喊基，一苯並吱喃基，苯並硫苯基， 吹0南基，2’-甲基二苯基_2_醇，嗎σ林基，六氫吼σ井 基，六氫吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡啶並硫苯 基，吡咯基，吡咯啶基，噻唑基或硫苯基且為無 取代的或經取代的，彼此分別獨立地為，帶有一 或二個的G，或 下列的基

   旯此基為無取代的或經取代一個的G， 為丨）氳原子， 2) Br，C1 或 F ’ 3) -(CrC4)-烷基，其中烷基為無取代的或經 取代的，帶有一，二或三個的Br，Cl，F， -C3-環烷基，笨基或Het環，其中Het環的 定義同前， -95- 20 200520755 4) 5) 6)

   10 15 B) 苯基， Het環，其中Het環的定義同前， -C(O)-O-R10，其中 R10 為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或二個的環丙基， 苯基或Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， -C(0)-NH_R11，其中 R11 為 at) -(C1-C6)-烧基，其中烧基為無取代的 或經取代的，帶有一或二個的環丙 基，苯基或Het環，其中Het環的定義 同前， b) 苯基或萘基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， 0_R12，其中 R12 為 a) 氫原子， b) -(CrC6)_烷基，其中烷基為無取代的 或經取代的，帶有一，二或三個的鹵 素，環丙基，苯基或Het環，其中Het 環的定義同前， c) 苯基， d) Het環，其中Het環的定義同前， e) -C(0)-0-R13，其中 R13 為 -96- 20 200520755 e)l) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取 代的或經取代的，帶有一或二個 的環丙基，苯基，萘基，或Het 環，其中Het環的定義同前，或 e)2)苯基或Het環，其中Het環的定義 同前， f) -C(S)-0-R13，其中R13的定義同前， 或 g) -C(0)-NH-R14，其中 R14為 10 g)l) -(crc6)-烷基，其中烷基為無取 代的或經取代的，帶有一或二個 的苯基或Het環，其中Het環的定 義同前，或 15 g)2)苯基或Het環，其中Het環的定義 同前， 9) -C(O)-R10，其中R10的定義同前， 10) -S(0)p-R12,其中R12的定義同前，且p為 整數1或2， 11) -no2，
8. 12) -CN，或 13) -N(R15)-R12，其中R15為 13)1)氫原子，或 13)2) -(CrC6)-烷基且R12的定義同前， 為-OH或-NH-OH， -97- X 20 200520755 nl為整數2， n2為整數3 > R1’H2，R3，R4與R5各為氫原子。 5.根據申請專利範圍第1至4項中一或多項的式ί化合 物，其中 Α 為共價鍵或-CH2-CH2-， 10 15 20

   B，D與E為相同或相異，且，彼此分別獨立地為， _(cvc4)-伸烷基或_B1_B2_B3_之基，其中 Bl為-(CHI，其中n為整數〇，， Β3為-(CH2)m、，其中❿為整數〇，， 條件為，读111的和為0，1或2，且 為 1) -C(0). 2) KCVC4)-伸块基， 3) 4(0)ίΓ，其中0為整數0或卜

   ^ -N(R6)-C(Y)-，其中γ為氧原子且R6為氣原子， -C(Y)-N(R6)-’其中γ為氧原子且狀為 6) -〇-， ^ ^，環1與環2為相同或相異，且，彼此分別獨立地 !)共價鍵， -98- 1 f基^無取代的或_代的，彼此 2 為’帶有-或二個的G，或 9 200520755 3) Het環，其中Het環為選自下列的基：呋喃基，峨 啶基，嘧啶基或硫笨基，且為無取代的或經取代 的，彼此分別獨立地為，帶有一或二個的G， 環4為 U 笨基且為無取代的或經取代的，彼此分別獨立地 為，帶有一或二個的G， 2) Het環，其中Het環為選自下列的基：苯旅呋喃 基，二苯並呋喃基，呋喃基，2，-曱基二苯基 醇，嗎啉基，六氫吡畊基，六氫吡啶基，吡啶基’ 嘧啶基，吡啶並硫苯基，吡咯基，吡咯啶基，嘆 ϋ坐基或噻吩基，且為無取代的或經取代的，彼此 分別獨立地為，帶有一或二個的G，或 3) 下列的基

   且此基為無取代的或經取代一個的G， G 為1)氫原子， 2) Br，C1 或 F， 3) -(CrQ)-烧基，其中烧基為無取代的或經 取代的，帶有一，二或三個的Br，Cl，F， -CV環烧基，苯基或Het環，其中Het環的 定義同前， 4) 苯基， -99- 200520755 5) Het環，其中Het環的定義同前， 6) -C(O)-O-R10，其中 R10為 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一，二或三個的環丙基， 苯基或Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或， c) Het環，其中Het環的定義同前， 7) -C(0)-NH-R11，其中 R11 為 · 10 a) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代的或 經取代的，帶有一或兩個的環丙基，苯 基或Het環，其中Het環的定義同前， b) 苯基，或 c) Het環，其中Het環的定義同前， 8) -0-R12，其中 R12為 15 a) 氫原子， b) -(CrQ)-烷基，其中烷基為無取代的或籲 經取代的，帶有一，二或三個的鹵素， 環丙基，苯基或Het環，其中Het環的定 義同前， c) 苯基， d) Het環，其中Het環的定義同前， e) -C(0)-0-R13,其中 R13 為 e)l) -(CrC6)-烷基，其中烷基為無取代 的或經取代的，帶有一或二個的環 -100- 20 200520755 丙基，苯基或Het環，其中Het環的 定義同前，或 e)2)苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， 5 10 15 f) -C(S)-0-R13，其中R13的定義同前，或 g) -C(0)_NH_R14,其中 R14 為 g)l) -(Q-Q)-烷基，其中烷基為無取代 的或經取代的，帶有一或二個的苯_ 基或Het環，其中Het環的定義同 前，或 g)2)苯基或Het環，其中Het環的定義同 前， 9) -C(O)-R10，其中R10的定義同前， 10) -S(0)p-R12,其中R12的定義同前，且p為 整數0，1或2， 11) -N02， _
9. 12) -CN，或 13) -N(R15)-R12，其中R15為 13)1)氫原子，或 13)2) -(CVC6)-烷基且R12的定義同前， X 為-NH-OH， nl 為整數2， n2 為整數3，且 IU，R2，R3，R4與R5各為氩原子。 -101 20 200520755 6.根據申請專利範圍第1至5項中一或多項的式I化合 物，其中的化合物來自 2-(4’-确基二苯基-4-續酿基）十氮異1:1 奎林-1 -(N-經基）甲 5 醯胺， 2-(4f-氯二苯基-4_續酿基）十氮異0奎11 林-1-竣酸， 2-(4’-氣二苯基-4-石黃醯基）十氮異17奎ϋ林-1 -(N-輕基)-曱酿 胺， 2-(6-苯氧基^^-3-石黃酿基）十氮異17奎σ林-1-叛酸，三氣乙 10 酸鹽， 2-(6-苯乳基吼ϋ定-3-績酿基）十氮異°奎ϋ林-1 -(Ν-象基)-曱 醢胺，三氟乙酸酯， 2-[2-(4’-氯二苯基-4-基）乙磺醯基基]十氳異喳啉-1-羧 酸， 15 2-[2-(4’-氯二苯基-4-基）乙磺醯基基]十氫異喳啉-1-(Ν- 羥基）甲醯胺， 2_[4_(吡啶-4-基氧）苯磺醢基]十氫異喳啉小羧酸，三氟 乙酸酯， 2 - [4-(0比唆-4-基氧)苯石黃酿基]十氮異咬ϋ林-1-(Ν-經基)-曱 20 醯胺，三氟乙酸鹽， 2-[4-(4-曱氧基苯氧基)苯磺醯基]十氳異喳咁-1-羧酸， 2_[4-(4-甲氧基苯氧基)苯磺醯基]十氫異喳啉-ΗΝ-羥基) 甲醯胺， -102- 200520755 2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]苯磺醯基}十氫-異4 啡-1-羧酸， 2-{4-[4-(2,2,2-三氟乙氧基)苯氧基]苯磺醯基}十氫-異4 啉-1-(Ν·羥基）曱醯胺， 5 2_[4’-(2,2,2-二氣乙氧基）二苯基-4-續酿基]十鼠異。奎吨 -1-羧酸， 2-(4’-異丙氧基羰基胺基二苯基-4-磺醯基）十氫異喳咁 -1-羧酸， [4’-( 1 -經基胺基曱酿基八鼠異口奎17林-2_石黃酿基）二苯基-4_ 10 基]曱醯胺異丙基酯， 2-[4’_(2,2,2-三氟乙氧基）二苯基-4-磺醯基]十氫異喳咁 -1-(Ν-羥基）甲醯胺， 2-(4’-三氟甲氧基二苯基-4-磺醯基)十氫異喳啉-1 -(Ν-羥 基）曱醯胺， 15 2-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基]十氳異喳咁-1-(Ν-羥基）曱 醯胺， 2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)苯磺醯基]十氫異喳啉-1-(Ν-羥基）曱醯胺， 2-[4-(4-三氟曱氧基苯氧基）苯磺醯基]十氫異喳咁-1-羧 20 酸， 2-(二苯基-4-磺醯基)十氳異喳咁羥基）甲醯胺， 2-(二苯基-4-續酿基)十鼠異峻。林-1-竣酸’ 2-[4-(4-氰基苯氧基）苯磺醯基]十氫異喳咁羥基) 曱醯胺， -103- 200520755 2-(二苯並咬喃-2-績酸基)十鼠異ϋ奎ϋ林-1-竣酸’ 2-(二苯並呋喃-2-磺醯基）十氫異喳啉-1-(Ν-羥基）曱醯 胺，或 2-[4-(4-氟苯氧基）苯磺醯基]-6-甲氧基十氫異喳咁 -1-(Ν-羥基）曱醯胺，也包括上述化合物之所有的異構 物。 7.製備根據申請專利範圍第1至6項中之一或多項的式I 化合物的方法，其係包括 _ a) 令式IV的化合物，

   其中Re為氳原子或酯-保護基， 15 與式V的化合物反應，

   Rz—S—A—1 —Β——D—ί^.3—Ε—ί^.4 (V) Ο 其中A，B，D，E與環1，環2,環3與環4等的定義 20 同式I中之定義，且其中Rz為氯原子，咪吐基或OH， 係在鹼存在下反應，或接著以適當的矽烷基化劑進 行矽烷基化反應，或當Rz=OH時，使用適當的脫水 劑製得式VI的化合物， -104-

   200520755 5

   (VI) 其中A，B，D，E，Re與環卜環2，環3與環4等的 定義同前，且 10 b)當Re=g旨時，令a)中揭露方法製得的式VHb合物，φ 與驗的溶液(例如NaOH或LiOH)反應，然後以酸處 理產物’製得根據本發明的式I之羧酸，其式中X = 〇H(相當於VII之化合物），適當地，在侧鏈中環^ 環4的環上之修飾也可事先作成；或藉由以無機酸 (例如鹽酸)將所述的酯轉變成游離的羧酸V Π 15

   (VII)

   20 然後根據本發明將其轉變成具式I，其中 之羥基胺酸，或 c)與鏡像純態的酸類或鹼類形成鹽，於固定相上進行 層析，或與手性、鏡像純態的化合物，例如胺基酸 類作成衍生物，分離所形成的非鏡像物並消除手性 辅助基團，分離根據描述於a)的方法製得的式〗化合 -105-

   200520755 物，或適當的式i之先驅物，由於其化學結構而產生 之各種鏡相物型式成純的鏡像物，或 d) d)單離由揭露於b)或c)的方法製得的呈游離型的 式I化合物，或，當有酸基或鹼基存在時，轉變其成 生理容許的鹽類。 8· —種醫藥品，其係包含有效量的至少一種根據申請專 利範圍第1至6項中之一或多項的式以匕合物與配藥學 上適當的及生理容許的載劑物質、添加物及/或其他活_ 性化合物與辅助物質。 9·使用根據申請專利範圍第1至6項中之一或多項的式I 化合物供製備供預防與治療下述疾病之醫藥品的用 途··退化性關節疾病，例如因關節創傷之後發生之骨 關節病（osteoarthroses)、椎關節病（spondyloses)和軟骨 鬆解症’或因半月板傷害或臏骨傷害或韌帶破裂之後 導致的相對長期的關節僵化(immobilization) ，結締組 織的疾病，譬如，膠原症(collagenoses)，牙周疾病，φ 傷口癒5干擾與行動器官(l〇c〇rn〇t〇ry apparatus)的一 種慢性疾病’譬如發炎，免疫學上被確定的或新陳代 谢_確定的急性與慢性關節炎、關節病、肌肉疼痛 (myalgias)與骨頭新陳代謝的紊亂，或用於治療潰瘍、 動脈粥it硬化與狹窄，供治療發炎疾病、癌症、腫瘤 轉移形成、惡病質性、厭食與敗血性休克，或供心臟 與腦栓塞的預防。 •106- 200520755 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無） (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：