MXPA06002927A - Derivados de iminoacidos biciclicos como inhibidores de metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Derivados de iminoacidos biciclicos como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula I (ver formula (I)) que son adecuados para producir medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades cuya evolucion incluye un aumento de la actividad de metaloproteinasas de matriz; enfermedades que pertenecen a las mismas son enfermedades degenerativas de las articulaciones, por ejemplo osteoartrosis, espondilosis y condrolisis despues de una lesion de las articulaciones o de un periodo largo de inmovilizacion de las articulaciones, a continucacion de heridas del menisco o heridas en la rotula o roturas de ligamentos, o una enfermedad del tejido conjuntivo como colagenosis, enfermedades periodontales, perturbaciones en la curacion de heridas o una enfermedad cronica del aparato locomotor como artritides inflamatoria aguada o cronica, inmunologicamente determinada o determinada por el metabolismo, artropatia, mialgias o perturbaciones del metabolismo oseo o una ulceracion aterosclerosis o estenosis o una enfermedad inflamatoria o enfermedad cancerigena, formacion de metastasis tumorales, caquexia, anorexia o choque septico.

Description

-1- DERIVADOS DE I INOÁCIDOS BICÍCLICOS COMO INHIBIDORES DE ETALOPROTEI NASAS DE MATRIZ La invención se refiere a nuevos derivados de iminoácidos bicícücos saturados como, en particular, ácido decahidro¡soquinolino-1-carboxílico, a métodos para prepararlos y a su uso como productos farmacéuticos. En enfermedades como la osteoartritis y el reumatismo, tiene lugar la destrucción de las articulaciones, y esta destrucción está provocada, en particular, por la descomposición proteolítica del colágeno debido a las colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de las metaloproteinasas (MP) o metaloproteinasas de matriz (MMP). Las MMP forman un grupo de enzimas dependientes de Zn que están involucradas en la descomposición biológica de la matriz extracelular (D. Yip et al. en Investigational New Drugs 17 (1999), 387-399 y Michaelides et al. en Current Pharmaceutical Design 5 (1999) 787-819). Estas MMP son capaces, en particular, de descomponer el colágeno fibrilar y no fibrilar y también los proteoglicanos, los cuales son ambos importantes constituyentes de la matriz. Las MMP están involucradas en procedimientos de curación de heridas, invasión de tumores y migración por metástasis y también en angiogénesis, esclerosis múltiple y fallo cardíaco (Michaelides, páginas 788; véase lo que antecede). En particular, desempeñan una función importante en la descomposición de la matriz de las articulaciones en la artrosis y artritis, ya sean osteoartrosis, osteoartritis o artritis reumatoide. La actividad de las MMP es esencial además para muchos procedimientos que desempeñan una función en la formación de la placa aterosclerótica, como la infiltración de células inflamatorias y la migración de células de músculos lisos, así como en la proliferación y angiogénesis (S.J. George, Exp. Opin. Invest. Drugs (2000), 9(5), 993-1007). Además de ello, la degradación de la matriz por MMP puede provocar cualquier situación desde inestabilidades hasta rupturas de placa, y estos estados son capaces de dar lugar a los síntomas clínicos de la aterosclerosis, angina péctoris inestable, infarto de miocardio o apoplejía (E.J.M. Creemers et al., Circulation Res. 89, 201-210 (2001)). En todos los casos, la familia de MMP en su conjunto es capaz de descomponer todos los componentes de la matriz extracelular de los vasos sanguíneos; por lo tanto, en los vasos sanguíneos normales, su actividad está sometida en un grado muy elevado a mecanismos reguladores. El aumento en la actividad de MMP durante la formación de placas e inestabilidad de placas está provocado por un aumento en la transcripción gém'ca estimulada por citoquinas y estimulada por el factor de crecimiento, un aumento en la activación zimogénica y un desequilibrio en la relación MMP/TIMP (inhibidores de tejidos de metaloproteasas). Por lo tanto, parece probable que una inhibición de MMP o la recuperación del equilibrio de MMP-TIMP sería útil para el tratamiento de enfermedades ateroscleróticas. Análogamente, esta resultando cada vez más claro que un aumento en la actividad de MMP es al menos parcialmente responsable de otras enfermedades cardiovasculares además de la aterosclerosis como la restenosis, cardiomiopatía dilatada y el infarto de miocardio previamente mencionado. Se ha mostrado que la administración de inhibidores sintéticos a modelos de animales experimentales de estas enfermedades es capaz de conseguir mejoras considerables, por ejemplo, con respecto a la formación de lesiones ateroscléroticas, formación de neoíntima, remodelación del ventrículo izquierdo, malfunción del rendimiento de bombeo o curación del infarto. En diversos estudios preclínicos usando inhibidores de MMP, los análisis detallados de tejidos indicaron una reducción en el deterioro de colágeno, una mejora en la remodelación de la matriz extracelular y una mejora en la estructura y funcionamiento del músculo cardíaco y vasos sanguíneos. Entre estos procedimientos, los procedimientos de remodelación de matriz y las fibrosis reguladas por MMP, en particular, son considerados como componentes importantes en el. progreso de las enfermedades cardíacas (infarto) (Drugs 61 , 1239-1252 (2001)). Bajo condiciones fisiológicas, las MMP escinden las proteínas de la matriz como el colágeno, laminina, proteoglicanos, elastina o gelatina y también tratan (es decir, activan o inactivan), por medio de escisiones, un gran número de otras proteínas y enzimas, lo que significa que desempeñan una función importante en todo el cuerpo, y esta función es particularmente significativa en el tejido conectivo y los huesos. Es conocido un gran número de diferentes inhibidores de MMP (documentos EP 0.606.046, WO 94/28889; WO 96/27583, véanse revistas como Current Medicinal Chemistry 8, 425-74 (2001) también). Siguiendo los primeros estudios clínicos en seres humanos, se ha encontrado ahora que las MMP dan lugar a efectos secundarios. Los efectos secundarios que deben ser mencionados son dolor músculo-esquelético o antralgias. La técnica anterior deja claro que es de esperar que más inhibidores selectivos sean capaces de reducir estos efectos secundarios (Yip, página 387, véase lo que antecede). La especifidad hacia las MMP-1 debe ser particularmente destacada a este respecto ya que estos efectos secundarios no deseados aparecen evidentemente hasta un alcance aumentado cuando es inhibida la MMP-1. Una desventaja de los inhibidores de MMP conocidos, por lo tanto, es que frecuentemente carecen de especifidad. La mayoría de los inhibidores de MMP inhiben muchas MMP simultáneamente porque los dominios catalíticos de las MMP poseen estructuras similares. Como consecuencia, los inhibidores, afectan también de forma no deseable a las enzimas que tienen una función vital (Massova I, et a., The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095). En un esfuerzo por encontrar compuestos eficaces para tratar enfermedades de los tejidos conectivos, se ha encontrado ahora que los derivados que son empleados de acuerdo con la invención son potentes inhibidores de las metaloprotei nasas de matriz MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9 y MMP-13 aunque tienen solamente un efecto inhibidor débil sobre MMP-1. Por lo tanto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I -5- illo— £ —anillo y/o a todas las formas estereoisómeras del compuesto de fórmula I y/o a las mezclas de estas formas en cualquier relación y/o a una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de fórmula I, en la cual A es alquileno (C0-C4), B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el cual B1 es -(Chb , en el que n es el número entero cero 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m asciende a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) -C(0)-, 2) alquenileno (C2-C4), 3) -S(0)0-, en el que o es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-F en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, -6- 6) -C(Y)-N(R6)-, en la que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 7) -N(R6)-S02-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 8) -S02-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 9) -N(R6)-S02-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 11) -0-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 13) -O-, 14) -C(0)-0-, 15) -0-C(0)-, 6) -O-C(0)-O-, 17) -0-CH2-C(0)-, 18) -0-CH2-C(0)-0-, 19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-, 22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 23) -0-(CH2)n-0-, en el que n es el número entero 2 ó 3, o 24) -0-(CH2)m-N(R6)-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)m-0-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 29) -N=CH-N(R6), en el que R6 es como se definió anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, o 32) alquinlleno (C2-C6), y anillol, anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) arito (C6-Ci4), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o 3) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, el anillo4 es 1) arilo (C6-Ci4), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, 2) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o 3) es uno de los siguientes radicales y estos radicales están sin sustituir o sustituidos una vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =0, 4) alquilo (C-i-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con halógeno, cicioaiquilo (C3-C3), alquinilo (C2-C6), arilo (Ce-Cu) o un anillo Het, 5) arilo (C6-C14), 6) un anillo Het, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) alquilo (CrC6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2- C6), arito (C6-C14) o un anillo Het, o b) arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 9) -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es a) alquilo (C Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), arilo (C6- Ci4), o un anillo Het, o b) arilo (C6-C-i4) o un anillo Het, ) -C(S)-NHR11 , en el que R11 es como se definió anteriormente, ) -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces, con halógeno, cicloalquilo (C3- C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, c) arilo (Ce-Cu), d) un anillo Het, e) -C(0)-0-R13, en el R13 es e)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2- C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, o e)2) arilo (C6-C14) o un anillo Het, -10- f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió anteriormente, g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2- C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, o g)2) arilo (C6-C 4) o un anillo Het, o h) -C(S)~NH-R14, en el que R14 es como se definió anteriormente, 12) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 13) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es los números enteros cero, 1 ó 2, 15) -CN, o 16) -N(R15)-R12, en el que R15 es 16)1) un átomo de hidrógeno, 16)2) alquilo (Ci-C6), o 16)3) -S02-aIquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, y R12 es como se definió anteriormente, o 17) -S02-N(R12)-R1 , en el que R12 es como se definió anteriormente y R1 es como se define con posterioridad, X es -OH o -NH-OH, -11- n1 es el número entero cero, 1, 2 ó 3, n2 es el número entero cero, 1 , 2, 3 ó 4, con la condición de que la suma de n1 y n2 asciende a 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, R1, R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un átomo de hidrógeno, 2) alquilo (Ci-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicioalquiío (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, 3) -C(0)-0-R8, en el que R8 es 3)1) un átomo de hidrógeno, 3)2) alquilo (C-i-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicioalquiío (C3-C6), alquinilo (C2-Ce), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, o está sustituido una a cinco veces con flúor, o 3)3) arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, 4) -0-R8, en el que R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 5) cicioalquiío (C3-C6). La invención se refiere también al compuesto de fórmula I en el cual A es alquileno (C0-C4), B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente -12- unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el cual B1 es -(CH2)n-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m asciende a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) -C(0)-, 2) alquenileno (C2-C4), 3) -S(O)0-, el que o es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 6) -C(Y)-N(R6), en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 7) -N(R6)-SC>2-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 8) -S02-N(R6), en el que R6 es como se definió anteriormente, 9) -N(R6)-S02-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 11) -O-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 14) -C(0)-0-, 15) -O-C(O)-, 16) -0-C(0)-0-, 17) -0-CH2-C(0)-, 18) -0-CH2-C(0)-0-, 19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-, 22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 23) -0-(CH2)n-0-, en el que n es el número entero 2 ó 3, o 24) -0-(CH2)m-N(R6)-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)m-0-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 29) -N=CH-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, -14- 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, o 32) alquinileno (C2-C6), anillol, anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o 3) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie de acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazalinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazoiilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazoIilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, ¡midazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinil(bencimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazoliniIo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiaziniio, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinílo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolídinilo, pirazolinilo, pirazoiilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirroli!o, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6?-1 ,2,5-tiadazinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazoIilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tizolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tienomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazoliIo, 1 ,2,4-triazolilo, ,2,5-triazolilo, ,3,4-triazoliIo y xantenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces con G, el anillo4 es 1 ) arilo (C6-Ci ), en el que el arilo es un radical de la serie fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo y fluorenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces con G, 2) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazalinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, -16- bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H- 1,5,2-ditiazinilo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazoliniio, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinil(bencimidazolilo), isoíiazolidinilo, 2-isotiazo!inilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, 2'-meíilbifen¡I-2-ol, morfolinilo, naftiridinilo, ocíahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenatridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo,piperidinilo, píeridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, plrrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1 ,2,5~ tiadazinilo, ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazoIiIo, 1,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces con G, o 3) es uno de los siguientes radicales -17- y estos radicales están sin sustituir o sustituidos una vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =0, 4) alquilo (Ci-Ce), en el .que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una, dos o tres veces, con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, 5) arilo (C6-Ci4), en el que el arilo es como se definió anteriormente, 6) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 7) -C(O)-O-R10, en el que R 0 es a) alquilo (Ci-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (Ce-Cu) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, o b) arilo (C6-C ) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo -18- Het son como se definieron anteriormente, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 9) -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es a) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, o b) arilo (C6-C14) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, 10) -C(S)-NH-R11 , en el que R11 es como se definió anteriormente, 11) -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (C C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con halógeno, cicloalquilo (C3- C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, c) arilo (C6-C14), en el que el arilo es como se definió anteriormente, d) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R 3 es e)1) alquilo (C-i-Ce), en el que el alquilo está sin -19- sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (Ce-C-w) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, o e)2) arilo (C6-C14) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió anteriormente, g) -C(0)-NH-R1 , en el que R14 es g)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C3-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, o g)2) arilo (C6-C-|4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se definió anteriormente, 12) -C(O)-R 0, en el que R10 es como se definió anteriormente, 13) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente los números enteros cero, 1 ó 2, 14) -NO2, 15) -CN, o 16) -N(R 5)-R12, en el que R15 es 16)1) un átomo de hidrógeno, o -20- 16)2) alquilo (CrC6) y R 2 es como se definió anteriormente, 16)3) -S02-alquilo (CrC6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C3), alquinilo (C2-C6), arilo (C5-Ci ) o un anillo Het, 17) -S02-N(R12)R1, en el que R12 es como se definió anteriormente y R1 se define con posterioridad, X es -OH ó NH-OH, n1 es el número entero 1 ó 2, n2 es el número entero 2 ó 3, R1 , R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un átomo de hidrógeno, 2) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, 3) -C(0)-0-R8, en el que R8 es 3)1) un átomo de hidrógeno, 3)2) alquilo (C Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, o está sustituido una a cinco veces con flúor, o 3)3) arilo (C6-C14) o un anillo Het, -21- 4) -0-R8, en el que R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 5) cicloalquilo (C3-C6). La invención se refiere además de ello al compuesto de fórmula I en el cual A es alquiieno (C0-C4), B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquiieno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3-en el cual B1 es -(CH2)n-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m asciende a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) alquiieno (C0-C2), 2) etenileno, 3) etinileno, 4) -C(O)-, 5) -N(R6)-C(0)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 6) -C(0)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 7) -O-, o 8) -S-, anillol , aniIIo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, -22- independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazoiilo, tiazolilo o tiofenilo, y los radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, el anillo4 es 1) fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, 2) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dihidorfuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, 2'-metilbifenil-2-ol, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) el siguiente radical y este radical está sin sustituir o sustituido una vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, -23- 2) Br, Cl o F, 3) alquilo (C1-C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con F, fenilo, cicloalquilo C3 o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 4) fenilo, 5) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 6) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) alquilo (C-|-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 7) -C(0)-NH-R11, en el que R11 es a) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 8) -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, -24- b) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una, dos o tres veces con halógeno, ciciopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, c) fenilo, d) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es e)1) alquilo (C-i-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciciopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o e)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió anteriormente, o g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (Ci-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o g)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, -25- 10) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es el número entero 1 ó 2, 11) -N02l 12) -CN, o 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es 3)1) un átomo de hidrógeno, o 13)2) alquilo (CrC6) y R12 es como se definió anteriormente, X es -OH o -NH-OH, n1 es el número entero 1 ó 2, n2 es el número entero 2 ó 3, R1 , R2 y R3 son en cada caso un átomo de hidrógeno, R4 y R5 son iguales o diferentes y son, independientemente uno de otro, 1) un átomo de hidrógeno, 2) metilo, 3) etilo, o 4) -OH. La invención se refiere además al compuesto de fórmula I en la cual A es alquileno (C0-C4), B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el cual -26- B1 es -(CH2)n-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m asciende a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) alquileno (C0-C2), 2) etenileno, o 3) etinileno, anillol , anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) fenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, el anillo4 es 1) fenilo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, 2) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dihidrofuranilo, dibenzofuranilo, benzotiofenilo, furanilo, 2'-metilbifenil-2-ol, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenilo y está sin sustituir o -27- sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) el siguiente radical y este radical está sin sustituir o sustituido una vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl o F, 3) alquilo (Ci-C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con Br, Cl, F, cicloalquilo C3, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 4) fenilo, 5) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 6) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 7) -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es -28- a) alquilo (CrC6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo o naftilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 8) -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con halógeno, ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, c) fenilo, d) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es- e)1) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo, naftilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o e)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió -29- anteriormente, o g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (?-?-?ß), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o g)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 10) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es los números enteros 1 ó 2, 11) -N02, 12) -CN, o 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es 13)1) un átomo de hidrógeno, o 13)2) alquilo (C-i-C3) y R 2 es como se definió anteriormente, X es -OH o -NH-OH, n1 es el número entero 2, n2 es el número entero 3, R1, R2, R3, R4 y R5 son en cada caso un átomo de hidrógeno. La invención se refiere además al compuesto de fórmula I en el cual A es un enlace covalente o -CH2-CH2-, -30- B, D y E son ¡guales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3 en el cual B1 es -(Cl-fe , en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m asciende a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) -C(0)-, 2) alquinileno (C2-C4), 3) -S(0)0-, en el que o es los números enteros cero ó 1 , 4) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno y R6 es un átomo de hidrógeno, 5) -C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno y R6 es un átomo de hidrógeno, o 6) -O-, anillol , anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente 2) fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, o 3) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie furanilo, piridinilo, pirimidinilo o tiofenilo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, el anillo4 es -31- 1) fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, 2) el anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dibenzofuranilo, furanilo, 2'-metilbifenil-2-ol, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) el siguiente radical y este radical está sin sustituir o sustituido una vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl o F, 3) alquilo (C1-C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con Br, Cl, F, cicloalquilo C3, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente. 4) fenilo, 5) el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 6) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o -32- sustituido una o dos veces con ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo, o c) el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, ) -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es a) alquilo (C- -Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo, o c) el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, ) -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, . b) alquilo (C-I-CB), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con halógeno, ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, c) fenilo, d) el anillo Het, en el que el anillo Het se define como anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es e)1 ) alquilo (?-?-?ß), en el que el alquilo está sin -33- sustituir o sustituido una o dos veces con ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o e)2) fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 se definen como anteriormente, o g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (C-i-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o g)2) fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 9) -C(O.)-R10, en el que R10 es. como se definió anteriormente, 10) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es los números enteros cero 1 ó 2, 11) ~N02, 12) -CN, o 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es 13)1) un átomo de hidrógeno, o 13)2) alquilo (?-?-?ß) y R12 es como se definió anteriormente, X es -NH-OH, -34- n1 es el número entero 2, n2 es el número entero 3, y R1 , R2, R3, R4 y R5 son en cada caso un átomo de hidrógeno. La invención se refiere también al compuesto de fórmula I de la serie 2-(4'-nitrobifenil-4-sulfonil)decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxa-mida, ácido 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-decahidroisoquinolino-1-carboxílico, 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxa-mida, trifluoroacetato de ácido 2-(6-fenoxipiridin-6-sulfonil)-decahidro-isoquinolino-1-carboxílico, trifluoroacetato de 2-(6-fenoxipiridin-3-sulfonil)decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-decahidroisoquinolino-1-carboxílico, 2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-decahidroisoquino!ino-1-(N-hidroxi)-carboxamida, trifluoroacetato de ácido 2~[4-(piridin-4-iloxi)benceno-suIfonil]decahidroisoquinolino-1-carboxílico, trifluoroacetato de 2-[4-(pindin-4-iloxi)benceno-sulfonil]decahidro-isoquinolino-1-(N-hidroxi)-carboxamida, ácido 2-[4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil]-decahidroisoquinoIino-1- -35- carboxílico, 2-[4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil]-decahidro-isoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-{4-[4-(2,2,2-trifIuoroetoxi)fenoxi]-bencenosulfonil}-decahidro-isoquinolino-1-carboxílico, 2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]bencenosulfonil}-deca idroisoquino-lino-1 -(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-[4'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-suIfonil]-decahidroisoquinolino-1-carboxilico, ácido 2-(4'-isopropoxicarbonilaminobifenil-4-sulfonil)decahidroiso-quinolino-1-carboxílico, éster isopropílico de [4'-(1-hidroxicarbamoil-octahidroisoquino!ino-2-sulfonil)bifenil-4-iI]carboxamida, 2-[4,-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifeni.l-4-sulfonil]-decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, 2-(4'-trifluorometoxibifenil-4-sulfoniI)-decahidroisoquinoIino-1-(N-hidroxi)-carboxamida, 2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, 2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)benceno-sulfonil]decahidroisoquinoIino-1-(N-h id roxi)ca rb oxam ¡da, ácido 2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)bencenosulfoníl]-decahidroisoquino-lino-1-carboxílico, -36- 2-(bifenil-4-sulfon¡l)decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-(bifenil-4-sulfonil)decahidroisoqu¡nolino-1-carboxílico, 2-[4-(4-cianofenoxi)bencenosulfonil]-decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)-carboxamida, ácido 2-(dibenzofuran-2-sulfonil)decahidro-isoquinolino-1 -carboxílico, 2-(dibenzofuran-2-sulfonil)decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxa-mida, o 2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosuifonil]-6-metoxidecahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, y también todas las formas isómeras de los compuestos anteriormente mencionados. El término "alquilo (C1-C6)" debe entenderse que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena carbonada es lineal o ramificada y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2,3-dimetiIbutano o neohexilo. El término "alquileno (Co-C4)" debe entenderse que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena carbonada es lineal o ramificada y contiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, isobutileno, butileno o butiieno terciario. "Alquileno Co" es un enlace covalente. El término "-(CH2)n-> en el que n es el número entero cero, 1 ó 2", debe entenderse que significa un enlace covalente cuando n es cero, el radical metileno cuando n es 1 y el radical etileno cuando n es 2. -37- El término "alquenileno (C2-C4)" debe entenderse que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena carbonada es lineal o ramificada y contiene de 2 a 4 átomos de carbono y que, dependiendo de la longitud de la cadena, posee uno o dos enlaces dobles, por ejemplo, etenileno, propenileno, isopropenileno, isobutenileno o butenileno; como existe la posibilidad en principio, los sustituyentes en el enlace doble pueden estar dispuestos en la posición E o la posición Z. El término "alquinileno (C2-C6)" debe entenderse que significa radicales hidrocarbonados cuya cadena carbonada es lineal o ramificada y contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que, dependiendo de la longitud de la cadena, posee uno o dos enlaces triples, por ejemplo, etinileno, propinileno, isopropinileno, isobutinileno, butinileno, pentinileno o isómeros de pentinileno o hexinileno o isómeros de hexinilenos. El término "cicloalquilo (C3-C6)" debe entenderse que significa radicales de compuestos que son derivados de monociclos de 3 a 6 miembros como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los radicales n2 debe entenderse que significan en cada caso radicales -CH2- en el anillo de fórmula I, en las que las variables n1 ó n2 en cada caso especifican el número de los radicales -CH2- en el anillo de fórmula I. Cuando n1 tiene el valor cero, -38- lo que corresponde es un enlace covalente y el anillo de la parte resultante tiene un total de 4 átomos en el anillo. Cuando n2 tiene el valor cero, lo que corresponde es un enlace covalente y el anillo de la parte resultante tiene un total de 3 átomos en el anillo. Cuando n1 tiene el valor 1 , lo que corresponde es un radical -CH2- y el anillo de la parte resultante tiene un total de 5 átomos en el anillo. Cuando n1 tiene el valor 2, lo que corresponde es un radical -CH2-CH2- y el anillo de la parte resultante tiene un total de 6 átomos en el anillo. Cuando n1 tiene el valor 3, lo que corresponde es un radical -CH2-CH2-CH2- y el anillo de la parte resultante tiene un total de 7 átomos en el anillo. Prosiguen los anillos de las partes correspondientes en el caso de n2. El término "arilo (Ce-Cu)" debe entenderse que significa radicales hidrocarbonados aromáticos que tienen 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Los radicales arilo (C6-C14) son, por ejemplo, fenilo, naftilo, por ejemplo, 1 -naftilo o 2-naftilo, antrilo o fluorenilo. Los radicales naftilo y, en particular, los radicales fenilo son los radicales arilo preferidos. La expresión "anillo Het de 4 a 15 miembros" o "anillo Het" debe entenderse que significa sistemas de anillos que tienen de 4 a 15 átomos de carbono, que están presentes en sistemas de uno, dos ó tres anillos que están unidos unos a otros y que contienen uno, dos, tres ó cuatro heteroátomos iguales o diferentes de la serie constituida por oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de estos sistemas de anillos son los radicales acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazalinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, -39- benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinoliziniIo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolilo, decahidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofurano[2,3-b]tetahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiaziniIo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolüo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranllo, isocromanilo, isoindazoliio, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazoliniIo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, 2'-metilbifen¡I-2-ol, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1.2.4- oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, pjranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, primidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, ,2,3-tiadiazoIilo, 1 ,2,4-tiadiazoliIo, 1.2.5- tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotlazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazoliIo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1 ,3,4-triazolilo y xantenilo. Los anillos Het preferidos son los radicales benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, 1 ,3- -40- benzodioxolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, cromanilo, cinolilo, furanilo como 2-furanilo y 3-furanilo, imidazolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolinilo, isocromanilo, isoindolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 2'-metiIbifeniI-2-ol, oxazolilo, ftalazinilo, pteridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoimidazolilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo, piridilo, como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo, pirimidinilo, pirrolilo como 2-pirroIilo y 3-pirroliIo, purinilo, tiazolilo, tetrazolilo o tienilo, como 2-tienilo y 3-tienilo. El término "halógeno" debe entenderse que significa flúor, cloro, bromo o yodo. La invención se refiere además a un procedimiento para preparar el compuesto de fórmula I y/o una forma estereoisómera del compuesto de fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de fórmula I, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster, con un compuesto de fórmula V O RZ— s— A— anillOj B— anilloj-D— anillo - E—anilto (V) -41- en la que A, B, D, E y anillol, anilIo2, anillo3 y anillo4 se definen como en la fórmula I, y en la que Rz es un átomo de cloro, imidazolilo o OH, en presencia de una base, seguido de sililación con un agente de sililación adecuado, o usando un agente deshidratante adecuado cuando Rz = OH, para proporcionar un compuesto de fórmula VI en la que A, B, D, E, Re y anillol, anillo2, aniIIo3 y anillo4 se definen como anteriormente, y b) cuando Re = éster, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VI preparado como se describió en el apartado a) con una solución de un álcali como NaOH o LiOH, y tratar seguidamente el producto con un ácido, para proporcionar el ácido carboxilico según la invención de fórmula I, en la que X = OH (correspondiente a VII) en la que se han hecho previamente también modificaciones en una de las cadenas laterales de los anillos anillol-anillo4, cuando sea apropiado; o convertir dicho éster tratándolo con un ácido mineral como ácido clorhídrico, en el ácido carboxilico libre VII -42- y seguidamente convertir este en el ácido hidroxámico según la invención, en el que X = NH-OH, de la fórmula I, c) usar la formación de sales con ácidos o bases enaníiomeramente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales, o derivación con compuestos quirales enantiómeramente puros como aminoácidos, separación de los diastereómeros resultantes y eliminación de los grupos auxiliares quirales, para separar un compuesto de fórmula I preparado como se describió en el procedimiento del apartado a), o un precursor adecuado de fórmula I, que surge en formas enantiómeras debido a su estructura química, en los enantiómeros puros, o d) aislar el compuesto de fórmula I preparado como se describió en los procedimientos de los apartados b) o c) en forma libre o, cuando están presentes grupos ácidos o básicos, convertirlos en sales fisiológicamente toleradas. Los compuestos de fórmula de tipo IV a VII son compuestos que son presentados solamente a modo de ejemplo; de acuerdo con la fórmula I, es posible también recurrir a anillos de cuatro miembros, anillos de seis miembros y anillos de siete miembros en lugar del anillo de cinco miembros. Los compuestos de fórmula tipo IV pueden ser preparados usando protocolos conocidos. Por ejemplo, los compuestos en los que ni = 1 y n2 = 0 (metanoprolinas) pueden ser preparados usando un cierto número de métodos conocidos. La descripción de una síntesis reciente puede encontrarse, por ejemplo, en la publicación Tetrahedron 53, 14773-92 ( 997). -43- Por ejemplo, las estructuras bicíclicas de la fórmula IV en la que ni = 2 y ri2 = 3 de acuerdo con la fórmula I pueden ser preparadas por hidrogenación de ácido isoquinolino-1-carboxílico o derivados adecuados de ácido isoquinolino-1-carboxílico, como un éster metílico o éster etílico. Esta hidrogenación es descrita, por ejemplo, en los documentos US 5430023, US 5726159 y EP 643073. Del mismo modo, es posible usar ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-1-carboxílico y sus derivados para preparar estos compuestos por hidrogenación. Este procedimiento tiene la ventaja de que es posible usar una amplia gama de métodos para sintetizar los ácidos 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino-1-carboxílicos. Por ejemplo, las ciclaciones de tipo Pictet-Spengler, como se describe en el documento US 4902695, son particularmente bien conocidas y ampliamente aplicables. Dependiendo de la naturaleza de los compuestos de partida empleados, estos métodos pueden. ser usados, por ejemplo, para obtener compuestos sustituidos, es decir, compuestos en los que los sustituyentes R1, R4 y R5 no son átomos de H. Un nuevo ejemplo de compuestos sustituidos en el anillo puede ser encontrado en el documento WO 2003041641. Innumerables ejemplos de R1 y/o R4 y R5 que no son H existen y están fácilmente disponibles para el experto en la técnica. Otros métodos posibles para preparar las estructuras cíclicas usan reacciones de delación de radicales libres, por ejemplo, y están descritos en la publicación Tetrahedron 48, 4659-76 (1992). -44- Pueden ser usados otros métodos para sintetizar compuestos de tipo IV cuando ni = 1 y ¾ = 3. Por ejemplo, las síntesis descritas se pueden encontrar en Tetrahedron 55, 8025 (1999) y Tetrahedron Lett. 24, 5339 (1983) o en las memorias descriptivas puestas a disposición del público DE 3322530 y DE 3211676. Los métodos para sintetizar compuestos de tipo IV en los que ni = 1 y n2 = 2 se encuentran análogamente en la publicación Tetrahedron 55, 8025 (1999) y los documentos DE 3322530 y DE 3211676. Los métodos para sintetizar las estructuras de compuestos relacionados, en los que por ejemplo ni = 1 y ?2 = 4, están también descritos. Por ejemplo, J. Org. Chem. 61 , 7125 (1996) describe síntesis de ß-lactamas que contienen dicha estructura. Las estructuras básicas sustituidas análogas a la fórmula IV pueden ser preparadas también a partir de estos compuestos mediante la apertura de la ß-lactama. Los métodos para sintetizar las estructuras en las que ni = 2 y n2 = 4 son análogamente conocidos y están bien descritos, por ejemplo, en el documento EP 0672665 y las referencias anteriormente mencionadas. Los grupos usados como grupos protectores para ésteres en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, pueden ser usados como el grupo protector de éster Re. Ejemplos de grupos protectores de ésteres preferidos son metilo, etilo, isopropilo, tere-butilo y bencilo. Bajo ciertas condiciones, puede ser útil emplear compuestos de -45- tipo IV en el estado protegido en N. Por ejemplo, es más fácil purificar compuestos que están protegidos de este modo que purificar ios iminoácidos libres; del mismo modo, estos compuestos protegidos pueden ser usados también a veces más fácilmente para preparar los compuestos enantiómeramente puros o diestereómeramente puros. Los grupos descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, pueden ser empleados como grupos protectores para el grupo amino. Ejemplos de grupos protectores de amino o protectores de imino son Z, Boc, Fmoc, Aloe, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, bencilo y similares. Los compuestos y reactivos de partida empleados pueden ser preparados usando métodos conocidos o bien pueden ser obtenidos comercialmente. Las reacciones se llevan a cabo como se describe, por ejemplo, en el documento WO 97/ 8194. La reacción como la descrita en la Etapa a) del procedimiento tiene lugar en presencia de una base como KOH, NaOH, LiOH, N-metilmorfolina (NMM), N-etilmorfolina (NEM), trietilamina (TEA), díisopropiletilamina (DIEPA), piridina, colidina, imidazol o carbonato de sodio, en disolventes como tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, dioxano, acetonitrilo, tolueno, cloroformo o cloruro de metileno, o cualquier otro en presencia de agua. Si la reacción se lleva a cabo usando agentes sililantes, se usa N,0-bis(trimetilsilil)acetamida (BSA) o N,0-bis(trimetilsi!il)tr¡fluoroacetamida (BSTFA), por ejemplo, para sililar el -46- iminoácido con el fin de llevar a cabo posteriormente la formación de la sulfonamida. Las modificaciones en la cadena lateral F significan, por ejemplo, que un grupo nitro es hidrogenado usando el catalizador metálico Pd/C, o se hace reaccionar con SnC o Zn bajo condiciones estándar, y el grupo amino resultante puede ser seguidamente sometido a una modificación adicional, por ejemplo, haciéndolo reaccionar con cloruros de carbonilo, cloruros de sulfonilo, ésteres clorofórmicos, isocianatos, isotiocianatos u otros reactivos activables o que reaccionen con el fin de llegar a los precursores de los compuestos de fórmula I según la invención. En este caso, es frecuentemente ventajoso que Re en el compuesto VI sea un éster ya que se pueden esperar reacciones secundarias cuando el ácido carboxílico está sin proteger. En la etapa del procedimiento c), el compuesto de fórmula l es separado, en la medida en que surge como una mezcla de diastereómeros o enantiómeros, o aparece en la síntesis escogida como sus mezclas, en los estereoisómeros puros, por medio de cromatografía o bien sobre un material de soporte, que es quiral cuando sea apropiado o, siempre que el compuesto racémico de fórmula I sea capaz de la formación de sales, por medio de cristalización fraccionada de las sales diastereómeras que se forman con una base o ácido ópticamente activo usado como sustancia auxiliar. Ejemplos de fases estacionarias quirales que son adecuadas para separar enantiómeros por medio de cromatografía de capa fina o cromatografía de columna son soportes de gel de sílice modificado (lo que se denomina fases de Pirkle) y -47- también carbohidratos de peso molecular elevado como triacetilcelulosa. Para fines analíticos es posible también, siguiendo una derivación apropiada conocida por un experto en la técnica, usar métodos de cromatografía gaseosa sobre fases estacionarias quirales. Con el fin de resolver los ácidos carboxílicos racémicos en sus enantiómeros, se usa una base ópticamente activa, que por lo general está disponible en el comercio, como (-)-nicotina, (+). y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginina, para formar las sales diastereómeras diferentemente solubles, el componente más difícilmente soluble es aislado en forma de un sólido, el diastereómero más fácilmente soluble es separado del líquido madre y los enantiómeros puros son obtenidos a partir de las sales diastereómeras que han sido así aisladas. En lo que en principio es la misma vía, los compuestos racémicos de fórmula I que contienen un grupo básico como un grupo amino pueden ser convertidos en los enantiómeros puros usando ácidos ópticamente activos, como ácido (+)-alcanfor-10-sulfónico, ácido D- y L-tartárico y ácido D- y L-láctico y también ácido (+)- y (-)-mandélico. Es posible también convertir compuestos quirales que contienen funciones alcohol o amina en los correspondientes ésteres o amidas usando aminoácidos enantiómeramente puros, apropiadamente activados y, cuando sea apropiado, protegidos en N o, viceversa, para convertir ácidos carboxílicos quirales en las amidas usando aminoácidos enantiómeramente puros protegidos en carboxilo o para convertirlos en los correspondientes ésteres quirales usando ácidos hidroxicarboxílicos enantiómeramente puros como ácido láctico. La quiralidad del radical -48- aminoácido o el radical alcohol que ha sido introducido en forma enantiómeramente pura puede ser seguidamente usada para separar los isómeros llevando a cabo una separación de los diastereómeros, que están ahora presentes, por medio de cristalización o por medio de cromatografía sobre fases estacionarias adecuadas y, después de eso, usar métodos adecuados para eliminar una vez más el resto de la molécula quiral atrapada. Además, surge la posibilidad, en el caso de algunos de los compuestos según la invención, de usar compuestos de partida diastereómeramente puros o enantiómeramente puros para preparar las estructuras básicas. Esto hace posible seguidamente, cuando sea apropiado, usar también otros métodos, o métodos simplificados, para purificar los productos finales. Estos compuestos de partida fueron preparados de antemano en forma enantiómeramente pura o en forma diastereómeramente pura usando, métodos conocidos a partir de la bibliografía. Por ejemplo, es posible, como se mencionó y se citó anteriormente, usar ácido isoquinolino-1-carboxílico directamente en el método para preparar ácido decahidroisoquinolino-1-carboxílico. Como consecuencia de los 3 heterocentros que están presentes es posible, en este caso, formar un máximo de 8 estereoisómeros (4 pares de diastereómeros enantiómeros). Sin embargo, la naturaleza de la preparación, por ejemplo la hidrogenacíón, favorece fuertemente ciertos estereoisómeros. Por tanto, debe ser posible, como se describe en la bibliografía, conseguir una fuerte preferencia por la unión de hidrógeno en las posiciones del enlace del anillo, por ejemplo, -49- seleccionando las condiciones de hidrogenación (catalizador, presión, disolvente y temperatura) apropiadamente. Por tanto, es posible, bajo las condiciones especificadas, conseguir la formación de los anillos unidos en cis. Consecuentemente solo quedaría como cuestión por determinar la posición del ácido carboxílico, ya que el número de posibles estereoisómeros ya se habría restringido a 4. Como consecuencia de la naturaleza del mecanismo de hidrogenación, es particularmente fácil unir los átomos de hidrógeno en el mismo lado que el de los átomos de hidrógeno cabeza de puente, es decir, puede esperarse por tanto una restricción adicional en la posibilidad de formación de isómeros. Consecuentemente sería posible, en el caso más favorable, suponer que solamente se formaría un par de enantiómeros. Debería entonces ser posible usar los métodos anteriormente mencionados para resolver este par en los enantiómeros. Sin embargo, en relación con estas consideraciones, se ha supuesto también que la estereoselección completa nunca tendrá lugar y que, por el contrario, se formarán también siempre virtualmente proporciones variables de los demás isómeros o serán detectables, incluso en cantidades muy pequeñas, cuando se usen métodos adecuados. Cuando se usen derivados de ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-1-carboxílico enantiómeramente puro, es de esperar que, si las condiciones de reacción fuera ¡guales o similares a las usadas durante la hidrogenación de ácido isoquinolino-1 -carboxílico, se aplicarían consideraciones análogas y una vez más, hasta un alcance elevado, -50- solamente se formarían los estereoisómeros preferidos; en este caso mencionado, debería haber una fuerte preferencia por solamente un único enantiómero ya que, cuando se lleva a cabo el procedimiento de hidrogenación bajo condiciones que fueran análogas a las que conducen al enlace del anillo en cis cuando se hidrogena ácido isoquinolino-1-carboxílico, los átomos de H una vez más solamente pueden estar unidos desde un lado y, como consecuencia, se formarán productos análogos. La identidad de las estructuras puede ser establecida por medio de experimentos de 2D RMN adecuados, métodos de rayos X como cocristalización y otros, así como análisis de referencia o derivación química y análisis adecuados o derivación química que conduce a isómeros conocidos y descritos. Otra posibilidad para sintetizar compuestos enantiómeramente puros o diastereómeramente puros es la de usar compuesto de partida sustituidos con la quiralidad adecuada con el fin de conseguir, por medio del sustituyente quiral, la inducción de la quiralidad en otros centros quirales. Por ejemplo, los ásteres glioxílicos quirales podrían ser usados en delaciones de Pictet-Spengler con el fin de obtener derivados Tic quirales y seguidamente hidrogenar estos derivados, como ya se mencionó con anterioridad. Los productos ácidos o básicos del compuesto de fórmula I pueden estar presentes en la forma de sus sales o en forma libre. Se le proporciona preferencia a las sales farmacológicamente toleradas, por ejemplo, sales de metales alcalinos o metales alcalino-térreos, o hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos y todos los fosfatos posibles, así como -51- las sales de los aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos, las sales fisiológicamente toleras se preparan de una manera conocida por sí misma, de acuerdo con el procedimiento de la Etapa d), a partir de compuestos de fórmula I, incluidas sus formas estereoisómeras, que son capaces de la formación de sales. Los compuestos de fórmula I forman sales de metales alcalinos estables y sales de metales alcalino-térreos o sales de amonio opcionalmente sustituidas, con reactivos básicos como hidróxidos, carbonatos, hidrogeno-carbonatos o alcóxidos, así como amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina o trometamol, o con otros aminoácidos básicos, por ejemplo, lisina, ornitina o arginina. Siempre que los compuestos de fórmula I posean grupos básicos, es posible también preparar sales por adición de ácidos estables usando ácidos fuertes. Los ácidos tanto inorgánicos como orgánicos, como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido hemisulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-bromobencenosulfónico, ácido cidohexilamidosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido fosfoglicérico, ácido láctico, ácido máiico, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido palmítico o ácido trífluoroacético son adecuados para esta finalidad. La invención se refiere también a productos farmacéuticos que están caracterizados por un contenido eficaz de al menos un compuesto de -52- fórmula I y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de fórmula 1 y/o una forma opcionalmente estereoisómera del compuesto de fórmula I, junto con una sustancia de vehículo farmacéuticamente adecuada y fisiológicamente tolerada, un aditivo y/o otros compuestos activos y sustancias auxiliares. Teniendo en cuenta sus propiedades farmacológicas, los compuestos según la invención son adecuados para la profilaxis selectiva y la terapia de todas las enfermedades cuyo transcurso incluye un aumento de la actividad de las metaloproteinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades degenerativas de las articulaciones como osteoartrosis, espondilosis y condrolisis después de un trauma de las articulaciones o un período relativamente largo de inmovilización de las articulaciones a continuación de heridas del menisco o heridas en la rótula o roturas de ligamentos. Incluyen también adicionalmente enfermedades del tejido conectivo como colagenosis, enfermedades periodontales, perturbaciones en la curación de heridas y enfermedades crónicas del aparato locomotor como artritides aguda y crónica inflamatoria, inmunológicamente determinada o determinada por el metabolismo, artropatías, mialgias y perturbaciones del metabolismo óseo. Los compuestos de fórmula I son adicionalmente adecuados para el tratamiento de úlceras, aterosclerosis y estenosis. Además, los compuestos de fórmula I son adecuados para el tratamiento de inflamaciones, enfermedades cancerígenas, formación de metástasis tumorales, caquexia, anorexia, fallo cardíaco y choque séptico. Los -53- compuestos son también adecuados para ia profilaxis de infartos de miocardio y cerebrales. Los productos farmacéuticos según la invención pueden ser administrados por medio de una administración oral, inhaladora, rectal o transdermal o por medio de inyección subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa. Es preferida la administración oral. La invención se refiere también a un procedimiento para producir un producto farmacéutico, que comprende poner al menos un compuesto de fórmula I, junto con un excipiente farmacéuticamente adecuado y fisiológicamente tolerado y, cuando sea apropiado, otros compuestos activos, aditivos o sustancias auxiliares, en una forma adecuada de administración. Ejemplos de formas de preparación adecuadas sólidas o galénicas son gránulos, polvos, comprimidos revestidos con azúcares, comprimidos, (micro)cápsulas, supositorios, jarabes, jugos, suspensiones, emulsiones, gotas o soluciones inyectables, así como preparaciones que proporcionen una liberación retardada de compuesto activo, cuya producción utiliza adyuvantes habituales como sustancias portadoras, disgregantes, aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes diluyentes, adyuvantes de flujo, lubricantes, sabores, edulcorantes y solubílizantes. Sustancias auxiliares frecuentemente empleadas que pueden ser mencionadas son carbonato de magnesio, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteína láctea, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de -54- cacahuete o aceite de sésamo, polietilenglicol y disolventes como agua esterilizada y alcoholes monohidroxilados o polihidroxilados, como glicerol. Las preparaciones farmacéuticas son producidas y administradas preferentemente en unidades de dosificación, en cada unidad contiene, como el constituyente activo, una dosis definida del compuesto de fórmula I según la invención. Esta dosis puede ser hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente, sin embargo, de aproximadamente 50 a 300 mg, en el caso de unidades de dosificación sólidas como comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos con azúcares o supositorios, y hasta aproximadamente 300 mg, preferentemente sin embargo de aproximadamente 10 a 100 mg, en el caso de soluciones para inyección en forma de ampollas. Están indicadas dosis diarias de aproximadamente 2 mg a 1000 mg de compuesto activo, preferentemente de 50 mg a 500 mg dependiendo de la actividad del compuesto de fórmula I, para tratar un paciente adulto que pese aproximadamente 70 kg. Sin embargo, a veces pueden ser apropiadas también dosis diarias superiores o inferiores. La dosis diaria puede ser administrada por medio de una única administración en la forma de una única forma de dosificación o varias unidades de dosificación más pequeñas o diferentes por medio de la administración múltiple de dosis subdivididas a intervalos definidos. Los productos finales son determinados como norma por medio de métodos espectroscópicos de masas (FAB-MS y ESI-MS) y H1-RMN (400 -55- MHz en DMS0-D6); el pico principal o los dos picos principales son proporcionados en cada caso. Las temperaturas se proporcionan en grados centígrados, TA indica la temperatura ambiente (21°C a 24°C). Las abreviaturas empleadas son explicadas o están en conformidad con las convenciones habituales. La invención se clarifica a continuación con la ayuda de ejemplos. Protocolo general 1 ; Sulfonamida a partir de cloruro de sulfonilo y ácido carboxílico El ácido carboxílico (6,45 mmol) se disolvió en 20 mi de dimetilformamida (DMF) y se añadieron 3 equivalentes de solución 3N de NaOH (6,45 mi) a 0°C. Después de 10 minutos se añadió lentamente gota a gota una solución del cloruro de arilsulfonilo (1 ,1 equivalentes, 7,1 mmol) en 10 a 15 mi de DMF; después de que se alcanza la temperatura ambiente (TA), la mezcla se continuó agitando durante un máximo de 12 horas (h) a temperaturas entre 20°C y 80°C. El tiempo preciso depende del momento en que se completa la conversión, siendo establecido esto por espectroscopia de masas. Después de eso, el disolvente se separó bajo presión reducida. Posteriormente tuvo lugar un tratamiento acuoso (extrayendo mediante agitación con HCI 1N y una solución saturada de NaCI, secado de la fase orgánica como acetato de etilo, cloruro de metileno o cloroformo con sulfato de magnesio o sulfato de sodio y después de eso se concentra). El producto en bruto se sometió directamente a una reacción adicional o bien se purificó por cromatografía. -56- Protocolo general 2: Sulfonamida a partir de cloruro de sulfonilo y ácido carboxílico El ácido carboxílico se disolvió en NaOH 0,5-2 molar, cuando fuera apropiado en la presencia añadida de 10-50% de tetrahidrofurano (THF) o DMF. Se disolvió un cloruro de ácido (1-1 ,2 equivalentes, preferentemente 1 ,1) en THF (concentración desde 0,05 a 1 M) y esta solución se añadió lentamente gota a gota. Se añadió automáticamente NaOH 2 N a TA, usando un autotitulador, con el fin de mantener un pH constante. El ajusto del pH fue: de 8 a 12, preferentemente de 9 a 1. Después de terminar la reacción, lo que se reconoció al no ser consumido NaOH adicional, el codisolvente orgánico se separó en un evaporador rotatorio y la solución o suspensión acuosa se trató con acetato de etilo y se acidificó con HCI 1 N. Después de que la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio; el disolvente se separó posteriormente bajo presión reducida. El producto en bruto se sometió directamente a una reacción adicional o se purificó por cromatografía. Protocolo general 3: Sulfonamida a partir de cloruro de sulfonilo y ácido carboxílico. Este protocolo es particularmente adecuado para la reacción de cloruro de bifeniletilsulfonilo con ácidos iminocarboxílicos (véase el Ejemplo 6 y el Ejemplo 7) o análogo, más cloruros de sulfonilo lábiles por hidrólisis. Se disolvieron o se pusieron en suspensión 8 mmol del -57- iminoácido en 30 mi de acetonitriio. Se añadieron 2,3 g (9 mmol) de BSTFA (bis(trimetilsilil)trifluoroacetamida) a TA y bajo un gas inerte (N2) y la mezcla se calentó durante 2 h bajo reflujo. Se añadieron a esta solución 2,84 g (9 mmol) de cloruro de 4-clorobisfeniletanosuIfonilo disueltos en 30 mi de acetonitriio y el conjunto se calentó una vez más durante 3 h bajo condiciones de reflujo. Después de que la mezcla de reacción se enfrió, se añadió HCI 1 N y la mezcla se agitó durante 1 h; el disolvente se separó seguidamente bajos presión reducida en un evaporador rotatorio, después de lo cual se añadió acetato de etilo o cloroformo; la fase orgánica se separó seguidamente, se extrajo con una solución saturada de NaCI, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida. Dependiendo de su pureza, fue posible someter el producto de reacción directamente a una reacción adicional o fue necesario cromatografiarlo previamente a través de gel de sílice. Protocolo general 4: Preparación del ácido hidroxámico a partir de ácido carboxílico por medio de activación con cloroformiato. El ácido carboxílico sulfonatado se disolvió en 10 mi de DMF después de lo cual se añadieron a 0°C 1 ,1 equivalentes de cloroformiato de etilo, 2,2 equivalentes de N-etilmorfol¡na y, después de un tiempo de preactivación de 30 minutos a 1 h, 3 equivalentes de trimetilsililhidroxilamina. Después de que la mezcla se calentó a 80°C durante al menos 4 h, el disolvente se separó bajo presión reducida y el producto en bruto se purificó usando métodos cromatográficos. Protocolo general 5: Preparación del ácido hidroxámico por -58- medio del correspondiente cloruro de carbonilo. El ácido carboxílico sulfonatado se introdujo inicialmente en cloroformo seco (exento de etanol) (aproximadamente 5 mi para 0,5 mmol) y se añadieron gota a gota 3 equivalentes de cloruro de oxalilo a TA. La mezcla se calentó seguidamente a 45°C durante aproximadamente 30 minutos. Con el fin de verificar la formación de cloruro, se retiró una pequeña muestra del matraz de reacción y se trató con un poco de bencilamina en THF. Fue posible determinar el momento en que la reacción se completó por la formación cuantitativa de bencilamina; ya no fue posible detectar el ácido carboxíclico (verificación por HPLC-MS). Puede ser necesario calentar durante un período más largo o calentar bajo condiciones de reflujo El disolvente se separó seguidamente por destilación bajo presión reducida, después de lo cual el residuo se recogió repetidamente en tolueno seco y una vez más se sometió a evaporación rotatoria. Seguidamente se recogió el cloruro de ácido una vez más en cloroformo ( 0 mi por 0,5 mmol) y esta mezcla se trató, a TA, con 3 equivalentes de O-trimetiIsililhidroxilamina. Después de un período de reacción de al menos 30 minutos (reacción verificada por HPLC-MS), la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó directamente por cromatografía. Protocolos especiales Cloruro de 4-clorobifeniletanosulfoniIo (intermedio para el Ejemplo 7) Etapa 1 : 1-(2-Bromoetenona)-4-(4-cIorofeniI)benceno -59- Se introdujo 4-clorobifenilo (23,6 g, 0,125 moles) por partes y a 0°C en una suspensión agitada de AICI3 (34,7 g, 0,26 moles) y bromuro de bromoacetilo (25,2 g, 0, 25 moles) en 400 mi de CS2 y la mezcla de reacción se calentó seguidamente bajo reflujo durante 3 h. Después de eso, se vertió lentamente sobre hielo y posteriormente se extrajo con acetato de etilo; la fase orgánica se lavó seguidamente con una solución acuosa de NaHCC>3 y con agua. Seguidamente se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó bajo presión reducida. El residuo que permanecía se recristalizó en dicloroetano. Rendimiento: 24,2 g (62% de lo teórico). P.f.: 127-128°C. H1-RMN: (300 MHz) 5,0 (s, 2H, CH2); 7,5-8,1 (4 d, 8H, ar) MS: 311 ,1 (M+H). Etapa 2: Bromuro de clorofeniletano Se añadió terc-butilaminoborano (27,5 g, 0,21 moles), a 0°C, a una suspensión agitada de AlC (20,0 g, 0,15 moles) en diclorometano (500 mi). Después de que la mezcla se agitara a 0°C durante 15 minutos, se añadió una solución de la bromocetona de la etapa 1 (16,0 g, 50 mmol) en diclorometano (150 mi) y la mezcla se agitó a 0°C durante 4 h adicionales. Se añadió HCI diluido frío (1 N, 30 mi), después de lo cual la mezcla se extrajo varias veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron primero con HCI diluido y seguidamente con solución saturada de cloruro de sodio, después de lo cual se evaporaron. Se obtuvo un compuesto aceitoso que se purificó por cromatografía rápida sobre gel de sílice. Rendimiento: 15 g (cuantitativo), p.f.: 142°C. -60- H1-RMN: (300 MHz) 3,2; 3,78 (2t, 4H, CH2) ; 7,4-7,7 (4d, 8H, ar) MS: 296,2 (M+H). Etapa 3: Sal de sodio del ácido 4-clorob¡feniletanosulfónico. El compuesto de la Etapa 2 (14,8 g, 50 mmol) se disolvió en una mezcla de etanol y agua (1 :1 , 200 mi). Se añadieron sulfito de sodio (9,5 g, 75 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1 ,8 g, 5 mmol) y la mezclas se calentó bajo reflujo durante 16 h. Después de eso, la mezcla de reacción líquida se separó por decantación de una pequeña cantidad de sólido y el volumen de esta mezcla se redujo evaporando parcialmente la mezcla bajo presión reducida. Seguidamente la mezcla se enfrió, el producto se separó por cristalización y posteriormente se filtró y se recristalizó en MeOH/hbO. Seguidamente se secó bajo presión reducida. Rendimiento: 13,9 g (94% del teórico). H1-RMN: (300 MHz) 2,6; 2,95 (2m, 4H, CH2); 7,3-7,7 (4d, 8H, ar) Etapa 4: Cloruro de 4-clorobifeniletanosulfonilo Se añadió pentacloruro de fósforo (3,2 g, 15 mmol) a una suspensión del compuesto de la Etapa 3 (4,8 g, 15 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 mi). La mezcla se calentó a 60°C durante 6 h y posteriormente se vertió en hielo y después se añadió cloruro de metileno. Esta mezcla se neutralizó con una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la fase orgánica se separó, se secó y se evaporó bajo presión reducida. Rendimiento: 5 g (cuantitativo). H1-RMN: (300 MHz) 2,9 (m, 4H, CH2); 7,3-7,7 (4d, 8H, ar) -61- Usando cromatografía líquida a presión elevada quiral (HPLC) para separar los enantiómeros del ejemplo de preparación 3: Columna empleada: Chiralpak AD®, 250 x 4,6 mm, 30°C, tiempo del experimento: 30 minutos, volumen de inyección: 5 µ?, caudal: 1 ml/minuto, dosolvente MeOH/EtOH 1:1 ¡socrático, detección a 277 nm. Isómero 1 (Ejemplo 14): tiempo del experimento (TE) 6,33 minutos, 50,48% e Isómero 2 (Ejemplo 15): TE 14,65 minutos, 49,52%. Se usó una espectroscopia RMN de dos dimensiones para determinar la estructura del isómero I. La metodología solo hace posible determinar la estereoquímica relativa, es decir, las posiciones de los centros quirales uno en relación con otro. Esto significa que, cuando solamente está presente un único enantiomero, como es de esperar después de la separación de enantiómeros, este enantiomero puede tener una estereoquímica absoluta que esté especificada o, de otro modo, la estereoquímica absoluta que es la imagen especular del mismo. La prueba de la estructura final solamente puede ser obtenida llevando a cabo análisis estructurales por rayos X. Esto se hizo por medio de cocristalización con MP-13 y por medio de un único análisis estructural de cristales. Ambos métodos mostraron inequívocamente que la estereoquímica que se especifica está en concordancia con la estereoquímica real. Se puede usar análogamente una HPLC quiral para llevar a cabo separaciones quirales de otros compuestos que representan estas mezclas enantiómeras, es decir, que han sido preparados a partir de los mismos -62- derivados de decahidroisoquinolina. La Tabla 1 muestra los resultados: Peso molecular = 448,97 Masa exacta = 448 Fórmula Molecular: C22H25CIN2O4S Tabla 1: Desplazamientos químicos del isómero 1 a 300 K. -63- Ejemplo de Preparación 2: Ácido N-(4-clorobifen¡Isul-foniI)decahidroisoquinolino-1-carboxílico. Se preparó ácido decahidroisoquinolinocarboxílico y se usó como se describe en el documento US 5.430.023. El iminoácido resultante (2,0 g, 9,1 mmol) se disolvió o se puso en suspensión en THF (20 mi) y el pH se ajustó a 10,5 con solución de hidróxido de sodio 1 molar usando un autotitulador. Después de eso, se añadió gota a gota cloruro de 4-clorobifenilsulfonilo (2,745 g, 9,6 mmol, 1,05 equivalentes) disuelto en 10 mi de THF durante un período de 2 horas mientras el pH se mantenía constante. Después de 2 horas adicionales no fue posible observar ningún consumo adicional de solución de hidróxido de sodio. Una LC-MS, que se llevó a cabo como un testigo de la reacción, confirmó esto. La solución se ajustó seguidamente a un pH de 3 a 4 con ácido clorhídrico diluido; se añadieron seguidamente 100 mi de acetato de etilo y la solución se extrajo por medio de agitación. La fase acuosa se extrajo 2 veces adicionales con pequeñas porciones de acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron -64- sobre sulfato de sodio. Después de que el disolvente se evaporó, quedaba seguidamente un residuo aceitoso que se hizo sólido bajo un vacío con bomba de aceite. Rendimiento: 2,31 g (58% del teórico). Datos analíticos: véase la Tabla 1.
Ejemplo de Preparación 3: N-(4-clorobifenilsuIfonil)-decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida. El ácido carboxílico del Ejemplo 2 (2,3 g, 5,3 mmol) se disolvió en 50 mi de cloroformo. Seguidamente se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (1 ,345 g, 10,6 mmol, 0,924 mi) en un espacio de 10 minutos y la mezcla de reacción resultante se calentó a 45°C durante una hora. Después de este tiempo se retiró una pequeña muestra de la muestra de reacción (0,1 mi) para verificar la reacción por HPLC-MS y se trató con 0,05 mi de bencilamina. Posteriormente, el disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo aceitoso resultante fue atrapado con tolueno con el fin de separar cualquier residuo posible de cloruro de oxalilo o HCI y se dejó bajo presión reducida durante 15 minutos. Seguidamente se recogió nuevamente en cloroformo (50 mi) después de lo cual se añadió O-trimetilsililhidroxilamina (2,23 g, 21 ,2 mmol, 2,593 mi) a TA. Después de 2 horas, el disolvente se separó bajos presión reducida y el residuo se disolvió en una pequeña cantidad de una mezcla de acetonitrilo/agua/0,0 % de ácido trifluoroacético para los fines de una RP-HPLC preparativa directa. Las -65- fracciones de producto se combinaron, se separó acetonitrilo bajo presión reducida y la fase acuosa restante se liofilizó. Rendimiento: 749 mg (32% del teórico; se obtienen además 36 mg de otro diastereomero del mismo peso molecular). El cloruro de ácido sin reaccionar se volvió a aislar en la forma del ácido carboxílico. Datos analíticos: véase la Tabla 1. Los siguientes ejemplos se prepararon análogamente a los protocolos previamente mencionados. La Tabla 2 muestra los resultados. Tabla 2: Ejemplo Estructura Peso ES* H1-RMN Molecular 1 459.52 0 4602 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 4612 3.5-3.9 (m, 2 H); 4.15 (d,1H); 7.88; 8.0; 8.07; 8.35 (4 ti, 8 H); 10.9 (s,1H) CH 2 433.95 433.11 1-.-Z1(4m,12H}; .3.4-3.6 (m, 2 H); 4-2 (d.1H);7.60;7.8;{2 d, H};7.9(m. H); 12.8(5,1 H) 3 448.97 449.15 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 451.10 3.5-35 (m, 2 H); 4.15 (d,1H); 7.60; 7,7; 7.8; 75 (4 d, 8 H); 10.9{s,1H) OH -66- 4 530.S2 415.16 (ES-) 5 545.54 ES- 1.1-2.0 (4 m, 12 H); 430.17 3.4-3.8 (2m, 2 H); 5 4.08 (d,1 HJ;7J2(m, H);7.45(m,2H); 8,1 (dd,1H); 8.45 (s, 1 H); 10.8 (a, 1 H) 6 462.01 461.14 1.15-2.05 (4 m, 12 H); 2.9-3.5 (mm, aprox.6H, solapación con agua); 3.85 (m, 1 H); 4.0 (d,1 H);7.48; 10 7.5; 7.61; 7.7 (4 d, 8 H) 7 477.03 477.7 1.15-2.05 (mm, 12 H); 2.9 .5 (mm, aprox.6 H, solapación con agua);4.85(m,1 H); 1 CH 7.48; 7.5; 7.65; 7.72 (4d,8H) 8 530.52 416.14 1.2-2.1 (4 m, 12 H); 15 2.94.3 (mm,aprox.3 H, solapación con agua ); 7.3; 7.45; 7.95; 8.70 (4 m, 8 H); 12.8 (s,1H) 9 545.54 431.15 1.1-2.0 (4 m.12 H); 3.55 (m,1H); 3.8 (m, H);4.1(d,1H); 7.35; 7.45; 7.9; 8.70 20 (4d,8H);10.8(s, 1H) 10 445.54 446.1 447.1 -67- -68- -69- -70- Ejemplos farmacológicos Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de colagenasa-1 humana (MMP-1). Esta proteína es obtenida en forma de una proenzima inactiva de la empresa Biocol, Potsdam (catálogo n° MMP1). Activación de la proenzima: Se incuban 2 partes en volumen de proenzima a 37°C durante 1 hora, con 1 parte en volumen de solución de APMA. La solución de APMA.se prepara a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato de p-aminofenilmercúrico en 0,1 mmol/l de NaOH diluyendo con 3 partes en volumen de tampón de Tris/HCl, pH 7,5 (véase con posterioridad). El pH se ajusta entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/l de HCI. Después de que la enzima ha sido activada, se diluye con el tampón de Tris/CHI hasta una concentración de 2,5 pg/ml. Con el fin de medir la actividad enzimática, se incuban 10 µ? de solución enzimática durante 15 minutos con 10 pl de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido (reacción 1). Con el fin de medir la actividad -71- inhibidora enzimática, se incuban 10 µ? de solución enzimática con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contiene el inhibidor enzimático (reacción 2). Tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, la reacción enzimática es verificada por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)) después de añadir 10 pl de una solución acuosa al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contiene 3 mmol del sustrato/l. La actividad enzimática se presenta como aumento en extinción/minuto. El efecto inhibidor se calcula como el porcentaje de la inhibición usando la siguiente fórmula; % inhibición = 100 - [(aumento de la extinción/minuto en reacción 2)/(aumento de la extinción/minuto en reacción 1.) x 100]. La IC50, es decir, la concentración inhibidora que es necesaria para una inhibición del 50% de la actividad enzimática, se determina gráficamente representando gráficamente los porcentajes de las inhibiciones a diferentes concentraciones de inhibidor. La solución tamponante contiene 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y también 0,1 moles de Tris/HCI/l, 0,1 mol de NaCI/l, 0,01 mol de CaCI2/l (pH = 7,5). La solución enzimática contiene 2,5 pg del dominio enzimático/ml. -72- La solución de sustrato contiene 0,03 mmol del sustrato fluorogénico (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Ley-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)- L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2/I (Bachem, Heidelberg, Alemania). Preparación y determinación de la actividad enzimática, del dominio cataláitico de estromelisina humana (MMP-3) y colagenasa neutrófila (MMP-8). Las dos enzimas, es decir, estromelisina (MMP-3) y colagenasa neutrófila (MMP-8) fueron preparadas como se describe por Ye et ai. (Biochemistry; 31 (1992) páginas 11231-11235). Con el fin de medir ia actividad enzimática o el efecto inhibidor sobre la enzima, se incubaron 10 µ? de solución enzimática durante 15 minutos con 10 pl de solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contenía el inhibidor enzimático, cuando fuera apropiado. Después de que se añadieron 10 µ? de una solución acuosa al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contenía. 1 mmol de sustrato/l, la reacción enzimática se verificó por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (ex)/393 nm (em)). La actividad enzimática se presenta como un aumento en extinción/minuto. Los valores de IC50 recogidos en la Tabla 2 se determinaron como las concentraciones inhibidoras que en cada caso dieron lugar a que la enzima fuera inhibida en un 50%. La solución tamponante contenía 0,05% de Brij (Sigma, Disenhofen, Alemania) así como 0,1 moles de Tris/HCI/l, 0,1 mol de NaCI/l, 0,01 mol de CaCl2/I y 0,1 mol de piperazino-N,N'-bis[ác¡do 2-etanosuIfónico]/l -73- (pH = 7,5). La solución enzimática de M P-3 contenía 2,3 pg, y la solución enzimática de MMP-8 contenía 0,6 pg de uno de los dominios enzimáticos/ml preparado como se describe por Ye et al. La solución del sustrato contenía 1 mmol de sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2/I (Bachem, Heidelberg, Alemania). Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de coIagenasa-3 humana (MMP-13). Esta proteína se obtuvo en forma de una proenzima inactiva de la empresa INVITEX, Berlin (catálogo n° 30.100.803). Activación de la proenzima: Se incubaron 2 partes en volumen de proenzima, a 37°C durante 1,5 horas, con 1 parte en volumen de solución de APMA. La solución de APMA se preparó a partir de una solución de 10 mmol/! de acetato p-aminofenilmercúrico en 0,1 mmol/l de NaOH diluyendo la solución con 3 partes en volumen de tampón de Tris/HCI, pH 7,5 (véase con posterioridad). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/l de HCI. Después de que la enzima se activó, se diluyó con el tampón de Tris/HCI hasta una concentración de 1 ,67 pg/ml. Con el fin de medir la actividad enzimática, se incubaron 10 µ? de solución enzimática durante 15 minutos con 10 pl de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido (reacción 1). Con el fin de medir la actividad inhibidora enzimática, se incubaron 10 pl de solución enzimática con 10 µ? de -74- una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). Tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, la reacción enzimática se verificó por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)) después de que se añadieron 10 µ? de una solución acuosa al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contenía 0,075 mmol del sustrato/l. La actividad enzimática se presentó como un aumento en extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como un porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente fórmula: % inibición = 100 -[aumento de extinción/minuto en reacción 2)/(aumento de extinción/minuto en reacción 1) x 100]. La ICso, es decir, la concentración de inhibidor que es necesaria para una inhibición de 50% de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando los porcentajes de las inhibiciones a diferentes concentraciones de inhibidor. La solución tamponante contenía 0,05% de Brij (Sigma, Disenhofen, Alemania) y también 0,1 mol de Tris/HCI/l, 0,1 moi de NaCI/l, 0,01 mol de CaCL2/l (pH = 7,5). La solución enzimática contenía 1,67 g del dominio enzimático/ml. La solución de sustrato contenía 0,075 mmol del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)-acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3~diaminopropion¡l-Ala-Arg-NH2/l (Bachem, Heidelberg, -75- Alemania). Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de gelatinasa A humana (MMP-2). Esta proteína se obtuvo en forma de una proenzima inactiva a partir de la empresa INVITEX, Berlín (catálogo n° 30.100.602). Activación de la proenzima: Se incubaron 2 partes en volumen de proenzima a 37°C durante 0,5 horas con 1 parte en volumen de solución de APMA. La solución de APMA se preparó a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato p-aminofenilmercúrico en 0,1 mmol/l de NaOH dividiéndola con 3 partes en volumen de tampón de Tris/HCl, pH 7,5 (véase con posterioridad). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/I de HCI. Después de que la enzima se activó, se diluyó con el tampón de Tris/HCl hasta una concentración de 0,83 pg/ml. Con el de medir la actividad enzimática, se incubaron 10 µ? de la solución enzimática durante 15 minutos con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido (reacción 1). Con el fin de medir la actividad inhibidora enzimática, se incubaron 10 µ? de solución enzimática con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). Tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, la reacción enzimática se verificó por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)) después de que se hubieron añadido 10 µ? -76- de una solución acuosa al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contenía 0,3 mmol del sustrato/1. La actividad enzimática se presentó como un aumento de extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calculó como el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente fórmula: % inhibición = 100 - [(aumento de extinción/minuto en reacción 2)/(aumento de extinción/minuto en reacción 1) x 100]. La IC50, es decir, la concentración de inhibidor que es necesaria para una inhibición del 50% de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando el porcentaje de las inhibiciones a diferentes concentraciones de inhibidor. La solución tamponante contenía 0,05% de Brij (Simga, Deisenhofen, Alemania) y también 0,1 mmol de Tris/HCl/l, 0,1 mol de NaCI/I, 0,01 mol de CaCI2/l (pH = 7,5). La solución enzimática contenía 0,83 g de dominio enzimático/ml. La solución de sustrato contenía 0,3 mmol del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diam¡nopropionil-ala-Arg-NH2/l (Bachem, Heidelberg, Alemania). Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de gelatinasa B humana (MMP-9). Esta proteína se obtuvo como una proenzima inactiva de la empresa Roche, Mannheim (catálogo n° 1.758.896). Activación de la proenzima: -77- Se incubaron 2 partes en volumen de proenzima, a 37°C durante 4 horas, con 1 parte en volumen de solución de APMA. La solución de APMA se preparó a partir de una solución de 10 mmol/l de acetato p-aminofenilmercúrico en 0,1 mmol/l de NaOH diluyéndola con 3 partes en volumen de tampón de Tris/HCI, pH 7,5 (véase con posterioridad). El pH se ajustó entre 7,0 y 7,5 añadiendo 1 mmol/l de HCI. Después de que la enzima se hubo activado, se diluyó con el tampón de Tris/HCI hasta una concentración de 4,2 mU/ml. Con el fin de medir la actividad de la enzimas, se incubaron 10 µ? de enzima durante 15 minutos con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido (reacción 1). Con el fin de medir la actividad inhibidora enzimática, se incubaron 10 µ? de solución enzimática con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido que contenía el inhibidor enzimático (reacción 2). Tanto en el caso de la reacción 1 como en el caso de la reacción 2, la reacción enzimática se verificó por espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción/393 nm (emisión)) después de que se hubieron añadido 10 µ? de una solución acuosa al 3% (v/v) de dimetil-sulfóxido, que contenía 0,15 mmol del sustrato/l. La actividad enzimática se presentó como un aumento en extinción/minuto. El efecto inhibidor se calculó como el porcentaje de inhibición de acuerdo con la siguiente fórmula: -78- % de inhibición = 100 - [(aumento de extinción/minuto en reacción 2)/(aumento de extinción/minuto en reacción 1) x 100]. La IC5o, es decir, la concentración de inhibidor que es necesaria para una inhibición del 50% de la actividad enzimática, se determinó gráficamente representando los porcentajes de inhibiciones a diferentes concentraciones de inhibidor. La solución tamponante contenía 0,05% de Brij (Sigma, Deisenhofen, Alemania) y también 0,1 mol de Tris/HCI/l, 0,1 mol de NaCI/l, 0,01 mol de CaCfe/l (pH = 7,5). La solución enzimática contenía 4,2 mU del dominio enzimático/ml. La solución de sustrato contenía 0,15 mmol del sustrato fluorógeno (7-metoxicumarín-4-il)acetil-Pro-Leu-GIy-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-ala-Arg-NH2/l (Bachem, Heidelberg, Alemania). La Tabla 3 siguiente muestra los resultados. -79- Tabla 3: Ejemplo MMP-1 ICso MMP-2 IC50 M P-3 lCso MMP-8 ICso MMP-9 ICBO MP-13 IC50 [nM] [nM] [n ] [n ] [nM] [nM] 3 400 30 40 3 100 3 5 70 2 28 2,5 1,2 1,8 7 600 4 65 13 3 7 9 1000 20 160 22 12 21 11 220 2 25 2,5 2 1,5 13 180 2,6 30 4 2 2 14 400 2 25 2,2 3,5 2 15 6000 2300 10000 2000 4000 2300 19 2100 3 59 10 5 3 20 41 2 26 3 2 2 21 21 1,5 23 2,3 0,45 1,3 23 290 2 50 9 2 2,1 26 450 3 41 16 3 3

Claims (9)

-80- RE1VINDICAC10NES 1.- Un compuesto de fórmula I A- anillo,— B— anill(t-D— anillcg-E— anilto y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de fórmula l, en la cual A es alquileno (C0-C4), B, D y E son ¡guales o diferentes y son, independientemente. unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el cual B1 es -(CH2)n-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m ascienda a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) -C(O)-, 2) alquenileno (C2-C4), 3) -S(0)0-, en el que o es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, t -81- 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 6) -C(Y)-N(R6)-, en la que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 5 7) -N(R6)-S02-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 8) -S02-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 9) -N(R6)-S02-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 10) -N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno o 10 un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 11) -0-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 13) -O-, 14) -C(0)-0-, 15 15) -0-C(0)-, 16) -0-C(0)-0-, 17) -0-CH2-C(0)-, 18) -0-CH2-C(0)-0-, 19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió 20 anteriormente, 20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-, 22) -N(R6)-C(0)-CH2-0-, en el que R6 es como se definió -82- anteriormente, 23) -0-(CH2)n-0-, en el que n es el número entero 2 ó 3, o 24) -0-(CH2)m-N(R6)-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)m-0-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 29) -N=CH-N(R6), en el que R6 es como se definió anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en . el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, o 32) alquinileno (C2-C6), y anillol , anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) arilo (C6-Ci4)> en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o -83- 3) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, el anillo4 es 1) arilo (C6-C1 ), en el que el arilo está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces con G, 2) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o 3) es uno de los siguientes radicales y estos radicales están sin sustituir o sustituidos una.vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =0, 4) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una, dos o tres veces con halógeno, cicíoalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C5), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, 5) arilo (C6-Ci4), 6) un anillo Het, 7) -C(0)-0-R10, en el que R10 es -84- a) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3- C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, o b) arilo (C6-C14) o un anillo Het, -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es a) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3- Ce), arilo (C6-C14), o un anillo Het, o b) arilo (C3-Ci4) o un anillo Het, 10) -C(S)-NHR11 , en el que R11 es como se definió anteriormente, 11) -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces, con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C 4) o un anillo Het, c) arilo (C6-Ci4), d) un anillo Het, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es e)1) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin -85- sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (?ß-?e), alquinilo (C2-C6), arilo (Ce-Cu) o un anillo Het, o e)2) arilo (Cs-C^) o un anillo Het, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió anteriormente, g) . -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, o g)2) arilo (C6-C14) o un anillo Het, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se definió anteriormente, 12) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 13) -S(0) -R 2, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es los números enteros cero, 1 ó 2, 15) -CN, 16) -N(R15)-R12, en el que R15 es 16)1) un átomo de hidrógeno, 16)2) alquilo (C C6), o -86- 16)2) -S02-alquilo (Ci-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arito (C6-C14) o un anillo Het, y R12 es como se definió anteriormente, o 17) -S02-N(R12)-R1 , en el que R12 es como se definió anteriormente y R1 es como se define con posterioridad, X es -OH o -NH-OH, n1 es el número entero cero, 1 , 2 ó 3, n2 es el número entero cero, 1 , 2, 3 ó 4, con la condición de que la suma de n1 y n2 ascienda a 1 , 2, 3, 4, 5, 6 ó 7, R1 , R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un átomo de hidrógeno, 2) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, 3) -C(0)-0-R8, en el que R8 es 3)1) un átomo de hidrógeno, 3)2) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3- -87- C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, o está sustituido una a cinco veces con flúor, o 3)3) arilo (C6-C14) o un anillo Het, -0-R8, en el que R8 tiene el significado anteriormente cicloalquilo (C3-C6). 2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en la cual A es alquileno (Co-C4), B, D y E son ¡guales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el cual B1 es -(CHbJn-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m ascienda a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) -C(O)-, 2) alquenileno (C2-C4), 3) -S(O)0-, el que o es el número entero cero, 1 ó 2, 4) -N(R6)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 5) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, -88- 6) -C(Y)-N(R6), en el que Y es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 7) -N(R6)-SC>2-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 8) -S02-N(R6), en el que R6 es como se definió anteriormente, 9) -N(R6)-S02-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 10) N(R6)-C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno átomo de azufre y R6 es como se definió anteriormente, 11) -0-C(0)-N(R6)-, 12) -NH-C(0)-0-, 13) -O-, 14) -C(0)-0-, 15) -O-C(O)-, 16) -0-C(0)-0-, 17) -0-CH2-C(0)-, 18) -0-CH2-C(0)-0-, 19) -0-CH2-C(0)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 20) -C(0)-CH2-0-, 21) -0-C(0)-CH2-0-, 22) -N(R6)rC(0)-CH2-0-, en el que R6 es como se definió -89- anteriormente, 23) -0-(CH2)n-0-, en el que n es el número entero 2 ó 3, o 24) -0-(CH2)m-N(R6)-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 25) -N(R6)-(CH2)m-0-, en el que m es el número entero 2 ó 3 y R6 es como se definió anteriormente, 26) -N(R6)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 27) -N=N-, 28) -N(R6)-CH=N-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 29) -N=CH-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 30) -N(R6)-C(R7)=N-, en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, 31) -N=C(R7)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente y R7 es -NH-R6, o 32) alquinileno (C2-C6), anillol , anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente uno de otro, una, dos o tres veces con G, o -90- 3) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie de acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazalinllo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca-hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidrofuran[2,3-b]tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazin¡lo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazoliIo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidropiridínilo, 6H-1,2,5-tiadazinilo, ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1 ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, -91- tienoimidazolilo, tienomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazoliIo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces con G, el anillo4 es 1) arilo (C6-Cu), en el que el arilo es un radical de la serie fenilo, naftilo, 1-naftilo, 2-naftiIo, antrilo y fluorenilo, y estos radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces con G, 2) un anillo Het de 4 a 15 miembros, en el que el anillo Het es un radical de la serie acridinilo, azepinilo, azetidinilo, aziridinilo, bencimidazalinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazo- lilo, . benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, deca- hidroquinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, dihidro- furan[2,3-b]tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, dioxolilo, dioxanilo, 2H,6H-1 ,5,2-ditiazínilo, furanílo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, -92- isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolidinilo, 2-isotiazo-linilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolidinilo, 2-isoxazolinilo, 2'-metiIbifenil-2-ol, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoqui-nolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxotiolanilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazolilo, piridoimidazolilo, piridotiazolilo, piridotiofenilo, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahldropiridinilo, 6H- ,2,5-tiadazinilo, ,2,3-tiadiazoIilo, 1,2,4-tiadiazoliIo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiomorfolinilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazoIilo, 1 ,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una, dos o tres veces con G, o es uno de los siguientes radicales -93- y estos radicales están sin sustituir o sustituidos una vez con G, 1) un átomo de hidrógeno, 2) halógeno, 3) =0, 4) alquilo (?-?-?ß), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una, dos o tres veces, con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (Cs-Cu) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, 5) arilo (C6-C14), en el que el arilo es como se definió anteriormente, 6) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 7) -C(O)-O-R10, en el que R10 es a) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (Ce-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, o -94- b) arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, 8) -C(S)-O-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 9) -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es a) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C-i ) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, o b) arilo (C5-C14) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, 10) -C(S)-NH-R11, en el que R11 es como se definió anteriormente, 11) -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con halógeno, cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het son como se definieron anteriormente, c) arilo (C6-C14), en el que el arilo es como se definió anteriormente, -95- d) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es e)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, o e)2) arilo (C6-C14) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió anteriormente, g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (02-06), arilo (C6-C 4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, o g)2) arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, en el que el arilo y el anillo Het se definen como anteriormente, o h) -C(S)-NH-R14, en el que R14 es como se definió anteriormente, -96- 12) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 13) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es los números enteros cero, 1 ó 2, 14) -N02, 15) -CN, o 6) -N(R 5)-R 2, en el que R15 es 16)1) un átomo de hidrógeno, 16)2) alquilo (C C6) o 16)3) -S02-alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloaiquilo (C3- CB), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, y R12 es como se definió anteriormente, 17) -S02-N(R12)R1, en el que R12 es como se definió anteriormente y R1 se define con posterioridad, X es -OH ó H-OH, n1 es el número entero 1 ó 2, n2 es el número entero 2 ó 3, R1 , R2, R3, R4 y R5 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un átomo de hidrógeno, 2) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o -97- sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, 3) -C(0)-0-R8, en el que R8 es 3)1) un átomo de hidrógeno, 3)2) alquilo (( ?6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con cicloalquilo (C3-C6), alquinilo (C2-C6), arilo (C6-C14) o un anillo Het, o está sustituido una a cinco veces con flúor, o 3)3) arilo (C6-Ci4) o un anillo Het, 4) -0-R8, en el que R8 tiene el significado anteriormente mencionado, o 5) cicloalquilo (C3-C6). 3.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 ó .2, en la cual A es alquileno (Co-C4), B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el cual B1 es -(CH2)n-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-> en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m ascienda a cero, 1 ó 2, y B2 es -98- alquileno (C0-C2), 2) etenileno, 3) etinileno. 4) -C(O)-, 5) -N(R6)-C(0)-, en el que R6 es un átomo de hidrógeno, metilo o etilo, 6) -C(0)-N(R6)-, en el que R6 es como se definió anteriormente, 7) -O-, o 8) -S-, anillol, anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, o 3) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo o tiofenilo, y los radicales están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, el anillo4 es 1) fenilo o naftilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, 2) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la -99- serie benzofuranilo, dihidrofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, 2,-metilb¡fenil-2-olI morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenilo y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) el siguiente radical y este radical está sin sustituir o sustituido una vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl o F, 3) alquilo (C1-C4), en el que alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con F, feniio, cicloalquilo C3 o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 4) feniio, 5) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 6) -C(0)-0-R10, en el que R10 es a) alquilo (CrC6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, feniio o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, -100- b) fenilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, -C(0)-NH-R1 1 , en el que R1 1 es a) alquilo (C Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (?-?-?ß), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una, dos o tres veces con halógeno, ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, c) fenilo, d) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es e)1) alquilo (C^-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con -101- ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o e)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió anteriormente, o g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o g)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 10) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es el número entero 1 ó 2, 11) -N02, 12) -CN, o 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es 13)1) un átomo de hidrógeno, o 13)2) alquilo (CrC6) y R12 es como se definió anteriormente, -102- X es -OH o -NH-OH, n1 es el número entero 1 ó 2, n2 es el número entero 2 ó 3, R1 , R2 y R3 son en cada caso un átomo de hidrógeno, R4 y R5 son iguales o diferentes y son, independientemente uno
1) un átomo de hidrógeno,
2) metilo,
3) etilo, o
4) -OH. 4.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, en la cual A es alquileno (C0-C4), B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3- en el cual B1 es -(CH2)n-, en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-, en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m ascienda a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) alquileno (Co-C2), 2) etenileno, o 3) etinileno, -103- ani!lol, anillo2 y ani!lo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1) un enlace covalente, 2) fenilo, y están sin sustituir o sustituido, independien- temente uno de otro, una o dos veces con G, o 3) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie dihidrofuranilo, furanilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiazolilo o tiofenilo, y están sin sustituir o sustituidos, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, el anillo4 es 1) fenilo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, 2) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie benzofuranilo, dihidrofuranilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, 2'-metilbifenil-2-oI, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) el siguiente radical y este radical está sin sustituir o sustituido una vez con G, G es -104- ? 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, C! o F, 3) alquilo (C C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con Br, Cl, F, cicloalquilo C3, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 4) fenilo,
5) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente,
6) -C(0)-0-R10, en el que R10 es a) alquilo (Ci-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) . fenilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente,
7) -C(0)-NH-R11 , en el que R11 es a) alquilo (C Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo o naftilo, o c) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se -105- definió anteriormente, -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (C-i-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con halógeno, ciclopropilo, fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, c) fenilo, d) un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es e)1) alquilo (Ci-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo, naftilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o e)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R13 es como se definió anteriormente, o g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (C-i-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se -106- definió anteriormente, o g)2) fenilo o un anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 10) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es los números enteros 1 ó 2, 11) -N02, 12) -CN, o 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es 13)1) un átomo de hidrógeno, o 13)2) alquilo (C1-C6) y R12 es como se definió anteriormente, es -OH o -NH-OH, n1 es el número entero 2, n2 es el número entero 3, R1 , R2, R3, R4 y R5 son en cada caso un átomo de hidrógeno. 5.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, en la cual A es un enlace covalente o -CH2-CH2-, B, D y E son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, alquileno (C0-C4) o el radical -B1-B2-B3 en el cual -107- B1 es -(ChkV. en el que n es el número entero cero, 1 ó 2, B3 es -(CH2)m-. en el que m es el número entero cero, 1 ó 2, con la condición de que la suma de n y m ascienda a cero, 1 ó 2, y B2 es 1) -C(O)-, 2) alquinileno (C2-C4), 3) -S(0)0-, en el que o es los números enteros cero ó , 4) -N(R6)-C(Y)-, en el que Y es un átomo de oxígeno y R6 es un átomo de hidrógeno, 5) -C(Y)-N(R6)-, en el que Y es un átomo de oxígeno y R6 es un átomo de hidrógeno, o 6) -O-, anillol , anillo2 y anillo3 son iguales o diferentes y son, independientemente unos de otros, .1) un enlace covalente 2) fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, o 3) un anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la serie furanilo, piridinilo, pirimidinilo o tiofenilo, y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, el anillo4 es 1) fenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente uno de otro, una o dos veces con G, 2) el anillo Het, en el que el anillo Het es un radical de la -108- serie benzofuranilo, dibenzofuranilo, furanilo, 2'-metilbifenil-2-ol, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridotiofenilo, pirrolilo, pirrolidinilo, tiazolilo o tiofenilo y está sin sustituir o sustituido, independientemente unos de otros, una o dos veces con G, o 3) el siguiente radical y este radical está sin sustituir o sustituido una vez con G, G es 1) un átomo de hidrógeno, 2) Br, Cl o F, 3) alquilo (C1-C4), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres veces con Br, Cl, F, cicloalquilo C3, fenilo o un anillo Het, en el. que el anillo Het es como se definió anteriormente. 4) fenilo, 5) el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 6) -C(0)-0-R10, en el que R10 es a) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es cómo se definió anteriormente, b) fenilo, o -109- c) el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, -C(0)-NH-R11, en el que R11 es a) alquilo (C1-C6), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido, una o dos veces, con ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, b) fenilo, o c) el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, -0-R12, en el que R12 es a) un átomo de hidrógeno, b) alquilo (C1-C6) , en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una, dos o tres, veces con halógeno, ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, c) fenilo, d) el anillo Het, en el que el anillo Het se define como anteriormente, e) -C(0)-0-R13, en el que R13 es e)1) alquilo (??-?d), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con ciclopropilo, fenilo o el anillo Het, en el que el anillo -110- Het es como se definió anteriormente, o e)2) fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, f) -C(S)-0-R13, en el que R 3 se define como anteriormente, o g) -C(0)-NH-R14, en el que R14 es g)1) alquilo (d-Ce), en el que el alquilo está sin sustituir o sustituido una o dos veces con fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, o g)2) fenilo o el anillo Het, en el que el anillo Het es como se definió anteriormente, 9) -C(O)-R10, en el que R10 es como se definió anteriormente, 10) -S(0)p-R12, en el que R12 es como se definió anteriormente y p es los números enteros cero 1 ó 2, 11) -N02, 12) -CN, o 13) -N(R15)-R12, en el que R15 es 13)1) un átomo de hidrógeno, o 13)2) alquilo (CrC6) y R 2 es como se definió anteriormente, X es -NH-OH, -111- n1 es el número entero 2, n2 es el número entero 3, y R1 , R2, R3, R4 y R5 son en cada caso un átomo de hidrógeno. 6.- Un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que es un compuesto de la serie 2-(4'-nitrobifenil-4-sulfonil)deca idroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxa-mida, ácido 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)-decahidro-isoquinolino-1-carboxílico, 2-(4'-clorobifenil-4-sulfonil)decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxa-mida, trifluoroacetato de ácido 2-(6-fenoxipiridin-6-sulfonil)-decahidro-isoquinolino-1 -carboxílico, trifluoroacetato de 2-(6-fenoxipiridin-3-sulfonil)-decahidroisoquinoiino-1-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-decahidroisoquinolino-1-carboxílico, 2-[2-(4'-clorobifenil-4-il)etanosulfonil]-decahidroisoquinolino-1-(N-h¡droxi)-carboxamida, trifluoroacetato de ácido 2-[4-(piridin-4-iloxi)bencenosulfonil]-decahidroisoquinolino-1 -carboxílico, trifluoroacetato de 2-[4-(piridin-4-iloxi)benceno-sulfonil]deca idroiso-quinolino-1-(N-h¡droxi)-carboxamida, -1 2- ácido 2-[4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfoniI]-decahidro-isoquinolino-1-carboxílico, 2-[4-(4-metoxifenoxi)bencenosu!fonil]-decahidro-isoquinolino-1-(N-h¡droxi)carboxamida, ácido 2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]-bencenosulfonil}decahidro-isoquinolino-1 -carboxílico, 2-{4-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi]bencenosulfonil}-decahidroisoquino-lino- -(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-[4'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-sulfonil]-decahidro¡soquinoIino-1 -carboxílico, ácido 2-(4'-isopropoxicarbonilaminobifeni!-4-sulfonil)decahidro-isoquinolino-1 -carboxílico, éster isopropílico de [4'-(1-hidroxicarbamoil-octahidroisoquinolino-2-sulfonil)bifenil-4-il]carboxamida, 2-[4'-(2,2,2-trifluoroetoxi)bifenil-4-sulfonil]-decahidroisoquinolino-1 -(N-hidroxi)carboxamida, 2-(4'-trifluorometoxibifenil-4-sulfonil)-decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, 2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfon¡l]-decahidroisoquinol¡no-1-(N- idroxi)carboxamida, 2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)bencenosulfonil]-decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)bencenosulfonil]-decahidroiso- -113- quinolino-1 -carboxílico, 2-( ¡fen??-4-sulfon??)decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-(bifenil-4-sulfon¡l)decahidroisoquinoIino-1-carboxílico, 2-[4-(4-cianofenoxi)bencenosulfonil]-decahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, ácido 2-(dibenzofuran-2-sulfonil)decahidro-isoquinolino-1 -carboxílico, 2-(dibenzofuran-2-sulfonil)decahidroisoquinolino-1 -(N-hidroxi)carboxa-mida, o 2-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfoniI]-6-metoxidecahidroisoquinolino-1-(N-hidroxi)carboxamida, y también todas las formas isómeras de los compuestos anteriormente mencionados. 7.- Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV, en la que Re es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de éster, compuesto de la fórmula V -114- 0 -S j j — A —anillo * — ß — anillo 2— p — anillo 3— — anillo 4 ( *V) ' O en la que A, B, D, E y anillo , anillo2, anillo3 y anillo4 se definen como en la fórmula I, y en la que Rz es un átomo de cloro, imidazoílo u OH, en presencia de una base, seguido de sililación con un agente de sililación adecuado, o usando un agente deshidratante adecuado cuando Rz = OH, para proporcionar un compuesto de fórmula VI, en la que A, B, D, E, Re y anillol , anillo2, anillo3 y anillo4 se definen como anteriormente, y b) cuando Re = éster, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VI preparado como se describió en el apartado a) con una solución de un álcali como NaOH o LiOH, y tratar seguidamente el producto con un ácido, para proporcionar el ácido carboxílico según la invención de fórmula I, en la que X = OH (correspondiente a VII) en la que se han hecho previamente también modificaciones en una de las cadenas laterales de los anillos anillol- -115- ani!lo4, cuando sea apropiado; o convertir dicho éster tratándolo con un ácido mineral como ácido clorhídrico, en el ácido carboxílico libre VII y seguidamente convertir éste en el ácido hidroxámíco según la invención, en el que X = NH-OH, de la fórmula I, o c) usar la formación de sales con ácidos o bases enantiomeramente puros, cromatografía sobre fases estacionarias quirales, o derivación con compuestos quirales enantiomeramente puros como aminoácidos, separación de los diastereómeros resultantes y eliminación de . los grupos auxiliares quirales, para separar un compuesto de fórmula I preparado como se describió en el procedimiento del apartado a), o un precursor adecuado de fórmula l, que surge en formas enantiómeras debido a su estructura química, en los enantiómeras puros, o d) aislar el compuesto de fórmula I preparado como se describió en los procedimientos de los apartados b) o c) en forma libre o, cuando están presentes grupos ácidos o básicos, convertirlo en sales fisiológicamente toleradas. -116-
8. - Un producto farmacéutico, que comprende un contenido eficaz de al menos un compuesto de fórmula l según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 junto con una sustancia portadora farmacéuticamente adecuada y fisiológicamente tolerada, un aditivo y/o otros compuestos activos y sustancias auxiliares.
9. - El uso de un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6, para preparar un producto farmacéutico para la profilaxis y terapia de enfermedades degenerativas de las articulaciones como osteoartrosis, espondilosis y condrolisis después de un trauma de las articulaciones o un período relativamente largo de inmovilización de las articulaciones a continuación de heridas del menisco o heridas en la rótula o roturas de ligamentos, enfermedades del tejido conjuntivo como colagenosis, enfermedades periodontales, perturbaciones en la curación de heridas y enfermedades crónicas del aparato locomotor como artritides inflamatoria aguda y crónica, inmunológicamente determinada o determinada por el metabolismo, artropatías, mialgias y perturbaciones del metabolismo óseo para el tratamiento de úlceras, aterosclerosis y estenosis, para el tratamiento de inflamaciones, enfermedades cancerígenas, formación de metástasis tumoraies, caquexia, anorexia, fallo cardíaco y choque séptico, o para la profilaxis de infartos de miocardio y cerebrales. -1 17- RESUMEN La invención se refiere a compuestos de fórmula 1 que son adecuados para producir medicamentos para la profilaxis y terapia de enfermedades cuya evolución incluye un aumento de la actividad de metaloprotemasas de matriz; enfermedades que pertenecen a las mismas son enfermedades degenerativas de las articulaciones, por ejemplo osteoartrosis, espondilosis y condrolisis después de una lesión de las articulaciones o de un período largo de inmovilización de las articulaciones, a continuación de heridas del menisco o heridas en !a rótula o roturas de ligamentos, o una enfermedad del tejido conjuntivo como colagenosis, enfermedades periodontales, perturbaciones en la curación de heridas o una enfermedad crónica del aparato locomotor como artritides inflamatoria aguda o crónica, inmunológicamente determinada o determinada por el metabolismo, artropatía, mialgias o perturbaciones del metabolismo óseo o una ulceración, -118- aterosclerosis o estenosis o una enfermedad inflamatoria o enfermedad cancerígena, formación de metástasis tumorales, caquexia, anorexia o choque séptico.
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