JP2007506690A - マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体 - Google Patents
マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤として使用される二環式イミノ酸誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【化1】
Description
Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −C(O)−
2) −(C2−C4)−アルケニレン、
3) −S(O)o−[ここで、oは、整数0、1または2である]、
4) −N(R6)−[ここで、R6は、水素原子、メチルまたはエチルである]、
5) −N(R6)−C(Y)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
6) −C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
7) −N(R6)−SO2−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
8) −SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
9) −N(R6)−SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
10) −N(R6)−C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
11) −O−C(O)−N(R6)−、
12) −NH−C(O)−O−、
13) −O−、
14) −C(O)−O−、
15) −O−C(O)−、
16) −O−C(O)−O−、
17) −O−CH2−C(O)−、
18) −O−CH2−C(O)−O−、
19) −O−CH2−C(O)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
20) −C(O)−CH2−O−、
21) −O−C(O)−CH2−O−、
22) −N(R6)−C(O)−CH2−O−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
23) −O−(CH2)n−O−[ここで、nは、整数2または3である]、または
24) −O−(CH2)m−N(R6)−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
25) −N(R6)−(CH2)m−O−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
26) −N(R6)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
27) −N=N−、
28) −N(R6)−CH=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
29) −N=CH−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
30) −N(R6)−C(R7)=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は、−NH−R6である]、
31) −N=C(R7)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は、−NH−R6である]、または
32) −(C2−C6)−アルキニレンであり、
1) 共有結合、
2) −(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、または
3) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]であり、
環4は、
1) −(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、
2) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
2) ハロゲン、
3) =O、
4) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される]、
5) −(C6−C14)−アリール、
6) Het環、
7) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である]、
8) −C(S)−O−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
9) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である]、
10) −C(S)−NH−R11[ここで、R11は、上記定義のとおりである]、
11) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}、
c) −(C6−C14)−アリール、
d) Het環、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリール、もしくはHet環で置換される)、または
e)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される)、または
g)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である}、または
h) −C(S)−NH−R14{ここで、R14は、上記定義のとおりである}である]、
12) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
13) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数0、1または2である]、
14) −NO2、
15) −CN、または
16) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
16)1) 水素原子、
16)2) −(C1−C6)−アルキル、または
16)3) −SO2−(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}であり、そしてR12は、上記定義のとおりである]、または
17) −SO2−N(R12)−R1[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてR1は、以下に定義されるとおりである]、であり、
n1は、整数0、1、2または3であり、
n2は、整数0、1、2、3または4であり、ただしn1とn2との合計は、1、2、3、4、5、6または7になり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される]、
3) −C(O)−O−R8[ここで、R8は、
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換されるか、または1〜5回、フッ
素により置換される}、または
3)3) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環である]、
4) −O−R8[ここで、R8は、上述した意味を有する]、または
5) −(C3−C6)−シクロアルキル、である〕
の化合物および/もしくは式Iの化合物の全ての立体異性体および/もしくはこれらの異性体の任意の比の混合物、ならびに/または式Iの化合物の薬理学的に許容しうる塩に関する。
Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −C(O)−
2) −(C2−C4)−アルケニレン、
3) −S(O)o−[ここでoは、整数0、1または2である]、
4) −N(R6)−[ここで、R6は、水素原子、メチルまたはエチルである]、
5) −N(R6)−C(Y)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
6) −C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
7) −N(R6)−SO2−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
8) −SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
9) −N(R6)−SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
10) −N(R6)−C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
11) −O−C(O)−N(R6)−、
12) −NH−C(O)−O−、
13) −O−、
14) −C(O)−O−、
15) −O−C(O)−、
16) −O−C(O)−O−、
17) −O−CH2−C(O)−、
18) −O−CH2−C(O)−O−、
19) −O−CH2−C(O)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
20) −C(O)−CH2−O−、
21) −O−C(O)−CH2−O−、
22) −N(R6)−C(O)−CH2−O−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
23) −O−(CH2)n−O−[ここで、nは、整数2または3である]、または
24) −O−(CH2)m−N(R6)−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
25) −N(R6)−(CH2)m−O−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
26) −N(R6)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
27) −N=N−、
28) −N(R6)−CH=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
29) −N=CH−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
30) −N(R6)−C(R7)=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は−NH−R6である]、
31) −N=C(R7)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は−NH−R6である]、または
32) −(C2−C6)−アルキニレン、であり、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかもしくは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換される、フェニルもしくはナフチル、または
3) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル(benzimidazalinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル(pyroazolidinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル(thiadazinyl)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの組からのラジカルであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]であり、
1) −(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アンスリルおよびフルオレニルの組からのラジカルであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、
2) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル(benzimidazalinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル(pyroazolidinyl)、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル(thiadazinyl)、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、または
2) ハロゲン、
3) =O、
4) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである]、
5) −(C6−C14)−アリール[ここでアリールは、上記定義のとおりである]、
6) Het環[ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
7) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環{ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −C(S)−O−R10[ここでR10は、上記定義のとおりである]、
9) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環{ここでアリールおよびHet環は、 上記定義のとおりである}である]、
10) −C(S)−NH−R11[ここで、R11は、上記定義のとおりである]、
11) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである}、
c) −(C6−C14)−アリール{ここでアリールは、上記定義のとおりである}、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリール、もしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環(ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環(ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)である}、または
h) −C(S)−NH−R14{ここで、R14は、上記定義のとおりである}、である]、
12) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
13) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数0、1または2である]、
14) −NO2、
15) −CN、または
16) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
16)1) 水素原子、
16)2) −(C1−C6)−アルキル、そしてR12は、上記定義のとおりであり、
16)3) −SO2−(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}である]、
17) −SO2−N(R12)−R1[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてR1は以下に定義されるとおりである]であり、
n1は、整数1または2であり、
n2は、整数2または3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される]、
3) −C(O)−O−R8[ここで、R8は、
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換されるか、または1〜5回、フッ素により置換される}、または
3)3) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環である]、
4) −O−R8[ここで、R8は、上述の意味を有する]、または
5) −(C3−C6)−シクロアルキルである、
式Iの化合物に関する。
Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一であるかまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −(C0−C2)−アルキレン、
2) エテニレン、
3) エチニレン、
4) −C(O)−
5) −N(R6)−C(O)−[ここで、R6は、水素原子、メチルまたはエチルである]、
6) −C(O)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
7) −O−、または
8) −S−であり、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回Gにより置換される、フェニルまたはナフチル、または
3) Het環[ここで、Het環は、ジヒドロフラニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして該ラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回Gにより置換される]であり、
1) 非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回Gにより置換される、フェニルまたはナフチル、
2) Het環[ここで、Het環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
2) Br、ClまたはF、
3) −(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、F、フェニル、−C3−シクロアルキルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
4) フェニル、
5) Het環[ここで、Het環は上記定義のとおりである]、
6) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
7) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
c) フェニル、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13[ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、または
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}である]、
9) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
10) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数1または2である]、
11) −NO2、
12) −CN、または
13) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
13)1) 水素原子、または
13)2) −(C1−C6)−アルキルであり、そしてR12は、上記定義のとおりである]であり、
n1は、整数1または2であり、
n2は、整数2または3であり、
R1、R2およびR3は、いずれの場合も水素原子であり、
R4およびR5は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) メチル、
3) エチル、または
4) −OHである、
式Iの化合物に関する。
Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −(C0−C2)−アルキレン、
2) エテニレン、または
3) エチニレンであり、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニル、または
3) Het環[ここで、Het環は、ジヒドロフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換される]であり、
1) 非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニル、
2) Het環[ここで、Het環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回、Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
2) Br、ClまたはF、
3) −(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、Br、Cl、F、−C3−シクロアルキル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
4) フェニル、
5) Het環[ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
6) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
7) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニルもしくはナフチル、または
c) Het環{Het環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
c) フェニル、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、もしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、または
g) −C(O)−NH−R14(ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}である]、
9) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
10) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数1または2である]、
11) −NO2、
12) −CN、または
13) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
13)1) 水素原子、または
13)2) −(C1−C6)−アルキルであり、そしてR12は、上記定義のとおりである]であり、
n1は、整数2であり、
n2は、整数3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、いずれの場合も水素原子である、
式Iの化合物に関する。
Aは、共有結合または−CH2−CH2−であり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は0、1または2になり、そして
B2は、
1) −C(O)−
2) −(C2−C4)−アルキニレン、
3) −S(O)o−[ここでoは、整数0または1である]、
4) −N(R6)−C(Y)−[ここで、Yは、酸素原子であり、そしてR6は、水素原子である]、
5) −C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子であり、そしてR6は、水素原子である]、または
6) −O−、であり、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回Gにより置換されるフェニル、または
3) Het環[ここで、Het環は、フラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回Gにより置換される]であり、
1) 非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回Gにより置換されるフェニル、
2) Het環[ここで、Het環は、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、フラニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
2) Br、ClまたはF、
3) −(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、Br、Cl、F、−C3−シクロアルキル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
4) フェニル、
5) Het環[ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
6) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、である]、
7) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
c) フェニル、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、または
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}である]、
9) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
10) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数0、1または2である]、
11) −NO2、
12) −CN、または
13) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
13)1) 水素原子、または
13)2) −(C1−C6)−アルキルであり、そしてR12は、上記定義のとおりである]であり、
n1は、整数2であり、
n2は、整数3であり、そして
R1、R2、R3、R4およびR5は、いずれの場合も水素原子である、
式Iの化合物に関する。
2−(4’−ニトロビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(4’−クロロビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(4’−クロロビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸;トリフルオロアセテート、
2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド;トリフルオロアセテート、
2−[2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−[2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸;トリフルオロアセテート、
2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド;トリフルオロアセテート、
2−[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル}デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル}デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(4’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
[4’−(1−ヒドロキシカルバモイルオクタヒドロイソキノリン−2−スルホニル)ビフェニル−4−イル]カルボキサミド イソプロピルエステル、
2−[4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(ビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(ビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−[4−(4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(ジベンゾフラン−2−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(ジベンゾフラン−2−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、または
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−6−メトキシデカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
および上述の化合物の全ての異性体の組からの式Iの化合物に関する。
a)式IV
エステルを、塩酸のような鉱酸で処理することにより遊離カルボン酸VII
を含む。
既に上述したように、例えば、キラルグリオキシルエステルは、キラルTic誘導体を得て、次いでこれらの誘導体を水素添加するために、Pictet−Spengler環化において使用され得る。
カルボン酸(6.45mmol)を20mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、そして3当量のNaOHの3N溶液(6.45ml)を0℃で加えた。10分後、アリールスルホニルクロリド(1.1当量、7.1mmol)の10〜15mlのDMF中の溶液をゆっくりと滴下して加えた;室温(RT)に達した後、この混合物を20℃と80℃との間の温度で最大12時間(h)撹拌し続けた。正確な時間は、変換が完了した時間に依存し、これは質量分析により定めた。その後、溶媒を減圧下で除去した。水性後処理(1N HClおよびNaCl飽和溶液と共に振盪することにより抽出し、酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロロホルムのような有機相を硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてその後濃縮する)を続けて行う。粗生成物を直接さらなる反応にかけるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。
カルボン酸を、適切な場合は追加で10〜50%テトラヒドロフラン(THF)またはDMFの存在下で、0.5〜2モル濃度のNaOHに溶解した。酸塩化物(1〜1.2当量、好ましくは1.1)を、THF(0.05〜1Mの濃度)に溶解し、そしてこの溶液をゆっくりと滴下して加えた。2N NaOHを、一定のpHに維持する目的のために自動滴定装置を使用して自動的に室温で加えた。設定pHは8〜12、好ましくは9〜11であった。NaOHがもはや消費されなくなったことにより認識し得る反応の終結後、有機共溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして水溶液または水性懸濁液を酢酸エチルで処理し、そして1N HClで酸性化した。有機相を分離し、そして水相を再度酢酸エチルで抽出した後、有機相を合わせ、そして硫酸ナトリウムで乾燥した;続けて溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を直接さらなる反応にかけるかまたはクロマトグラフィーにより精製した。
このプロトコルは、ビフェニルエチルスルホニルクロリドとイミノカルボン酸との反応(実施例6および実施例7を参照のこと)または同様のより加水分解に敏感なスルホニルクロリドの反応に特に適している。
8mmolのイミノ酸を30mlのアセトニトリルに溶解または懸濁した。2.3g(9mmol)のBSTFA(ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド)をRTで不活性ガス(N2)下で加え、そしてこの混合物を2h加熱環流した。30mlのアセトニトリルに溶解した2.84g(9mmol)の4−クロロビフェニルエタンスルホニルクロリドを、この溶液に加え、そして全体を環流条件下で3h再度加熱した。反応混合物が冷めた後、1N HCl水溶液を加え、そしてこの混合物を1h撹拌した;次いで溶媒をロータリーエバポレーターで減圧で除き、その後酢酸エチルまたはクロロホルムを加えた;次いで有機相を分離し、飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。その純度に依存して、反応生成物を直接さらなる反応にかけることが可能であるかまたはそれをシリカゲルを通して事前にクロマトグラフィーにかける必要があった。
スルホン化カルボン酸を10mlのDMFに溶解し、その後1.1当量のクロロギ酸エチル、2.2当量のN−エチルモルホリン、そして30分〜1hの予備活性化時間の後、3当量のトリメチルシリルヒドロキシルアミンを0℃で加えた。混合物を80℃に少なくとも4h加熱し、溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をクロマトグラフィー法を使用して精製した。
スルホン化カルボン酸を最初に乾燥クロロホルム(エタノール非含有)(0.5mmolについて約5ml)中に導入し、そして3当量の塩化オキサリルをRTで加えた。次いでこの混合物を45℃に約30分間加熱した。クロリド形成をモニタリングするために、少量のサンプルを反応フラスコから取り出し、そしてTHF中の少量のベンジルアミンで処理した。ベンジルアミドの定量的形成により、いつ反応が完了したかを確かめることができた;もはやカルボン酸を検出することはできなかった(HPLC−MSによりモニタリング)。より長い時間加熱するかまたは還流条件下で加熱する必要があるかもしれない。次いで溶媒を減圧下で留去し、その後残留物を乾燥トルエンに繰り返し入れて再びロータリーエバポレーションにかけた。ここで酸塩化物を再度クロロホルム(0.5mmolあたり10ml)に入れ、そしてこの混合物をRTで3当量のO−トリメチルシリルヒドロキシルアミンで処理した。少なくとも30分の反応時間後(HPLC−MSで反応をモニタリング)、反応混合物を減圧下でエバポレートし、そして残留物をクロマトグラフィーにより直接精製した。
4−クロロビフェニルエタンスルホニルクロリド(実施例7の中間体)
工程1:1−(2−ブロモエテノン)−4−(4−クロロフェニル)ベンゼン
4−クロロビフェニル(23.6g、0.125mol)を、少しずつ0℃にて400mlのCS2中のAlCl3(34.7g、0.26mol)およびブロモアセチルブロミド(25.2g、0.125mol)の撹拌懸濁液に導入し、次いで反応混合物を3h加熱環流した。その後、これをゆっくりと氷上に注ぎ、続けて酢酸エチルで抽出した;次いで有機相をNaHCO3水溶液そして水で洗浄した。次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下でエバポレートした。残った残留物をジクロロメタンから再結晶した。
収量:24.2g(理論量の62%)。m.p.:127−128℃
1H−NMR:(300MHz)5.0(s,2H,CH2);7.5−8.1(4d,8H,ar)
MS:311.1(M+H)
tert−ブチルアミンボラン(27.5g、0.31mol)を、0℃にてジクロロメタン(500ml)中のAlCl3(20.0g、0.15mol)の撹拌懸濁液に加えた。この混合物を0℃で15分間撹拌した後、ジクロロメタン(150ml)中の工程1からのブロモケトン(16.0g、50mmol)の溶液を加え、そしてこの混合物を0℃でさらに4h撹拌した。冷希HCl(1N,30ml)を滴下し、その後この混合物を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機相を最初に希HClで洗浄し、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、その後、これらをエバポレートした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、油性化合物を得た。
収量:15g(定量的)、m.p.:142℃
1H−NMR:(300MHz)3.2;3.78(2t,4H,CH2);7.4−7.7(4d,8H,ar)
MS:296.2(M+H)
工程2からの化合物(14.8g、50mmol)をエタノールと水との混合物(1:1,200ml)に溶解した。亜硫酸ナトリウム(9.5g、75mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(1.8g、5mmol)を加え、そしてこの混合物を16h加熱還流した。その後、液体反応混合物を少量の固体からデカンテーションして取り出し、そしてこの混合物の体積を、混合物を減圧下で部分的にエバポレートすることにより減らした。次いでこの混合物を冷却し、生成物が晶出し、続いてろ過し、そしてMeOH/H2Oから再結晶した。次いで減圧下で乾燥した。
収量:13.9g(理論量の94%)。
1H−NMR:(300MHz)2.6;2.95(2m,4H,CH2);7.3−7.7(4d,8H,ar)
五塩化リン(3.2g、15mmol)を、オキシ塩化リン(50ml)中の工程3(4.8g、15mmol)からの化合物の懸濁液に加えた。この混合物を60℃で6h加熱し、続けて塩化メチレンを加えた後、氷上に注いだ。この混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、そして有機相を分離し、乾燥し、減圧下でエバポレートした。
収量:5g(定量的)
1H−NMR:(300MHz)2.9(m,4H,CH2);7.3−7.7(4d,8H,ar)
使用したカラム:Chiralpak ADR、250×4.6mm、30℃、運転時間:30分、注入容量:5μl、流量:1ml/分、溶媒MeOH/EtOH 1:1 定組成、277nmで検出。
異性体1(実施例14):運転時間(RT)6.33分、50.48%および異性体2(実施例15):RT 14.65分、49.52%。
2次元NMR分光法を使用して異性体Iの構造を決定した。この方法論は相対的な立体化学、すなわち互いに対するキラル中心の位置の決定を可能にするのみである。このことは、単一の鏡像体のみが存在する場合、鏡像体分離の後予想されるように、この鏡像体が、特定された絶対立体化学またはその鏡像である絶対立体化学のいずれかを有し得ることを意味する。最終的な構造の証明は、X線構造解析を行うことによりのみ得ることができる。これは、MMP−13との共結晶化および単結晶構造解析の両方により行った。両方の方法は、特定された立体化学が実際の立体化学に従うことを明白に示した。
キラルHPLCを同様に使用して、このような鏡像体混合物になる他の化合物、すなわち、同じデカヒドロイソキノリン誘導体から製造されたもののキラル分離を実行することができる。
デカヒドロイソキノリンカルボン酸を製造し、そしてUS 5,430,023に記載されるように使用した。得られたイミノ酸(2.0g、9.1mmol)をTHF(20ml)に溶解または懸濁し、そして自動滴定装置を使用して1モル濃度の水酸化ナトリウム溶液を用いてpHを10.5に調整した。その後、10mlのTHFに溶解した4−クロロビフェニルスルホニルクロリド(2.745g、9.6mmol、1.05eq.)を、pHを一定に維持しながら2時間かけて滴下して加えた。さらに2時間後、もはや水酸化ナトリウム溶液のさらなる消費は見られなかった。LC−MS(反応コントロールとして実行した)がこれを裏付けた。次いで溶液を3〜4のpHに希塩酸を用いて調整した;次いで100mlの酢酸エチルを加え、そして溶液を振盪することにより抽出した。水相をさらに2回少しずつの酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、油性残留物が残り、これはオイルポンプによる真空下で固体になった。
収量:2.31g(理論量の58%)。分析データ:表1を参照のこと。
実施例2からのカルボン酸(2.3g、5.3mmol)を50mlのクロロホルムに溶解した。次いで塩化オキサリル(1.345g、10.6mmol、0.924ml)を10分以内に滴下して加え、そして得られた反応混合物を45℃に1時間加熱した。この時間の後、反応混合物の少量のサンプル(0.1ml)をHPLC−MSによる反応のモニタリングのために取り、そして0.05mlのベンジルアミンで処理した。続けて、溶媒を減圧下で留去し、そして得られた油性残留物を、考えられる塩化オキサリル残留物またはHClを除く目的のためにトルエンに同伴させて除き、そして減圧下に15分間放置した。次いで再びクロロホルム(50ml)に入れ、その後O−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(2.23g、21.2mmol、2.593ml)をRTで加えた。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物を直接分取RP−HPLCのためにアセトニトリル/水/0.01% トリフルオロ酢酸の少量の混合物に溶解した。生成物のフラクションを合わせ、アセトニトリルを減圧下で除去し、そして残った水相を凍結乾燥した。収量:749mg(理論量の32%;36mgの同じ分子量の別のジアステレオマーをさらに得た)。未反応の酸塩化物をカルボン酸の形態で再単離した。分析データ:表1を参照のこと。
表2は結果を示す。
ヒトコラゲナーゼ−1の触媒ドメイン(MMP−1)の酵素活性の決定
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてBiocol,Potsdam(カタログNo. MMP1)から入手した。酵素前駆体の活性化:
2体積部の酵素前駆体を37℃で1時間、1体積部のAPMA溶液と共にインキュベートした。APMA溶液は0.1mmol/l NaOH中の酢酸p−アミノフェニル水銀の10mmol/l溶液を3体積部のtris/HCl緩衝液(pH 7.5)で希釈することにより調製した(以下を参照のこと)。pHを、1mmol/l HClを加えることにより7.0と7.5との間に調整した。酵素が活性化された後、これをtris/HCl緩衝液で2.5μg/mlの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共に15分間インキュベートした(反応1)。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした(反応2)。
反応1の場合および反応2の場合の両方において、酵素反応を、0.3mmolの基質/lを含有する10μlの3%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法(328nm(吸光)/393nm(発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量/分として示す。
阻害作用を、以下の式を使用して阻害パーセンテージとして計算した:
%阻害=100−[(反応2における吸光度増加量/分)/(反応1における吸光度増加量/分)×100]
IC50、すなわち、酵素活性の50%阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、0.05% Brij(Sigma,Deisenhofen,Germany)、および0.1molのtris/HCl/l、0.1molのNaCl/l、0.01molのCaCl2/lも含有する(pH=7.5)。
酵素溶液は、2.5μgの酵素ドメイン/mlを含有する。
基質溶液は、0.3mmolの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2’,4’−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2/l(Bachem,Heidelberg,Germany)を含有する。
2つの酵素、すなわちストロメリシン(MMP−3)および好中球コラゲナーゼ(MMP−8)を、Yeら(Biochemistry;31(1992) 11231−11235頁)に記載されるように準備した。酵素活性または酵素に対する阻害作用を測定するために、10μlの酵素溶液を、15分間、適切な場合酵素阻害剤を含有する10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした。1mmolの基質/lを含有する10μlの3%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法(328nm(吸光)/393nm(発光))により酵素反応をモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量/分として示す。表2に列挙されるIC50値は、各場合に酵素の50%阻害をもたらす阻害剤の濃度として決定した。
緩衝溶液は、0.05% Brij(Sigma,Deisenhofen,Germany)、さらに0.1molのtris/HCl/l、0.1molのNaCl/l、0.01molのCaCl2/lおよび0.1molのピペラジン−N,N’−ビス[2−エタンスルホン酸]/l(pH=7.5)を含有していた。
MMP−3酵素溶液は、2.3μg/ml、そしてMMP−8酵素溶液は、0.6μg/mlの酵素ドメインの1つ(Yeらにより記載されるように準備した)を含んでいた。基質溶液は、1mmolの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2’,4’−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2/l(Bachem,Heidelberg,Germany)を含んでいた。
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてINVITEK,Berlin(カタログNo. 30 100 803)から入手した。酵素前駆体の活性化:
2体積部の酵素前駆体を、37℃で1.5時間、1体積部のAPMA溶液と共にインキュベートした。APMA溶液は、0.1mmol/l NaOH中の酢酸p−アミノフェニル水銀の10mmol/l溶液から、この溶液を3体積部のtris/HCl緩衝液(pH 7.5)で希釈することにより調製した(以下を参照のこと)。pHを、1mmol/l HClを加えることにより7.0と7.5との間に調整した。酵素が活性化された後、tris/HCl緩衝液で1.67μg/mlの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を15分間10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした(反応1)。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした(反応2)。
反応1の場合および反応2の場合の両方において、酵素反応を、0.075mmolの基質/lを含有する10μlの3%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法(328nm(吸光)/393nm(発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量/分として示す。
阻害剤の効果を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した:
%阻害=100−[(反応2における吸光度増加量/分)/(反応1における吸光度増加量/分)×100]
IC50、すなわち、酵素活性の50%阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、0.05% Brij(Sigma,Deisenhofen,Germany)、および0.1molのtris/HCl/l、0.1molのNaCl/l、0.01molのCaCl2/lも含有した(pH=7.5)。酵素溶液は、1.67μgの酵素ドメイン/mlを含有した。基質溶液は、0.075mmolの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2’,4’−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2/l(Bachem,Heidelberg,Germany)を含有した。
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてINVITEK,Berlin(カタログNo 30 100 602)から入手した。酵素前駆体の活性化:
2体積部の酵素前駆体を37℃で0.5時間、1体積部のAPMA溶液と共にインキュベートした。APMA溶液は、0.1mmol/l NaOH中の酢酸p−アミノフェニル水銀の10mmol/l溶液から、この溶液を3体積部のtris/HCl緩衝液(pH 7.5)で希釈することにより調製した(以下を参照のこと)。pHを、1mmol/l HClを加えることにより7.0と7.5との間に調整した。酵素が活性化された後、tris/HCl緩衝液で0.83μg/mlの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を15分間10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした(反応1)。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした。(反応2)。
反応1の場合および反応2の場合の両方において、酵素反応を、0.3mmolの基質/lを含有する10μlの3%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法(328nm(吸光)/393nm(発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量/分として示す。
阻害剤の効果を、以下の式を使用して阻害パーセンテージとして計算した:
%阻害=100−[(反応2における吸光度増加量/分)/(反応1における吸光度増加量/分)×100]
緩衝溶液は、0.05% Brij(Sigma,Deisenhofen,Germany)、および0.1molのtris/HCl/l、0.1molのNaCl/l、0.01molのCaCl2/lも含有していた(pH=7.5)。酵素溶液は、0.83μgの酵素ドメイン/mlを含有した。基質溶液は、0.3mmolの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2’,4’−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2/l(Bachem,Heidelberg,Germany)を含有した。
このタンパク質を、不活性酵素前駆体としてRoche,Mannheim(カタログNo. 1 758 896)から入手した。酵素前駆体の活性化:
2体積部の酵素前駆体を、37℃で4時間、1体積部のAPMA溶液と共にインキュベートした。APMA溶液は、0.1mmol/l NaOH中の酢酸p−アミノフェニル水銀の10mmol/l溶液から、この溶液を3体積部のtris/HCl緩衝液(pH7.50)で希釈することにより調製した(以下を参照のこと)。pHを、1mmol/l HClを加えることにより7.0と7.5との間に調整した。酵素が活性化された後、tris/HCl緩衝液で4.2mU/mlの濃度に希釈した。
酵素活性を測定するために、10μlの酵素溶液を15分間10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした(反応1)。酵素阻害剤活性を測定するために、10μlの酵素溶液を、酵素阻害剤を含有する10μlのジメチルスルホキシドの3%(v/v)緩衝化溶液と共にインキュベートした。(反応2)。
反応1の場合および反応2の場合の両方において、酵素反応を、0.15mmolの基質/lを含有する10μlの3%(v/v)ジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、蛍光分光法(328nm(吸光)/393nm(発光))によりモニタリングした。
酵素活性を、吸光度増加量/分として示す。
阻害作用を、以下の式に従って阻害パーセンテージとして計算した:
%阻害=100−[(反応2における吸光度増加量/分)/(反応1における吸光度増加量/分)×100]
IC50、すなわち、酵素活性の50%阻害に要する阻害剤の濃度を、異なる阻害剤濃度における阻害パーセンテージをプロットすることによりグラフから決定した。
緩衝溶液は、0.05% Brij(Sigma,Deisenhofen,Germany)、および0.1molのtris/HCl/l、0.1molのNaCl/l、0.01molのCaCl2/lも含有していた(pH=7.5)。酵素溶液は、4.2mUの酵素ドメイン/mlを含有した。基質溶液は、0.15mmolの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2’,4’−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2/l(Bachem,Heidelberg,Germany)を含有した。
以下の表3は、結果を示す。
Claims (9)
- 式I:
式中、
Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −C(O)−
2) −(C2−C4)−アルケニレン、
3) −S(O)o−[ここで、oは、整数0、1または2である]、
4) −N(R6)−[ここで、R6は、水素原子、メチルまたはエチルである]、
5) −N(R6)−C(Y)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
6) −C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
7) −N(R6)−SO2−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
8) −SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
9) −N(R6)−SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
10) −N(R6)−C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
11) −O−C(O)−N(R6)−、
12) −NH−C(O)−O−、
13) −O−、
14) −C(O)−O−、
15) −O−C(O)−、
16) −O−C(O)−O−、
17) −O−CH2−C(O)−、
18) −O−CH2−C(O)−O−、
19) −O−CH2−C(O)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
20) −C(O)−CH2−O−、
21) −O−C(O)−CH2−O−、
22) −N(R6)−C(O)−CH2−O−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
23) −O−(CH2)n−O−[ここで、nは、整数2または3である]、または
24) −O−(CH2)m−N(R6)−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
25) −N(R6)−(CH2)m−O−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
26) −N(R6)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
27) −N=N−、
28) −N(R6)−CH=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
29) −N=CH−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
30) −N(R6)−C(R7)=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は−NH−R6である]、
31) −N=C(R7)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は−NH−R6である]、または
32) −(C2−C6)−アルキニレンであり、
環1、環2および環3は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 共有結合、
2) −(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、または
3) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]であり、
環4は、
1) −(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、
2) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、非置換かまたは互いに独立して1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
Gは、1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) =O、
4) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される]、
5) −(C6−C14)−アリール、
6) Het環、
7) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である]、
8) −C(S)−O−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
9) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である]、
10) −C(S)−NH−R11[ここで、R11は、上記定義のとおりである]、
11) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}、
c) −(C6−C14)−アリール、
d) Het環、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリール、もしくはHet環で置換される)、または
e)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される)、または
g)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である}、または
h) −C(S)−NH−R14{ここで、R14は、上記定義のとおりである}である]、
12) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
13) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数0、1または2である]、
14) −NO2、
15) −CN、
16) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
16)1) 水素原子、
16)2) −(C1−C6)−アルキル、または
16)3) −SO2−(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される}であり、そしてR12は、上記定義のとおりである]、または
17) −SO2−N(R12)−R1[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてR1は、以下に定義されるとおりである]、であり
Xは、−OHまたは−NH−OHであり、
n1は、整数0、1、2または3であり、
n2は、整数0、1、2、3または4であり、ただしn1とn2との合計は、1、2、3、4、5、6または7になり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、同一であるかまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される]、
3) −C(O)−O−R8[ここで、R8は、
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換されるか、または1〜5回、フッ素により置換される}、または
3)3) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環、である]、
4) −O−R8[ここで、R8は、上述した意味を有する]、または
5) −(C3−C6)−シクロアルキル、である。 - Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −C(O)−
2) −(C2−C4)−アルケニレン、
3) −S(O)o−[ここでoは、整数0、1または2である]、
4) −N(R6)−[ここで、R6は、水素原子、メチルまたはエチルである]、
5) −N(R6)−C(Y)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
6) −C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
7) −N(R6)−SO2−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
8) −SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
9) −N(R6)−SO2−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
10) −N(R6)−C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子または硫黄原子であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
11) −O−C(O)−N(R6)−、
12) −NH−C(O)−O−、
13) −O−、
14) −C(O)−O−、
15) −O−C(O)−、
16) −O−C(O)−O−、
17) −O−CH2−C(O)−、
18) −O−CH2−C(O)−O−、
19) −O−CH2−C(O)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
20) −C(O)−CH2−O−、
21) −O−C(O)−CH2−O−、
22) −N(R6)−C(O)−CH2−O−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
23) −O−(CH2)n−O−[ここで、nは、整数2または3である]、または
24) −O−(CH2)m−N(R6)−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
25) −N(R6)−(CH2)m−O−[ここで、mは、整数2または3であり、そしてR6は、上記定義のとおりである]、
26) −N(R6)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
27) −N=N−、
28) −N(R6)−CH=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
29) −N=CH−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
30) −N(R6)−C(R7)=N−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は−NH−R6である]、
31) −N=C(R7)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりであり、そしてR7は−NH−R6である]、または
32) −(C2−C6)−アルキニレン、であり、
環1、環2および環3は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかもしくは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換されるフェニルもしくはナフチル、または
3) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの組からのラジカルであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]であり、
環4は、
1) −(C6−C14)−アリール[ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アンスリルおよびフルオレニルの組からのラジカルであり、そしてこれらのラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、
2) 4〜15員Het環[ここで、Het環は、アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダゾリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナンスロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回、2回もしくは3回、Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
Gは、1) 水素原子、
2) ハロゲン、
3) =O、
4) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである]、
5) −(C6−C14)−アリール[ここでアリールは、上記定義のとおりである]、
6) Het環[ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
7) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、
上記定義のとおりである}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環{ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −C(S)−O−R10[ここでR10は、上記定義のとおりである]、
9) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、
上記定義のとおりである}、または
b) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環{ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである}である]、
10) −C(S)−NH−R11[ここで、R11は、上記定義のとおりである]、
11) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである}、
c) −(C6−C14)−アリール{ここでアリールは、上記定義のとおりである}、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリール、もしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環(ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環(ここでアリールおよびHet環は、上記定義のとおりである)である}、または
h) −C(S)−NH−R14{ここで、R14は、上記定義のとおりである}、である]、
12) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
13) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数0、1または2である]、
14) −NO2、
15) −CN、または
16) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
16)1) 水素原子、
16)2) −(C1−C6)−アルキル、または
16)3) −SO2−(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であ
るかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換され、そしてR12は、上記定義のとおりである}である]、
17) −SO2−N(R12)−R1[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてR1は以下に定義されるとおりである]であり、
Xは、−OHまたは−NH−OHであり、
n1は、整数1または2であり、
n2は、整数2または3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) −(C1−C6)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換される]、
3) −C(O)−O−R8[ここで、R8は、
3)1) 水素原子、
3)2) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールもしくはHet環により置換されるか、または1〜5回、フッ素により置換される}、または
3)3) −(C6−C14)−アリールもしくはHet環である]、
4) −O−R8[ここで、R8は、上述の意味を有する]、または
5) −(C3−C6)−シクロアルキルである、
請求項1に記載の式Iの化合物。 - Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一であるかまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −(C0−C2)−アルキレン、
2) エテニレン、
3) エチニレン、
4) −C(O)−
5) −N(R6)−C(O)−[ここで、R6は、水素原子、メチルまたはエチルである]、
6) −C(O)−N(R6)−[ここで、R6は、上記定義のとおりである]、
7) −O−、または
8) −S−であり、
環1、環2および環3は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニルまたはナフチル、または
3) Het環[ここで、Het環は、ジヒドロフラニル、フラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして該ラジカルは、非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換される]であり、
環4は、
1) 非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニルまたはナフチル、
2) Het環[ここで、Het環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
Gは、1) 水素原子、
2) Br、ClまたはF、
3) −(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、F、フェニル、−C3−シクロアルキルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
4) フェニル、
5) Het環[ここで、Het環は上記定義のとおりである]、
6) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
7) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
c) フェニル、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、または
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}である]、
9) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
10) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数1または2である]、
11) −NO2、
12) −CN、または
13) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
13)1) 水素原子、または
13)2) −(C1−C6)−アルキルであり、そしてR12は、上記定義のとおりである]であり、
Xは、−OHまたは−NH−OHであり、
n1は、整数1または2であり、
n2は、整数2または3であり、
R1、R2およびR3は、いずれの場合も水素原子であり、
R4およびR5は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 水素原子、
2) メチル、
3) エチル、または
4) −OHである、
請求項1または2に記載の式Iの化合物。 - Aは、−(C0−C4)−アルキレンであり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は、0、1または2になり、そして
B2は、
1) −(C0−C2)−アルキレン、
2) エテニレン、または
3) エチニレンであり、
環1、環2および環3は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニル、または
3) Het環[ここで、Het環は、ジヒドロフラニル、フラニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換される]であり、
環4は、
1) 非置換であるかまたは互いに独立して1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニル、
2) Het環[ここで、Het環は、ベンゾフラニル、ジヒドロフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回、Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
Gは、1) 水素原子、
2) Br、ClまたはF、
3) −(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、Br、Cl、F、−C3−シクロアルキル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
4) フェニル、
5) Het環[ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
6) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
7) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニルもしくはナフチル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
c) フェニル、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニル、ナフチル、もしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、または
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}である]、
9) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
10) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数1または2である]、
11) −NO2、
12) −CN、または
13) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
13)1) 水素原子、または
13)2) −(C1−C6)−アルキルであり、そしてR12は、上記定義のとおりである]であり、
Xは、−OHまたは−NH−OHであり、
n1は、整数2であり、
n2は、整数3であり、
R1、R2、R3、R4およびR5は、いずれの場合も水素原子である、
請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - Aは、共有結合または−CH2−CH2−であり、
B、DおよびEは、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、−(C0−C4)−アルキレンまたはラジカル−B1−B2−B3−であり、ここで
B1は、−(CH2)n−[ここで、nは、整数0、1または2である]であり、
B3は、−(CH2)m−[ここで、mは、整数0、1または2である]であり、
ただし、nとmとの合計は0、1または2になり、そして
B2は、
1) −C(O)−、
2) −(C2−C4)−アルキニレン、
3) −S(O)o−[ここでoは、整数0または1である]、
4) −N(R6)−C(Y)−[ここで、Yは、酸素原子であり、そしてR6は、水素原子である]、
5) −C(Y)−N(R6)−[ここで、Yは、酸素原子であり、そしてR6は、水素原子である]、または
6) −O−、であり、
環1、環2および環3は、同一かまたは異なり、そして互いに独立して、
1) 共有結合、
2) 非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニル、または
3) Het環[ここで、Het環は、フラニル、ピリジニル、ピリミジニルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回、Gにより置換される]であり、
環4は、
1) 非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回、Gにより置換されるフェニル、
2) Het環[ここで、Het環は、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、フラニル、2’−メチルビフェニル−2−オール、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドチオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、チアゾリルまたはチオフェニルの組からのラジカルであり、そして非置換であるかまたは互いに独立して、1回もしくは2回、Gにより置換される]、または
3) 以下のラジカル
Gは、1) 水素原子、
2) Br、ClまたはF、
3) −(C1−C4)−アルキル[ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、Br、Cl、F、−C3−シクロアルキル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
4) フェニル、
5) Het環[ここでHet環は、上記定義のとおりである]、
6) −C(O)−O−R10[ここで、R10は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
7) −C(O)−NH−R11[ここで、R11は、
a) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
b) フェニル、または
c) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}である]、
8) −O−R12[ここで、R12は、
a) 水素原子、
b) −(C1−C6)−アルキル{ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回、2回もしくは3回、ハロゲン、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
c) フェニル、
d) Het環{ここでHet環は、上記定義のとおりである}、
e) −C(O)−O−R13{ここで、R13は、
e)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、シクロプロピル、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
e)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}、
f) −C(S)−O−R13{ここで、R13は、上記定義のとおりである}、または
g) −C(O)−NH−R14{ここで、R14は、
g)1) −(C1−C6)−アルキル(ここで、アルキルは、非置換であるかまたは1回もしくは2回、フェニルもしくはHet環により置換され、ここでHet環は、上記定義のとおりである)、または
g)2) フェニルもしくはHet環(ここでHet環は、上記定義のとおりである)である}である]、
9) −C(O)−R10[ここで、R10は、上記定義のとおりである]、
10) −S(O)p−R12[ここで、R12は、上記定義のとおりであり、そしてpは、整数0、1または2である]、
11) −NO2、
12) −CN、または
13) −N(R15)−R12[ここで、R15は、
13)1) 水素原子、または
13)2) −(C1−C6)−アルキルであり、そしてR12は、上記定義のとおりである]であり、
Xは、−NH−OHであり、
n1は、整数2であり、
n2は、整数3であり、そして
R1、R2、R3、R4およびR5は、いずれの場合も水素原子である、
請求項1〜4のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 2−(4’−ニトロビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(4’−クロロビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(4’−クロロビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸;トリフルオロアセテート、
2−(6−フェノキシピリジン−3−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド;トリフルオロアセテート、
2−[2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−[2−(4’−クロロビフェニル−4−イル)エタンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸;トリフルオロアセテート、
2−[4−(ピリジン−4−イルオキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド;トリフルオロアセテート、
2−[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−[4−(4−メトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル}デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−{4−[4−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)フェノキシ]ベンゼンスルホニル}デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(4’−イソプロポキシカルボニルアミノビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
[4’−(1−ヒドロキシカルバモイルオクタヒドロイソキノリン−2−スルホニル)ビフェニル−4−イル]カルボキサミド イソプロピルエステル、
2−[4’−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビフェニル−4−スルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(4’−トリフルオロメトキシビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(ビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(ビフェニル−4−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−[4−(4−シアノフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
2−(ジベンゾフラン−2−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−カルボン酸、
2−(ジベンゾフラン−2−スルホニル)デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、または
2−[4−(4−フルオロフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−6−メトキシデカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
および上述の化合物の全ての異性体の組からの化合物である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の式Iの化合物。 - 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物を製造するための方法であって、
a)式IV
b)Re=エステルである場合、a)において記載されるとおりに製造された式VIの化合物を、NaOHまたはLiOHのようなアルカリの溶液と反応させ、次いで生成物を酸で処理して、適切な場合には環1〜環4の環の側鎖のうちの1つが前もって修飾されている式I[式中、X=OH(式VIIに対応)]の本発明のカルボン酸を得るか;または該エ
ステルを、塩酸のような鉱酸で処理することにより遊離カルボン酸VII
c)鏡像異性的に純粋な酸もしくは塩基との塩形成、キラル固定相でのクロマトグラフィー、またはアミノ酸のようにキラルであって鏡像異性的に純粋な化合物を用いた誘導体化、得られるジアステレオマーの分離およびキラル補助基の除去を使用して、その化学構造に起因して鏡像異性体で生じる、手順a)に記載されるとおりに製造された式Iの化合物または式Iの適切な前駆体を、純粋な鏡像異性体へと分離すること、または
d)手順b)もしくはc)で記載されるとおりに製造された式Iの化合物を遊離形態で単離するか、または酸もしくは塩基性基が存在する場合には、生理学的に許容しうる塩に変換すること、
を含む、上記の方法。 - 有効含有量の請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の少なくとも1つを、薬学的に適切で生理学的に許容しうる担体物質、添加剤および/または他の活性化合物および補助物質と共に含む医薬。
- 骨関節症、脊椎症および関節外傷後の軟骨融解のような変形性関節疾患、または半月板損傷もしくは膝蓋骨損傷もしくはねんざ後の比較的長期の関節固定、膠原病のような結合組織の疾患、歯周疾患、創傷治癒障害並びに炎症性の、免疫学的に決定されるかまたは代謝により決定される急性および慢性の関節炎疹、関節症、筋肉痛および骨代謝の障害のような運動器官の慢性疾患の予防および治療のため、潰瘍形成、アテローム性動脈硬化症および狭窄の処置のため、炎症、癌疾患、腫瘍転移形成、悪液質、拒食症、心不全および敗血性ショックの処置のため、または心筋梗塞および脳梗塞の予防のための医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物の使用。
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