JP2008504316A - 4−トリフルオロメトキシフェノキシベンゾール−4’−スルホン酸、その製造法および薬剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Aは式II
R1、R2およびR3は同一または異なって互いに独立して
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、
3)−C(O)−O−R8であり、前記R8は
3)1)水素原子、
3)2)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、またはフッ素により1〜5回置換され、
3)3)−(C6−C14)−アリール、または
3)4)Het環であり、
4)−O−R8であり、前記R8は上記の意味を有し、
5)−(C3−C6)−シクロアルキル、
6)−ハロゲン、
7)−NO2、または
8)−CNであり、あるいは
9)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−(C6−C14)−アリール環を形成し、前記環は未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、あるいは
10)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−(C5−C7)−シクロアルキル環を形成し、前記環は未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、あるいは
11)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって5−、6−または7−員のHet環を形成し、前記環は未置換であるか、Gにより1回置換され、あるいは
12)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってインドリルを形成し、前記インドリルは未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、
Gは1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)=O、
4)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、
5)−(C6−C14)−アリール、
6)Het環、
7)−C(O)−O−R10であり、前記R10は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、
b)−(C6−C14)−アリール、または
c)Het環であり、
8)−C(S)−O−R10であり、前記R10は上記で定義された通りであり、
9)−C(O)−NH−R11であり、前記R11は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、または
b)−(C6−C14)−アリール、または
c)Het環であり、
10)−C(S)−NH−R11であり、前記R11は上記で定義された通りであり、
11)−O−R12であり、前記R12は
a)水素原子、
b)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、
c)−(C6−C14)−アリール、
d)Het環、
e)−C(O)−O−R13であり、前記R13は
e)1)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、または
e)2)−(C6−C14)−アリール、または
e)3)Het環であり、
f)−C(S)−O−R13であり、前記R13は上記で定義された通りであり、
g)−C(O)−NH−R14であり、前記R14は
g)1)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、または
g)2)−(C6−C14)−アリール、または
g)3)Het環であり、または
h)−C(S)−NH−R14であり、前記R14は上記で定義された通りであり、
12)−C(O)−R10であり、前記R10は上記で定義された通りであり、
13)−S(O)p−R12であり、前記R12は上記で定義された通りであり、そしてpは整数0、1または2であり、
14)−NO2、
15)−CN、
16)−N(R15)−R12であり、前記R15は
16)1)水素原子、
16)2)−(C1−C6)−アルキル、または
16)3)−SO2−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、そしてR12は上記で定義された通りであり、または
17)−SO2−N(R12)−R16であり、前記R12は上記で定義された通りであり、そしてR16は
17)1)水素原子、
17)2)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−
シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、
17)3)−C(O)−O−R8であり、前記R8は上記の意味を有し、
17)4)−O−R8であり、前記R8は上記の意味を有し、または
17)5)−(C3−C6)−シクロアルキルであり、そして
mおよびnは同一または異なって0、1、2または3であるが、但しmおよびnの総数は0、1、2または3である]
の化合物、および/または式Iの化合物のすべての立体異性体、および/または任意の比率のこれらの異性体の混合物、および/または式Iの化合物の生理学的に許容される塩に関する。
Xは−OHまたは−NH−OHであり、
Aは式IIの基であり、
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
a)−(C6−C14)−アリール環であり、前記アリールはフェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルから選択される基であり、未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、または
b)5−、6−または7−員のHet環であり、前記Het環はフラン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾールまたはチオフェンから選択される基であり、未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、または
c)インドリルであり、前記インドリルは未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、
2)フッ素、塩素、臭素または沃素、
3)=O、
4)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記Het環はアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル(benzimidazalinyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾ
リニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルから選択される基であり、
6)Het環であり、前記Hetは上記で定義された通りであり、
7)−C(O)−O−R10であり、前記R10は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
b)−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、または
c)Het環であり、前記Hetは上記で定義された通りであり、
8)−C(S)−O−R10であり、前記R10は上記で定義された通りであり、
9)−C(O)−NH−R11であり、前記R11は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、または
b)−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、または
c)Het環であり、前記Hetは上記で定義された通りであり、
11)−O−R12であり、前記R12は
a)水素原子、
b)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
c)−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、
d)Het環であり、前記Hetは上記で定義された通りであり、
e)−C(O)−O−R13であり、前記R13は
e)1)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
e)2)−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、または
e)3)Het環であり、前記Hetは上記で定義された通りであり、
f)−C(S)−O−R13であり、前記R13は上記で定義された通りであり、
g)−C(O)−NH−R14であり、前記R14は
g)1)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−
シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
g)2)−(C6−C14)−アリールであり、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、または
g)3)Het環であり、前記Hetは上記で定義された通りであり、または
h)−C(S)−NH−R14 であり、前記R14は上記で定義された通りであり、
13)−S(O)p−R12であり、前記R12は上記で定義された通りであり、そしてpは整数0、1または2であり、
14)−NO2、
15)−CN、
16)−N(R15)−R12であり、前記R15は
16)1)水素原子、
16)2)−(C1−C6)−アルキル、または
16)3)−SO2−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、前記Hetは上記で定義された通りであり、そしてR12は上記で定義された通りであり、あるいは
17)1)水素原子、
17)2)−(C1−C6)−アルキルであり、前記アルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、前記アリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
17)3)−C(O)−O−R8であり、前記R8は上記の意味を有し、
17)4)−O−R8であり、前記R8は上記の意味を有し、または
17)5)−(C3−C6)−シクロアルキルであり、そして
mは1または2であり、そしてnは0であり、
mは1であり、そしてnは2であり、または
mおよびnは同一であり、それぞれ1である式Iの化合物に関する。
Xは−OHまたは−NH−OHであり、
Aは式IIの基であり、
mは1であり、そしてnは2であり、または
mおよびnは同一であり、それぞれ1であり、そして
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル、テトラヒドロフラニルまたはシクロヘキシルを形成する式Iの化合物に関する。
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド、
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
5−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
5−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、または
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド
から選択される式Iの化合物に関する。
「−(CH2)n−(ここでnは0、1、2 または 3である)」なる用語はnが0の時は共有結合、nが1の時はメチレン基、nが2の時はエチレン基、そしてnが3の時はプロピレンを意味する。「(CH2)m−(ここでmは0、1、2または3である)」なる用語の意味は−(CH2)n−と同じである。
「−(C2−C6)−アルキニレン」なる用語は その炭素鎖が直鎖状または分枝鎖状であり、2〜6個の炭素原子を含有し、鎖長に応じて1個または2個の三重結合を有する炭化水素基、例えばエチニレン、プロピレン、イソプロピニレン、イソブチリニレン、ブチニレン、ペンチニレンまたはペンチニレンの異性体、ヘキシニレンまたはヘキシニレンの異性体を意味する。
「−(C6−C14)−アリール」なる用語は環に6〜14個の炭素原子を有する芳香族炭素基を意味する。−(C6−C14)−アリール基の例はフェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基そして、特に、フェニル基が好ましいアリール基である。
「ハロゲン」なる用語はフッ素、塩素、臭素または沃素を意味する。
の化合物を式IV
b)Re=エステルの場合、a)で生成した式VIの化合物をNaOHまたはLiOHのようなアルカリ金属水酸化物溶液と反応させ、次に酸で処理して式Iの化合物を得るか、または前記エステルを塩酸のような鉱酸で処理することにより反応させて式VII
d)工程b)またはc)で生成した式Iの化合物を遊離形態で単離するか、酸性または塩基性の基が存在する場合は生理学的に許容される塩に変換することからなる式Iの化合物および/または式Iの化合物の立体異性体および/または式Iの化合物の生理学的に許容される塩の製造法に関する。
例えば、nが1であり、mが0である化合物(メタノプロリン)は幾つかの知られている方法により製造することができる。最近の合成法は例えばTetrahedron 53,14773〜92(1997年)に記載されている。
nが1であり、mが0であるV型化合物を合成するために他の方法を使用することができる。合成法は例えばTetrahedron 55, 8025(1999年)、Tetrahedron Lett. 24, 5339(1983年)、並びに特許公報DE 3322530およびDE 3211676に記載されている。特定の条件下ではN−保護形態のV型化合物を使用することが有意義である。例えば、このように保護された化合物は遊離イミノ酸よりも良く精製することができ、また状況次第でエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な化合物を製造するためにより良く使用することができる。イミノ基の保護基として使用することができる基は「Protective Groups in Organic Synthesis」, T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley−Interscience(1999年)に記載されている。好ましいアミノまたはイミノ保護基は例えばZ、Boc、Fmoc、Aloc、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ベンジルなどである。
として存在する場合、あるいは選択された合成法でその混合物が得られる場合、任意のキラル支持材におけるクロマトグラフィーにより、あるいは式Iのラセミ化合物の塩形成が可能な場合は補助物質として光学的に活性な塩基または酸を使用して生成したジアステレオマー塩の分別結晶により純粋な立体異性体に分離される。エナンチオマーの薄層またはカラムクロマトグラフィーによる分離に適したキラル固定相の例は改質シリカゲル支持体(Pirkle相と呼ばれる)および高分子量の炭水化物、例えばトリアセチルセルロースである。分析の目的で、当業者に知られている適当な誘導体化の後にキラル固定相におけるガスクロマトグラフィー法を使用することもできる。ラセミ体のカルボン酸のエナンチオマーを分離するために、光学的に活性な、通常は商業的に入手できる塩基、例えば(−)−ニコチン、(+)−および(−)−フェニルエチルアミン、キニン塩基、L−リシンまたはL−およびD−アルギニンを使用して溶解度が異なるジアステレオマー塩を生成し、溶解度が低い成分を固体として単離し、溶解度が高いジアステレオマーを母液から沈殿させ、このようにして得られたジアステレオマー塩から純粋なエナンチオマーを得る。原則として同様に、アミノ基のような塩基性基を含有する式Iのラセミ化合物を光学的に活性な酸、例えば(+)−カンファー−10−スルホン酸、D−およびL−酒石酸、D−およびL−乳酸、並びに(+)−および(−)−マンデル酸で純粋なエナンチオマーに変換することができる。アルコールまたはアミン官能基を含有するキラル化合物を適当に活性化した、または必要に応じてN−保護されたエナンチオピュアなアミノ酸で相当するエステルまたはアミドに変換することもでき、逆にキラルなカルボン酸をカルボキシルが保護されたエナンチオピュアなアミノ酸でアミドに、または乳酸のようなエナンチオピュアなヒドロキシカルボン酸で相当するキラルなエステルに変換することができる。次に、エナンチオピュアな形態に導入されたアミノ酸またはアルコール基のキラリティーを利用して存在するジアステレオマーの分離を結晶化または適当な固定相におけるクロマトグラフィーにより行ない、含まれるキラル部分を適当な方法で除去することにより異性体を分離することができる。
エナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋な化合物を合成するための他の可能性はキラル置換基を通して他のキラリティー中心でキラリティーの誘発を達成するために適当なキラルに置換された出発物質を使用することである。例えば、すでに上記で説明したようにキラルなTic誘導体を得、これを水素化するPictet−Spengler環化反応ではキラルなグリオキシル酸エステルを使用することができる。
式III(式中、R5はSO2−Cl、SO2−BrまたはSO3Hである)の化合物を製造するための好ましい変異体は適当に置換されたジアリールエーテルから出発する。これらの塩化アリールスルホニルおよびアリールスルホン酸の製造は文献に開示されており、様々な方法により行なうことができる。
さらに、塩化スルホニルはアリールチオールで酸化し、その後塩素化することにより製造することができる:Chem. Lett. 8, 1483(1992年)。
シリル化フェノキシフェニルは相転移条件下でシリル化クロロスルホン酸によりスルホン酸に変換することができる(Synthesis 11, 1593(1998年))。
これに関して好ましい方法はすでにトリフルオロメトキシ基を有する部分構造を使用す
るジアリールエーテル合成法である。これは好ましくは例えば4−トリフルオロメトキシベンゼンまたはその関連する誘導体、さもなければ置換可能なF、Cl、Br、Iを含有する4−置換された4−トリフルオロメトキシフェニルである。前者の場合、使用される反応物質は例えばハロベンゼンであり、または後者の場合はフェノールである。使用される合成法に応じて、例えば最近の合成法に記載のような他の置換可能な置換基もまた可能である。この出発物質は知られている方法により製造することができ、または購入することができる。ジアリールエーテル合成法は幅広く最近の合成法、例えばOrg. Lett. 6, 913(2004年)に記載されている。例えばTetrahedron 56, 5045(2000年);J. Heterocycl. Chem. 36, 1453(99);Org. Lett. 5, 3799(2003年);Synlett 11, 1734(2003年);Organic Chemistry, 第1〜8頁(2002年);J. Am. Chem. Soc. 119, 10539(1997年)において、総説は多数
の方法を提示している。
。式Iの化合物はまた、潰瘍、アテローム性動脈硬化症および狭窄症の治療に適している。さらに式Iの化合物は炎症、ガン、腫瘍転移、悪液質、拒食症、心不全および敗血症性ショックの治療に適している。本化合物はまた、心筋梗塞および脳梗塞の予防にも適している。
本発明はまた、少なくとも1種の式Iの化合物を薬学的に適した生理学的に許容される担体、さらに場合により適当な活性物質、添加剤または賦形剤と一緒に適当な投与形態に変換することからなる薬剤の製造法に関する。
一般法1:塩化スルホニルおよびカルボン酸からのスルホンアミド
カルボン酸(6.45ミリモル)を20mlのジメチルホルムアミド(DMF)に溶解し、0℃で3当量の3N NaOH溶液(6.45ml)を加えた。10分後、10〜15mlのDMF中における塩化アリールスルホニル(1.1当量、7.1ミリモル)の溶液をゆっくりと滴加し、室温(RT)に達した後、混合物を20℃〜80℃の温度で最大12時間攪拌した。正確な時間は起こった変換に従って確認され、それは質量分析により測定した。次に、溶媒を減圧下で除去した。水性の後処理を行なった(1N HClおよび飽和NaCl溶液で抽出し、有機相、例えば酢酸エチル、塩化メチレンまたはクロロホルムを硫酸マグネシウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した)。粗生成物を直接さらに反応させるか、またはクロマトグラフィーにより精製した。
カルボン酸を0.5〜2モルのNaOH中で場合により10〜50%テトラヒドロフラン(THF)またはDMFを加えて溶解した。酸塩化物(1〜1.2当量、好ましくは1.1当量)をTHF(0.05〜1M濃度)に溶解し、ゆっくりと滴加した。自動滴定装置において2N NaOHをRTで自動的に加えてpHを一定に維持した。pHを8〜12、好ましくは9〜11に調整した。NaOH消費がもうないことから反応完了を確認した後、回転蒸発器で有機共溶媒を除去し、水溶液または懸濁液を酢酸エチルと混合し、1N HClで酸性にした。有機相を除去し、水相を酢酸エチルで新たに抽出した後、有機相を合一し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を直接さらに反応させるか、またはクロマトグラフィーにより精製した。
8ミリモルのイミノ酸を30mlのアセトニトリル中で溶解または懸濁した。不活性気体(N2)下、RTで2.3g(9ミリモル)のBSTFA(ビス(トリメチルシリル)トリフルオロアセトアミド)を加え、混合物を2時間加熱還流した。30mlのアセトニトリルに溶解した2.84g(9ミリモル)の塩化スルホニルをこの溶液に加え、混合物を再び3時間加熱還流した。反応混合物を冷却した後、1N HCl水溶液を加え、1時間攪拌し、溶媒を回転蒸発器により減圧下で除去し、次に酢酸エチルまたはクロロホルムを加え、有機相を分離し、飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応生成物の純度に応じて、それを直接さらに反応させることができ、さもなければシリカゲル上のクロマトグラフィーによる処理を先に必要とする。
スルホン化カルボン酸を10mlのDMFに溶解し、0℃で1.1当量のエチルクロロホルメート、2.2当量のN−エチルモルホリン、さらに30分〜1時間の前活性化時間の後に3当量のトリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。混合物を80℃で少なくとも4時間加熱した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー法により精製した。
スルホン化カルボン酸を乾燥クロロホルム(エタノールを含まない)(0.5ミリモルに対して約5ml)に入れ、RTで3当量の塩化オキサリルを加えた。その混合物を45℃で約30分間加熱した。塩化物の生成をチェックするために少量の試料を反応フラスコから採取し、THF中で少量のベンジルアミンと混合した。ベンジルアミドが定量的に生成し、カルボン酸がもう検出できないことから反応完了を確認した(HPLC−MSによりチェックした)。場合により、長時間加熱したり、還流条件下で加熱したりする必要がある。次に、溶媒を減圧下で蒸留により除去し、残留物を乾燥トルエンに取り、再び数回蒸発乾固した。酸塩化物をクロロホルム(0.5ミリモルに対して10ml)に取り、RTで3当量のO−トリメチルシリルヒドロキシルアミンを加えた。少なくとも30分の反応時間(HPLC−MSにより反応チェックした)後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、残留物を直接クロマトグラフィーにより精製した。
4−トリフルオロメトキシブロモベンゼン(10g、41.5ミリモル)、フェノール(3.9g、41.5ミリモル)、炭酸カリウム(8.03g、58ミリモル)および塩化銅(103mg、1.04ミリモル)を乾燥DMF中で混合した。混合物をアルゴン下、150℃で28時間攪拌した。次に、反応混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、10%濃度の炭酸ナトリウム溶液およびチオ硫酸ナトリウム固体と混合した。珪藻土フリットを通過させて両方の相を分離することにより微細な固体成分を除去し、水相を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合一した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(溶離剤:n−ヘプタン/酢酸エチル10:1)を行なって前駆体成分および副生成物を除去した。生成物フラクションを合一した。収量:2.5g、理論量の24%;1HNMR:7.09 (m, 4 H);7.20 (m, 1 H);7.42 (m, 4 H)。MS:255.2 (ES++)。
実施例1の生成物(2.4g、9.44ミリモル)を25mlのジクロロメタンに溶解し;氷水で冷却しながら5mlのジクロロメタン中におけるクロロスルホン酸(0.84g、7.2ミリモル)の溶液をゆっくりと滴加し、その混合物をRTで2.5時間攪拌した。さらにジクロロメタンを加え、混合物を少量の水で抽出した。珪藻土を通して微細な固体をろ過して除去した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過により乾燥剤を除去した後、蒸発させた。25mlのジクロロメタンに溶解し、ゆっくりと塩化オキサリル(0.823ml、1.2g、9.44ミリモル)を滴加し、0.5mlのDMFを加え、40℃で1時間攪拌し、4℃で一晩放置し、次の日にLC−MSにより反応チェックした後、さらに0.5mlの塩化オキサリルを加え、新たに40℃で2時間撹拌することにより直接反応を行なった。反応混合物を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。ろ過により乾燥剤を除去し、次にトルエンを加え、減圧下で蒸発させた。
収量:4.56g(>100%、塩を含む)。1H−NMR (CDCl3中):6.82;6.91;7.12;7.57 (4m, 8H)。MS:352.0 (ES+)。
加水分解(アセトニトリル中の水)により純粋なスルホン酸が得られる。
1H NMR (DMSO−D6中): 6.99; 7.13;7.40;7.54 (4 m (“d”), 8 H)。MS: 333.2 (ES−)。
工程1:スルホンアミド生成
テトラヒドロキノリン−1−カルボン酸(502mg、2.84ミリモル)を60mlのアセトニトリル中で溶解または懸濁した。不活性気体(N2)下、RTで1.85g(9.07ミリモル)のBSA(ビス(トリメチルシリル)アセトアミド)を加え、その混合物を0.5時間加熱還流した。10mlのアセトニトリルに溶解した1.0g(2.84ミリモル)の実施例2からの化合物をこの溶液に加え、その混合物を再び還流条件下で2時間加熱した。反応混合物を冷却した後、1N HCl水溶液を加え、混合物を1時間攪拌し、溶媒を回転蒸発器により減圧下で除去し、次に酢酸エチルを加え、有機相を分離し、飽和NaCl溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物の純度をLC−MSによりチェックし、得られた粗生成物 を直接さらに反応させた。
工程1からの化合物を40mlのクロロホルムに溶解した。次に塩化オキサリル(1.585g、4.99ミリモル、1.093ml)を20分間にわたって滴加し、得られた反応混合物を40〜45℃で2時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸留して除去し、残留する油状物をトルエンで同伴させて塩化オキサリル残留物またはHClを除去し、減圧下で15分間放置した。次に、それを再びクロロホルム(40ml)に取り、RTでO−トリメチルシリルヒドロキシルアミン(0.41g、3.9ミリモル)を加えた。2時間後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を少量のアセトニトリル−水−0.01%トリフルオロ酢酸混合物に溶解して分取用RP−HPLCに付した。生成物フラクションを合一し、アセトニトリルを減圧下で除去し、水相を凍結乾燥した。収量:580mg(理論量の39%)。1H−NMR:2.7, 2.9 (2m, 2H);3.6, 4.0 (2m, 2H) 5.21 (s, 1H);7.2 (m, 8H);7.45, 7.81 (dd, 4H);9.0 (s, br, 1H);11.1 (s, 1H)。MS:508.09 (ES+)。
〔実施例4〕2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド
1H NMR:1.1−1.95 (4 m, 12 H);3.6 (水とオーバーラップしている;2 m, 2 H); 4.1 (d, 1 H);7.12;7.27;7.48;7.77 (2 dd, 8 H);8.9 (s, br., 1 H);10.9
(s, 1 H)。MS (ES+):515.21。
1H NMR:1.5−2.1 (4 m, 4 H);2.55 (m, 1 H);3.25−3.85 (4 m, 4−5 H, 水とオーバーラップしている);4.28 (d, 1 H);7.1 (d, 2 H);7.18;7.27;7.48;7.80 (2 dd, 8 H);12.8 (s, 1 H)。MS (ES+):488.07。
MS (ES+):503.10 (保持時間1.442分; YMC J'sphere ODS H80 20×2, 4μ;30℃、0分:96%水、0.05%TFA、2.0分:95%アセトニトリル、2.4分〜2.45分:95%アセトニト
リル〜4%アセトニトリル;1ml/分、注入量 0.4μl) 。
1HNMR:1.1−2.3 (m, 14 H); 3.6 (水とオーバーラップしている; 2 m, 2 H); 4.4 (d, 1 H); 7.12; 7.25; 7.48; 7.79 (2 dd, 8 H); 8.7 (s, br., 1 H);10.5 (s, 1
H)。MS (ES+):529.25。
上記の方法と同様にして表2の比較化合物を合成した。
メトキシおよびトリフルオロメチル側鎖を有する類似の塩化スルホニルは商業的に入手できる。スルホンアミド生成およびヒドロキサム酸生成は上記と同様にして行なった。エトキシ化合物は4−フェノキシフェノールから出発して製造した。最初に、エチルエーテルを当業者に知られているトリフレート活性化によるエーテル生成の標準法により導入し、次に塩化スルホニルを得る反応を上記と同様にして行なった。スルホンアミド生成およびヒドロキサム酸の製造もまた上記と同様にして行なった。
1H NMR:2.5-2.9 (m, 2 H);3.5-3.8 (m, 2 H);3.8 (s, スプリット, 3 H);5.38 (s,
1 H);6.95−7.8 (mm, 12 H)。MS (ES+):439,11。
1H NMR:2.68, 2.90, 3.50, 3.98 (4 m, 4 H); 3.8 (s, 3 H); 5.20 (s, 1 H); 6.90−7.25 (m, 10 H);7.70 (d, 2 H);11.0 (s, 1 H)。MS (ES+):454.12。
1H NMR:2.45−2.9 (m, 2 H);3.6−4.1 (2m, 2 H);5.45 (s, 1 H);6.1−7.9 (mm, 12 H);9.0, 11.1 (2 s, 2 H)。MS (ES+):493.06。
各場合において、14または16匹の平均体重が20〜28gの雄のC57/BLマウスを実験のために使用し、2つのグループに分けた。動物に餌と水を自由に与えた。各物質を1:1のPEG400/水に溶解し、約7.5mg/kg(動物1匹あたり約0.2gに相当する)の濃度で強制経口投与した。各場合において、2種の新規化合物および1種の比較化合物を前もって別々に溶解し、混合し、同時に投与した(n-in-one study)。血液試料を0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間後に採取し、その物質濃度を下記のような標準条件下でHPLC−MSにより定量的に測定した。それぞれの結果を最初に2つのグループ内で集め、それらの平均を求めた。非コンパートメントモデル(血管外入力)を使用して薬物動態パラメーターを計算した。
予め血漿試料は次のようにして調製した:25μlのアセトニトリル/0.1%ギ酸塩(60/40)、同じ溶媒中の25μlの内部標準(5μg/ml)、25μlのブランク用血漿または試料用血漿、200μlのアセトニトリルを混合した。5分間混合し、遠心(3分間、5000g)し、次にピペットで200μlを測定容器に移した。
ヒトのストロメリシン(MMP−3)および好中球コラゲナーゼ(MMP−8)の触媒ドメインの調製およびその酵素活性の定量
2種の酵素ストロメリシン(MMP−3)および好中球コラゲナーゼ(MMP−8)をYeらの方法(Biochemistry;31, 第11231〜11235頁(1992年))により調製した。酵素活性または酵素阻害剤の効果は10μlの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの3%濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒に適当ならば15分間インキュベートすることにより測定した。1ミリモル/lの基質を含有する10μlの3%濃度(v/v)のジメチルスルホキシド水溶液を加えた後、その酵素反応を蛍光分光法(328nm(吸光)/393nm(発光))により追跡した。酵素活性は吸光量増加/分として表した。表1に記載したIC50値は各場合において酵素を50%阻害する阻害剤の濃度として定量した。
緩衝液は0.05%Brij(Sigma社, ダイゼンホッフェン, ドイツ)および0.1モル/lのトリス/HCl、0.1モル/lのNaCl、0.01モル/lのCaCl2および0.1モル/lのピペラジン−N,N'−ビス[2−エタンスルホン酸]を含有した(pH=7.5)。
Yeらの方法により調製した酵素ドメインの一方をMMP−3酵素溶液は2.3μ/ml、またMMP−8酵素溶液は0.6μg/ml含有した。基質溶液は1ミリモル/lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社, ハイデルベルグ, ドイツ)を含有した。
このたんぱく質はベルリンのINVITEK社から不活性なプロ酵素(カタログNo.30 100 803)として入手した。プロ酵素の活性化:
2容量部のプロ酵素を1容量部のAPMA溶液と一緒に37℃で1.5時間インキュベートした。APMA 溶液は0.1ミリモル/lのNaOH中における10ミリモル/lのp−アミノフェニル酢酸第二水銀の溶液を3容量部のトリス/HCl緩衝剤(pH7.5)で希釈して調製した(下記参照)。1ミリモル/lのHClを加えてpHを7.0〜7.5に調整した。酵素を活性化した後、それをトリス/HCl緩衝剤で希釈して1.67μg/mlの濃度にした。
酵素活性は10μlの酵素溶液を10μlの3%濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒に15分間インキュベート(反応1)することにより測定した。酵素阻害剤の活性は10μlの酵素溶液を酵素阻害剤を含有する10μlの3%濃度(v/v)の緩衝化ジメチルスルホキシド溶液と一緒にインキュベートする(反応2)ことにより測定した。
酵素活性は吸光量増加/分として表した。阻害剤の効果は次の式により阻害率として計算した:
阻害率(%)=100−[(反応2の吸光量増加/分)/( 反応1の吸光量増加/分)×100]。
緩衝液は0.05%Brij(Sigma社, ダイゼンホッフェン, ドイツ)および0.1モル/lのトリス/HCl、0.1モル/lのNaCl、0.01モル/lのCaCl2を含有した(pH=7.5)。酵素溶液は1.67μg/mlの酵素ドメインを含有した。基質溶液は0.075ミリモル/lの蛍光発生基質(7−メトキシクマリン−4−イル)アセチル−Pro−Leu−Gly−Leu−3−(2',4'−ジニトロフェニル)−L−2,3−ジアミノプロピオニル−Ala−Arg−NH2(Bachem社, ハイデルベルグ, ドイツ)を含有した。
その相違は特に関連した血中濃度曲線下面積AUCを比較すると明らかになる。この値は本発明のトリフルオロメトキシ化合物の方がメトキシ側鎖を有する化合物よりも約5倍高い。
Claims (9)
- 式I
上記式中、Xは−OHまたは−NH−OHであり、
Aは式II
R1、R2およびR3は同一または異なって互いに独立して
1)水素原子、
2)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、
3)−C(O)−O−R8であり、ここでR8は
3)1)水素原子、
3)2)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、またはフッ素により1〜5回置換され、
3)3)−(C6−C14)−アリール、または
3)4)Het環であり、
4)−O−R8であり、ここでR8は上記の意味を有し、
5)−(C3−C6)−シクロアルキル、
6)−ハロゲン、
7)−NO2、または
8)−CNであり、あるいは
9)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−(C6−C14)−アリール環を形成し、ここで該環は未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、あるいは
10)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって−(C5−C7)−シクロアルキル環を形成し、ここで該環は未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、あるいは
11)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって5−、6−または7−員のHet環を形成し、ここで該環は未置換であるか、Gにより1回置換され、あるいは
12)R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってインドリルを形成し、ここで該インドリルは未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、
Gは1)水素原子、
2)ハロゲン、
3)=O、
4)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、
5)−(C6−C14)−アリール、
6)Het環、
7)−C(O)−O−R10であり、ここでR10は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、
b)−(C6−C14)−アリール、または
c)Het環であり、
8)−C(S)−O−R10であり、ここでR10は上記で定義された通りであり、
9)−C(O)−NH−R11であり、ここでR11は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、または
b)−(C6−C14)−アリール、または
c)Het環であり、
10)−C(S)−NH−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
11)−O−R12であり、ここでR12は
a)水素原子、
b)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、
c)−(C6−C14)−アリール、
d)Het環、
e)−C(O)−O−R13であり、ここでR13は
e)1)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、または
e)2)−(C6−C14)−アリール、または
e)3)Het環であり、
f)−C(S)−O−R13であり、ここでR13は上記で定義された通りであり、
g)−C(O)−NH−R14であり、ここでR14は
g)1)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、または
g)2)−(C6−C14)−アリール、または
g)3)Het環であり、または
h)−C(S)−NH−R14であり、ここでR14は上記で定義された通りであり、
12)−C(O)−R10であり、ここでR10は上記で定義された通りであり、
13)−S(O)p−R12であり、ここでR12は上記で定義された通りであり、そしてpは整数0、1または2であり、
14)−NO2、
15)−CN、
16)−N(R15)−R12であり、ここでR15は
16)1)水素原子、
16)2)−(C1−C6)−アルキル、または
16)3)−SO2−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、そしてR12は上記で定義された通りであり、または
17)−SO2−N(R12)−R16であり、ここでR12は上記で定義された通りであり、そしてR16は
17)1)水素原子、
17)2)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C4)−アルケニレン、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、
17)3)−C(O)−O−R8であり、ここでR8は上記の意味を有し、
17)4)−O−R8であり、ここでR8は上記の意味を有し、または
17)5)−(C3−C6)−シクロアルキルであり、そして
mおよびnは同一または異なって0、1、2または3であるが、但しmおよびnの総数は0、1、2または3である。 - Xは−OHまたは−NH−OHであり、
Aは式IIの基であり、
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって
a)−(C6−C14)−アリール環であり、ここでアリールはフェニル、ナフチル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルの系から選択される基であり、未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、または
b)5−、6−または7−員のHet環であり、ここでHet環はフラン、イミダゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾールまたはチオフェンの系から選択される基であり、未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、または
c)インドリルであり、ここでインドリルは未置換であるか、Gにより1回または2回置換され、
Gは1)水素原子、
2)フッ素、塩素、臭素または沃素、
3)=O、
4)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、ここでHet環はアクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンゾイミダザリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン[2,3−b]−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジオキソリル、ジオキサニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチアゾリジニル、2−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、2−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキソチオラニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、6H−1,2,5−チアダジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,5−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリルおよびキサンテニルの系から選択される基であり、
5)−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、
6)Het環であり、ここでHetは上記で定義された通りであり、
7)−C(O)−O−R10であり、ここでR10は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
b)−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、または
c)Het環であり、ここでHetは上記で定義された通りであり、
8)−C(S)−O−R10であり、ここでR10は上記で定義された通りであり、
9)−C(O)−NH−R11であり、ここでR11は
a)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、または
b)−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、または
c)Het環であり、ここでHetは上記で定義された通りであり、
10)−C(S)−NH−R11であり、ここでR11は上記で定義された通りであり、
11)−O−R12であり、ここでR12は
a)水素原子、
b)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、ハロゲン、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回、2回または3回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
c)−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、
d)Het環であり、ここでHetは上記で定義された通りであり、
e)−C(O)−O−R13であり、ここでR13は
e)1)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−
(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
e)2)−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、または
e)3)Het環であり、ここでHetは上記で定義された通りであり、
f)−C(S)−O−R13であり、ここでR13は上記で定義された通りであり、
g)−C(O)−NH−R14であり、ここでR14は
g)1)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
g)2)−(C6−C14)−アリールであり、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、または
g)3)Het環であり、ここでHetは上記で定義された通りであり、または
h)−C(S)−NH−R14であり、ここでR14は上記で定義された通りであり、
12)−C(O)−R10であり、ここでR10は上記で定義された通りであり、
13)−S(O)p−R12であり、ここでR12は上記で定義された通りであり、そしてpは整数0、1または2であり、
14)−NO2、
15)−CN、または
16)−N(R15)−R12であり、ここでR15は
16)1)水素原子、
16)2)−(C1−C6)−アルキル、または
16)3)−SO2−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、ここでHetは上記で定義された通りであり、そしてR12は上記で定義された通りであり、あるいは
17)−SO2−N(R12)−R16であり、ここでR12は上記で定義された通りであり、そしてここでR16は
17)1)水素原子、
17)2)−(C1−C6)−アルキルであり、ここでアルキルは未置換であるか、−(C3−C6)−シクロアルキル、−(C2−C6)−アルキニル、−(C6−C14)−アリールまたはHet環により1回または2回置換され、ここでアリールはフェニルまたはナフチルであり、そしてHetは上記で定義された通りであり、
17)3)−C(O)−O−R8であり、ここでR8は上記の意味を有し、
17)4)−O−R8であり、ここでR8は上記の意味を有し、または
17)5)−(C3−C6)−シクロアルキルであり、そして
mは1または2であり、そしてnは0であり、
mは1であり、そしてnは2であり、または
mおよびnは同一であり、それぞれ1である、
請求項1記載の式Iの化合物。 - Xは−OHまたは−NH−OHであり、
Aは式IIの基であり、
mは1であり、そしてnは2であり、または
mおよびnは同一であり、それぞれ1であり、そして
R1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってフェニル、テトラヒドロフラニルまたはシクロヘキシルを形成する、
請求項1または2記載の式Iの化合物。 - 化合物は、
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−1−ヒドロキシカルボキサミド、
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロイソキノリン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
5−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−カルボン酸、
5−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]オクタヒドロフロ[3,2−c]ピリジン−4−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、または
2−[4−(4−トリフルオロメトキシフェノキシ)ベンゼンスルホニル]デカヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−(N−ヒドロキシ)カルボキサミド、
である請求項1〜3の何れかの項記載の式Iの化合物。 - a)式III
b)Reがエステルの場合、a)で生成した式VIの化合物をNaOHまたはLiOHの
ようなアルカリ金属水酸化物溶液と反応させ、次に酸で処理して式Iの化合物を得るか、または該エステルを塩酸のような鉱酸で処理することにより反応させて式VII
c)その化学構造のためエナンチオマー形態で存在する工程a)またはb)で生成した式Iの化合物をエナンチオピュアな酸または塩基との塩形成、キラル固定相におけるクロマトグラフィー、アミノ酸のようなエナンチオピュアなキラル化合物を使用する誘導体化、このようにして得られたジアステレオマーの分離、およびキラルな補助基の除去により純粋なエナンチオマーに分離し、あるいは
d)工程b)またはc)で生成した式Iの化合物を遊離形態で単離するか、酸性または塩基性基が存在する場合は生理学的に許容される塩に変換する
ことからなる請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物の製造法。 - 請求項1〜4の何れかの項記載の少なくとも1種の式Iの化合物の有効含有量を、薬学的に適した生理学的に許容される担体、添加剤および/または他の活性物質および賦形剤と一緒に含有する薬剤。
- メタロプロテナーゼの増大した活性が関与する進行中のすべての疾患、例えば変形性関節症、例えば骨関節症、脊椎症、関節損傷後の軟骨融解、あるいは半月板損傷または膝蓋損傷または靱帯裂傷後の長期の関節固定、あるいは結合組織障害、例えば膠原病、歯周病、創傷治癒障害および運動系の慢性疾患、例えば炎症性、免疫学的に、または代謝が関連する急性および慢性の関節炎、関節症、筋肉痛および骨代謝障害の選択的な予防および治療、あるいは潰瘍、アテローム性動脈硬化症および狭窄症の治療、あるいは炎症、ガン、腫瘍転移、悪液質、拒食症、心不全および敗血症性ショックの治療、あるいは心筋梗塞および脳梗塞の予防のための薬剤の製造における請求項1〜4の何れかの項記載の式Iの化合物の使用。
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