KR20070026662A - 4-트리플루오로메톡시페녹시벤졸-4'-설폰산, 이의 제조방법및 이의 의약적 용도 - Google Patents

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만프레트 슈독
아르민 호프마이스터
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사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 설폰산 클로라이드, 설폰산, 설폰아미드와 같은 유도체 및 이의 제조 방법 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112006097190321-PCT00034
4-트리플루오로메톡시페녹시벤졸-4'-설폰산, 설폰산 클로라이드, 설폰아미드, 골관절증

Description

4-트리플루오로메톡시페녹시벤졸-4'-설폰산, 이의 제조방법 및 이의 의약적 용도{4-Trifluoromethoxyphenoxybenzol-4'-sulfonic acids, method for the production and use thereof in medicaments}
본 발명은 4-트리플루오로메톡시페녹시벤젠-4'-설폰산, 이의 유도체인 설포닐 클로라이드, 이의 유도체로서, 예를 들어, 설폰아미드와 같은 4-트리플루오로메톡시페녹시벤젠의 신규 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다.
약리학적 활성 물질은 흔히 하나 이상의 환 시스템으로 이루어진다. 이들은 포화되거나 불포화된 카보사이클 또는 헤테로사이클일 수 있다. 특정 공간적 배열은 생리학적 활성을 발휘하는데 필요하다. 추가로, 결합 친화성에 기여하는 추가로 상이한 일련의 반응들이지만 매우 중요한 상호작용이 존재한다. 가능한 예는 단백질과 억제제간의 방향족 계열의 pi-pi 상호작용 또는 산-염기 상호작용이다. 작용성 그룹은 특히, 후자에 관여한다. 이들은 흔히 상기된 환 시스템에 "부착"된다. 그러나, 생물학적 활성은 잠재적인 약물로서 개발될 활성 물질이 충족해야만 하는 하나의 측면에 불과하다. 과거에 흔히 과소 평가되었던 또 다른 중요한 영역은 활성 물질의 흡착, 분포, 대사 및 분비에서 관찰되어야만 한다는 것이다. 흔히, 분자의 단일 부위는 특히, 생물학적 활성과 관련해서는 동일한 방식으로 작용 하지만 당해 영역의 분자 작용에서는 차이를 나타낸다. 다시 한번 환 시스템, 이들의 특정 성질 및 작용성 그룹이 관여될 수 있다. 그러나, 이것은 예를 들어 당해 그룹의 생리화학적 성질과의 관계를 만족할만하게 규명할 수 없는 경우가 대부분이거나 단지 생물학적 활성 영역과는 대조적으로 컴퓨터 화학 방법에 의한 제안적인 추론만이 지금까지 가능하였다. 특히 당해 작용성 그룹이 약간 변형되어 매우 강한 효과를 유발하는 경우 복잡해진다. 이것은, 예를 들어, 흡착, 분포(성질과 동일함), 대사 및 분비가 상당히 변화될 수 있음을 의미한다. 따라서, 부적절한 성질을 갖는 핵심 구조가 완벽한 개발용 후보물이 될 수 있었다.
현재, 놀랍게도, 본 발명의 라디칼을 포함하는 화합물이 단순한 알킬 에테르 또는 알킬 플루오라이드 측쇄를 갖는 매우 밀접하게 관련된 화합물 보다 우수한 약동학적 성질을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이와 관련하여 개선된 약동학적 성질은 혈장 농도가 보다 높게 최대로 성취가능하고 반감기가 보다 길어진 것으로 관찰됨을 의미한다. 이것은 따라서 이로운 영향이 특히 흡착,대사 및 분비에서 작용함을 의미한다. 동시에, 예를 들어, 흔히 활성물질에서 발견되어야만 하고 이전에 미지의 본 발명의 설포닐 클로라이드로부터 제조된 본 발명의 설폰아미드는 신규한 것이다. 동일하게 상응하는 설폰산에 적용된다.
본 발명의 화합물은 광범위하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제(MMP)는 흔히 본 발명의 유형과 유사한측쇄를 포함한다. 사이클릭 및 특히, 바이사이클릭 기본 구조가 널리 보고되어 있다. 예를 들어, WO 97/18194는 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체를 보고하고 있고 WO 03/016248은 추 가로 헤테로사이클을 보고하고 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 임의의 비율의 이들 형태의 혼합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112006097190321-PCT00001
상기식에서,
X는 -OH 또는 -NH-OH이고,
A는 화학식 II의 라디칼이고,
Figure 112006097190321-PCT00002
(이때, R4는 화학식 I의 S 원자에 대한 공유 결합을 의미한다)
R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로,
1) 수소원자,
2)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
3) -C(O)-O-R8[여기서, R8은,
3)1) 수소원자,
3)2) -(C1-C6)-알킬(여기서,알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환되거나 불소에 의해 1회 내지 5회 치환된다),
3)3)-(C6-C14)-아릴 또는
3)4) Het 환이다],
4) -O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다),
5) -(C3-C6)-사이클로알킬,
6) -할로겐,
7) -NO2,
8) -CN,
9) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합되어 -(C6-C14)-아릴 환(여기서 환은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하거나,
10) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 -(C5-C7)-사이클로알킬 환(여기서, 환은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하거나,
11) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 5-, 6- 또는 7-원 Het 환(여기 서, 환은 비치환되거나 G에 의해 1회 치환된다)을 형성하거나,
12) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 인돌릴(여기서, 인돌릴은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하고,
G는,
1) 수소원자,
2) 할로겐,
3) =O,
4) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
5) -(C6-C14)-아릴,
6) Het 환,
7) -C(O)-O-R10[여기서, R10은,
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴 또는
c) Het 환이다],
8) -C(S)-O-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
9) -C(O)-NH-R11[여기서, R11은,
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴 또는
c) Het 환이다],
10) -C(S)-NH-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
11) -O-R12[여기서 R12는,
a) 수소원자,
b) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) -(C6-C14)-아릴,
d) Het 환,
e)-C(O)-O-R13(여기서, R13은,
e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
e)2) -(C6-C14)-아릴 또는
e)3) Het 환이다),
f) -C(S)-O-R13(여기서, R13은 상기 정의된 바와 같다),
g) -C(O)-NH-R14(여기서, R14는,
g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
g)2) -(C6-C14)-아릴 또는
g)3) Het 환이다) 또는
h) -C(S)-NH-R14(여기서, R14는 상기 정의된 바와 같다)이다],
12) -C(O)-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
13) -S(O)p-R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고 p는 0, 1 또는 2이다),
14) -NO2,
15) -CN,
16) -N(R15)-R12[여기서, R15는,
16)1) 수소원자,
16)2) -(C1-C6)-알킬 또는
16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환되고 R12는 상기 정의된 바와 같다)이다] 또는
17) -SO2-N(R12)-R16[여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, R16은,
17)1) 수소원자,
17)2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
17)3) -C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다),
17)4) -O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다) 또는
17)5) -(C3-C6)-사이클로알킬이다]이고,
m 및 n은 동일하거나 상이하고 0, 1, 2 또는 3이고, 단 m 및 n의 총합은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명은 추가로,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
A가 화학식 II의 라디칼이고,
R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여,
a) -(C6-C14)-아릴 환(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안 트릴 또는 플루오레닐로부터 선택된 라디칼이고 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
b) 5-, 6- 또는 7원 Het 환(여기서, Het 환은 푸란, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 티아졸 또는 티오펜으로부터 선택된 라디칼이고 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다) 또는
c) 인돌릴(여기서, 인돌릴은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하고,
G가,
1) 수소원자,
2) 불소, 염소, 브롬 또는 요오드,
3) =O,
4) -(C1-C6)알킬[여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다), 또는 Het 환(여기서, Het 환은 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸 라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐,피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다],
5) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다),
6) Het 환(여기서, Het 는 상기 정의된 바와 같다),
7) -C(O)-O-R10[여기서, R10은,
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
c) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
d) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다],
8) -C(S)-O-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
9) -C(O)-NH-R11[여기서, R11은,
a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
c) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다],
10) -C(S)-NH-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
11) -O-R12[여기서 R12는,
a) 수소원자,
b) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
c) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다),
d) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환,
e)-C(O)-O-R13(여기서, R13은,
e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
e)2) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
e)3) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다),
f) -C(S)-O-R13(여기서, R13은 상기 정의된 바와 같다),
g) -C(O)-NH-R14(여기서, R14는,
g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
g)2) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
g)3) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다) 또는
h) -C(S)-NH-R14(여기서, R14는 상기 정의된 바와 같다)이다],
12) -C(O)-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
13) -S(O)p-R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고 p는 0, 1 또는 2이다),
14) -NO2,
15) -CN,
16) -N(R15)-R12(여기서, R15는,
16)1) 수소원자,
16)2) -(C1-C6)-알킬 또는
16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서,아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환되고 R12는 상기 정의된 바와 같다) 또는
17) -SO2-N(R12)-R16[여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, R16은,
17)1) 수소원자,
17)2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
17)3) -C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다),
17)4) -O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다) 또는
17)5) -(C3-C6)-사이클로알킬이다]이고,
m이 1 또는 2이고 n이 0이거나,
m이 1이고 n이 2이거나,
m 및 n이 동일하거나 각각 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로,
X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
A가 화학식 II의 라디칼이고,
m이 1이고 n이 2이거나,
m 및 n이 동일하고 각각 1이며,
R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 페닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 사이클로헥실을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로,
2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드,
2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복스아미드,
5-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
5-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리 딘-4-(N-하이드록시)카복스아미드 또는
2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로벤조[c]아제핀-1-(N-하이드록시)카복스아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
용어 "(C1-C6)-알킬"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는, 예를 들어,메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,3-디메틸부탄 또는 네오헥실과 같은 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "n이 0, 1, 2 또는 3인 -(CH2)n"은 n이 0인 경우 공유결합을 의미하고 n이 1인 경우 메틸렌 라디칼을 의미하고, n이 2인 경우 에틸렌 라디칼을 의미하고 n이 3인 경우 프로필렌을 의미한다. 용어 "m이 0, 1, 2 또는 3인 (CH2)m-"은 용어 -(CH2)n-와 유사하다.
용어 "-(C2-C4)-알케닐렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고 2 내지 4개의 탄소원자를 포함하며 쇄의 길이에 따라 1 또는 2개의 이중결합을 갖는, 예를 들어, 에테닐렌, 프로페닐렌, 이소프로페닐렌, 이소부테닐렌 또는 부테닐렌과 같은 탄화수소 라디칼을 의미하고 이중결합상의 치환체는 가능한 경우 원칙적으로 E 또는 Z 배향을 갖는다.
용어 "-(C2-C6)-알키닐렌"은 탄소쇄가 직쇄 또는 측쇄이고 2 내지 6개의 탄소원자를 포함하며 쇄 길이에 따라 1 또는 2개의 삼중결합을 갖는, 예를 들어, 에 티닐렌, 프로페닐렌, 이소프로피닐렌, 이소부틸리닐렌, 부티닐렌, 펜티닐렌 또는 펜티닐렌 또는 헥시닐렌의 이성체 또는 헥시닐렌의 이성체와 같은 탄화수소 라디칼을 의미한다.
용어 "(C3-C6)-사이클로알킬"은 3 내지 6원 모노사이클로부터 유래하는 화합물, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은 라디칼을 의미한다. 용어 "(C5-C7)-사이클로알킬"은 5 내지 7원 모노사이클로부터 유래하는 화합물, 예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로셉틸과 같은 라디칼을 의미한다.
용어 "-(C6-C14)-아릴"은 환중에 6 내지 14개의 탄소원자를 갖는 방향족 탄소 라디칼을 의미한다. -(C6-C14)-아릴 라디칼의 예는 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐이다. 나프틸 라디칼 및 특히 페닐 라디칼은 아릴 라디칼로서 바람직하다.
용어 "Het 환"은 함께 연결되어 있고 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 포함하는 1개, 2개 또는 3개의 환 시스템중에 존재하는 4 내지 15개의 탄소원자를 갖는 환 시스템을 의미한다. 이들 환 시스템의 예는 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H- 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 피라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐,피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐이다.
바람직한 Het 환은 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤티오페닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 크로마닐, 시놀리닐, 푸라닐(예를 들어, 2-푸라닐 및 3-푸라닐), 이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도이미다졸릴, 피리도피리디닐, 피리도피리미디닐, 피리딜(예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 피롤릴(예를 들어, 2-피롤릴 및 3-피롤릴), 푸리닐, 티아졸릴, 테트라졸릴 또는 티에닐(예를 들어, 2-티에닐 및 3-티에닐) 라디칼이다.
용어 "R1 및 R2가 탄소원자와 결합하여 5-, 6- 또는 7원 Het 환을 형성한다"는 예를 들어, 디옥산, 푸란, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 이소티아졸, 이소티아졸리딘, 이소티아졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 이속사졸리딘, 2-이속사졸린, 모르폴린, 피페라진, 1,2-옥사진, 1,3-옥사진, 1,4-옥사진, 옥사졸, 옥사졸리딘, 옥사졸리돈, 피레라진, 피페리딘, 피란, 피라진, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리딘, 피롤리디논, 피롤린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로피리딘, 테트라진, 테트라졸, 티아디아진, 1,2-티아진, 1,3-티아진, 1,4-티아진, 1,3-티아졸, 티아졸, 티아졸리딘, 티아졸린, 티오펜, 티에탄, 티오모르폴린, 티오피란, 1,2,3-트리아진, 1,2,4-트리아진, 1,3,5-트리아진, 1,2,3-트리아졸 또는 1,2,4-트리아졸과 같은 화합물로부터 유래하는 화합물을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명은 추가로,
a) 화학식 III의 화합물을 염기의 존재하에 또는 적합한 실릴화제로 실릴화시킨 후 화학식 IV의 화합물로 전환시키고 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
b) Re가 에스테르인 경우, a)에서 제조된 화학식 VI의 화합물을 NaOH 또는 LiOH와 같은 알칼리 금속 수산화 용액과 반응시키고 후속으로 산 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하거나 당해 에스테르를 염산과 같은 무기산으로 처리함에 의해 반응시켜 화학식 VII의 카복실산을 수득함에 이어서 후자를 X가 NH-OH인 화학식 I의 하이드록삼산으로 전환시키는 단계,
c) 방법 a) 또는 b)에 의해 제조되고 화학적 구조때문에 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 에난티오 순수한 산 또는 염기와의 염 형성, 키랄 정지상에서의 크로마토그래피 또는 아미노산과 같은 키랄 에난티오 순수한 화합물을 사용한 유도체화, 당해 방식으로 수득된 부분입체이성질체의 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해 순수한 에난티오머로 분획시키는 단계 또는
d) 방법 b) 또는 c)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리 하거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 입체이성질체 형태 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112006097190321-PCT00003
Figure 112006097190321-PCT00004
Figure 112006097190321-PCT00005
Figure 112006097190321-PCT00006
Figure 112006097190321-PCT00007
상기식에서,
R1, R2, R3, m 및 n은 화학식 I의 화합물에서 정의된 바와 같고,
R5는 수소원자, NH2, Li, Mg, SH, S-CH3, Cl, Br, I 또는 Si-(CH3)3이고,
Re는 수소원자 또는 에스테르 보호 그룹이다.
화학식 VI 및 VII 유형의 화합물은 단지 예시적인 화합물이다. 화학식 I의 화합물에 상응하는 6원 환 대신 4원 환, 5원 환 및 7원 환을 언급할 수 있다.
화학식 V 유형의 화합물은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
예를 들어, n이 1이고 m이 0인 화합물(메타노프롤린)은 여러 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 합성법은 최근에 문헌[참조: Tetrahedron 53, 14773-92(1997)]에 보고되었다.
예를 들어, n이 1이고 m이 1인 화학식 I의 화합물에 따른 염기성 바이사이클릭 구조는 이소퀴놀린-1-카복실산 또는 이소퀴놀린-1-카복실산의 적합한 유도체(예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르)를 수소화시켜 제조할 수 있다. 당해 수소화는 예를 들어, 미국 특허 제5430023호, 미국 특허 제5726159호 및 유럽 특허 제643073호에 보고되어 있다.
또한, 당해 화합물을 수소화시켜 제조하기 위해 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 및 이의 유도체를 사용할 수 있다. 당해 방법은 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 합성하기 위해 광범위한 방법을 사용할 수 있다는 장점을 갖고 있다. 특히, 예를 들어, 미국 특허 제4902695호에 기재된 바와 같은 피크테트-스펭글러 유형의 폐환 방법은 널리 공지되어 있고 광범위하게 적용될 수 있다. 당해 방법에 의해, 예를 들어, 사용되는 출발 물질의 성질에 따라서 치환된 화합물, 즉, 치환체 R1, R2 및 R3이 H 원자가 아닌 화합물을 수득할 수 있 다. 환 치환된 화합물의 새로운 예는 WO 2003/041641에서 찾을 수 있다.
기본 사이클릭 구조를 제조하는 추가의 방법은 예를 들어, 유리 라디칼 폐환 반응에 의해 가능하고 문헌[참조: Tetrahedron 48, 4659-76(1992)]에 기재되어 있다.
기타 방법은 n이 1이고 m이 0인 V 유형의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있다. 당해 합성은 예를 들어, 문헌[참조: Tetrahedron 55, 8025(1999), Tetrahedron Lett. 24, 5339(1983) 및 공개된 DE 3322530 및 DE 3211676의 명세서에 기재되어 있다. 특정 조건하에서, N-보호된 상태로 V 유형의 화합물을 사용할 수도 있다. 예를 들어, 이러한 방식으로 보호된 화합물은 유리된 이미노산 보다 우수하게 정제될 수 있고 이들은 또한 몇몇 상황하에서 에난티오머적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물을 제조하기 위해 보다 우수하게 사용될 수 있다. 이미노 그룹에 대해 보호 그룹으로서 사용될 수 있는 그룹은 문헌[참조: "Protective Groups in Organic Synthesis", T.H. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999]에 기재된 그룹이다. 바람직한 아미노 또는 이미노 보호 그룹은 예를 들어, Z, Boc, Fmoc, Aloc, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 벤질등이다.
예를 들어, WO 97/18194에 기재된 바와 같이 반응시킨다. 방법 단계 a)에 따른 반응은 테트라하이드로푸란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸아세트아미드, 디옥산, 아세토니트릴, 톨루엔, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드등과 같은 용매중에서 또는 물의 존재하에서 KOH, NaOH, LiOH, N-메틸모르폴린(NMM), N-에틸 모르폴린(NEM), 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 피리딘, 콜리딘, 이미다졸 또는 탄산나트륨과 같은 염기의 존재하에 수행한다. 반응이 실릴화제를 사용하여 수행되는 경우, 예를 들어, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드(BSA) 또는 N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드(BSTFA)가 설폰아미드 형성을 수행하기 위해 이미노산을 실릴화하는데 사용된다.
측쇄 F의 변형은, 예를 들어, 니트로 그룹이 금속 촉매 Pd/C에 의해 수소화되거나 표준 조건하에 SnCl2 또는 Zn과 반응되고 수득한 아미노 그룹이 후속적으로 예를 들어 카보닐 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 클로로포름산 에스테르, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 기타 반응성 또는 활성화될 수 있는 시약과 반응하여 화학식 I의 본 발명의 화합물의 전구체를 수득하기 위해 추가로 변형될 수 있음을 의미한다. 이 경우에 화학식 III의 화합물에서 Re가 에스테르인 것이 이로운데 이는 비보호된 카복실산의 경우 부반응이 예상되기때문이다.
방법 단계 c)에서, 화학식 I의 화합물은 이것이 선택된 합성 방법에서 부분입체이성질체 또는 에난티오머의 혼합물로서 존재하는 경우, 광학적 키랄 지지체 물질상에서 크로마토그래피하거나 화학식 I의 라세믹 화합물이 염을 형성할 수 있는 경우, 보조제로서 광학 활성 염기 또는 산과 형성된 부분입체이성질체 염의 분획 결정화에 의해 순수한 부분입체이성질체로 분리되어야만 한다. 에난티오머의 박층 또는 칼럼 크로마토그래피 분리를 위해 적합한 키랄 정지상의 예는 변형된 실리카 겔 지지체(피르클 상으로 불리움) 및 트리아세틸셀룰로스와 같은 고분자량의 탄수화물이다. 분석 목적을 위해, 키랄 정지상에서의 가스 크로마토그래피 방법은 또한 당업자에게 공지된 적절한 유도체화 후 사용될 수 있다. 라세믹 카복실산의 에난티오머를 분리하기 위해, 시판되는 광학 활성 염기, 예를 들어, (-)-니코틴, (+)(-) 및 (-)-페닐에틸아민, 퀴닌 염기, L-라이신 또는 L- 및 D-아르기닌을 사용함으로써 용해도가 상이한 부분입체이성질체 염이 형성되고 가용성이 낮은 성분은 고체로서 분리되고 보다 가용성인 부분입체이성질체는 모액으로부터 침적되고 순수한 에난티오머는 이러한 방식으로 수득된 부분입체이성질체 염으로부터 수득된다. 원칙적으로 동일한 방식으로 (+)-캄포르-10-설폰산, D- 및 L- 타르타르산, D- 및 L-락트산 및 (+) 및 (-)-만델산과 같은 광학 활성산을 사용하여 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 포함하는 화학식 I의 라세믹 화합물을 순수한 에난티오머로 전환시킬 수 있다. 알콜 또는 아민 작용그룹을 포함하는 키랄 화합물은 또한 적절히 활성화되거나 임의로 N-보호된 에난티오 순수한 아미노산을 사용하여 상응하는 에테르 또는 아미드로 전환될 수 있거나 락트산과 같은 에난티오 순수한 하이드록시 카복실산을 사용하여 상응하는 키랄 에스테르로 전환될 수 있다. 에난티오 순수한 형태로 도입된 아미노산 또는 알콜 잔기의 키랄 정도는 이어서 결정화 또는 적합한 정지상의 크로마토그래피에 의해 현재 존재하는 부분입체이성질체의 분리를 수행하고 내포된 키랄 잔기를 적합한 방법으로 제거하여 이성체를 분리하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물을 사용한 추가의 가능성은 부분입체이성질체적으로 또는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 당해 구조물을 제조하는 것이다. 따라서, 임의의 경우, 최종 생성물을 정제하기 위한 기타의 또는 단순화된 방 법을 사용할 수도 있다. 이전에 이들 출발 물질은 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 에난티오머적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수하게 제조되었다. 예를 들어, 데카하이드로이소퀴놀린-1-카복실산을 제조하기 위한 방법에서 상기된 바와 같이 이소퀴놀린-1-카복실산을 직접 사용할 수 있다. 입체 중심이 3개가 존재함으로 이 경우에 최대 8개의 입체이성질체(부분입체이성질체의 4개의 에난티오머 쌍)가 형성될 수 있다. 그러나, 특정 입체이성질체는 예를 들어, 수소화와 같은 제조 방식을 위해 매우 바람직하다. 따라서, 이것은 문헌에 기재된 바와 같이, 예를 들어, 적합한 수소화 조건(촉매, 압력, 용매, 온도)을 선택하여 환 연결 부위상으로의 수소 첨가를 위해 매우 선호될 수 있어야만 한다. 따라서, 특정 조건하에서 시스 연결부를 갖는 환을 형성시킬 수 있다. 이어서 카복실산의 위치가 결정되어야만 한다. 가능한 입체이성질체의 수는 이미 4개로 제한된다. 수소화 기작의 성질 때문에 특히, 브릿지 헤드 수소와 동일한 측면상에 수소가 용이하게 첨가될 수 있다. 즉, 이성체 형성 가능성의 추가적 제한은 이에 의해 예측되어야만 한다. 따라서, 대부분의 유리한 경우에, 한쌍의 에난티오머만이 형성됨을 추측할 수 있었다. 이어서, 상기 언급된 방법에 의해 후자는 에난티오머로 분획될 수 있어야만 한다. 그러나 또한 당해 억측에서 완전한 입체적 선택이 결코 일어나지 않는 것으로 가정되어야만 하고 반대로, 보다 대량 또는 소량의 기타 이성체가 또한 거의 항상 형성되고 소량일지라도 적합한 방법에 의해 검출될 수 있음을 가정해야만 한다. 에난티오 순수한 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산 유도체가 사용되는 경우, 이소퀴놀린-1-카복실산의 수소화와 동일하거나 유사한 반응 조건을 사용하여 유사한 억측이 적용되고 단지 바람직한 입체이성질체가 대량으로 형성될 것으로 예상될 것이다. 상기 경우에 이소퀴놀린-1-카복실산의 수소화에서 시스 환 접합을 유도하는 유사한 조건하에서 수소화 과정에서 한 측면으로부터 H 원자의 첨가만이 이경우에 또한 가능하고 따라서 유사한 생성물이 형성되기때문에 단일 에난티오머가 매우 선호되어야만 한다. 구조는 적합한 2D NMR 실험, X-선 방법, 예를 들어, 동시결정화등 및 비교 분석 또는 화학적 유도체화 및 공지되고 보고된 이성체를 유도하는 적합한 분석 또는 화학적 유도체화에 의해 동정될 수 있다.
에난티오머적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물을 합성하기 위한 또 다른 가능성은 적합하게 키랄 치환된 출발 물질을 사용하여 키랄 치환체를 통해 다른 키랄 중심에서 키랄 정도를 유도할 수 있다. 예를 들어, 키랄 글리옥실산 에스테르는 키랄 Tic 유도체를 수득하고 후자를 이미 상기 언급한 바와 같이 수소화시키기 위한 피크테트-스펭글러 폐환에서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 산성 또는 염기성 생성물은 이의 염 형태 또는 유리 형태로 존재할 수 있다. 약리학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 알칼린 토금속 염 또는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 헤미설페이트, 모든 가능한 포스페이트 및 아미노산의 염, 천연 염기 또는 카복실산이 바람직하다. 공지된 방법 대로 방법 단계 d)에서 입체이성질체 형태를 포함하는 염을 형성할 수 있는 화학식 I의 화합물로부터 생리학적으로 허용되는 염이 제조된다. 화학식 I의 화합물은 안정한 알칼리 금속, 알칼린 토금속 또는 임의의 경우, 수산화물, 카보네이트, 바이카보네이트, 알콜레이트 및 암모니아 또는 유기 염기, 예를 들어, 트리메틸아민 또는 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민, 트로메타몰 또는 기타 염기성 아미노산, 예를 들어, 라이신, 오르니틴 또는 아르기닌과의 치환된 암모늄 염을 형성한다. 화학식 I의 화합물이 염기성 그룹을 갖는 경우, 안정한 산 부가염이 또한 강산을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 무기산 및 유기산 둘다, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 헤미설푸르산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 4-브로모벤젠-설폰산, 사이클로헥실아미도설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 글리세롤포스포르산, 락트산, 말산, 아디프산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 글루콘산, 글루쿠론산, 팔미트산 또는 트리플루오로아세트산이 적합하다.
본 발명은 또한 화학식 III의 신규한 중간체에 관한 것이다.
화학식 III
Figure 112006097190321-PCT00008
상기식에서,
R5는 수소원자, NH2, Li, Mg, SH, S-CH3, Cl, Br, I, Si-(CH3)3, SO2-Cl, SO2-Br, SO2-Y이고,
Y는 용이하게 제거될 수 있는 라디칼, 예를 들어, 활성 에스테르 O-Ry(여기 서, Ry는 오르토 또는 파라-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 또는 펜타플루오로페닐이다)이거나,
Y는 이미다졸, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸과 같은 헤테로사이클이고 이 경우에 헤테로사이클의 질소를 통해 연결된다.
활성 에스테르 방법은 예를 들어, 문헌[참조: J. Org. Chem. 45, 547(1980), Indian J. Chem. 25, 1273(1986), J. Org. Chem. 57, 190(1992), Nippon Kagaku Kaishi 4, 631-6(1976) and Tetrahedron Lett. 28, 2115(1987)]에 기재되어 있다.
R5가 SO2-Cl, SO2-Br 또는 SO3H인 화학식 III의 화합물을 제조하기 위해 바람직한 변형체는 적절히 치환된 디아릴 에테르로부터 개시된다. 이들 아릴설포닐 클로라이드 및 설폰산의 제법은 문헌에 기재되어 있고 다양한 과정에 의해 수행될 수 있다.
흔히 사용되는 합성법은 클로로설폰산과의 반응에 의해 아릴설폰산으로 전환될 수 있거나 과량의 클로로설폰산을 사용하여 또한 직접적으로 아릴설포닐 클로라이드로 전환될 수 있는 화학식 VIII의 화합물로부터 개시된다.
Figure 112006097190321-PCT00009
이 경우에, 도입될 라디칼의 위치는 기타 치환체의 직접적인 영향에 좌우된다. 이 경우에서와 같이 페녹시 치환체는 설폰산 잔기가 목적하는 파라 위치로 도입될 수 있도록 한다. 그러나, 다중 설폰화 또는 기타 목적하지 않은 부반응이 몇몇 상황하에서 일어날 수 있기 때문에 반응 조건이 유지되도록 주의해야만 한다. 설폰산이 처음에 당해 방법에 의해 제조되는 경우, 많은 상이한 방법에 의해 설포닐 클로라이드로 전환될 수 있다. 성공적으로 사용된 것들은 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 티오닐 클로라이드이고 염소화를 위한 기타 방법이 있다. 클로로설폰산을 통한 합성 방법은 많은 문헌, 예를 들어, 문헌[참조: Org. Synth. I, 8 and 85(1941)]에 기재되어 있다. 추가로 공지된 방법을 사용하여 설폰산 잔기를 화학식 VIII의 화합물로 도입할 수 있다. 사용되는 예는 농황산[문헌참조: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 107, 418(1988), 실릴화된 황산[문헌참조: Bull. Soc. Chim. Fr. 1980, p. 195, J. Am. Chem. Soc. 71, 1593(1949)], 삼산화황[문헌참조: Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 111, 215(1992)], 삼산화황과 이산화황의 혼합물[문헌참조: J. Prakt. Chem. 22, 290(1963)], 삼산화황과 농황산의 혼합물[문헌참조: J. Prakt. Chem. 93, 183(1916)]이다.
또 다른 흔히 사용되는 방법은 아릴아민으로 부터 개시하는 것이다. 이들은 처음에 디아조화 반응에서 디아조 화합물로 전환되는데, 예를 들어, 수성 농황산중에서 질화나트륨을 반응시키고 이어서 구리 촉매, 예를 들어, CuCl 또는 CuCl2를 사용하여 바람직하게는 아세트산중에서 SO2를 사용하여 전환된다[문헌참조: Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 1251(1999), J. Med. Chem. 27, 1740(4), Org. Synth. 60, 121(1981), Chem. Ber. 90, 841(1957), Org. Synth. VII, 508(1990)].
또 다른 방법은 할로겐이 Cl, Br 또는 I인 화학식 IX의 화합물로부터 개시하는 것이다.
Figure 112006097190321-PCT00010
이들은 알킬리튬, 예를 들어, n-BuLi(Bu는 부틸을 의미한다)를 사용하여 리튬화된 아릴로 전환된다. 이어서 이들은 SO3-아민 부가물(예를 들어, 트리에틸아민)과의 반응으로 설폰산으로 전환된다. SO2와 NCS의 반응 또는 SO2와 SOCl2의 반응이 또한 보고되어 있고 직접적으로 염소화된 유도체를 수득되게 한다. 이들 반응은 예를 들어, 문헌[참조: J. Org. Chem. 61, 1530(1996), J. Chem. Soc., Perkin I, 13, 1583(1996) and Synthesis 1986, p.852]에 기재되어 있다. 그리나드형 반응이 또한 보고되어 있다[문헌참조: Chem. Ber. 128, 575(1995)].
또한 설포닐 클로라이드는 후속 염소화에 의해 아릴티올을 산화시켜 제조될 수 있다[문헌참조: Chem. Lett. 8, 1483(1992)].
실릴화된 페녹시페닐은 상 전이 조건하에 실릴화된 클로로설폰산을 사용하여 설폰산으로 전환될 수 있다[문헌참조: Synthesis 11, 1593(1998)].
R5가 SO3인 화학식 III의 화합물은 특히 2개의 상이한 방법에 의해 제조될 수 있다.
이와 관련하여 바람직한 방법은 이미 트리플루오로메톡시 그룹을 갖는 하나의 빌딩 블록을 사용한 디아릴 에테르 합성법이다. 이것은 바람직하게 예를 들어, 4-트리플루오로메톡시벤젠 또는 이와 관련된 유도체중 하나 또는 기타 치환될 수 있는 F, Cl, Br, I를 포함하는 4개 치환된 4-트리플루오로메톡시페닐일 수 있다. 제1 경우에 사용되는 반응물은 예를 들어, 제2 경우에 대한 할로벤젠 또는 페놀이다. 사용되는 합성법에 따라, 예를 들어, 최근 합성법에 기재된 바와 같이 기타 치환될 수 있는 치환체가 가능하다. 이러한 출발 물질은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 구입될 수 있다. 디아릴 에테르 합성법은 예를 들어, 문헌[참조: Org. Lett. 6, 913(2004)]에 최근 합성법으로서 광범위하게 기재되어 있다. 문헌 검토는 예를 들어, 문헌[참조: Tetrahedron 56, 5045(2000); J. Heterocycl. Chem. 36, 1453(99); Org. Lett. 5, 3799(2003); Synlett 11, 1734(2003); Organic Chemistry 2002, p. 1-8; J. Am. Chem. Soc. 119, 10539(1997)]에서 다수의 방법을 지적한다.
또한 예를 들어, 4-브로모-벤젠설포닐 클로라이드와 같은 적합하게 4-치환된 벤젠설폰산 유도체를 사용할 수 있다. 이것은 아릴 에테르 합성에 대해 기재된 조건하에 적어도 2당량의 4-트리플루오로메톡시페놀과 반응시키고 디아릴 에테르의 상응하는 설폰산 아릴 에스테르를 수득한다. 이어서 화학식 IV의 산 클로라이드를 염소화에 의해 수득하기 전에 설폰산 에스테르를 바람직하게 설폰산으로 절단시킬 필요가 있다.
사용될 수 있는 추가의 방법은 상응하는 4-페녹시페놀로부터 트리플루오로메톡시 측쇄를 구성하기 위해 고려될 수 있다. 그러나, 트리플루오로메톡시 그룹의 특정 성질때문에, 단지 몇개의 특정 방법이 공지되어 있는데 이는 단순한 알킬 에테르와 유사할 것으로 추측되기 때문이다. 4-페녹시페놀은 다양한 강염기에 의해 탈양성자화될 수 있다. 이어서 친핵성 치환 반응은 디브로모디플루오로메탄을 사용하여 수행된다. 이어서 수득한 브로모디플루오로메톡시페녹시페놀은 약한 불소화 방법, 예를 들어, 피리딘-HF를 사용하여 불소화될 수 있다[문헌참조: 미국 특허 제4782094호 및 유럽 특허 제0257415호]. 화학식 III의 화합물을 수득하기 위한 추가의 반응은 상기한 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 III 의 화합물은 약리학적 활성 화합물을 합성하기 위해 사용될 수 있다. 이들은 흔히 유사한 비불소화된 유도체와 유사한 활성을 갖는다. 그러나, 화합물의 많은 상이한 성질들은 약제 개발 과정에서 조정되고 최적화될 필요가 있다. 생리학적 활성 뿐만 아니라 흡수, 분배, 대사 및 분비는 이들 성질에 대한 조기 시험이 약제 개발 과정에 매우 중요하고 여기에서 음성의 성질은 활성 물질의 프로파일링을 조기 종결시킬 수 있을 정도로 결정적인 것이다.
현재 놀랍게도, 기여 구조로서 화학식 IV의 화합물이 측쇄로서 비치환된 알킬 에테르 또는 알킬 플루오라이드를 갖는 구조적으로 유사한 화합물 보다 매우 우수한 약동학적 성질을 갖는다는 것이 밝혀졌다.
본 발명은 또한 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부가제 및/또는 기타 활성 물질 및 부형제와 함께 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합 물 및/또는 생리학적으로 허용되는 화학식 I의 화합물 및/또는 광학 입체이성질체 형태의 화학식 I의 화합물을 갖는 약제에 관한 것이다.
생리학적 성질때문에, 본 발명의 화합물은 질환의 진행시 메탈로프로테이나제의 활성이 증진되는 것과 관련된 모든 질환의 선택적 예방 및 치료를 위해 적합하다. 이들은 퇴행성 관절 장애, 예를 들어, 골관절증, 척추관절증, 관절 외상 후 연골용해증 또는 반월판 또는 슬개골 손상 또는 인대 파열 후 장기간 관절 고정후 연골용해증을 포함한다. 이들은 또한 콜라겐증과 같은 연결 조직 장애, 치근막 장애, 상처 치유 방해 및 운동기관계의 만성 장애(예를 들어, 염증), 면역학적 또는 대사 관련 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 근육통 및 골 대사의 방해를 포함한다. 화학식 I의 화합물은 또한 궤양, 죽상동맥경화증 및 협착증의 치료를 위해 적합하다. 화학식 I의 화합물은 추가로 염증, 암, 종양 전이, 악액질, 식욕부진, 심부전증 및 패혈성 쇼크의 치료를 위해 적합하다. 당해 화합물은 또한 심근 및 뇌 경색의 예방을 위해 적합하다.
본 발명의 약제는 경구, 흡입, 직장 또는 경피 투여 또는 피하, 동맥내, 복강내 또는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
본 발명은 또한 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체 및 경우에 따라 추가의 적합한 활성 물질, 첨가제 또는 부형제와 함께 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 적합한 투여 형태로 전환시킴을 포함하는 약물의 제조 방법에 관한 것이다.
적합한 고형 제제 또는 약제학적 제제의 예는 입제, 산제, 제피정, 정제, 미 세캅셀제, 좌제, 시럽, 경구 용제, 현탁제, 유제, 적가제 또는 주사용 액제 및 활성 물질의 방출이 지연되는 생성물이고 이의 제조에서 통상적인 보조제, 예를 들어, 담체, 붕해제, 결합제, 피복제, 팽윤제, 활주제 또는 윤활제, 향제, 감미제 및 가용화제가 사용된다. 흔히 사용되고 언급될 수 있는 부형제는 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 기타 슈가, 탈크, 밀크 단백질, 겔라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물성 및 식물성 오일, 예를 들어, 어류 간 오일, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 예를 들어, 멸균수 및 1가 알콜 또는 글리세롤과 같은 다가 알콜과 같은 용매이다.
약제학적 생성물은 바람직하게 투여 단위체로 제조되고 투여되며 각각의 단위체는 활성 성분으로서 특정 투여량의 본 발명의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 정제, 캅셀제, 제피제 또는 좌제와 같은 고체 투여 단위체의 경우, 이러한 투여량은 약 1000mg 이하, 바람직하게는 약 50 내지 300mg일 수 있고 앰푸울 형태의 주사용제인 경우, 약 300mg 이하, 바람직하게는 약 10 내지 100mg일 수 있다.
체중이 약 70kg인 성인 환자의 하루 투여량은 화학식 I의 화합물의 활성에 의존하여, 활성 물질 약 2mg 내지 1000mg, 바람직하게는 약 50mg 내지 500mg이다. 그러나, 몇몇 상황에서, 보다 높거나 낮은 투여량이 또한 적절할 수 있다. 하루 투여량은 하루 1회, 단일 투여 단위체 형태로 또는 다수의 소형 투여 단위체로 및 한정된 간격으로 분할된 용량으로 하루에 1회 이상 투여함에 의해 투여될 수 있다.
최종 생성물은 보통 질량 분광학적 방법(FAB-, ESI-MS) 및 1H NMR(DMSO-D6 중의 400MHz)에 의해 결정되고 각각의 경우 주여 피크 또는 2개의 주요 피크가 나 타난다. 온도는 섭씨 온도로 나타내고 RT는 실온(21℃ 내지 24℃)을 의미한다. 사용되는 약어는 설명되거나 통상적인 규약에 상응한다.
본 발명은 실시예를 통해 하기에 상세하게 설명된다. 일반적인 방법을 사용하여 화학식 I의 화합물을 합성할 수 있다. 일반 방법 1: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터의 설폰아미드. 카복실산(6.45mmol)을 20ml의 디메틸포름아미드(DMF)중에 용해시키고 0℃에서 3당량의 3N NaOH 용액(6.45ml)을 첨가하였다. 10분 후, 10 내지 15ml의 DMF중에 아릴설포닐 클로라이드 용액(1.1당량, 7.1mmol)을 서서히 적가하고 실온(RT)에 도달한 후, 당해 혼합물을 최대 12시간(h) 동안 20 내지 80℃의 온도에서 교반시켰다. 질량 분광기에 의해 설정된 전환이 발생된 정확한 시간을 확인한다. 이어서 감압하에 용매를 제거하였다. 이어서 수성 후처리를 수행(1N HCl 및 포화된 NaCl 용액을 사용한 추출, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 유기상의 황산마그네슘 또는 황산나트륨에 의한 건조, 이어서 농축)한다. 조 생성물을 직접적으로 추가로 반응시키거나 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 2: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터의 설폰아미드
카복실산을, 능히 10 내지 50%의 테트라하이드로푸란(THF) 또는 DMF의 첨가와 함께 0.5 내지 2몰 NaOH에 용해시켰다. 산 클로라이드(1 내지 1.2 당량, 바람직하게 1.1)를 THF(0.05 내지 1M 농도)중에 용해시키고 서서히 적가하였다. 2N NaOH를 자동적정기에서 실온에서 자동으로 첨가하여 pH를 일정하게 유지시킨다. pH는 8 내지 12, 바람직하게는 9 내지 11로 조정한다. 어떠한 추가의 NaOH 소비가 일어나지 않음으로 알 수 있는 바와 같이 반응이 완결된 후, 유기 보조용매를 회전 증발기에서 제거하고 수용액 또는 현탁액을 에틸 아세테이트와 혼합하고 1N HCl로 산성화시킨다. 유기상의 제거 및 에틸 아세테이트를 사용한 수성 상의 새로운 추출 후 유기상을 배합하고 황산나트륨상에서 건조시킴에 이어서 용매를 감압하에 제거하였다. 조 생성물을 추가로 직접적으로 반응시키기거나 크로마토그래피로 정제하였다.
일반 방법 3: 설포닐 클로라이드 및 카복실산으로부터의 설폰아미드
8mmol의 이미노산을 30ml의 아세토니트릴중에 용해시키거나 현탁시킨다. 실온에서 및 불활성 가스(N2)하에 2.3g(9mmol)의 BSTFA(비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드)를 첨가하고 혼합물을 2시간동안 환류하에 가열시킨다. 30ml의 아세토니트릴중에 용해된 2.84g(9mmol)의 설포닐 클로라이드를 당해 용액에 첨가하고 혼합물을 다시 환류 조건하에 3시간동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수성 1N HCl을 첨가하고 1시간동안 교반시키고 용매를 감압하에 회전 증발기에서 제거함에 이어서 에틸 아세테이트 또는 클로로포름을 첨가하고 유기상을 분리하고 포화된 NaCl 용액으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 반응 생성물의 순도에 따라, 직접적으로 추가로 반응시키거나 실리카 겔상에서 사전의 크로마토그래피를 필요로한다.
일반 방법 4: 클로로포르메이트 활성화를 통한 카복실산으로부터의 하이드록삼산의 제조
설폰화된 카복실산을 10ml의 DMF중에 용해시키고 0℃에서 1.1 당량의 에틸 클로로포르메이트, 2.2당량의 N-에틸모르폴린 및 30분 내지 1시간의 예비 활성화 시간 후, 3당량의 트리메틸실릴하이드록실아민을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 이상동안 80℃에서 가열시킨 후, 용매를 감압하에 제거하고 조 생성물을 크로마토그래피 방법으로 정제하였다.
일반 방법 5: 상응하는 카보닐 클로라이드를 통한 하이드록삼산의 제조
설폰화된 카복실산을 무수 클로로포름(에탄올-부재)(0.5mmol에 대해 약 5ml)에 도입하고 실온에서, 3당량의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 이어서 혼합물을 약 30분동안 45℃에서 가열시켰다. 클로라이드 형성을 검사하기 위해, 소량의 샘플을 반응 플라스크로부터 채취하고 THF중에서 약간의 벤질아민과 혼합하였다. 정량적인 벤질아미드 형성, 카복실산이 더 이상 검출될 수 없음(HPLC-MS에 의해 검사함)으로부터 반응이 완결되었음을 입증하였다. 경우에 따라 장시간동안 가열하거나 환류 조건하게 가열시킬 필요가 있다. 이어서 용매를 감압하에 증류로 제거하고 잔사를 무수 톨루엔중에 용해시키고 다시 수회 증발시켜 건조시켰다. 이어서 산 클로라이드를 클로로포름(0.5mmol당 10ml)중에 용해시키고 실온에서 3당량의 O-트리메틸실릴하이드록실아민을 첨가하였다. 적어도 30분의 반응 시간(HPLC-MS에 의해 검사된 반응) 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 잔사를 직접 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 1: 4-트리플루오로메톡시페녹시벤젠
4-트리플루오로메톡시브로모벤젠(10g, 41.5mmol), 페놀(3.9g, 41.5mmol), 탄산칼륨(8.03g, 58mmol) 및 염화구리-1(103mg, 1.04mmol)을 무수 DMF중에서 혼합하 였다. 당해 혼합물을 28시간동안 아르곤하에 150℃에서 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 회전 증발기에서 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 10% 농도의 탄산나트륨 용액 및 고체 나트륨 티오설페이트와 혼합하였다. 규조토의 프릿에 2개의 상을 통과시켜 미세 고체 성분을 제거하고 이어서 분리하며 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 배합된 유기상을 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피(용출제: n- 헵탄-에틸 아세테이트 10:1)를 수행하여 전구체 성분 및 부산물을 제거하였다. 생성물 분획물을 배합하였다.
수율: 2.5g, 이론치의 24%;
Figure 112006097190321-PCT00011
실시예 2: 4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐 클로라이드
실시예 1으로부터의 생성물(2.4g, 9.4mmol)을 25ml의 디클로로메탄중에 용해시키고 빙수에서 냉각시키면서 5ml의 디클로로메탄중의 클로로설폰산 용액(0.84g, 7.2mmol)을 서서히 적가하고 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반시켰다.추가로 디클로로메탄을첨가하고 혼합물을 약간의 물로 추출하였다. 미세 고체를 규조토를 통해 여과하여 제거하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨상에서 건조시키고 여과를 통해 건조제를 제거한 후 증발시켰다. 추가로, 옥살릴 클로라이드(0.823ml, 1.2g, 9.44mmol)을 서서히 적가하여 25ml의 디클로로메탄중에 용해시키면서 0.5ml 의 DMF를 첨가하고 1시간동안 40℃에서 교반시키면서 직접적인 반응을 수행하고 4℃에서 밤새 저장하고 다음날 LC-MS로 반응을 검사하고 추가로 0.5ml의 옥살릴 클로라이드를 첨가하면서 2시간동안 40℃에서 새롭게 교반한다. 반응 혼합물을 방상에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척함에 이어서 분리하고 황산나트륨상에서 건조시켰다. 여과에 의해 건조제를 제거함에 이어서 톨루엔을 첨가하고 감압하에 증발시켰다.
수율: 4.56g(> 100%, 염 함유)
Figure 112006097190321-PCT00012
가수분해(아세토니트릴중의 물)로 순수한 설폰산을 수득한다.
Figure 112006097190321-PCT00013
실시예 3: 2-[4-[4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복스아미드
단계 1: 설폰아미드 형성
테트라하이드로퀴놀린-1-카복실산(502mg, 2.84mmol)을 60ml의 아세토니트릴중에 용해시키거나 현탁시켰다. 실온 및 불활성 가스(N2)하에 1.85g(9.07mmol)의 BSA(비스(트리메틸실릴)세트아미드)를 첨가하고 혼합물을 가열하여 0.5시간동안 환류시켰다. 10ml의 아세토니트릴중에 용해된 실시예 2의 1.0g(2.84mmol)의 화합물 을 당해 용액에 첨가하고 혼합물을 2시간동안 환류 조건하에 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 수성 1N HCl을 첨가하고 혼합물을 1시간동안 교반시키고 용매를 회전 증발기에서 감압하에 제거함에 이어서 에틸 아세테이트를 첨가하고 유기상을 분리하고 포화된 NaCl 용액으로 추출하고 황산나트륨상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물 순도는 LC-MS로 검사하고 이어서 수득한 조 생성물을 직접 추가로 반응시켰다.
단계 2: 하이드록사메이트 합성
단계 1의 화합물을 40ml중의 클로로포름중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(1.585g, 4.99mmol, 1.093ml)를 이어서 20분동안 적가하고 수득한 반응 혼합물을 2시간동안 40 내지 45℃에서 가열하였다. 이어서 용매를 감압하에 증류시켜 제거하고 수득한 오일 잔사를 톨루엔으로 반출시켜 임의의 옥살릴 클로라이드 잔사 또는 HCl을 제거하고 감압하에 15분동안 방치하였다. 이어서 다시 클로로포름(40ml)중에 용해시키고 실온에서, O-트리메틸실릴하이드록실아민(0.41g, 3.9mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 용매를 감압하에 제거하고 잔사를 직접적인 정제용 RP-HPLC를 위해 소량의 아세토니트릴-물-0.01%의 트리플루오로아세트산 혼합물에 용해시켰다. 생성물 분획을 배합하고 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 잔류 수성상을 동결 건조시켰다.
수율: 580mg(이론치의 39%).
Figure 112006097190321-PCT00014
실시예 4 내지 7에 따른 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
실시예 4: 2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복스아미드
Figure 112006097190321-PCT00015
실시예 5: 5-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산
Figure 112006097190321-PCT00016
실시예 6: 5-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)카복스아미드
MS(ES+): 503.10(실온 1.442분; YMC J'sphere ODS H80 20x2, 4μ; 30℃, 0분 96% 물, 0.05% TFA, 2.0분-95% 아세토니트릴; 2.4분까지 95% 아세토이트릴; 4% 아세토니트릴 2.45분; 1ml/분, 주입 용적 0.4㎕)
실시예 7: 2-[4-[4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로벤 조[c]아제핀-1-(N-하이드록시)카복스아미드
Figure 112006097190321-PCT00017
비교 화합물의 제조
표 2중의 비교 화합물은 상기 기재된 바와 유사한 방식으로 합성하였다.
메톡시 및 트리플루오로메틸 측쇄를 갖는 유사한 설포닐 클로라이드는 시판되고 있다. 설폰아미드 형성 및 하이드록삼산 형성은 상기 기재된 것과 유사하게 수행한다. 에톡시 화합물은 4-페녹시페놀로부터 개시하여 제조한다. 먼저, 당업자게에 공지된 에테르 형성의 표준 과정에 의해 트리플레이트 활성화를 통해 에틸 에테르를 도딥하고 이어서 설포닐 클로라이드를 수득하기 위한 반응을 상기 기재된 것과 유사하게 수행한다. 설폰아미드 형성 및 하이드록삼산은 또한 상기 기재된 바와 유사하게 수행한다.
실시예 8: 2-[4-[4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산
Figure 112006097190321-PCT00018
실시예 9: 2-[4-[4-메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴 놀린-1-N-하이드록시카복스아미드
Figure 112006097190321-PCT00019
실시예 10: 2-[4-[4-트리플루오로페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-1-카복실산
Figure 112006097190321-PCT00020
약동학적 측정- 일반 방법
각각의 경우, 평균 체중이 20 내지 28g인 14마리 또는 16마리의 수컷 C57/BL 마우스를 2개의 그룹으로 분류하였다. 동물이 자유롭게 음식물 및 물에 접근할 수 있도록 하였다. 물질을 PEG400/물 1:1로 용해시키고 kg당 약 7.5mg의 농도(동물당 약 0.2g에 해당함)로 튜브(gavage)를 통해 경구 투여하였다. 각각의 경우, 2개의 신규 화합물 및 하나의 비교 화합물을 사전에 별도로 용해시키고 동시에 투여하였다(한 연구에서 n). 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후 채혈하고 물질 농도는 하기된 바와 같은 표준 조건하에 HPLC-MS로 정량적으로 측정하였다. 처음에 개별 결과를 2개의 그룹내에서 조합함에 이어서 이로부터 평균값을 구하였다. 약동학적 계수는 비의존적 모델(혈관외 주입)을 사용하여 계산한다.
HPLC-MS-MS로 정량한다. 제조원[Agilent(1100)]의 HPLC 시스템을 PE-Sciex API 4000(3중 4배 질량 분광기)과 커플링시켜 사용하였다. 사용되는 칼럼은 ProdigyR 5μ ODS이고 유속은 0.32ml/ml이고 주입 용적은 16㎕이다. 용출제: 아세토니트릴-0.002% 암모늄 포르메이트. Q1상에 초점화된 MS/MS 모드(다중 반응 모니터링) 및 Q3상에서의 선택적 매쓰(단편) 여과로 검출을 수행한다.
혈장 샘플의 후처리는 하기와 같이 미리 수행한다:
동일한 용매중의 25㎕의 60/40 아세토니트릴/0.1% 포르메이트 + 25㎕의 내부 포준물 5㎍, + 25㎕의 블랭크 혈장 또는 샘플 혈장 + 200㎕의 아세토니트릴의 혼합. 5분동안 혼합함에 이어서 원심분리(3분, 5000g)하고 200㎕를 측정 용기에 피펫팅한다.
약리학적 실시예
사람 스트로멜라이신(MMP-3) 및 호중구 콜라겐아제(MMP-8)의 촉매 도메인의 제조 및 이의 효소적 활성의 측정
스트로멜라이신(MMP-3) 및 호중구 콜라겐아제(MMP-8)의 2개의 효소를 문헌[참조: Ye et al.(Biochemistry; 31(1992) pages 11231-11235]의 방법으로 제조하였다. 효소 활성 또는 효소 억제제의 효과는 10㎕의 효소 용액을 경우에 따라 효소 억제제를 함유하는 10㎕의 3% 농도(v/v)의 완충 디메틸 설폭사이드 용액으로 10분동안 항온처리하여 측정하였다. 기질 1mmol/l을 함유하는 10㎕의 3% 농도(v/v)의 디메틸 설폭사이드 수용액을 첨가한 후, 효소 반응에 이어서 형광 분광기(328nm(ex)/393nm(em))로 분석하였다.
효소 활성은 분당 흡광도의 증가로서 나타낸다. 표 1에 기재된 IC50값은 각 각의 경우 효소를 50% 억제시키는 억제제 농도로서 측정하였다.
완충액은 0.05%의 Brij(Sigma, Deisenhofen, Germany) 및 0.1mol/l의 피페라진-N,N'-비스[2-에탄설폰산](pH = 7.5)를 함유하였다.
MMP-3 효소 용액은 2.3ug/ml의 MMP-8 효소 용액을 함유하고 0.6ug/ml의 효소 도메인중 하나를 문헌[Ye et al]의 방법으로 제조하였다. 기질 용액은 1mmol/l의 형광 기질 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Germany)을 함유하였다.
사람 콜라겐아제-3(MMP-13)의 촉매 도메인의 효소 활성 측정
당해 단백질을 제조원[INVITEK, Berlin(catalogue No. 30 100 803)]으로부터 불활성 전구효소로서 구입하였다. 전구효소의 활성화:
전구효소 2용적부를 37℃에서 1.5시간동안 APMA 용액 1용적부로 항온처리하였다. APMA 용액을 3용적부의 트리스/HCl 완충액(pH 7.5)와 희석하면서 0.1mmol/l의 NaOH중에서 10mmol/l의 p-아미노페닐머큐릭 아세테이트 용액으로부터 제조하였다(하기 참조). 1mmol/l의 HCl을 첨가하여 pH를 7.0 내지 7.5로 조정하였다. 효소의 활성화 후, Tris/HCl 완충액과 희석하여 농도가 1.67ug/ml이 되게한다.
효소 활성은, 10㎕의 효소 용액을 10㎕의 3% 농도(v/v)의 디메틸 설폭사이드 완충액으로 15분동안 항온처리하여 측정하였다(반응 1). 효소 억제제 활성은 10㎕의 효소 용액을, 효소 억제제를 함유하는 10㎕의 3% 농도(v/v)의 디메틸 설폭사이드 완충액으로 항온처리하여 측정하였다(반응 2).
반응 1 및 반응 2 둘다의 효소 반응에 이어서 0.075mmol/l의 기질을 함유하는 10㎕의 3% 농도(v/v)의 디메틸 설폭사이드 완충액을 첨가한 후 형광 분광기(328nm(흡광)/393nm(발광))로 분석하였다.
효소 활성은 흡광도/분의 증가로서 나타낸다.
억제제의 효과는 하기식에 의한 % 억제로서 계산하였다:
% 억제 = 100-[(반응 2에서 흡광도/분의 증가)/(반응 1에서 흡광도/분의 증가) x 100]
효소 활성을 50% 억제하는데 필요한 억제제의 농도인 IC50은 다양한 억제제의 농도에서 % 억제를 플롯팅함에 의해 그래프로 측정하였다.
완충액은 0.05%의 Brij(Sigma, Deisenhofen, Germany) 및 0.1mol/l의 트리스/HCl, 0.1mol/l의 NaCl, 0.01mol/l의 CaCl2을 함유하였다(pH = 7.5).
효소 용액은 1.67ug/ml의 효소 도메인을 함유하였다. 기질 용액은 0.075mmol/l의 형광 기질 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐-Ala-Arg-NH2(Bachem, Heidelberg, Germany)을 함유하였다.
기술된 측쇄와 함께 놀랍게도 특히 선호되는 성질을 갖는 MMP 억제제의 예: 알킬 측쇄만이 다양하다.
Figure 112006097190321-PCT00021
Figure 112006097190321-PCT00022
Figure 112006097190321-PCT00023
Me는 메틸 라디칼을 의미한다. Et는 에틸 라디칼을 의미한다. Cmax는 샘플 채취시에 도달된 최대 혈장 농도이다. AUC "곡선 이하 면적", 농도 감소 시간 경과 및 Cmax는 당해 값의 규모를 결정한다.
곡선 이하의 특정 관련 면적인 AUC를 비교하는 경우 차이는 매우 명백하다. 당해 값은 메톡시 측쇄를 갖는 화합물 보다 본 발명의 트리플루오로메톡시 화합물이 5배 우수하다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 형태 및/또는 임의의 비율의 이들 형태의 혼합물 및/또는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112006097190321-PCT00024
    상기식에서,
    X는 -OH 또는 -NH-OH이고,
    A는 화학식 II의 라디칼이고,
    화학식 II
    Figure 112006097190321-PCT00025
    (이때, R4는 화학식 I의 S 원자에 대한 공유 결합을 의미한다),
    R1, R2 및 R3은 동일하거나 상이하고 서로 독립적으로,
    1) 수소원자,
    2)-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2- C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    3) -C(O)-O-R8[여기서, R8은,
    3)1) 수소원자,
    3)2) -(C1-C6)-알킬(여기서,알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환되거나 불소에 의해 1회 내지 5회 치환된다),
    3)5)-(C6-C14)-아릴 또는
    3)6) Het 환이다],
    4) -O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다),
    5) -(C3-C6)-사이클로알킬,
    6) -할로겐,
    7) -NO2,
    8) -CN,
    9) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합되어 -(C6-C14)-아릴 환(여기서 환은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하거나,
    10) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 -(C5-C7)-사이클로알킬 환(여기서, 환은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하거나,
    11) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 5-, 6- 또는 7-원 Het 환(여기서, 환은 비치환되거나 G에 의해 1회 치환된다)을 형성하거나,
    12) R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 인돌릴(여기서, 인돌릴은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하고,
    G는,
    1) 수소원자,
    2) 할로겐,
    3) =O,
    4) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    5) -(C6-C14)-아릴,
    6) Het 환,
    7) -C(O)-O-R10[여기서, R10은,
    a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    b) -(C6-C14)-아릴 또는
    c) Het 환이다],
    8) -C(S)-O-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
    9) -C(O)-NH-R11[여기서, R11은,
    a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    b) -(C6-C14)-아릴 또는
    c) Het 환이다],
    10) -C(S)-NH-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
    11) -O-R12[여기서 R12는,
    a) 수소원자,
    b) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    c) -(C6-C14)-아릴,
    d) Het 환,
    e)-C(O)-O-R13(여기서, R13은,
    e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    e)2) -(C6-C14)-아릴 또는
    e)3) Het 환이다),
    f) -C(S)-O-R13(여기서, R13은 상기 정의된 바와 같다),
    g) -C(O)-NH-R14(여기서, R14는,
    g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    g)2) -(C6-C14)-아릴 또는
    g)3) Het 환이다) 또는
    h) -C(S)-NH-R14(여기서, R14는 상기 정의된 바와 같다)이다],
    12) -C(O)-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
    13) -S(O)p-R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고 p는 0, 1 또는 2이다),
    14) -NO2,
    15) -CN,
    16) -N(R15)-R12[여기서, R15는,
    16)1) 수소원자,
    16)2) -(C1-C6)-알킬 또는
    16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환되고 R12는 상기 정의된 바와 같다)이다] 또는
    17) -SO2-N(R12)-R16[여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, R16은,
    17)1) 수소원자,
    17)2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C4)-알케닐렌, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴 또는 Het 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    17)3) -C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다),
    17)4) -O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다) 또는
    17)5) -(C3-C6)-사이클로알킬이다]이고,
    m 및 n은 동일하거나 상이하고 0, 1, 2 또는 3이고, 단 m 및 n의 총합은 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    A가 화학식 II의 라디칼이고,
    R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여,
    a) -(C6-C14)-아릴 환(여기서, 아릴은 페닐, 나프틸, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 또는 플루오레닐로부터 선택된 라디칼이고 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    b) 5-, 6- 또는 7원 Het 환(여기서, Het 환은 푸란, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 티아졸 또는 티오펜으로부터 선택된 라디칼이고 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다) 또는
    c) 인돌릴(여기서, 인돌릴은 비치환되거나 G에 의해 1회 또는 2회 치환된다)을 형성하고,
    G가,
    1) 수소원자,
    2) 불소, 염소, 브롬 또는 요오드,
    3) =O,
    4) -(C1-C6)알킬[여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다), 또는 Het 환(여기서, Het 환은 아크리디닐, 아제피닐, 아제티디닐, 아지리디닐, 벤즈이미다잘리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리 지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 디하이드로푸란[2,3-b]-테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 디옥솔릴, 디옥사닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸리디닐, 2-이소티아졸리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 2-이속사졸리닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥소티올라닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸릴, 피리도티오페닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로피리디닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐로부터 선택된 라디칼이다)에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다],
    5) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다),
    6) Het 환(여기서, Het 는 상기 정의된 바와 같다),
    7) -C(O)-O-R10[여기서, R10은,
    a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
    d) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다],
    8) -C(S)-O-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
    9) -C(O)-NH-R11[여기서, R11은,
    a) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    b) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
    c) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다],
    10) -C(S)-NH-R11(여기서, R11은 상기 정의된 바와 같다),
    11) -O-R12[여기서 R12는,
    a) 수소원자,
    b) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 할로겐, -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회, 2회 또는 3회 치환된다),
    c) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다),
    d) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환,
    e)-C(O)-O-R13(여기서, R13은,
    e)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    e)2) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
    e)3) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다),
    f) -C(S)-O-R13(여기서, R13은 상기 정의된 바와 같다),
    g) -C(O)-NH-R14(여기서, R14는,
    g)1) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    g)2) -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는
    g)3) Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환이다) 또는
    h) -C(S)-NH-R14(여기서, R14는 상기 정의된 바와 같다)이다],
    12) -C(O)-R10(여기서, R10은 상기 정의된 바와 같다),
    13) -S(O)p-R12(여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고 p는 0, 1 또는 2이다),
    14) -NO2,
    15) -CN,
    16) -N(R15)-R12(여기서, R15는,
    16)1) 수소원자,
    16)2) -(C1-C6)-알킬 또는
    16)3) -SO2-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서,아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환되고 R12는 상기 정의된 바와 같다) 또는
    17) -SO2-N(R12)-R16[여기서, R12는 상기 정의된 바와 같고, R16은,
    17)1) 수소원자,
    17)2) -(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬은 비치환되거나 -(C3-C6)-사이클로알킬, -(C2-C6)-알키닐, -(C6-C14)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 나프틸이다) 또는 Het(여기서, Het는 상기 정의된 바와 같다) 환에 의해 1회 또는 2회 치환된다),
    17)3) -C(O)-O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다),
    17)4) -O-R8(여기서, R8은 상기 정의된 바와 같다) 또는
    17)5) -(C3-C6)-사이클로알킬이다]이고,
    m이 1 또는 2이고 n이 0이거나,
    m이 1이고 n이 2이거나,
    m 및 n이 동일하거나 각각 1인 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 -OH 또는 -NH-OH이고,
    A가 화학식 II의 라디칼이고,
    m이 1이고 n이 2이거나,
    m 및 n이 동일하고 각각 1이며,
    R1 및 R2가 탄소원자와 함께 결합하여 페닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 사이클로헥실을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]-1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린-1-하이드록시카복스아미드,
    2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로이소퀴놀린-1-(N-하이드록시)카복스아미드,
    5-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-카복실산,
    5-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]옥타하이드로푸로[3,2-c]피리딘-4-(N-하이드록시)카복스아미드 또는
    2-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠설포닐]데카하이드로벤조[c]아제핀-1-(N-하이드록시)카복스아미드로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
  5. a) 화학식 III의 화합물을 염기의 존재하에 또는 적합한 실릴화제로 실릴화시킨 후 화학식 IV의 화합물로 전환시키고 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계,
    b) Re가 에스테르인 경우, a)에서 제조된 화학식 VI의 화합물을 NaOH 또는 LiOH와 같은 알칼리 금속 수산화물 용액과 반응시키고 후속적으로 산 처리하여 화학식 I의 화합물을 수득하거나 당해 에스테르를 염산과 같은 무기산으로 처리함에 의해 반응시켜 화학식 VII의 카복실산을 수득함에 이어서 후자를 X가 NH-OH인 화학식 I의 하이드록삼산으로 전환시키는 단계,
    c) 방법 a) 또는 b)에 의해 제조되고 화학적 구조때문에 에난티오머 형태로 존재하는 화학식 I의 화합물을 에난티오 순수한 산 또는 염기와의 염 형성, 키랄 정지상에서의 크로마토그래피 또는 아미노산과 같은 키랄 에난티오 순수한 화합물을 사용한 유도체화, 당해 방식으로 수득된 부분입체이성질체의 분리 및 키랄 보조 그룹의 제거에 의해 순수한 에난티오머로 분획시키는 단계 또는
    d) 방법 b) 또는 c)에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 유리 형태로 분리 하거나, 산성 또는 염기성 그룹이 존재하는 경우에 이를 생리학적으로 허용되는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    화학식 III
    Figure 112006097190321-PCT00026
    화학식 IV
    Figure 112006097190321-PCT00027
    화학식 V
    Figure 112006097190321-PCT00028
    화학식 VI
    Figure 112006097190321-PCT00029
    화학식 VII
    Figure 112006097190321-PCT00030
    상기식에서,
    R1, R2, R3, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고,
    R5는 수소원자, NH2, Li, Mg, SH, S-CH3, Cl, Br, I 또는 Si-(CH3)3이고,
    Re는 수소원자 또는 에스테르 보호 그룹이다.
  6. 화학식 III의 화합물.
    화학식 III
    Figure 112006097190321-PCT00031
    상기식에서,
    R5는 수소원자, NH2, Li, Mg, SH, S-CH3, Cl, Br, I, Si-(CH3)3, SO2-Cl, SO2- Br, SO2-Y이고,
    Y는 용이하게 제거될 수 있는 라디칼, 예를 들어, 활성 에스테르 O-Ry(여기서, Ry는 오르토 또는 파라-니트로페닐, 2,4-디니트로페닐, 또는 펜타플루오로페닐이다)이거나,
    Y는 이미다졸, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸과 같은 헤테로사이클이고 이 경우에 헤테로사이클의 질소를 통해 연결된다.
  7. a) 화학식 VIII의 화합물을 클로로설폰산과 반응시켜 상응하는 아릴설폰산으로 전환시키거나 과량의 클로로설폰산을 사용하여 직접 아릴설포닐 클로라이드로 전환시키는 단계 또는
    b) 화학식 IX의 화합물을 n-BuLi와 같은 알킬리튬을 사용하여 리튬화된 아릴로 전환시키고 이어서 경우에 따라 후자를 트리메틸아민과 같은 SO3-아민 부가물과 반응시켜 상응하는 설폰산으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제6항에 따른 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 VIII
    Figure 112006097190321-PCT00032
    화학식 IX
    Figure 112006097190321-PCT00033
    상기식에서,
    할로겐은 Cl, Br 또는 I이다.
  8. 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부가제 및/또는 기타 활성 물질 및 부형제와 함께 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 갖는 약제.
  9. 퇴행성 관절 장애, 예를 들어, 골관절증, 척추관절증, 관절 외상 후 연골용해증 또는 반월판 또는 슬개골 손상 또는 인대 파열 후 장기간 관절 고정후 연골용해증, 콜라겐증과 같은 결합 조직 장애, 치근막 장애, 상처 치유 방해 및 운동기관계의 만성 장애, 예를 들어, 염증, 면역학적 또는 대사 관련 급성 및 만성 관절염, 관절병증, 근육통, 골 대사의 방해, 궤양, 죽상동맥경화증, 협착증, 염증, 암, 종양 전이, 악액질, 식욕부진, 심부전증, 패혈성 쇼크, 심근 경색 및 뇌 경색과 같은, 질환의 진행시 메탈로프로테이나제의 활성이 증진되는 것과 관련된 모든 질환의 선택적 예방 및 치료를 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
DE102005002500A1 (de) 2005-01-19 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Tetrahydrofuranderivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
CN101680157B (zh) 2007-05-31 2012-03-28 皇家飞利浦电子股份有限公司 用于熨烫系统的固定设备

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL186869B1 (pl) * 1995-11-13 2004-03-31 Hoechst Ag Nowe heterocykliczne N-podstawione pochodne kwasów alfa-iminohydroksamowych i karboksylowych, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i ich zastosowanie
ATE226193T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6294573B1 (en) * 1997-08-06 2001-09-25 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
US6750228B1 (en) * 1997-11-14 2004-06-15 Pharmacia Corporation Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
US20010039287A1 (en) * 1997-11-14 2001-11-08 Thomas E Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
EP1042290A1 (en) * 1997-11-14 2000-10-11 G.D. SEARLE & CO. Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
DE10344936A1 (de) * 2003-09-27 2005-04-21 Aventis Pharma Gmbh Bicyclische Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
DE102004031850A1 (de) * 2004-06-30 2006-01-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituirte Tetrahydroisochinoline als MMP-Inhibitoren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament

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