JP2001523222A - スルファミド−メタロプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents

スルファミド−メタロプロテアーゼ阻害剤

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、メタロプロテアーゼの阻害剤である式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ20、Ｒ21は、明細書及び請求項に定義されてる）のスルファミド、それを含む製薬学的配合物、それらの使用方法及びそれらの化合物を製造するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 スルファミド−メタロプロテアーゼ阻害剤 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ、特に間質コラゲナーゼ、及びＴ ＮＦαコンバーターゼ及び関連するシェダーゼのようなメタロプロテアーゼを阻 害し、したがってこのようなマトリックスメタロプロテアーゼの阻害により緩和 する疾患状態を有する哺乳動物の治療に有用である化合物に関する。 マトリックスメタロプロテアーゼ（「ＭＭＰ」）は、結合組織の分解と再構築 に関係するプロテアーゼ（酵素）のファミリーである。エンドペプチダーゼ酵素 のこのファミリーのメンバーは、結合組織に存在するか、又は結合組織に関連し ている種々の型の細胞（繊維芽細胞、単球、マクロファージ、内皮細胞、及び侵 襲性又は転移性腫瘍細胞など）に存在する。ＭＭＰの発現は、局所的組織環境（ ここで、これらの酵素が作用して、細胞外マトリックスのタンパク質成分（コラ ーゲン、プロテオグリカン（タンパク質コアなど）、フィブロネクチン及びラミ ニン）を特異的に分解する）中の増殖因子及びサイトカインにより刺激される。 これらの遍在する細胞外マトリックス成分は、関節の内層(linings)、間質結合 組織、基底膜、及び軟骨に存在する。ＭＭＰによる細胞外マトリックスの過剰な 分解は、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、多発性硬化症、慢性閉塞性肺疾患、 脳卒中に関連する脳出血、歯周病、異所性脈管形成、腫瘍の侵襲及び転移、角膜 潰瘍、並びに糖尿病の合併症を含む、多くの疾患の病因に関係している。したが ってＭＭＰの阻害は、治療目標として認識されている。 ＭＭＰ類は、亜鉛及びカルシウムに対する依存性、チモーゲンとしての分泌、 及び４０〜５０％のアミノ酸配列相同性を含む多くの性質を共有する。現在のと ころＭＭＰファミリーは、少なくとも１５個の酵素よりなり、以下に更に詳細に 検討されるように、コラゲナーゼ、ストロメリシン（stromelysins）、ゼラチナ ーゼ、マトリリシン（matrilysin）、メタロエラスターゼ、及び膜型ＭＭＰを含 む。 間質コラゲナーゼは、未変性のＩ、II、及びIII型コラーゲンの最初でかつ律 速の切断を触媒する。哺乳動物の主な構造タンパク質であるコラーゲンは、多く の組織（例えば、軟骨、骨、腱及び皮膚）のマトリックスの必須成分である。間 質コラゲナーゼは、これらのコラーゲンを切断して２つの断片にする非常に特異 的なマトリックスメタロプロテアーゼであり、切断された断片は、自然に生理学 的温度で変性するため、あまり特異的でない酵素による切断を受けやすくなる。 コラゲナーゼによる切断は、標的組織の構造的完全性を損う、本質的に不可逆的 なプロセスである。現在３つのヒトコラゲナーゼが知られている。第１のものは 、繊維芽細胞及びマクロファージを含む種々の細胞により産生される、ヒト繊維 芽細胞型コラゲナーゼ（ＨＦＣ、ＭＭＰ−１、又はコラゲナーゼ−１）である。 第２のものは、これまでに好中球により産生されることが証明されたのみである 、ヒト好中球型コラゲナーゼ（ＨＮＣ、ＭＭＰ−８、又はコラゲナーゼ−２）で ある。最も最近発見されたＭＭＰのこの群のメンバーは、元々乳ガンで発見され たが、その後軟骨細胞により産生されることが証明された、ヒトコラケナーゼ− ３（ＭＭＰ−１３）である。齧歯類に存在することが知られている唯一のコラゲ ナーゼは、ヒトコラゲナーゼ−３の相同体である。 ゼラチナーゼは、２つの、全く別ではあるが関連性の高い酵素：繊維芽細胞及 び種々の他の型の細胞により分泌される７２kDの酵素（ゼラチナーゼＡ、ＨＦＧ 、ＭＭＰ−２）、並びに単核食細胞、好中球、角膜表皮細胞、腫瘍細胞、細胞栄 養芽層及びケラチノサイトにより放出される９２kDの酵素（ゼラチナーゼＢ、Ｈ ＮＧ、ＭＭＰ−９）を含む。これらのゼラチナーゼは、ゼラチン（変性コラーゲ ン）、IV型コラーゲン（基底膜）及びＶ型コラーゲン、フィブロネクチン並びに 不溶性エラスチンを分解することが証明されている。 ストロメリシン１及び２は、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカン 、並びにIV型及びIX型コラーゲンを含む広い範囲のマトリックス物質をその非ら せんドメインで切断することが証明されている。 マトリリシン（ＭＭＰ−７、ＰＵＭＰ−１）は、プロテオグリカン、ゼラチン 、フィブロネクチン、エラスチン、及びラミニンを含む広い範囲のマトリックス 物質を分解することが証明されている。その発現は、単核食細胞、ラット子宮外 植片及び時々は腫瘍で報告されている。他のあまり性状解析されていないＭＭＰ は、マクロファージメタロエラスターゼ（ＭＭＥ、ＭＭＰ−１２）、膜型ＭＭＰ （ＭＭＰ−１４）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）を含む。 ＭＭＰ阻害剤は、細胞外マトリックスの過剰な分解に関連する疾患［関節炎（ 慢性関節リウマチ及び変形性関節症）、多発性硬化症、骨再吸収疾患（骨粗しょ う症など）、糖尿病に関連したコラーゲン分解の増加、慢性閉塞性肺疾患、脳卒 中に関連する脳出血、歯周病、角膜潰瘍又は胃潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘍の侵襲及び 転移、並びに迷走性脈管形成など］に有用な治療法を提供する。組織コラーゲン の分解における個々のコラゲナーゼの関与は、その組織に著しく依存するのであ ろう。ヒトコラゲナーゼの組織分布により、コラゲナーゼ−３が、軟骨のコラー ゲンマトリックスの分解に主に関与し、一方コラゲナーゼ−１は、皮膚及び他の 軟組織の組織再構築に関与しているらしいことが示唆されている。すなわち、コ ラゲナーゼ−１よりもコラゲナーゼ−３に対して選択的な阻害剤は、軟骨びらん に関連する疾患（関節炎など）の治療に好適である。 ＭＭＰの阻害剤のいくつかはまた、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出 を実質的に阻害することが知られており、このため、ＴＮＦにより仲介される症 状の治療に使用することができる。このような用途としては、炎症、発熱、心血 管作用、出血、血液凝固及び急性期応答、悪液質及び食欲不振、急性感染症、シ ョック状態、再狭窄、動脈瘤疾患、対宿主性移植片反応並びに自己免疫疾患の治 療が挙げられる。本発明の化合物は、ＭＭＰを阻害せずに、ＴＮＦ放出を阻害す ることができる。 細胞からのＴＮＦの放出に及ぼすこれらの効果に加えて、ＭＭＰ阻害剤はまた 、可溶性受容体（ＣＤ３０並びにＴＮＦ（ｐ５５及びｐ７５）、ＩＬ−６、ＩＬ −１及びＴＳＨの受容体）、接着分子（例えば、Ｌ−セレクチン、ＩＣＡＭ−１ 、フィブロネクチン）、並びに他の増殖因子及びサイトカイン（Ｆａｓリガンド 、ＴＧＦ−α、ＥＧＦ、ＨＢ−ＥＧＦ、ＳＣＦ及びＭ−ＣＳＦを含む）を含む、 細胞からの他の生物学的に活性な分子の放出を阻害することが証明されている。 このようなタンパク質の放出又は発散の阻害は、慢性関節リウマチ、多発性硬化 症、血管疾患、II型糖尿病、ＨＩＶ、悪液質、乾癬、アレルギー、肝炎、炎症性 腸疾患、及びガンを含む多くの疾患状態に恩恵をもたらしうる。発散する酵素（ シェダーゼ(sheddases)）の非特異的な阻害は、反対の薬理学的作用をもたらす ことがあるため、選択性を有するということは特に有利にな ろう（例えば、ＴＮＦ受容体放出の阻害を伴うことのないＴＮＦ放出の阻害）。 ＭＭＰ阻害剤の設計及び用途は、例えば、J．Enzyme Inhibition，2，1-22(19 87);Drug News & Prospectives，3(8)，453-458(1990);Arthritis and Rheumati sm，36(2)，181-189(1993);Arthritis and Rheumatism，34(9)，1073-1075(1991 );Seminars in Arthritis and Rheumatism，19(4)，Supplement 1(February)，1 6-20(1990);及びDrugs of the Future，15(5)，495-508(1990)に記載されている 。ＭＭＰ阻害剤はまた、種々の特許及び特許出願の主題である（例えば、米国特 許第5,189,178号及び第5,183,900号、ヨーロッパ特許出願公開438 223号、606 4 26号、及び276 436号、並びにＰＣＴ出願公開WO 92/21360、WO 92/06966、WO 92 /09563、及びWO 94/25434）。 第一の特徴として、本発明は、式（Ｉ）： （式中、 Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、 又は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル 、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、 アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアルールオキシ、ヒドロキシ、 アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである）から 選択されるか；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭 素環又はヘテロ環を形成し； Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキ ル、（ジフェニルメチル）アルキル、若しくは−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ （ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、 アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキ シ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキル オキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はＲ3は、それらが結合する 原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し； Ｒ10は、−ＮＲ11ＯＲ12であり；ここで、 Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル又はアラルキルから選択され； Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロア ラルキル、若しくはヘテロアラルケニルから選択されるか；又はＲ20とＲ21は、 それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基、若しくは場 合により置換テトラヒドロピリジン若しくはヘキサヒドロアゼピン環を形成する か；又はＲ20若しくはＲ21のいずれかは、Ｒ3と一緒になって、アルキレン基を 形成する）で示されるが、ただし （ｉ）Ｒ1及びＲ3が水素であり、そしてＲ2がアラルキルであるか、又は （ii）Ｒ1とＲ3がそれらが結合する原子と一緒になって、テトラヒドロイソキ ノリン環を形成し、そしてＲ2が水素であるかのいずれかであるとき、Ｒ20とＲ2 1 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成しない化 合物、及びそれらの製薬学的に許容し得るその塩、プロドラッグ、個々の異性体 、並びに異性体の混合物に関する。 第二の特徴として、本発明は、式（Ｉ）： （式中、 Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、 又は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル 、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、 アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、 アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである）から 選択されるか；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、炭 素環又はヘテロ環を形成し； Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキ ル、（ジフェニルメチル）アルキル、若しくは−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ （ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、 アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキ シ、ヘテロアルールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキル オキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はＲ3は、Ｒ1若しくはＲ2の いずれか及びそれらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形 成し； Ｒ10は、−ＯＨであり； Ｒ20は、水素若しくはアルキルであり、そして Ｒ21は、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘ テロアラルキル、若しくはヘテロアラルケニルであり；又は Ｒ20とＲ21は、それら結合する窒素原子と一緒になって、 （ｉ）ヘテロシクロアミノ基（これは、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアル キル−Ｑ−、アリール−Ｑ−、又はヘテロアリール−Ｑ−（ここで、Ｑは、メチ レン基が場合により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ(Ｏ)n−（ここで、ｎは、０〜 ２の整数である）、−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素、又はアルキルである）、− ＮＲaＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルであ る）、−ＮＲbＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキルで ある）で置き換えられているアルキレン鎖である）から選択される少なくとも １個の置換基で置換されている）； （ii）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に縮合したヘテロシク ロアミノ基；又は （iii）場合により置換されたテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピ ン環を形成するか、あるいは Ｒ20又はＲ21のいずれかは、Ｒ3と一緒になって、アルキレン基を形成する） で示されるが、ただし （ｉ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、すべてが水素であるというわけではなく；そして （ii）Ｒ1とＲ3が水素であり、そしてＲ2が、アルキルであるときには、Ｒ21 は、ピリジルアルキルではないカルボン酸化合物、及びそれらの製薬学的に許容 し得るその塩、プロドラッグ、個々の異性体、並びに異性体の混合物に関する。 第三の特徴として、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその製薬学的に許容し得 る塩の治療的有効量及び製薬学的に許容し得る賦形剤を含む製薬学的組成物に関 する。 第四の特徴として、本発明は、メタロプロテアナーゼ阻害剤の投与により治療 し得る哺乳動物での疾患の治療での本発明の化合物の使用に関し、式（Ｉ）の化 合物又はその製薬学的に許容し得る塩の治療的有効量を投与することを含む。 第五の特徴として、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。 定義 「アルキル」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和一価炭化水素基又は３〜６個 の炭素原子の分岐鎖飽和一価炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、２ −プロピル、ペンチルなどを意味する。 「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖飽和二価炭化水素基又は３〜６ 個の炭素原子の分岐鎖飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、プロピ レン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどを意味する。 「アルケニル」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の 直鎖不飽和一価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和一価炭化水素 基、例えばエテニル、プロペニルなどを意味する。 「アルケニレン」は、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜６個の炭素原子 の直鎖不飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖不飽和二価炭化水 素基、例えばエテニレン、２−プロペニレンなどを意味する。 「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、アリール、アラル キル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル 、又はヘテロシクロである）、例えばアセチル、ベンゾイル、テノイルなどを意 味する。 「アシルオキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アル ケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はハロアルキルである） 、例えばアセトキシ、ベンゾイルオキシなどを意味する。 「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキ ルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、 アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、又はヘテロアラルキルで ある）、例えばアセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、ベンゾイルアミ ノ、メチルアセチルアミノなどを意味する。 「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアル キルであり、そしてＲ’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アミノ、モノ置換 アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルケニル、又はヘテロアラルキルである）、例えばメチルスルホニ ルアミノ、ベンジルスルホニルアミノ、Ｎ−メチルアミノスルホニルアミノなど を意味する。 「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好適にはフルオロ及び クロロを意味する。 「ハロアルキル」は、１個以上の同一又は異なるハロ原子で置換されたアルキ ル、例えば−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3などを意味す る。 「シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素の飽和一価環式炭化水素基、シクロ プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。 「炭素環」は、すべての環原子が炭素である３〜８個の環原子の飽和環式基、 例えばシクロペンチル、シクロヘキシルなどを意味する。 「モノ置換アミノ」は、基−ＮＨＲ（ここで、Ｒは、アルキル、アルケニル、 ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキ ル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又はアミノ保護基であ る）、例えばメチルアミノ、（１−メチルエチル）アミノ、フェニルアミノなど を意味する。 「ジ置換アミノ」は、基−ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、アル キル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又 はアミノ保護基である）である。代表的例は、ジメチルアミノ、メチルエチルア ミノ、ジ（１−メチルエチル）アミノ、メチルベンジルアミノなどを含む。 「アリール」は、場合により１個以上の置換基で、好適には、場合により独立 して、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アシルオキシ、シアノ、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、場合に置換されたフェニル、場合により置換され たフェニルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ（ここで、Ｒ は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、ヘテロアリール、 場合により置換されたフェニルアルキル、又はヘテロアラルキルである）、−Ｎ ＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフ ェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、場合により置換されたフェニ ルアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルである）、−Ｃ(Ｏ)Ｒ（ ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換され たフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリー ル、又はヘテロアラルケニルである）、−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、ｎは、０〜２の 整数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、アルキル、 ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合に より置換されたフェニル、ヘテロアリール、場合により置換されたフェニルアル キル、又はヘテロアラルキルである）、−ＳＯ2ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’ は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換され たフェニルアルキル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリー ル、又はヘテロアラルケニルである）、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ＣＯＯＨ 、−（アルケニレン）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲa、−（アルケニレン）ＣＯＯＲa、 −（アルキレン）ＣＯＯＲa、（ここで、Ｒaは、アルキル、場合により置換され たフェニルアルキル、又はヘテロアルキル）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（アルキレ ン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シ クロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合 により置換されたフェニルアルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアルキルから 選択される）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであり、 そしてＲ’は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアル キル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロ アラルキルである）、−ＮＲＳＯ2Ｒ’（ここで、Ｒは、水素又はアルキルであ り、そしてＲ’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルア ルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキ ル、場合により置換されたフェニルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラル ケニル、又はヘテロアラルキルである）、又は−ＮＲＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで 、Ｒは、水素又はアルキルであり、そしてＲ’及びＲ”は、独立して、水素、ア ルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又 は場合により置換されたフェニルアルケニルである）から選択される置換基の１ 個以上で置換された、６〜１０個の環原子の一価の、単環又は双環式芳香族炭化 水素基を意味する。更に特定的には、用語アリールは、フェニル、１−ナフチル 及び２−ナフチル及びそれの誘導体を含むが、それに限定されない。 「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１、２又は３個の環ヘテ ロ原子を含み、残りの環原子は炭素である５〜１０個の環原子の一価の、単環又 は双環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール環は、独立して、１個以上の置換 基で、好適にはアルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、場合に置換されたフェニル、場合により置換され たフェニルアルキル、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、 アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換された フェニル、又は場合により置換されたフェニルアルキルである）、−ＮＲＲ’（ ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、 場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルア ルケニルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換さ れたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換さ れたフェニルアルケニルである）、−Ｓ（Ｏ）nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整 数であり、そしてＲは、水素（ただし、ｎが０である）、アルキル、ハロアルキ ル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換さ れたフェニル、又は場合により置換されたフェニルアルキルである）、−ＳＯ2 ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハ ロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換された フェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換された フェニルアルケニルである）、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ＣＯＯＨ、−（ア ルケニレン）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲa、−（アルケニレン）ＣＯＯＲa、−（アル キレン）ＣＯＯＲa、（ここで、Ｒaは、アルキル、又は場合により置換されたフ ェニルアルキルである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ” （ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、又は場合により置換され たフェニルアルキルから選択される）、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’（ここで、Ｒは、水 素又はアルキルであり、そしてＲ’は、水素、アルキル、アルケ ニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置 換されたフェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置 換されたフェニルアルケニルである）、−ＮＲＳＯ2Ｒ’（ここで、Ｒは、水素 又はアルキルであり、そしてＲ’は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、場合により置換されたフェニル、場合 により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケ ニルである）、又は−ＮＲＳＯ2ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒは、水素又はアルキル であり、そしてＲ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロ アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、場合により置換されたフ ェニル、場合により置換されたフェニルアルキル、又は場合により置換されたフ ェニルアルケニルである）、又はアミノ保護基から選択される１個以上の置換基 で、場合により置換されている。更に特定的には、用語ヘテロアルールは、ピリ ジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、イ ミダゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ベンゾフラ ニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾ トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾキサゾリル、キノリル、イ ソキノリル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチオフェニル 、及びベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル及びそれらの誘導体を含むが、そ れに限定されない。 「場合により置換されたフェニル」は、１個以上の置換基により、好適にはア ルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’ は、ハロゲン又はアルキルから選択される）、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、ア ルキル、又はハロアルキルである）、−ＣＯＯＲa（ここで、Ｒaは、水素又はア ルキルである）、又は−ＣＯＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、独立して、ハロ ゲン又はアルキルから選択される）から選択される、１個以上の置換基により場 合により置換されているフェニル環を意味する。 「ヘテロシクロアミノ」は、少なくとも１個の環原子が、Ｎであり、そして場 合により、Ｎ、Ｏ、又はＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）からな る群から選択される１個又は２個の更なる環ヘテロ原子を含み、残りの環原子 が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によりカルボニル基によ り置き換えられていてもよい）である４〜８個の環原子の飽和一価環式基を意味 する。ヘテロシクロアミノ環は、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール 環と集合していることができ、場合により１個以上の置換基で、好適にはアルキ ル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ジフェニルメチル 、（ジフェニルメチル）−アルキル、ハロ、シアノ、アシル、アミノ、モノ置換 アミノ、ジ置換アミノ、アシルアミノ、スルホニルアミノ、−ＯＲ（ここで、Ｒ は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、アシル、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルで ある）、−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そしてＲは、水素 （ただし、ｎが０である）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリ ール、ヘテロシクロ、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであ る）、−Ｐ（Ｏ）(ＮＲbＲc)2（ここで、Ｒb及びＲcは、独立して、アルキル又 はアラルキルから選択される）ルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、場合により置換されたフェニル、場合により置換されたフ ェニルアルキル、又は場合により置換されたフェニルアルケニルである）、−Ｃ ＯＯＨ、−（アルキレン）ＣＯＯＨ、−（アルケニレン）ＣＯＯＨ、（ここで、 Ｒaは、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである である）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’ 及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル。ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択 される）、−ＣＯＣＨ（Ｒ’）ＮＨ2（ここで、Ｒ’は、存在しているいかなる 官能基は、保護されていることができる、天然又は非天然αアミノ酸の側鎖であ る）、アミノ保護基、又はＮ−１及びＣ−３位が場合により、それぞれ独立して アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルアリール、アラルキル、ヘ テロアリール、アシル及びヘテロアラルキルから選択される置換基で置換されて いる１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾアゼピン−２−オンか ら選択される、１個以上の置換基により場合により置換されていることができる 。更に特定的には、用語ヘテロシクロアミノは、ピロリジノ、ピペリジノ、モル ホリノ、ピペラジノ、インドリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキ シド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、１，２，３，４−テトラヒドロ− α，−β又は−γカルボリノ、テトラヒドロイソキノリル、及び１，３−ジヒド ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾアゼピン−２−オン−５−イル、並びにその誘導体を 含むが、それに限定されない。 「場合により置換されたテトラヒドロピリジン又はヘキサヒドロアゼピン」は 、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ジフェ ニルメチル、（ジフェニルメチル）アルキル、アシル、ヒドロキシ、−ＣＯＯＨ 、−（アルキレン）ＣＯＯＨ、−（アルケニレン）ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲa、− （アルキレン）ＣＯＯＲa、−（アルケニレン）ＣＯＯＲa、（ここで、Ｒaは、 アルキル、ヘテロアルキル、ラルキル、又はヘテロアラルキルである）、−Ｓ（ Ｏ）nＲ（ここで、ｎは、１〜２の整数であり、そしてＲは、水素（ｎが０のと き）、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、ヘテロアリール 、アラルキル、又はヘテロアラルキルであるである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、及び −（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、 アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルから選択される）から選択される、１個 以上の基により場合により置換されているテトラヒドロピリジン又はヘキサヒド ロアゼピンを意味する。代表的な例は、４−（４−フルオロフェニル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピリジンなどを含むが、それに限定されない。 「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロ」は、１個又は２個の環原子が、Ｎ、Ｏ、又 はＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０〜２の整数である）から選択されるヘテロ原子を 含み、残りの環原子が炭素原子（ここで、１個又は２個の炭素原子は、場合によ りカルボニル基により置き換えられていてもよい）である３〜８個の環原子の飽 和一価環式基を意味する。ヘテロ環は、独立して、アルキル、ハロアルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ ール、ヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、アシルアミノ、アミノ、モノ置換アミ ノ、ジ置換アミノ、−ＯＲ（ここで、Ｒは、水素、アルキル、ハロアルキル、ア ルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリー ル、アラルキル、又はヘテロアラルキルである）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここで、Ｒは 、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハ ロアルキル、アリール、アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、又 はヘテロアラルケニルである）、−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、ｎは、１〜２の整数で あり、そしてＲは、水素（ｎが０のとき）、アルキル、ハロアルキル、アルケニ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置 換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであ るである）、−ＣＯＯＨ、−（アルキレン）ＣＯＯＨ、−（アルケニレン）ＣＯ ＯＨ、−ＣＯＯＲa、−（アルキレン）ＣＯＯＲa、−（アルケニレン）ＣＯＯＲa 、（ここで、Ｒaは、アルキル、ヘテロアルキル、アラルキル、又はヘテロアラ ルキルである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで 、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルか ら選択される）、又はアミノ保護基から選択される、１、２又は３個の置換基に より場合により置換されていることができる。更に特定的には、用語ヘテロ環は 、テトラヒドロピラニル、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモル ホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド 及びそれの誘導体を含むが、それに限定されない。 「ヘテロアリール」は、ＮＲaＲb、−ＯＲc、−Ｓ(Ｏ)nＲd、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ Ｒe）（ＯＲf）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲe）Ｒg、又は−Ｐ（Ｏ）(ＮＲhＲI)2（ここ で、ｎは、０〜２の整数であり、Ｒaは、水素、アルキル、ハロアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、 ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、又はアシルであり、 Ｒbは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、 Ｒは、アルキル、ハロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノであ る）、−ＣＯＮＲ1’Ｒ”、−（アルキレン）ＣＯＮＲ1’Ｒ”（ここで、Ｒ1’ 及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択 される）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）2（ここで、それぞれのＲは、独立して、アルキ ル、アリール、又はアラルキルである）、−Ｐ（Ｏ）(ＮＲ1’Ｒ”)2（ここで、 Ｒ1’及びＲ”は、独立して、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロア ルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及 びヘテロアラルキルから選択される）、又は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｒ1’（ここで 、Ｒは、アルキル、アリール、又はアラルキルであり、そしてＲ1’は、アルキ ル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロ アリール、又はヘテロアルキルである）である；Ｒcは、水素、アルキル、ハロ アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、 アラルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、アシ ル、−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ ール、又はヘテロアラルキルから選択される）、−Ｐ（Ｏ）(ＯＲ)2（ここで、 Ｒは、独立して、アルキル、アリール又はアラルキルである）、Ｐ（Ｏ）(ＮＲ1 ’Ｒ”)2（ここで、Ｒ1’及びＲ”は、独立して、アルキル、アルケニル、ヘテ ロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリー ル、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、又 は−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）Ｒ1’（ここで、Ｒは、アルキル、アリール、又はアラル キルであり、そしてＲ1’は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルである）で ある；Ｒdは、水素（ただし、ｎは、０である）、アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラ ルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである；Ｒc及びＲfは、独 立して、アルキル又はアリールから選択され；Ｒgは、水素、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり；Ｒh及びＲi は、独立して、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、 又はヘテロアラルキルである。代表的例は、２−メトキシエチル、ベンジルオキ シメチル、チオフェン−２−イルチオメチルなどを含むが、これに限定されない 。 「シクロアルキルアルキル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基 であり、そしてＲbは、上に定義したようにシクロアルキル基である）、例えば シクロプロピルメチル、シクロヘキシルプロピル、３−シクロヘキシル−２−メ チルプロピルなどを意味する。 「アラルキル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり、そし てＲbは、上に定義したようにアリール基である）、例えばベンジル、フェニル エチル、３−（３−クロロフェニル）−２−メチルペンチルなどを意味する。 「アラルケニル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルケニル基であり、そ してＲbは、上に定義したようにアリール基である）、例えば３−フェニル−２ −フェニル−プロペニルなどを意味する。 「ヘテロアラルキル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基であり 、そしてＲbは、上に定義したようにヘテロアリール基である）、例えばピリジ ン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどを意味する 。 「ヘテロアラルケニル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルケニル基であ り、そしてＲbは、上に定義したようにヘテロアリール基である）、例えば３− ピリジン−３−イルプロペン−２−イルなどを意味する。 「ヘテロシクロアルキル」は、基−ＲaＲb（ここで、Ｒaは、アルキレン基で あり、そしてＲbは、上に定義したようにヘテロシクロ基である）、例えばテト ラヒドロピラン−２−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−イルエチルなど を意味する。 「アルコキシ」、「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アラル キルオキシ」又は「ヘテロアラルキルオキシ」は、基−ＯＲ（ここで、Ｒは、上 に定義したように、それぞれアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル 、又はヘテロアラルキルである）、例えばメトキシ、フェノキシ、ピリジン−２ −イルオキシ、ベンジルオキシなどを意味する。 「場合の」又は「場合により」は、続いて記載された事件又は状況が発生して もよいが、発生する必要がないこと、及びその記載がその事件又は状況が発生す る例及び発生しない例を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によ りモノ−又はジ−置換されているヘテロシクロ基」はアルキルが存在してもよい が存在する必要はなく、そして記載がヘテロシクリル基がアルキル基でモノ−又 はジ−置換されている状況及びヘテロシクリル基がアルキル基でモノ−又はジ− 置換されていない状況を含むことを意味する。 「アミノ保護基」は、合成過程中の望ましくない反応に対して窒素原子を保護 する意図であるそれらの有機基、例えばベンジル、ベンジルカルボニル（ＣＢＺ ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリフルオロアセチル、２−トリメ チルシリルエタンスルホニル（ＳＥＳ）などを意味する。 同一の分子式を有するが、性質又はそれらの原子の結合順序又は空間的にそれ らの原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と名づけられている。空間でのそ れらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と名づけられている。 互いに鏡像を持たない立体異性体は、「ジアステレオマー」と名づけられ、互 いの非−重ね合わせ性鏡像であるそれは、「エナンチオマー」と名づけられてい る。化合物が、不斉中心を有するとき、例えば４つの異なる基が結合していると き、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶 対立体配置により特徴付けられ、Chan and PrelogのＲ−及びＳ−順位法則によ るか、又は分子が偏光面を回転する方法により右旋性、又は左旋性（すなわち、 それぞれ（＋）又は（−）異性体）として示される方法により記載される。キラ ル化合物は、それぞれのエナンチオマー又はそれらの混合物として存在すること ができる。エナンチオマーの等しい割合を含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼 ばれる。 本発明の化合物は、１個以上の不斉中心を有することができ；そのような化合 物は、したがって、それぞれの（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として、又はそ の混合物として製造することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物のＲ1及びＲ2 が、異なるならば、それら結合する炭素は、不斉中心であり、したがって、式（ Ｉ）の化合物は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体異性体として存在することがで きる。特に断らない限り、明細書及び請求項での特定の化合物の記載又は名前つ けは、それぞれのエナンチオマー及び混合物の両方、それらのラセミ体又はその 他を含むことを意図している。立体化学の決定及び立体異性体の分離の方法は、 当業者には公知である（“Advanced Organic Chemistry”4th edition J.March ，John Wiley and Sons，New York，1992の４章の論考参照）。 「製薬学的に許容し得る賦形剤」は、一般的に安全、非−毒性及び生物学的に 望ましくないものでない製薬学的に有用な賦形剤を意味し、そして獣医学的用途 及びヒトの製薬学的用途に許容し得る賦形剤を含む。明細書及び請求項で用いた ように「製薬学的に許容し得る賦形剤」は、そのような賦形剤の１種及び２種以 上の両方を含む。 「製薬学的に許容し得る塩」は、製薬学的に許容し得、かつ親化合物の所望の 薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、 （１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸で形成される か、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリ コール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フ マル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息 香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２− エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスル ホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ− ２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプタン酸、４，４’−メチレンビス（３− ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメ チル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル酢酸、グルコン酸ヒドロキシナフトエ酸 、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機で形成された酸付加塩 ；又は （２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、アルカリ金属イオン、 アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオンにより置き換えられるか、又 はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミ ン、Ｎ−メチルグルカミンなどで配位されるときに形成される塩を含む。 「プロ−ドラッグ」は、そのようなプロドラッグが、哺乳動物に投与されたと きに生体内で式（Ｉ）の活性な親ドラッグを放出するすべての化合物を意味する 。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、改質物が生体内で開裂し、親化合物を放 出するような方法で、式（Ｉ）の化合物中に存在する官能基を改質することによ り調製される。化合物（Ｉ）の、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基が 、生体内で開裂することができ、遊離の、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒド リル基をそれぞれ再生するいかなる基にも結合している式（Ｉ）の化合物を含む 。プロドラッグの例は、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシ官能基の、エステル（例 えば、アセタート、ホーマート、及びベンゾアート誘導体）、カーバマート（例 えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）を含むが、これに限定されない。 命名法 本発明の化合物の命名及び番号つけは、下記に示した。 本明細書に用いた命名方法は、一般的にＩＵＰＡＣ推奨に基づき、例えば式（ Ｉ）の化合物： Ｒ10が−ＮＨＯＨであり、Ｒ1が２−プロピルであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3 がベンジルであり、Ｒ1及びＲ2が結合している炭素の立体化学が（ＲＳ）であり 、Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位にフェノキシ で置換されたピペリジノ環を形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ Ｓ）−｛［ベンジル−４−（フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ ｝−３−メチルブチラミドと命名され； Ｒ10が−ＯＨであり、Ｒ1がＭｅであり、Ｒ2及びＲ3が水素であり、Ｒ1及びＲ2 が結合している炭素の立体化学が（ＲＳ）であり、Ｒ20とＲ21が、それらが結 合する窒素原子と一緒になって、４位に４−クロロフェニルで置換されたピペラ ジノ環を形成する場合、それは、２−（ＲＳ）−｛［４−（４−クロロフェニル ）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオン酸と命名され； Ｒ10が−ＮＨＯＨであり、Ｒ1とＲ2がシクロペンタン環を形成し、Ｒ3が水素 であり、Ｒ1及びＲ2が結合している炭素の立体化学が（ＲＳ）であり、Ｒ20とＲ21 が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位に４−クロロフェニルで 置換されたピペラジノ環を形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［４ −（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝シクロペンタ ン−１−（ＲＳ）−カルボキサミドと命名され；及び Ｒ10が−ＮＨＯＨであり、Ｒ1とＲ3がピペリジン環を形成し、Ｒ2が水素であ り、Ｒ1及びＲ2が結合している炭素の立体化学が（Ｒ）であり、Ｒ20とＲ21が、 それらが結合する窒素原子と一緒になって、４位にフェノキシで置換されたピペ ラジノ環を形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（フェノキシ） ピペラジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドと命名 される。 Ｒ10が−ＮＨＯＨであり、Ｒ2が水素であり、Ｒ1とＲ3がそれらが結合する窒 素原子と一緒になって、４位にＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルで置換された ピペラジノ環を形成し、そしてＲ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒 になって、４位に４−フルオロフェニルで置換された１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジンを形成する場合、それは、Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキ サミドと命名される。 好適な実施態様 （Ｉ）ヒドロキサム酸及びそれらの誘導体：Ｒ10が−ＮＲ11ＯＲ12である式（Ｉ ）の化合物 この群の中で、化合物の好適群は、Ｒ10が−ＮＨＯＨであるものである。 この好適な群の中で、化合物の更に好適な群は、 Ｒ1が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、、又はヘテロア ルキル、更に好適には２−プロピル、tert−ブチル、１−ヒドロキシエチル、te rt−ブトキシメチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１−メ チルプロピル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、 シクロヘキシル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル 、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルメチル、ピリジン−２−イルチオ メチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシ メチル、最も好適には２−プロピル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル 、ｎ−プロピル、又は４−フルオロフェニルであり； Ｒ2が、水素であり、そして Ｒ3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアルキ ル、好適には水素、メチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、ピリジン−３−イ ルメチル、ベンジル、又は２−フェノキシエチル、最も好適には水素、Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノエチル、又はピリジン−３−イルメチルであるそれである。 この群の中で、特に好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子での基の 空間配列が、下記図１に示されるそれらである。 化合物の別の更に好適な群は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一 緒になって、炭素環又はヘテロ環、好適には３〜６個の炭素原子、更に好適には ５又は６個の炭素原子、又は１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む６個の環原子のヘテ ロ環形成し、Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子は、ヘテロ環の４位に位置し、最も 好適にはシクロペンチル、シクロヘキシル、又はピペリジノ（ここで、ピペリジ ノ環の窒素が場合によりアシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ 、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで 、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから 選択される）により置換されている）であり、そして Ｒ3が、上に記載されているのと同義であり、好適には水素であるそれである 。 化合物の別の更に好適な群は、Ｒ3とＲ1が、それらが結合する炭素原子と一緒 になって、ヘテロシクロアミノ基、好適には６個の環原子の環サイズで、場合 により好適には４位にＮ、Ｏ、又はＳ（Ｏ）n（ここで、ｎは、０〜２の整数で ある）からなる群から選択される第二のヘテロ原子を含み、Ｒ3が結合している 窒素原子がヘテロシクリルアミノ基の１位である、それらである。Ｒ1とＲ2によ り形成される好適なヘテロシクロアミノ基は、ピペリジノ、モルホリノ、チオモ ルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシ ド、２，２−ジメチルチオモルホリノ、又はピペラジノ（ここで、ピペラジノ環 は、場合により好適には４位の窒素で、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アシル、−ＣＯＯＲa（ここで、 Ｒaは、アルキルである）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ 置換アミノ、又はジ置換アミノである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（アルキレン） ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、 及びヘテロアラルキルから選択される）、好適にはアシル、ハロアルキル、−Ｓ Ｏ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノ である）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、 アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、 ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択される）、更に好適には、アセ チル、ホルミル、２，２，２−トリフルオロエチル、アミノカルボニル、tert− ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、２，４−ジフル オロアミノスルホニル、ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホスホリル）、モルホリ ン−４−イルカルボニル、モルホリン−４−イルスルホニル又は１，４−ピラジ ン−２−イルカルボニルで置換されている）を含むが、それに限定されない。好 適にはＲ2は、水素である。 この群の中で、特に好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子での基の 空間配列が、（Ｒ）立体配位を有するそれらである。 それらの更に好適な下位の群を含む、上述の好適、更に好適なＲ1、Ｒ2及びＲ3 の群の中で、更に好適な化合物の群は、それらの基のいずれか一つが以下のも のと組合されている： （ｉ）Ｒ20及びＲ21が、独立して、水素、アルキル、アシル、アラルキル、ア ラルケニル又はヘテロアルケニル； （ii）Ｒ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシク ロアミノ基を形成し、更に好適にはＲ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子 と一緒になって、ピペリジノ又はピペラジノ環を形成し、ここで、 ピペリジノ環は、場合により、アリール、ヘテロアリール、アシル、−ＣＯＮ Ｒ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘ テロアラルキルから選択される）、−ＯＲ（ここで、Ｒは、アリール又はヘテロ アリールである）、又は−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そ してＲは、アリール又はヘテロアリールである）、更に好適には、フェニル、フ ェノキシ、４−（イミダゾール−１−イル）フェノキシ、５−クロロピリジン− ２−イルオキシ、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、４−フルオ ロフェノキシ、４−クロロベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−メチルベン ゾイル、４−クロロフェニルスルホニル、フェニルチオ、ピリジン−４−イルチ オ、ピリジン−２−イルチオ、ベンゾキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール −２−イルチオ、５−フェニルチアゾール−２−イル、５−フルオロインドール −３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５−フェニルイミダゾール−２ −イル、ベンズイミダゾール−２−イル、４−メチルフェニルチオ、４−クロロ フェニルチオ、４−シアノフェニル、４−フルオロフェニル、４−フルオロベン ゾイル、４−フルオロフェニルアミノカルボニル、５−クロロインドール−３− イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、６−メチルインドール−３− イル、５−フルオロリンドール−３−イルカルボニル、６−フルオロインドール −３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、４−クロ ロインドール−３−イル、７−メチルインドール−３−イル、５−シアノインド ール−３−イル、６−シアノインドール−３−イル、ベンゾチオフェン−２−イ ル、ベンゾチオフェン−３−イル、キノリン−３−イル、５−クロロ−ベンズイ ミダゾール、−１−イル、ピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２ −イルオキシ、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、１，２，３，６−テトラ ヒドロ−β−カルボリン、７−クロロ−１，３−ジヒド ロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、８−クロロ−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、７−フ ルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５− イル、又は８−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン −２−オン−５−イル、更に好適には、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフ ェノキシ、４−フルオロフェニル、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、６− クロロピリジン−２−イルオキシ、ピリジン−２−イルオキシ、フェノキシ、フ ェニルチオ、ピリジン−４−イルチオ、４−クロロベンゾイル、５−フルオロイ ンドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、 ６−メチルインドール−３−イル、５−クロロインドール−３−イル、５−シア ノインドール−３−イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、１，２， ３，６−テトラヒドロ−β−カルボリン、又は６−クロロ−インドール−３−イ ル、最も好適には、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、５−クロ ロピリジン−２−イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、ピリジン −２−イルオキシで４位に置換されており；そして ピペラジノ環は、場合により、アリール、ヘテロアリール、−ＣＯＮＲ’Ｒ” （ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラ ルキルから選択される）、又は−ＳＯ2アリール、更に好適には、４−クロロフ ェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（ ピリジン−４−イル）メチルオキシフェニル、２−フェニルベンゾキサゾール− ５−イル、ピリジン−４−イル、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル 、４−シアノフェニル、５−ニトロ−ピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン −２−イル、４−ビフェニルアミノカルボニル、４−フェノキシフェニル−アミ ノカルボニル、４−、ベンジルオキシフェニルアミノカルボニル、又は４−クロ ロフェニルアミノカルボニル、最も好適には、４−クロロフェニル、４−ベンジ ルオキシフェニル、５−クロロピリジン−２−イル、４−シアノフェニル、４− クロロフェニルアミノカルボニル、又は２−フェニルベンゾキサゾール−５−イ ルで４位に置換されている；又は （iii）Ｒ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン環（これは、アリール又はヘテロアリール環、好 適にはフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェ ニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ− ３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フ ルオロフェニル、５−クロロインドール−３−イル、５−フルオロインドール− ３−イル又は３，４−ジフルオロフェニル、最も好適には４−クロロフェニル、 ４−フルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、又は３−クロロ− ４−フルオロフェニルにより置換されている）を形成する。 好適には、ピペリジノ環、ピペラジノ環又は１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン環は、４位で置換されている。 （ii）カルボン酸：Ｒ10が−ＯＨである式（Ｉ）の化合物 この化合物の群の中で、好適な群は、Ｒ1が水素、アルキル、アリール、アラ ルキル、又はヘテロアルキル、好適にはアルキル、アリール、又はヘテロアルキ ル、最も好適には水素、２−プロピル、tert−ブチル、１−ヒドロキシエチル、 tert−ブトキシメチル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、１− メチルプロピル、プロピル、ベンジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シク ロヘキシル、（１−メチル−１−メチルチオ）エチル、フェニルチオメチル、ベ ンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオ メチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシ メチル、最も好適には水素、メチル又は２−プロピルであり； Ｒ2が、水素であり；そして Ｒ3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアルキ ル、好適には水素、ベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、又はピリジン− ３−イルメチル、最も好適には水素、ベンジル、又はピリジン−３−イルメチル であるが、ただしＲ1、Ｒ2及びＲ3は、すべて水素ではないそれらである。 この群の中で、特に好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子での基の 空間配列が、下記図１に示されるそれらである。 化合物の別の更に好適な群は、Ｒ1及びＲ2が、それらが結合する炭素原子と一 緒になって、炭素環又はヘテロ環、好適には３〜６個の炭素原子、更に好適には ５又は６個の炭素原子、又は１個のＮ、Ｏ又はＳ原子を含む６個の環原子のヘテ ロ環を形成し、Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子は、ヘテロ環の４位に位置し、最 も好適にはヘテロシクリルの４位に位置し、最も好適にはシクロペンチル、シク ロヘキシル、又はピペリジノ環の窒素が場合によりアシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで 、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、又は −ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 及びヘテロアラルキルから選択される）により置換されているピペリジノであり 、そして Ｒ3が、上に記載されているのと同義であり、好適には水素であるそれである 。 化合物の別の更に好適な群は、Ｒ3とＲ1が、それらが結合する炭素原子と一緒 になって、ヘテロシクロアミノ基、好適には６個の環原子の環サイズで、場合に より好適には４位にＮ、Ｏ、又はＳ(Ｏ)n（ここで、ｎは、０〜２の整数である ）からなる群から選択される第二のヘテロ原子を含み、Ｒ3が結合している窒素 原子がヘテロシクリルアミノ基の１位である、それらである。Ｒ3とＲ1により形 成される好適なヘテロシクロアミノ基は、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホ リノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、 ２，２−ジメチルチオモルホリノ、又はピペラジノ（ここで、好適には、ピペラ ジノ環は、場合により４位の窒素で、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル アルキル、アシル、−（アルキレン）ＣＯＯＲa（ここで、Ｒaは、アルキルであ る）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ 置換アミノである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（こ こで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラ ルキルから選択される）、好適にはアシル、ハロアルキル、−ＳＯ2Ｒ（ここで 、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ、又はジ置換アミノである）、又は −ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、及びヘテロアラルキルから選択される）、更に好適には、アセチル、ホルミル 、２，２，２−トリフルオロエチル、アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノスルホニル、ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホスホリル）、モルホリン−４− イルカルボニル、モルホリン−４−イルスルホニル、又は１，４−ピラジン−２ −イルカルボニルで置換されている）を含むが、それに限定されない。好適には Ｒ2は、水素である。この群の中で、特に好適な化合物は、Ｒ1及びＲ2が結合す る炭素原子での基の空間配列が、（Ｒ）立体配位を有するそれらである。 上記の好適な群及び更に好適な下位の群の中で、更に好適な化合物の群は、以 下のいずれかがある： （i）Ｒ20が水素又はアルキル、好適には水素又はメチル；最も好適にはメチル であり、そして Ｒ21が、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキル、好適にはベンジル、 ４−ビフェニルメチル、３−（４−ビフェニル）プロピル又は２−フェニルエチ ル、最も好適にはベンジル、４−ビフェニルメチル又はピリジン−３−イルメチ ルであり； （ii）Ｒ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アリール又 はヘテロアリール環で置換されているヘテロシクロアミノ基を形成し、更に好適 にはＲ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ又 はピペラジノ環を形成し、ここで、 ピペリジノ環は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフ ェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ −３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４− フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメ トキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルメトキシ）フェニル、 ５−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、６−フ ルオロベンズイソキサゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イル、５ −クロロインドール−１−イル、５−フルオロインドール−３−イル、４，５， ６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、又は６−フルオロインドール− ３−イル、最も好適には４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、５−クロ ロインドール−２−イルオキシ、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル 、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、又は６−フルオロベンズ イソチアゾール−３−イルで置換されている；そして ピペラジノ環は、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフ ェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ −３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４− フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメ チルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、４ −（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イ ル、６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル、６−クロロインドール−３ −イル、５−クロロインドール−１−イル、５−フルオロインドール−３−イル 、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、又は６−フルオロイ ンドール−３−イル、最も好適には４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル 、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、４−（ピリジン−４−イルメ チルオキシ）フェニル、又は６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イルで置 換されている； （iii）Ｒ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン環（これは、好適には４位で、アリール又はヘテ ロアリール、更に好適には４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フル オロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４− クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ −４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４− イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニ ル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロ ピリジン−２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロ ロインドール−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、又は６−フルオロ インドール−３−イル、最も好適には４−クロロフェニル、４−フルオロフェニ ル、又は４−フルオロ−３−メチルフェニルで置換されている）を形成するか； 又は （iv）Ｒ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、シクロアル キル、アリール又はヘテロアリール環に縮合しているヘテロシクロアミノ基を形 成する。 化合物の好適な群は、Ｒ1及びＲ2が、水素、アルキル、アリール、アラルキル 、又はヘテロアリールであり；Ｒ3が、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキ ル、又はヘテロアルキルであり；そしてＲ21がアリール、アラルキル、又はヘテ ロアラルキルである。好適には、Ｒ1は、水素又はアルキルであり；そしてＲ3が 、アラルキル又はヘテロアラルキルであり、最も好適にはＲ1は、水素、メチル 、又は２−プロピルであり；Ｒ3が、ベンジル又は２−フェニルエチルであり； Ｒ20が、水素又はメチルであり；そしてＲ21がベンジル又はピリジン−３−イル メチルである。 特に好ましい化合物の例は、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン −１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル］−ブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキ シ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジ ン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン− １−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペ ラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５ −イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］ピ ペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（フェニルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−ス ルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホ ニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スル ホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（６−クロロインドール−３−イル）ピペリジン −１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジ ン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリ ジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−３−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン− ２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルバレラミ ド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキ シ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチル−バレラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−３−（Ｓ）−｛［４−（６−クロロピリジン− ２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルバレラミ ド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イルオキ シ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４，４−ジメチルバレラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリ ジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロインドール−３−イル）ピペリジン −１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）ピ ペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（６−メチルインドール−３−イ ル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド 、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−ホルミルピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−バレラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチル−バレラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−シアノフェニル）ピペラジン− １−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニルアミノカルボニ ル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン− １−スルホニル］アミノ｝バレラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン− １−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）−ピペリジン−１−ス ルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（ ４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）−ピペリジン−１− スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホニル）ピペラジン−２−（Ｒ ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−（１，４−ピラジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−（ Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン −１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イル−カルボニル）ピペラジン− ２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン −１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４，５，６，７−テトラフルオロインドール− ３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサ ミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−（４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４ −フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニ ル］アミノ｝アセトアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミ ド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スル ホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−（Ｒ）− カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）− カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−（モルホリン−４−イルスルホニル）ピペラジン−２−（Ｒ）− カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルスルホニ ル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ） −カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホ ニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−［ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホスホリル）−１−［ ４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１− スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−［ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホスホリル）−１−［ ４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２− （Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−スル ホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（２，４−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピペリジン−１−スル ホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２− （Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）−３−オキソ−ピペラジン−１−スルホニル］ピペラジ ン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）−３−オキソ−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジ ン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピペ リジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 ２−［ベンジル−（ベンジルメチルアミノスルホニル）アミノ］酢酸、 ２−（Ｒ）−｛ベンジル−［（４−ビフェニルメチル）メチルアミノスルホニ ル）アミノ］−３−メチルブタン酸、 ２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ アミノ｝プロピオン酸、 ２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン− １−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、 １−［４−（６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン−１ −スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 １−［４−（６−クロロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル ］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 １−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（Ｎ ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェ ニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 ２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］ アミノ｝プロピオン酸、 ２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル ］アミノ｝酢酸、 ２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］ アミノ｝酢酸、 ２−（Ｒ）−｛［４−ピリジン−４−イルメチルオキシフェニル）ピペラジノ −１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、 ６−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロフ ェニル）ピペラジノ−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサノ酸、 ２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒ ドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン 酸、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３，３−ジメチル ブチラミド、 １−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 １−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 １−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン−１−スルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニル）ピペリジ ン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 １−［４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン −１−スルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−スルホニル）ピペラジン −２−（Ｒ）−カルボン酸、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２ −スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［７−フ ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］ピ ペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−アミノカルボニル−１−［４−（４−クロロベンゾイル ）ピペリジン−１−スルホニル］−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジ ン−１−スルホニル］−４−ホルミルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド 、 Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３− イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド 、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン −２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−tert−ブチルアミノカルボニル−１−［４−（５−フル オロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（ Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２ ，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）− カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６−テト ラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニ ル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）− １−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン −１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン −１−スルホニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン− ２−（Ｒ）−カルボキサミド。 他の好ましい化合物は、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニ ル）ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（tert−ブトキシカルボニル）ピ ペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−シアノヘキシ ルアセトアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４ −フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニ ル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（Ｓ）−ヒド ロキシブチラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（Ｓ）−ヒドロキシピペリジン− ２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−（４−ヒドロ キシフェニル）アセトアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン −１−スルホニル］アミノ｝−２−（４−ヒドロキシフェニル）アセトアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチルバレラ ミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプロ ピオンアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロ キシフェニル）プロピオンアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）− １，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（Ｓ ）−メチルバレラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル） ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝バレラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−ペンテンアミ ド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（チエン−２ −イル）プロピオンアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチルチオブ チラミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−tert−ブトキ シプロピオンアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−ベンジルオキ シプロピオンアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［６−フルオロ−１，２，３，６−テトラヒドロ−β− カルボリン−２−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［１，２，３，６−テトラヒドロ−β−カル ボリン−２−スルホニル］アミノ｝プロピオン酸、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛（ピリジン−２−イルメチル）−［１，２， ３，６−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］アミノ｝プロピオン 酸、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−メチルバレル 酸、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（Ｒ）−メチ ルバレラミド。 本発明の代表的な化合物は下記である： Ｉ．式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝水素、Ｒ10＝−ＮＲ11ＯＲ12（式中、Ｒ11及びＲ12 は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は： であり、名称は、 １．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−［ベンジル−（ピペリジン−１−スルホニル ）アミノ］−３−メチルブチラミド、 ５．Ｎ−ヒドロキシ−２−［ベンジル−（４−クロロピペリジン−１−スルホニ ル）アミノ］アセトアミド、 １５．Ｎ−ヒドロキシ−２−｛メチル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジ ン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド トリフルオロ酢酸塩、 ２３．Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メチルフェニル）ピペラジン−１− スルホニル］アミノ｝アセトアミド、 ３３．Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１− スルホニル］アミノ｝アセトアミド、 ４１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（ＲＳ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラ ジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、 ５０．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル ）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝ブチラミド、 ５１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジ ン−１−スルホニル］アミノ｝ブチラミド、 ５４．Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（５−トリフルオロメチルピリジン−２− イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝アセトアミド、 ５７．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリ ジン−１−スルホニル］アミノ｝プロビオンアミド、 ５９．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリ ジン−１−スルホニル］アミノ｝ブチルアミド、 ６２．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジ ン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−３−メチルチオブチラミド、 ６６．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンジルカルバモイ ル）メチル］ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、 ７４．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−ベンジルオキシフェニル） ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチラミド、 ７８．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−ピリジン−３−イルメチル −［４−（フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブ チラミド、 ８４．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛４−ベンジル−［４−ヒドロキシピペリ ジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、 ９０．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛メチル−［４−（５−クロロピリジン− ２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−ベンジルオキシプロピ オンアミド、 ９３．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリ ジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルチオプロピオンアミド、 ９６．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛｛４−［４−（ピリジン−４−イルメチ ルオキシ）フェニル｝ピペラジン−１−スルホニル｝アミノ｝−３−メチルブチ ラアミド、 １００．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イ ルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、 １０３．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イ ル）ピペラジン−1−スルホニル］アミノ｝−３−（４−ヒドロキシフェニル） プロピオンアミド、 １１４．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イ ル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−ピリジン−２−イルチオ）プ ロピオンアミド、 １２５．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｓ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペ リジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、 １３６．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−フェニルチアゾール−２ −イル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミド、 １４８．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェノキシベンゾイル） ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、 １５９．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（メチル−４−クロロベンゾイ ルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド 、 １７０．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾー ル−５−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチブチラミド、 １８３．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（６−クロロピリジン−２−イ ルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチブチラミド、 １９６．Ｎ−ヒドロキシ−２−（ＲＳ）−｛［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル− ［４−（フェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラ ミド、 ２０６．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イ ルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−シクロヘキシルアセト アミド、 ２１３．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェノキシフェニルアミ ノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミド、 ２２４．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イ ル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝バレラミド、 ２３０．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペ リジン−１−スルホニル］アミノ｝−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミ ド である。 II．式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝水素、Ｒ10＝−ＮＲ11ＯＲ12（式中、Ｒ11及びＲ12 は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は： であり、名称は ２３２．Ｎ−ヒドロキシ−１−（ピロリジン−１−スルホニル）ピペリジン−２ −（Ｒ）−カルボキサミド、 ２３４．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１− スルホニル）ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 ２３７．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１− スルホニル）ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 ２３８．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フェノキシ）ピペリジン−１−スル ホニル）ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 ２３９．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フェニルチオ）ピペリジン−１−ス ルホニル）ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 ２４０．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−２−イルチオ）ピペリジン− １−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 ２４９．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１− スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−（ＲＳ）−カ ルボキサミド、 ２５８．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１− スルホニル］−４−（ピリジン−２−イルカルボニル）ピペラジン−２−（ＲＳ ）−カルボキサミド、 ２６７．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペリジン−１− スルホニル］モルホリン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 ２７７．Ｎ−ヒドロキシ−４−アセチル−１−［４−（６−メチルインドール− ３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキ サミド、 ２８９．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロ−２−メチル）ピペラジン− １−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 ２９９．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４，５，６，７−テトラフルオロインド ール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピリラジン−２−（Ｒ）−カル ボキサミド、 ３１０．Ｎ−ヒドロキシ−４−シクロプロピルメチル−１−［４−（６−フルオ ロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ ）−カルボキサミド、 ３２１．Ｎ−ヒドロキシ−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）−１−［４ −（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジ ン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 ３３１．Ｎ−ヒドロキシ−１−[4−(4−クロロフェニル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−ヒドロキシピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド である。 III．式（Ｉ）（式中、Ｒ3＝水素、Ｒ10＝−ＮＲ11ＯＲ12（式中、Ｒ11及びＲ12 は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は： であり、名称は下記である。 ３３７．Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［（４−フェノキシ）ピペリジン−１−スルホ ニル］アミノ｝シクロペンタン−１−カルボキサミド、 ３３９．Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１ −スルホニル］アミノ｝テトラヒドロピラン−４−イル−４−カルボキサミド、 ３４７．Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−フェノキシ）ピペリジン−１−ス ルホニル］アミノ｝テトラヒドロピラン−４−イル−４−カルボキサミド、 ３５１．Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン− １−スルホニル］アミノ｝−２−メチルプロピオンアミド。 IV．式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝水素、Ｒ10＝−ＮＲ11ＯＲ12（式中、Ｒ11及びＲ12 は、水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は：であり、名称は、 ３５８．Ｎ−ヒドロキシ−２−（ＲＳ）−｛［ベンジル−（メチル−ベンジル− アミノスルホニル）アミノ｝−３−メチルブチラミド、 ３６０．Ｎ−ヒドロキシ−２−（ＲＳ）−｛［ベンジル−（メチル−アミノスル ホニル）アミノ｝−３−メチルブチラミド、 ３６３．Ｎ−ヒドロキシ−１−［（メチル−ベンジル−アミノスルホニル）アミ ノ］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド である。 Ｖ．式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝水素、Ｒ10＝−ＮＲ11ＯＲ12であり、他の基は下記 に定義したとおりである）の化合物は： であり、名称は、 ３６５．Ｎ−ベンジルオキシ−４−ホルミル−１−［４−（５−フルオロインド ール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（ＲＳ）−カ ルボキサミド、 ３７２．Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール− ３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサ ミド である。 VI．式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝水素、Ｒ10＝−ＮＲ11ＯＲ12（式中、Ｒ11及びＲ12 は水素であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は： であり、名称は、 ３７５．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）−１，２，３，６ −テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボ キサミド、 ３８１．Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−［４−（４−フ ルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１− スルホニル］ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 ３９３．Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−２，２−ジメチルチオモルホリ ン−３−（Ｒ）−カルボキサミド、 ３９９．Ｎ−ヒドロキシ−４−［ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノホスホリル）］ −１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド である。 VII．式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝水素、Ｒ10＝−ＮＲ11ＯＲ12（式中、Ｒ11及びＲ12 は水素である）であり、他の基は下記に定義したとおりである）の化合物は： であり、名称は、 ４０１．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−１−［４−（４−クロロフェニル）−１ ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］プロピオンアミド、 ４０６．Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）− １，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］−３−メチルブチラ ミド である。 VIII．式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝水素、Ｒ10＝−ＯＨ、及び他の基は下記に定義し たとおりである）の化合物は： であり、名称は、 ４１０．１−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン 酸、 ４１３．２−（Ｒ）−｛［４−（ピリジン−４−イルメチルオキシフェニル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、 ４２１．１−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリノ）ピペリ ジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸、 ４２７．４−［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン−１−スルホニ ル］テトラヒドロピラン−４−（ＲＳ）−カルボン酸 である。 IX．式（Ｉ）（式中、Ｒ10＝−ＯＨであり、他の基は下記に定義したとおりであ る）の化合物は： であり、名称は、 ４２９．２−（ＲＳ）−｛［ベンジル−［メチル−（４−ビフェニルメチル）− アミノスルホニル］アミノ｝−３−メチルブタン酸、 ４３３．２−（Ｒ）−［２−フェニルエチル−（２−フェニルエチルアミノスル ホニル）アミノ］プロピオン酸 である。雑化合物 ４３６．Ｒ10＝−ＯＨ、Ｒ1及びＲ2＝水素、Ｒ3及びＲ4は−緒に＝−(ＣＨ2)2− であり、そしてＲ21＝４−ビフェニルメチルである式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−ヒ ドロキシ−５−（ビフェニル−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２， ５−チアジアゾリジン−２−アセタミド（３６１Ｍ＋）と名付けられる。 ４３７．Ｒ10＝−ＮＨＯＨ、Ｒ1及びＲ2＝水素、Ｒ3及びＲ4は−緒に＝−(ＣＨ2 )2−であり、そしてＲ21＝４−フェノキシベンゾイルである式（Ｉ）の化合物は 、Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−フェノキシベンゾイル）−１，１−ジオキソ−１ ，２，５−チアジアゾリジン−２−アセタミド（３６１Ｍ＋）と名付けられる。 一般合成スキーム 本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに示した方法により製造すること ができる。 これらの化合物の製造に用いた出発物質及び試薬は、Aldrich Chemical Co.， (Milwaukee，Wisconsin，USA)，Bachem(Torrance，Calfornia，USA)，Emka-Chem ie,又はSigma(St．Louis，Missouri，USA)のような商業的供給者から入手し得る か、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-15 (John Wiley and Sons，1991)，Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，Volum es 1-5 and Supplements(Elsevier Science Publishers，1989)，Organic React ions，Volumes 1-4−(John Wiley and Sons，1991)，March's Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，4th Edition),及びLarock's Comprehensive Organic Trans for mations(VCH Publishers Inc.，1989)のような文献に記載さ れている方法による当業者に知られた方法により製造される。これらのスキーム は、それにより本発明の化合物を製造することができ、それらのスキームの種々 の改変ができ、そしてこの開示を参照して当業者に示唆される、いくつかの方法 の単なる説明である。 反応の出発物質及び中間体は、単離することができ、所望により慣用の方法、 ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含むが限定されない方法により精 製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータを含む 慣用の手段により特徴づけることができる。 一般に、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）のアルキル２−［（アミノスルホ ニル）アミノ］アセタートから製造することができる。 式（Ｉａ）の化合物の製造 スキームＡ、Ｂ及びＣは、式（Ｉａ）の化合物を製造する別々の方法を記載し ている。 Ｒ3が、場合により水素である式（Ｉａ）の化合物は、スキームＡに示すよう に、α−アミノ酸から製造される。 スキームＡ 工程２ 工程１、２（別法） 工程１において、式２の２−［（クロロスルホニル）アミノ］アセタートは、 （ａ）又は（ｂ）により製造される： （ａ）α−アミノアセタート１（ここで、Ｒは、アルキル、好適にはメチル、エ チル、又はｔｅｒｔ−ブチルであり、そしてＲ3は発明の要約での定義と同義で ある）と、スルフリルクロリドとの非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタン 、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルなど）中での反応による。 反応は、有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン）の存在又は非存在 下に行うことができる。有機塩基が用いられるならば、反応は、−７８℃〜２５ ℃ の範囲の温度で実施され、そうでないならば２５〜８０℃で実施される。 （ｂ）クロロスルホン酸と、化合物１の過剰量、又は非−求核有機塩基の存在下 での化合物１の当モル量の反応によりスルファミン酸中間体を得ることによる。 反応は、クロル化炭化水素（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）中で 、０℃〜３０℃で行われる。スルファミン酸中間体は、次いで式２の２−［（ク ロロスルホニル）アミノ］アセタートへ、それと適切なクロル化剤（例えば、５ 塩化リン、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、好適には５塩化リンなど）との 反応により転換する。反応は、７０℃〜１１０℃の温度範囲で加熱することに進 行する。反応のための適切な溶媒は、ベンゼン、トルエンなどのような芳香族炭 化水素である。 一般に、式（Ｉ）の化合物は、商業的に入手し得るか、又は有機化学の分野で 公知の方法により製造することができる。例えば、アラニン、バリン、ピペコリ ン酸などの天然及び非天然のアミノ酸エステルは、容易にAldrichから入手し得 る。 Ｒ1及びＲ3が、−緒になって、モルホリン環を形成する式１の化合物は、Brow n，G.R.，Foubister，A.J.，Wright,B.，J，Chem．Soc．Perk．Trans．I．2577 ，(1985)and Kogami．Y.，Okawa，K．Bull．Chem．Soc．Jpn.，60，2963，(1987 )に記載された方法に従い製造することができる。α−チオメチルアミノ酸は、A rnold，L.D.，Kalantar，T.H.，Vederas，J.C．J.Am．Chem．Soc.，107，7108， (1985)に記載の方法に従い製造することができる。 Ｒ3が水素でない式１の化合物は、還元的アミノ化の反応条件下で、相当する 、Ｒ3が水素である式１の化合物を、適切な還元剤（たとえばナトリウムシアノ ヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなど）及び有機酸（例えば、 氷酢酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下に、周囲温度で、アルデヒド又はケト ンと反応させることにより製造することができる。この反応のための適切な溶媒 は、ハロゲン化炭化水素（例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなど ）である。 工程２において、式（Ｉａ）の化合物は、式２の化合物を、式３のアミンの過 剰量、又は非−求核有機塩基（例えば、トリエチルアミン又はピリジン、好適に はピリジン）の存在下での化合物１の当モル量の反応により製造することができ る。反応は、−７８℃〜３０℃の温度、好適には０℃で行われる。この反応のた めの適切な溶媒は、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランな どである。別の方法として、式（Ｉａ）の化合物は、式２の化合物を、式３の化 合物の過剰量、又は水溶性塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム 、又は水酸化ナトリウム）の過剰量の存在下でのその相当するアンモニウム塩と の反応により製造される。この反応のための適切な溶媒は、ジオキサン／水又は テトラヒドロフラン／水のような水性溶媒混合物である。反応は、０℃〜１００ ℃の範囲の温度、好適にはＲＴで行われる。 一般に、式３のアミンは、商業的に入手し得る。例えば、ベンジルアミン、Ｎ −エチルメチルアミン、４−クロロフェニルピペラジン、４−フェノキシピペリ ジン、４−（４−メチルフェニル）−ピペラジン、４−（４−フルオロフェニル ）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンなどは、商業的に入手し得る。他の ものは、１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシピペリジン、１−tert −ブトキシカルボニルイソニペコチン酸、１−tert−ブトキシカルボニルピペラ ジン、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン、ピペラジンなどのよう な出発材料から、以下に列記したような文献方法により製造することができる。 一般的なピペラジン合成及びアリール化のために、Saari，W.S.，Halczenko， W.，King，S.W.，Huff，J.R.，Guare，J.P.，Hunt，C.A.，Randall，W.C.，Ande rson，P.S.，Lott，V.J.，Taylor，D.A.，Clineschmidt，B.U．J.Med．Chem.，2 6，1696，(1983);Kuipers，W.，Wijngaarden，I.，Knose，C.G.，Amstel，M.，T ulp，M.I.，Zerman，A．J.Med．Chem.，38，1942，(1995);Verderame，M．J.Med ．Chem.，15，693，(1972);and Herrin，T.R．;Paullik，J.M.，Schuber，E.V. ，Geiszler，A.O．J.Med．Chem.，18，1216(1975)参照。 インドール−置換ピペリジン類似体のために、Guillaume，J.，Dumont，C.，L aurent，J.，Nedelec，L.Eur．J.Med．Chem.，22，33，(1987);Perregaad，J.， Arnt，J.，Bogeso，K.P.，Hyttel，J.，Sanchez，C．J.Med．Chem.，35，1092， (1992);Andesen，K.，Perregaard，J.，Arnt，J.，Nielsen，J.B.，Begtrup，M ． J.Med．Chem．35，4823，(1992)，Bergman,J.，Venemaln，L.，Tetrahedron，46 ，6061，(1990);and Sasakura，K．Adachi，M．Sugasawa，T．Synth．Comm.，18 （3）265(1988)参照。 ベンゾトリアゾール及びベンズイソキサゾール−置換ピペリジン類似体のため に、Sato，M.，Arimoto，M.，Ueno，K．J.Med．Chem.，21，1116，(1987);４− ベンゾキサゾール−２−イルピペリジンNestor，J.J．Jr.，Horner，B.L.，Ho， T.L．Jones，G.H.，McRae，G.I.，Vickery，B.H．J.Med．Chem.，27，320(1984) ;and Strupczewski，J.T.，Allen，R.C.，Gardner，B.A.，Schmid，B.L.，Stach e，U.，Glamkowskl，E.J.，M.C.，Ellis，D.B.，Huger，F.P.，Dunn，R.W．J.Me d．Chem.，28，761，(1985)のそれぞれを参照。 ４−（ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペリジン及び４−（インダゾール −３−イル）ピペリジンのために、Fink，D.M.，Strupczewski，J.T．Tetrahedr on Lett.，6525，(1993)and Strupczewski，J.T．European Patent 0135781，19 89参照。 ベンズイミダゾール−置換及び関連ピペリジン並びピペラジン類似体のために 、Hennlng，R.，Lattrell，R.，Gerhards，H.J.，Leven，M．J.Med．Chem.，30 ，814-9，(1987);Nomoto，Y.，Obase，H.，Takai，H.，Hirata，T.，Teranishi ，M.，Nakamura，J.，Kubo，K，Chem．Pharm．Bull.，38(6)，1591，(1990);Nes tor，J.J.，Horner，B.L.，Ho，T.L.，Jones，G,H.，Mcrae，G.I.，Vickery，B. H．J，Med．Chem.，27，320(1984);Chen，J.J.，Zhang，Y.，Hammond，S.，Dewd ney，N.，Ho，T.，Lin，X.，Browner，M.F.，Castelhano，A．Tetrahedron Lett .，1601(1996)and Von Geldern，T.W.，Hutchins，C.，Kester，J.A.，Wu-Wong ，J.R.，Chiou，W.，Dixon，D.B.，Opgenorth，T.J.，J．Med．Chem.，39，957 ，(1996)参照。 １，２，３，４−テトラヒドロγ−又はβ−カルボリンのために、Harbert，C .A.，Plattner，J.J.，Welch，W.M．J.Med．Chem.，23，635(1980)and Still，I ，W，J.，Strautmanis，J，R，Can．J．Chem.，68.，1408，(1990)and Ho，B.T. ，Mcisaac，W.M.，Tansey，L.W．J．Phaem．Sci.，58，998(1969)参照。 ４−アリールチアゾール−２−イルピペリジン及び４−アリールイミダゾー ル−２−イルピペリジンのために、Von Geldern,T.W.，Hutchins,C.，Kester，J .A.，Wu-Wong，J.R.，Chiou，W.，Duxon，D.B.，Opgenorth，T.J．J.Med Chem. ，39,957(1996)参照。 ヒドロキシ−置換ピペコリン酸のために、Gillard，J.，Abraham，A.，Anders on，P.C.，Beaulieu，P.L.，Bogri，T.，Bousquet，Y.，Grenier，L.，Guse，I. ，Lavallee，P．J．Org．Chem.，61，2226(1996)参照。 ４−置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン類似体のために、Wustrow，D .J.，Wise，L.D．Synthesis，993，(1991);Perregaad，J.，Moltzen，E.K.,Meie r，E.，Sanchez，C．J.Med．Chem.，38，1998，(1995)and Bolttcher，H，Barni ckel，G.，Hausbery，H.，Hasse，A.F.，Seyfied，C.A.，Eiermann，V．J.Med， Chem.，35，4020(1992)参照。 別の方法として、化合物Ｉａは、工程１、２（別法）に示したように、α−ア ミノアセタート１とスルファモイルクロリド４との反応により、上記の工程２に 記載した反応条件を用いて、１工程で製造することができる。 スルファモイルクロリド４は、相当するアミンから、上記の工程１に記載のよ うに進行させて製造することができる。３が、電子が豊富なヘテロ芳香族環で置 換されているならば、そのとき、いくつかの場合に、スルホニル化反応を行う前 に脱活性化保護基でヘテロ芳香族環を脱活性化することが必要になる。これは、 ヘテロ芳香族環に起こることからスルホニル化を阻止するために行われる。例え ば、３が４−（インドール−３−イル）ピペリジン基である場合、インドール窒 素は、スルホニルクロリドに対しそれを転換する前に、脱活性化保護基（例えば 、トリメチルシリルエタン−スルホニル、アセチルなど）で保護されねばならな い。 式（Ｉａ）の化合物は、エステル及びスルファミド基に影響を与えない方法を 用いて、式（Ｉａ）の新しい化合物へ転換することができることは当業者により 知られれいるであろう。例えば、Ｒ3が水素である式（Ｉａ）の化合物は、Ｒ3が 水素でない式（Ｉａ）の化合物へ、必要ならば、 （ａ）Ｒ3が水素である式（Ｉａ）の化合物を、アルキル化剤Ｒ3Ｘ（ここで、Ｘ は、クロロ、ブロモ、メシラート、トリフラートなどの、アルキル化条件下での 脱離基である）と、塩基（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナ トリウムなど）の存在下、かつ０℃〜３０℃の反応温度で反応させることのよる 。反応のための適切な溶媒は、ＴＨＦ、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア ミドなどである；又は （ｂ）式（Ｉａ）の化合物を、式Ｒ3ＯＨのヒドロキシ化合物と、トリアルキル ホスフィン又はトリアリールホスフィン、好適にはトリフェニルホスフィン及び ジエチル又はジイソプロピルアゾジカルボキシラートのようなジアルキルアゾジ カルボキシラートの存在下に反応させることによるかのいずれかで、転換させる ことができる。 更に、Ｒ20及びＲ21が、それらが結合する窒素原子と−緒になって、４−ピペ リドン環を形成する式（Ｉａ）の化合物は、トリメチルシリルトリフルオロメタ ンスルホナート及び３−非置換ピロール又はインドールのような求核剤と反応さ せて、用いた求核剤の反応性に依存して、Ｒ20及びＲ21が、それらが結合する窒 素原子と−緒になって、４−置換−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環、 ４，４−ジ置換ピペリジノ環、又は４−ヒドロキシ−４−置換ピペリジノ環であ る式（Ｉａ）の化合物を得ることができる。反応は、非−ヒドロキシル溶媒、好 適にはメチレンクロリド又はアセトニトリル中で、−３０℃〜３０℃の反応温度 で行われる。 Ｒ3が、水素ではなく、そしてＲ21が場合により水素であることができる式（ Ｉａ）の化合物は、スキームＢに示すようにα−アミノアセタートから製造され る。スキームＢ 工程１ 工程２（場合による） 工程１において、Ｒ3が、水素ではなく、そしてＲ21が水素である式（Ｉａ） の化合物は、スキームＡの工程１、２（別法）に記載されたように進行させて製 造することができるが、式４の化合物のためには式５のスルファモイルクロリド を置き換える。 式５のスルファモイルクロリドは、相当するイソシアナートから、Kloek，J.A ．and Leschinsky，K.L.，J．Org．Chem，46，4028，(1976)に記載されているそ れらのような反応条件を用いて製造される。必要なイソシアナートは、商業的に 入手し得るか、又は当業者に既知の方法により製造することができる。 工程２（場合による）において、Ｒ21が水素である化合物（Ｉａ）は、Ｒ21が 水素でない式（Ｉａ）の化合物へ、スキームＡの工程３（場合による）に記載し たように進行させて、変換することができる。 Ｒ2が水素であり、そしてＲ3が場合により水素であることができる式（Ｉａ） の化合物は、スキームＣに示されるように、α−ヒドロキシアセタート８又はそ の誘導体６から製造される。スキームＣ 工程１ 工程１（別法） 工程１において、Ｒ2及びＲ3が、水素である式（Ｉａ）の２−［（アミノスル ホニル）アミノ］アセタートは、Ｌがアルキル化条件（例えば、パラートルエン スルホナート、トリフラートなど）下で脱離基である式６のアセタート誘導体を 、式７の混合スルファミドと、−７８℃〜−３０℃の反応温度で、反応させるこ とにより製造される。反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、tert−ブトキ シなど）の存在下に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのような適切 な極性有機溶媒中で実施される。 混合されたスルファミド７は、商業的に入手し得るスルファミド（ＮＨ2ＳＯ2 ＮＨ2）を式３（ここで、Ｒ20及びＲ21は、発明の要約に定義されたように水素 以外である）のアミンと、水性媒体中で加熱することにより製造される。 別の方法として、化合物Ｉａは、工程１で示したように二つの工程で製造する ことができ、式１０のＮ−tert−ブトキシカルボニル−２−［（アミノスルファ ニル）アミノ］アセタートを先ず製造し、次いでＮ−保護基を除去して式（Ｉａ ）の化合物へ変換する。化合物１０が、tert−ブチルエステルであるならば、te rt−ブトキシカルボニル基の除去のために用いた反応条件下で加水分解し、式（ Ｉａ）の化合物に代えた、式（Ｉ）（ここで、Ｒ10＝−ＯＨ）の化合物を得る。 化合物１０は、式８の２−ヒドロキシアセタートを式９のＮ−Ｂｏｃ保護された スルファミドとの、スキームＡの方法（ｂ）の工程３で記載したそれらのような 反応条件下での反応により製造される。 化合物９は、式７の相当するスルファミドのアミノ基をジ−tert−ジカルボナ ートで保護することにより製造される。 Ｒ3が水素である化合物Ｉａは、Ｒ3が水素でない式（Ｉａ）の相当する化合物 へ、スキームＡ工程３（場合による）に記載されているように進行させて変換さ れる。 式（Ｉ）の化合物の製造 スキームＤ及びＥは、式（Ｉａ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を製造する方 法を記載している。 Ｒ10が、ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、スキームＤに示した方法によ り製造することができる。 スキームＤ 工程１ 工程１（別法） 工程１において、Ｒ10が、ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ） の相当する化合物からエステル基の加水分解により製造される。一般に、加水分 解は、水性塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、など）の存在下 に、メタノール、エタノールなどのアルコール性有機溶媒中で行われる。しかし ながら、化合物Ｉａが、光学的に活性であり、Ｒ1及びＲ2が結合する炭素原子が キラル中心であり、そしてＲ1又はＲ2のいずれか水素であるならば、加水分解は 、そのキラル中心で起こるラセミ化を防ぐために水性水酸化リチウムで行われる 。加水分解反応は、周囲温度又は加熱で進行する。更にまた、化合物Ｉａがtert −ブチルエステルのような、酸分解性であるならば、そのとき、加水分解は、酸 （例えば、パラ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、乾燥塩酸など）の存 在下にメチレンクロリド、ベンゼンなどの不活性有機溶媒中で行うことができる 。 別の方法として、Ｒ10が、ヒドロキシである式（Ｉ）の化合物は、α−アミノ 酸１１（Ｚ＝水素）から、又は相当する塩（Ｚ＝ナトリウム、アンモニウムなど ）から直接的に製造することができる。酸１１又はその塩は、先ずトリメチルシ リルシアニドのような適切な溶解化剤で溶解し、次いで式４のスルファモイルク ロリドと反応させる。 Ｒ10が−ＮＲ11ＯＲ12基（ここで、Ｒ11及びＲ12基は、発明の要約に定義され ている）である式（Ｉ）の化合物は、スキームＥに示した方法により製造される 。スキームＥ 方法（ａ） 工程１ 工程２（場合による） 方法（ｂ） 方法（ｃ） 方法（ｄ） 方法（ａ） 工程１において、Ｒ11及びＲ12が、Ｒ12を除いて発明の要約に記載と同義であ る式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉ）（Ｒ10＝−ＯＨ）の相当する酸化合物を、Ｎ ，Ｏ−ジ置換ヒドロキシルアミン（例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン など）又はＯ−置換ヒドロキシルアミン（例えば、Ｏ−ベンジルヒドロキシルア ミン、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミンなど）と反応させることにより製造 される。反応は、カップリング剤（例えば、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジ イミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミド など）、有機塩基（例えば、ジメチルアミノ−ピリジン、トリエチルアミン、ピ リジン、Ｎ−メチルモルホリンなど）及び場合によりヒドロキシベンゾトリアー ルの存在下に行われる。反応は、０℃〜４０℃の温度範囲、好適には周囲温度で 行われる。この反応のための適切な溶媒は、メチレンクロリド、ジクロロエタン 、ＤＭＦなどである。 工程２（場合による）において、Ｒ12が水素である式（Ｉ）の化合物は、Ｒ12 が水素でない式（Ｉ）の相当する化合物から、Ｒ12基を除去することにより製造 される。用いられる反応条件は、Ｒ12基の性質、例えばもしＲ12がtert−ブチル ならば、そのとき、反応は、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、酸（例えば 、乾燥塩酸、トリフルオロ酢酸など）の存在下に、０℃〜２５℃で行われる。Ｒ12 がベンジルならば、そのとき、酢酸エチル又はテトラヒドロフランのような不 活性溶媒中、パラジウムのような金属触媒を用いる水素化分解条件が必要である 。 別の方法として、Ｒ11及びＲ12が両方水素である式（Ｉ）の化合物は、上述の 酸での処理に引き続き、式（Ｉ）（Ｒ10＝−ＯＨ）の相当する酸化合物を、Ｏ− tert−ブチルジメチルシリルヒドロキシルアミンのようなＯ−置換ヒドロキシル アミンと反応させることにより製造されろ。Ｒ11又はＲ12のいずれかが、水素で ない式（Ｉ）の化合物は、この分野で公知の他の方法により製造できることは、 当業者に知られており、例えば、Ｒ11が水素でない式（Ｉ）の化合物は、Ｒ11が 、水素でない式（Ｉ）の化合物の、上のスキームＡに記載された反応条件でのア ルキル化により製造できる。 方法（ｂ） Ｒ11が、本発明の要約に定義されており、そしてＲ12が水素でない式（Ｉ）の 化合物は、式１３のＯ−置換又はＮ，Ｏ−ジ置換Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノア セタミドを、スルファモイルクロリド４との、スキームＡの工程１、２（別法） に記載された反応条件での反応により製造することができる。化合物１３は、式 （Ｉ）の酸を、適切な直角にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ＣＢＺ−グ リシン又はＮ−ＢＯＣ−αアミノイソブタン酸）に代える以外は、方法（ａ）（ 上記）に記載したように進行させ、続いてα−アミノ保護基を除去することによ り製造される。 方法（ｃ） Ｒ10が、−ＮＲ11ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、Ｙが脱離基（例えば、クロ ロ、スクシンイミドなど）である式１４のアシル誘導体を、Ｎ，Ｏ−ビス−トリ メチルシリルヒドロキシルアミン、Ｎ−メチルヒドロキシルアミン又はヒドロキ シルアミンの水性溶液のような、適切なＮ，Ｏ−ジ保護されたヒドロキシルアミ ン又はＯ−保護されたヒドロシキルアミンと、アシル化条件下で反応させること による製造することができる。反応は、−３０℃〜２５℃の温度範囲、メチレン クロリド、テトラヒドロフラン、tert−ブタノールなどの適切な有機溶媒中で行 われる。Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）ヒドロキシルアミンが用いられると き、Ｒ10が−ＮＨＯＨである化合物（Ｉ）は、トリメチルシリル基が、酸性処理 の間又は反応混合物へのメタノールの添加により開裂するので、直接に得られる 。 アシル誘導体１４は、Ｒ10が水素である式（Ｉ）の相当する化合物から、当業 者に既知の方法により製造することができる。例えば、Ｙがクロロである化合物 １４は、Ｒ10がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、オキザリルクロリドのよ うなクロル化剤とメチレンクロリドのような適切な有機溶媒中での反応により製 造することができる。 方法（ｄ） Ｒ10が−ＮＨＯＨである化合物（Ｉ）は、Ｒ1及びＲ2の少なくとも１個が、水 素であろ式（Ｉａ）のメチル２−［（アミノスルホニル）アミノ］アセター トとヒドロキスルアミンの反応（Naruse et.al.，J.Org.Chem.,59,1358，(1994) に記載されている）により直接に製造するすることができる。 有用性、試験及び投与 有用性 式（Ｉ）の化合物は、ストロメリシン、ゲラチナーゼ、マトリシン及びコラゲ ナーゼのような、呻乳動物のマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ’ｓ）を 阻害する。本化合物及びそれらを含む配合物は、したがって、哺乳動物のＭＭＰ −誘導のマトリックス及び結合組織の過剰崩壊に関連する疾患、例えば関節炎（ リウマチ様関節炎及び変形性関節炎）、多発性硬化症、骨吸収疾患（骨そしょう 症のような）、糖尿病に関連する増強されたコラーゲン崩壊、慢性肺閉塞症、発 作に関連する脳出血、歯周病、角膜及び胃潰瘍形成、皮膚潰瘍形成、腫瘍侵襲及 び転移、動脈瘤疾患、及び迷走性脈管形成の治療に有用である。 式（Ｉ）の化合物は、細胞からの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の放出を実質的に阻 害し、したがってＴＦＮに仲介される状態、例えば炎症、熱、心臓血管作用、出 血、凝集及び急性相応答、悪液質及び食欲不振、急性感染、ショック状態、再狭 窄、宿主に対する移植反応及び自己免疫疾患の治療に有用である。本発明の化合 物は、ＭＭＰ’ｓの重大な阻害なしにＴＮＦの放出を阻害することもできる。 本発明の化合物は、したがって、数多くの疾患、例えばリウマチ様関節、多発 性硬化症、血管疾患、II型糖尿病、悪液質、乾癬、アレルギー、腸炎症疾患感染 の治療に有用である。 試験 コラーゲナーゼ−１、−２及び−３、ストロメリシン−１、ゲラチナーゼＡ及 びＢ、マトリシン並びにヒトメタロエラスターゼーのようなマトリックスメタロ プロテアーゼ活性を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、FEBS，296，263，(199 2)に記載されているＭＭＰ酵素的評価に記載されている評価、又は実施例３２に 更に詳細に記載したようにそれらの改変のような、当業者に既知の種々の試験内 評価により示されることができる。それは、実施例３３及び３４に詳細に記載さ れている、インターロイキン−１刺激軟骨外植評価及び軟骨移植評価により評価 することもできる。 ＴＮＦの放出を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力は、ＴＮＦモノマック（Mono mac）評価による試験管内評価並びにＬＰＳ誘導ＴＮＦ放出評価及び実施例３５ 、３６及び３７に更に詳細に記載されているようにＴＮＦ受容体シェデング（Sh edding）評価のような試験管内評価により評価することができる。 投与及び製薬学的配合物 一般に、本発明の化合物は、同様の用途で働く薬剤のための投与に受容された あらゆる様式において治療的有効量で投与される。本発明の化合物の実際量、例 えば活性成分は、治療されるべき疾患の重篤度、患者の年齢及び相対的健康度、 用いる化合物の能力、投与の経路及び形態、並びに他の要因のような数多くの要 因に依存する。薬剤は、１日に１回以上、好適には１日に１回又は２回投与され る。 式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、１日当たり、患者の体重当たり約０．０ ５〜３５mg／kg、好適には約０．３〜２０mg／kg／日である。したがって、７０ kgの人への投与のために、用量範囲は、最も好適には、約２１mg〜１．４ｇ／日 である。 一般に、本発明の化合物は、製薬学的配合物として以下の経路のいずれか一つ により投与される：経口、全身的（例えば、経皮、経鼻又は座薬）、又は非経口 的（筋肉内、静脈内又は皮下）投与。投与の好適な方法は、苦悩の程度により調 節することができる、慣用の日の用量処方を用いる経口である。配合物は、錠剤 、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出配合物、溶液、懸濁液、エリキシル 、エアロゾル、又は他の全ての適切な配合物の形態をとろことができる。 配合物の選択は、薬剤投与の様式（例えば、経口投与のために、錠剤の形態で の配合物、丸薬又はカプセルが好適である）及び薬剤基質の生物学的利用能のよ うな種々な要因に依存している。最近、製薬学的配合物が、生物学的利用能が表 面領域の増大、すなわち粒子寸法の減少により増強されることができるとの原理 に基づいて、生物学的利用能が低い薬剤のために、特に開発されている。例えば 、U.S.Pat.No.4,107,288は、活性材料が高分子の架橋マトリックスに支持されて いる１０〜１，０００nmの範囲の寸法の粒子を有する製薬学配合物を記載してい る。U.S.Pat.No.5,145,684は、薬剤基質が、表面改質剤の存在下にナノ粒子 （平均４００nm）まで粉末化され、次いで液体媒体中に分散され、顕著に高い生 物学的利用能を示す製薬学的配合物の製造を記載している。 配合物は、一般に、式（Ｉ）の化合物を、製薬学的に許容し得る賦形剤の少な くとも１種と組み合わせて含む。許容し得る賦形剤は、非−毒性、補助投与剤で あり、式（Ｉ）の化合物の治療的利益を損なわない。そのような賦形剤は、どの ような固体、液体、半−固体又はエアロゾル配合物の場合に、当業者に一般的に 入手し得るガス状賦形剤であることができる。 固体の製薬学的賦形剤は、澱粉、セルロース、タルク、グルコース、ラクトー ス、サクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、白亜、シリカゲル、ステアリン 酸マグネシウム、グリセロールモノステアリン酸、塩化ナトリウム、乾燥スキム ミルクなどを含む。液体及び半固体賦形剤は、グリセロール、プロピレングリコ ール、水、エタノール及び石油、動物、植物又は合成由来、例えばピーナッツ、 大豆油、鉱油、ゴマ油のそれらを含む油から選択されることができる。好適な液 体の担体、特に注射し得る溶液は、水、塩水、水性デキストロース、及びグリコ ールである。 圧縮ガスは、本発明の化合物を、エアロゾル形態に分散させるために用いるこ とができる。この目的のために適切な不活性ガスは、窒素、二酸化炭素などであ る。 他の適切な製薬学的賦形剤及びその配合物は、E.W.Martinにより編集されたRe mington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company，18th ed.，199 0)に記載されている。 配合物中の化合物の量は、当業者により用いられるに十分な範囲で変えること ができる。典型的には、配合物は、重量パーセント（wt％）で、全配合物に基づ いて、適切な製薬学的賦形剤の１種以上でバランスさせて、式（Ｉ）の化合物の 約０．０１〜９９．９９wt％を含む。好適には、化合物は、約１〜８０wt％の水 準で存在する。式（Ｉ）の化合物を含む代表的な製薬学的配合物は、実施例３０ に記載されている。 実施例 以下の製造及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるよ うに与えられる。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を説 明し代表するものと考えられるべきである。 実施例で用いる略語を以下に定義する。「ＨＣＵは塩化水素、「ＤＭＦ」はジ メチルホルムアミド、「ＮａＯＨ」は水酸化ナトリウム、「ＤＭＳＯ」はジメチ ルスルホキシド、「ＭｇＳＯ4」は硫酸マグネシウム、「ＲＴ」は室温、「ＰＴ ＬＣ」は分取薄層クロマトグラフィー、「ＳｉＯ2」はシリカゲル、「ＥｔＯＡ ｃ」は酢酸エチル、「ＡＰＭＡ」はアミノフェニル−酢酸水銀（II）、「ＩＬ− １」はインターロイキン−１、「ＲＰＭＩ」はRoswell Park Memorial Institut eである。合成実施例 実施例１エチル２−［ベンジル−（モルホリン−４−スルホニル）アミノ］アセテートの 合成 工程１ 塩化メチレン（５mL）にトリエチレンアミン（２．０mL、１４．４mmol）及び Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（２．２５mL、１２．０mmol）を溶かした 溶液を、塩化メチレン（３０mL）に塩化スルフリル（０．９６mL、１２．０mmol ）を溶かした溶液に−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で４時間撹拌し、 次いで濃縮した。エーテル（７５mL）を加え、生じた沈殿を濾過した。有機層を 、１M ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮し、無色の 油としてエチル２−［ベンジル−（クロロスルホニル）アミノ］アセテートを得 た（６９％）。 工程２ 塩化メチレン（１０mL）にモルホリン（１．０５mL、１２mmol）及びトリエチ ルアミン（１．８４mL、１２mmol）を溶かした溶液を、塩化メチレン（３０mL） にエチル２−［ベンジル−（クロロスルホニル）アミノ］アセテート（２．３ｇ 、８．３mmol）［上記の工程１に記載のとおり調製］を溶かした溶液に０℃で加 えた。反応混合物を、ゆっくりと室温まで温め、６時間後１M ＨＣｌを加えた。 生成物を塩化メチレン中に抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有 機 溶媒を真空で除去し、粗生成物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油としてエチル２−［ベンジル−（モル ホリン−４−スルホニル）アミノ］アセテートを得た（６％）。 モルホリンを、 ４−メトキシピペリジン ベンジルメチルアミン及び ４−フェノキシピペリジンに代えて、実施例１に記載のとおり合成すると、それ ぞれ、 エチル２−［ベンジル−（４−メトキシピペリジン−１−スルホニル）アミノ］ アセテート（対応する４−ヒドロキシピペリジン類似体のメチル化により）エチ ル２−［ベンジルー（ベンジルメチルアミノスルホニル）アミノ］アセテート エチル２−｛［ベンジル−（４−フェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］ア ミノ｝アセテート を得た。 実施例２メチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジ ン−１−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブチラートの合成 工程１ クロロスルホン酸（０．２３mL、３．４６mmol）を、（Ｄ）−バリンメチルエ ステル（１．３６ｇ、１０．３７mmol）を塩化メチレン（９mL）に溶かした溶液 に０℃で加え、反応混合物を室温まで温めた。１．５時間後、溶媒を真空下で除 去し、生じた固体をベンゼン（１０mL）中でスラリー状にした。五塩化リン（０ ．７２ｇ、３．４６mmol）を加え、反応混合物を還流しながら加熱した。４５分 後、溶媒を蒸発させ、エーテル（７５mL）を粗生成物に加えた。固形分を濾過し 、濾液を濃縮して、無色の油状物として（Ｄ）−バリンスルファモイルクロライ ドメチルエステルを得た（８７％）。 工程２ （Ｄ）−バリンスルファモイルクロライドメチルエステル（１．３ｇ、 ５．６mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を、４−（５−クロロピリ ジン−２−イルオキシ）ピペリジン（１．２ｇ、５．６mmol）とトリエチルアミ ン（３．２１mL、２２．５mmol）をテトラヒドロフラン（５０mL）に溶かした溶 液に−７８℃で加えた。２時間後、反応混合液を酢酸エチルで希釈し、次いで０ ．５M塩化アンモニウムで反応停止した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥し、真空で濃縮し、淡黄色の油としてメチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−ク ロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３− メチルブチラートを得た（７５％）。 ４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジンを ４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン、 ４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン、 ４−（４−クロロフェニル）ピペラジン、 ４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン、 ４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン、 ４−［（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペラジン、 ４−［（４−クロロベンジルアミノカルボニル）メチル］ピペリジン及び ４−（４−フェニルイミダゾール−２−イル）ピペリジンに代えて、実施例１に 記載のとおり合成すると、それぞれ、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホ ニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−スル ホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニ ル］アミノ｝−３−メチルブチラート、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−ベンジルオキシフェニル）ピペラジン−１− スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１ −スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピペ ラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−［（４−クロロベンジルアミノカルボニル）メチル ］ピペリジン−１−スルホニル］−アミノ｝−３−メチルブチラート メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェニルイミダゾール−２−イル）ピペリジ ン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た。 実施例３メチル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペ リジン−２−（ＲＳ）−カルボキシラートの合成 工程１ クロロスルホン酸（３．０mL、４４．０mmol）を、４−（４−クロロフェニル ）ピペラジン（７．１２ｇ、４４．０mmol）及びトリエチルアミン（１２．２６ mL、８８．０mmol）を塩化メチレン（５０mL）に溶かした溶液に、０℃で滴下に より加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を エーテルで洗浄し、高真空下で１０分乾燥し、ベンゼン（８０mL）に再溶解した 。五塩化リン（９．２４ｇ、４４．０mmol）を加え、反応混合物を還流しながら １時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、有機層を５％ クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した 。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をエーテル中で５分間沸騰した。固形物を濾過 し、黄褐色の固体（４０％）で融点１７０．５〜１７２．０℃の４−（４−クロ ロフェニル）ピペラジンスルファモイルクロライドを得た。 工程２ トリエチルアミン（０．５９mL、４．２２mmol）を、４−（４−クロロフェニ ル）ピペラジンスルファモイルクロライド（０．５６ｇ、１．９mmol）［上記の 工程１に記載のとおりに調製］及びメチルピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキ シラート塩酸塩（０．３８ｇ、２．１１mmol）をテトラヒドロフラン（１５mL） に溶かした溶液に滴下して加え、反応混合物を還流しながら加熱した。１９時間 後、メチルピペリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（１８９mg）及びトリエチ ルアミン（０．１５mL）を追加し、加熱を続けた。５時間後、反応混合物を冷却 し、塩化メチレン（４０ml）で希釈し、１０％クエン酸、水及び食塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフ（ ＳｉＯ2、１０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色のガラスとしてメ チル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］ピペリジ ン−２−（ＲＳ）−カルボキシラートを得た（２１％）。 １．４−（４−クロロフェニル）−ピペラジンを ４−フェノキシピペリジン及び ４−フェニルチオピペリジンに代えて、上記の工程２に記載したとおり合成する と、それぞれ メチル１−［４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ ＲＳ）−カルボキシラート及び メチル１−［４−フェニルチオピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２− （ＲＳ）−カルボキシラートを得た。 ２．４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを ４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン及び ４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンに代え、 メチルピペリジン−２−（ＲＳ）ホカルボキシラート塩酸塩をメチルピペリジン −２−（Ｒ）−カルボキシラート塩酸塩に代えて上記の実施例３に記載したとお り合成すると、それぞれ メチル１−［４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピ ペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート及び メチル１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペ リジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た。 ３．４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを４−（５−クロロピリジン−２− イル）ピペラジンに、メチルピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキシラート塩酸 塩をメチル２−（ＲＳ）−アミノ−４−フェニルブチラート塩酸塩に代えて上記 の実施例３に記載したとおりに合成して、メチル２−（ＲＳ）−｛［４−（５− クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェ ニルブチラートを得た。 実施例４tert −ブチル２−（Ｒ）−｛メチル−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジ ン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートの合成 工程１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（１３４mg、０． ６６mmol）を、２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１ −スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸（９０mg、０．２２mmol）をトルエン （２．５mL）に溶かした溶液に９０℃で加えた。反応を３時間撹拌し、濃縮し、 tert−ブチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１− スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸を得、更に精製することなく次の工程で 用いた。 工程２ 無水炭酸カリウム（１５２mg、１．１mmol）及びヨードメタン（０．０３４mL 、０．５mmol）を、ＤＭＦ（１．５mL）にtert−ブチル２−（Ｒ）−｛［４−（ ４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブ チラート（１００mg、０．２２mmol）を溶かした溶液に室温で加えた。３時間後 、反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、次いで０．１M ＨＣｌ及び食塩 水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマト グラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油 としてtert−ブチル２−（Ｒ）−｛メチル−［４−（４−クロロベンゾイル）ピ ペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た（６３％） 。 tert−ブチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１ −スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを、メチル２−（ＲＳ）−｛［ ４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝ −４−フェニルブチラート（実施例３に記載のとおりに調製）に代えて上記の実 施例工程２に記載のとおりに合成して、メチル２−（ＲＳ）−｛メチル−［４− （５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４ −フェニルブチラートを得た。 実施例５メチル２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−メチルブロ モフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートの 合成 トリ−ｎ−ブチルホスフィン（０．３７mL、１．５mmol）を、メチル２−（Ｒ ）−｛［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝− ３−メチルブチラート（５６０mg、１．２５mmol）、３−ピリジルカルビノール （０．１５mL、１．５mmol）及び１，１’−（アゾジカルボニル）ピペリジン（ ３７７mg、１．５mmol）をベンセン（３０mL）に溶かした溶液に加えた。室温で ４８時間撹拌後、反応混合物を濃縮し、残留物をエーテル（６０mL）と共に摩砕 した。固体を濾過し、エーテル層を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、無色の油としてメチル２−（ Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリ ジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た（４１％）。 ３−ピリジルカルビノールを３−（３−ピリジル）プロパノールに代えて上記 の実施例５に記載のとおりに合成して、メチル２−（Ｒ）−｛３−（ピリジン− ３−イル）プロピル−［４−（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニ ル］アミノ｝−３−メチルブチラートを得た。 実施例６ メチル２−（Ｒ）−［ベンジル−（ベンジルメチルアミノスルホニル）−アミノ ］−３−メチル酪酸の合成 工程１ エーテル（２５mL）に（Ｄ）−Ｎ−ベンジルバリンメチルエステル（１．５ｇ 、６．７８mmol）及びトリエチルアミン（１．１３mL、８．１４mmol）を溶かし た溶液を、エーテル（２５mL）にメチルアミノスルホニルクロライド（０．９７ ｇ、７．５mmol）［Kloek，J.A．and Leschinsky，K.L.，J.Org．Chem，46，402 8，(1976)に記載のとおりに調製］を溶かした溶液に室温で加えた。６時間後、 反応を1M ＨＣｌで停止し、生成物をエーテル中へ抽出した。一緒にした有機層 を食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、無色の油状物として、メ チル２−（Ｒ）−［ベンジル−（メチルアミノ−スルホニル）アミノ］−３−メ チルブチラートを得た。工程２ ヨウ化ベンジル（２８０mg、１．２８mmol）及び無水炭酸カリウム（４４０mg 、３．２mmol）を、ＤＭＦ（３mL）にメチル２−（Ｒ）−［ベンジル−（メチル アミノ−スルホニル）アミノ］−３−メチルブチラート（２００mg、０．６４mm ol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を溶かした溶液に室温で加えた。９ ６時間後、1M ＨＣｌを加え、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層を希チ オ硫酸ナトリウム及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を真空 下で除去し、残留物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル ／ヘキサン）にかけ、無色の油としてメチル２−（Ｒ）−［ベンジル−（ベンジ ルメチルアミノスルホニル）アミノ］−３−メチルブチラートを得た（６０％） 。 実施例７メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニ ル］アミノ｝プロピオナートの合成 工程１ ４−（４−クロロフェニル）ピペラジン（６．６３ｇ、３３．７mmol)及びス ルファミド（３．８９ｇ、４０．５mmol）を水（１０mL）に混合した混合物を１ ２０℃で加熱した。９６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１ ００mL）で希釈した。水（１００mL）を加え、反応混合物を数分間激しく撹拌し た。固体を濾過し、融点が２１８．０〜２２０．０℃の白色粉体として［４−（ ４−クロロフェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］アミンを得た（５９％） 。 工程２ カリウムtert−ブトキシド（０．８７mL、テトラヒドロフラン中１M）を、テ トラヒドロフラン（１０mL）に［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン−１ −スルホニル］アミン（２００mg、０．７３mmol）［上記の工程１に記載のと おりに調製］を溶かした溶液に−６０℃で加えた。１０分後、（Ｓ）−乳酸メチ ルのトリフラート誘導体（６０４mg、２．５６mmol）をテトラヒドロフラン（３ mL）に溶かした溶液を加え、反応混合物を３０分にわたって−３０℃に温めた。 反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止し、生成物を酢酸エチル中へ抽出 した。溶媒を真空で除去し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、３０％酢酸エ チル／ヘキサン）にかけ、無色の油状物としてメチル２−（Ｒ）−｛［４−（４ −クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオナートを得 た（６６％）。 カリウムtert−ブトキシド及び［４−（４−クロロフェニル）−ピペラジン− １−スルホニル］アミンを、tert−ブチルクロロアセテート及び５−（ビフェニ ル−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジンに代 えて、上記の実施例７工程２に記載のとおりに合成して、tert−ブチル５−（ビ フェニル−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジ ン−２−アセテートを得た。 実施例８２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］ア ミノ｝−３−フェニルプロピオン酸の合成 工程１ ジ−tert−ブチルジカーボネート（２．８５ｇ、１３mmol）及び４−ジメチル アミノピリジン（９０mg、０．７mmol）を、テトラヒドロフラン（６０mL）に［ ４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミン（３．０ｇ、 １５．２mmol）を溶かした溶液に室温で加えた。１２時間後、反応混合物を濃縮 し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ 、白色粉体としてＮ−tert−ブトキシカルボニル−［４−（４−クロロフェニル ）ピペラジン−１−スルホニル］アミンを得た（５５％）。 工程２ ジエチルアゾジカルボキシラート（０．３５mL、２．２４mmol)を、テトラヒ ドロフラン（２０mL）にトリフェニルホスフィン（５８６mg、２．２４mmol）を 溶かした溶液に−７８℃で加え、反応混合物を５分間撹拌した。tert−ブチル ３−（Ｌ）−フェニルラクテート（８００mg、２．１３mmol）を加え、撹拌を更 に５分間続けた。テトラヒドロフラン（５mL）にＮ−tert−ブトキシカルボニル −［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミン（７５７ mg、３．４１mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を溶かした溶液をシ リンジで加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を クロマトグラフ（ＳｉＯ2、１４％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、淡黄色の油 としてtert−ブチル２−（Ｒ）−｛tert−ブトキシカルボニル−［４−（４−ク ロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルピロピオ ネートを得た（８８％）。 工程３ 塩化メチレン（２０mL）にtert−ブチル２−（Ｒ）−｛tert−ブトキシカルボ ニル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝− ３−フェニルピロピオネート（579mg）１．１５mmol）［上記の工程２に記載の とおりに調製］を溶かした溶液を、０℃で、乾燥塩化水素ガスで飽和させた。反 応容器を密閉し、反応混合物を室温で撹拌した。７２時間後、反応混合物に窒素 を流し、真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレンで処理し、生成物を濾過して 、融点が１７６．０〜１７８．０℃の白色固体として、２−（Ｒ）−｛［４−（ ４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−フェニルプ ロピオン酸を得た（７４％）。 tert−ブチル５−（ビフェニル−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１， ２，５−チアジアゾリジン−２−アセテート（上記の実施例７工程２に記載のと おりに調製）を用いて実施例８工程３に記載のとおりに合成して、５−（ビフェ ニル−４−イルメチル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン− ２−アセテートを得た。 実施例９２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］ アミノ｝−３−メチル酪酸の合成 トリメチルシリルシアニド（１．６mL、１２．６mmol）を、アセトニトリル中 の（Ｄ）−バリン（０．８９ｇ、７．６mmol）の懸濁液に加え、反応混合物を還 流しながら処理した。２０分後、反応混合物は均一になった。４−（４−クロロ フェノキシ）ピペリジンスルファモイルクロライド（１．４ｇ、４．５mmol）［ ４−（４−クロロフェニル）ピペラジンを４−（４−クロロフェノキシ）ピペリ ジンに代えて実施例３工程１に記載のとおりに調製］を加え、反応混合物を還流 しながら一晩撹拌した。濃縮の後、メタノール（２５mL）を加え、反応混合物を ３０分間撹拌した。有機層を蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、１ ．５％メタノール／塩化メチレン）にかけ、無色の油状物として２−（Ｒ）−｛ ［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３− メチル酪酸を得た（７８％）。 １．（Ｄ）−バリン及び４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンスルファモ イルクロライドを、それぞれＨ−（Ｄ）−リジン−Ｃｂｚ−ＯＨ及び４−（４− クロロフェニル）ピペラジン−スルファモイルクロライド［実施例３工程１に記 載のとおりに調製］に代えて上記に記載のとおりに合成して、６−（ベンジルオ キシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラ ジン−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサン酸を得た。 ２．（Ｄ）−バリン及び４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンスルファモ イルクロライドを、それぞれ、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸２塩酸塩 及び４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジンスルファモイルクロライドに代え て以上に記載のとおりに合成して、５当量のトリメチルシリルシアニドを用い、 次いで水酸化ナトリウムの存在下で粗反応混合物をＢｏｃ無水物で反応停止する と、１−tert−ブトキシカルボニル−４−｛［（４−クロロベンゾイル）ピペリ ジン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボン酸を得た。 実施例１０Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホ ニル］−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成 工程１ Ｏ−tert−ブチルヒドロキシアミン塩酸塩（１２７mg、１．０１mmol）、１− （３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ ９mg、０．６７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４１mg、 ０．３４mmol）及びＮ−メチルモルホリン（０．１５mL、１．３mmol）を、塩化 メチレン（２mL）に１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スル ホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（１４０mg、０．３４mmol）［（ Ｄ）−バリン及び４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジンスルファモイルクロ ライドを、それぞれＤ−ピペコリン酸及び４−（４−クロロベンゾイル）−ピペ リジンスルファモイルクロライドに代えて、実施例９に記載のとおりに調製］に 加えた。一晩撹拌後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１M ＨＣｌ及び食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロ マトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色 固体として、Ｎ−tert−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリ ジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（６５ ％）。 工程２ Ｎ−tert−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピベリジン−１− スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（１００mg、０．２２mm ol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］を１，２−ジクロロエタン（１０mL ）に溶かした溶液を−３０℃に冷却し、ＨＣｌガスを１０分間バブリングした。 次いで、反応容器を密閉し、室温で撹拌した。２日後、反応混合物に窒素を流し 、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、１０％メ タノール／塩化メチレン）にかけ、融点が８４．４〜８６．４℃の白色固体とし て、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−ス ルホニル］−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（５１％）。 １−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジ ン−２−（Ｒ）−カルボン酸を１−tert−ブトキシカルボニル−４−｛［４−（ ４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝ピペリジン− ４−カルボン酸［上記の実施例９に記載のとおりに調製］に代えて、上記の実施 例１０工程１に記載のとおりに合成して、Ｎ−tert−ブトキシ−１−tert−ブト キシカルボニル−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン− １−スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。 実施例１１Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミドの合成 工程１ 水（５mL）に水酸化リチウム一水和物（０．３５ｇ、８．３mmol）を溶かした 溶液を、メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ） ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（１．７ｇ、４ ．２mmol）［実施例２に記載のとおりに調製］をメタノール／テトラヒドロフラ ン（１：１、２５mL）に溶かした溶液に加え、反応混合物を４５℃に温めた。一 晩撹拌後、１M ＨＣｌを用いて反応混合物をpH６に調整し、生成物を酢酸エチル 中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し た。残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、２％メタノール／塩化メチレン）にか け、白色のゴム状固体として２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２− イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸を得た（ ６６％）。 工程２ （Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン− １−スルホニル］アミノ｝−３−メチル酪酸（１．０５ｇ、２．７mmol）［上記 の工程１に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（８５mL）に溶かした溶液に、 塩化オキサリル（０．５８mL、６．７mmol）及びＤＭＦ（数滴）を加え、反応混 合物を室温で一晩撹拌した。有機溶媒を除去した後、残留物を、塩化メチレン（ ４０mL）に再溶解し、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルヒドロキシアミン（１． ７ｇ、９．４mmol）を加えた。３時間後、反応物を濃縮し、メタノール（２０mL ）を加え、更に３０分撹拌後、溶媒を真空下で除去した。残留物を酢酸エチルに 溶かし、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。クロマトグラ フ（ＳｉＯ2、１〜２％メタノール／塩化メチレン）にかけ、融点が９７．０〜 ９８．４℃の白色固体としてＮ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロ ロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−スルホニル］アミ ノ｝−３−メチルブチルアミドを得た（３５％）。 １．メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピ ペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを、 メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−スル ホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）； メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−ス ルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）； メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホ ニル］アミノ｝−３−メチルブチラート； メチル２−（Ｒ）−｛［４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ピペラジン −１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）； メチル２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン− １−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）； メチル２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５−イル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照） ； メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェニルイミダゾール−２−イル）ピペリ ジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（実施例２参照）； メチル−１−［４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２ −（ＲＳ）−カルボキシラート（上記の実施例３参照）； メチル２−（ＲＳ）−｛メチル−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブチラート（上記の実施例 ４参照）； メチル２−（Ｒ）−｛３−（ピリジン−３−イル）プロピル−［４−（４−ブ ロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート （上記の実施例５参照）及び メチル２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４−ブロモフ ェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラート（上記 実施例５参照）に代えて、それぞれ、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン −１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジ ン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン− １−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−［（４−ベンジルオキシ）フェニル］ ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（２−フェニルベンゾキサゾール−５ −イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−フェニルイミダゾール−２−イ ル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル−ブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−フェノキシピペリジン−１−スルホニル］ピペリ ジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（ＲＳ）−｛メチル−［４−（５−クロロピリジン−２ −イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−４−フェニルブチルアミド、 Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛３−（ピリジン−３−イル）プロピル−［４ −（４−ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル ブチルアミド及び Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛（ピリジン−３−イルメチル）−［４−（４ −ブロモフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチル アミドを得た。 ２．メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピ ペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートを、メチル１−［ ４−（ピリジン−４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２ −（Ｒ）−カルボキシラート［上記実施例３に記載のとおりに調製］に代えて上 記の実施例１１工程１に記載のとおりに合成して、１−［４−（ピリジン− ４−イルチオ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボ ン酸を得た。 実施例１２Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニ ル］−ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミドの合成 工程１ メチル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピ ペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキシラート（１６４mg、０．４１mmol）［実施 例３に記載のとおりに調製］及びＮａＯＨ（３３mg、０．８２mmol）をメタノー ル／水（９：１の比で５mL）に溶かした溶液を還流しながら加熱した。２時間後 、反応混合物を真空下で濃縮し、水（５mL）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出 した。水層を５％重硫酸カリウム溶液でpH３の酸性とし、生成物を酢酸エチル中 へ抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、１−［ ４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２− （ＲＳ）−カルボン酸を泡状物として得た（１２５mg、７９％）。 工程２ Ｏ−(tert−ブチルジメチルシリル）ヒドロキシルアミン（５７mg、０．３９m mol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩 酸塩（５９mg、０．３１mmol）を、１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジ ン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸（１００mg、０ ．２６mmol）［上記に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（４mL）に溶かした 溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、塩化メチレンで希釈した。溶液 を水、１０％クエン酸及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を 除去した後、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、２０〜３０％酢酸エチル／ヘ キサン）にかけ、無色の泡状物としてＮ−tert−ブチルジメチルシロキシ−１− ［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２ −（ＲＳ）−カルボキサミドを得た（５６％）。 工程３ トリフルオロ酢酸（数滴）を、Ｎ−tert−ブチルジメチルシロキシ−１− ［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ビペリジン−２ −（ＲＳ）−カルボキサミド（６３mg、０．１２mmol）［上記の実施例２に記載 のとおりに調製］を塩化メチレン（２mL）に溶かした溶液に加え、反応混合物を 室温で４５分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物を塩化メチレン（ ２５mL）に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥した。溶媒を真空で除去して泡状物を得、これを最少量の塩化メチレンに再溶 解した。ジエチルエーテルを加え、生じた白色沈殿を濾過し、Ｎ−ヒドロキシ− １−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペリジン −２−（ＲＳ）−カルボキサミドを得た（６７％）。 １．メチル１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］ −ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキシラートをメチル１−［４−フェニルチ オ−ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキシラー ト［上記の実施例３に記載のとおりに調製］に代えて上記の実施例１２に記載の とおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−フェニルチオ−ピペリジン−１ −スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミドを得た。 ２．１−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］−ピペ リジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸を、１−［４−（ピリジン−４−イルチオ） ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸［上記の 実施例１１に記載のとおりに調製］に代えて、上記実施例１２工程２及び３に記 載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピリジン−４−イルチオ ）ピペリジン−１−スルホニル］−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを 得た。 実施例１３Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペ ラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドの合成 メタノール（９．８mL）に水酸化カリウム（１．６ｇ、２９．２mmol）を溶か した溶液を、メタノール（９．８mL）にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．０２ｇ 、１４．６mmol）を溶かした溶液に０℃で加えた。５分後、メチル２−（Ｒ）− ｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミ ノ｝−プロピオナート（１．１０１ｇ、２．４４mmol）［Ｄ−バリンスルファモ イルクロライドメチルエステル及び４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ ）ピペリジンを、それぞれＤ−アラニンスルファモイルクロライドメチルエステ ル及び４−（４−クロロフェニル）−ピペラジンに代えて、実施例２工程２に記 載のとおりに調製し、実施例４に記載のとおりベンジル化を行った］をメタノー ル（９．８mL）に溶かした溶液をを加え、反応温度を室温まで上げた。５時間後 、反応混合物を塩化メチレン（１４７mL）で希釈し、１０％ＨＣｌで中性とした 。溶媒を真空下で除去し、残留物をメタノールに溶解した。不溶性の塩を濾過し て除き、逆層分取ＨＰＬＣ（２０〜７０％アセトニトリル／０．１％水性トリフ ルオロ酢酸溶液）を用いて、結晶性の固体として、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ） −｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］ア ミノ｝プロピオンアミドを得た（２３％）。 メチル２−（Ｒ）−｛ベンジル−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン− １−スルホニル］アミノ｝−プロピオナートを、メチル２−（Ｒ）−｛［４−［ （４−クロロ−ベンジルアミノカルボニル）メチル］ピペリジン−１−スルホニ ル］アミノ｝−プロピオナート［上記の実施例２に記載のとおりに調製］に代え て上記の実施例１３に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）− ｛［４−［（４−クロロベンジルアミノカルボニル）メチル］−ピペリジン−１ −スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドを得た。 実施例１４Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−［４−（５−フルオロイ ンドール−３−イル）ピペラジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（ＲＳ） −カルボキサミドの合成 工程１ アルゴンで脱酸素したメタノール（８０mL）に４−（５−フルオロインドール −３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（３．６８ｇ、１７．０ mmol）［Guillaume，J.，Dumont，C.，Laurent，J.，Nedelec，L.，Eur．J．Med ．Chem.，22，33，(1987)に記載のとおりに調製］を溶かした溶液に１０％Ｐｄ −Ｃ（７４０mg）を加え、生じた混合物を水素雰囲気下（１気圧）で 撹拌した。３時間後、反応混合物をアルゴン雰囲気下で脱気し、ジ−tert−ブチ ルジカーボネート（５．０３ｇ、２３．０mmol）を加え、水素化を更に２１時間 継続した。アルゴンで脱気したスラリーを、セライトを通して濾過し、塩化メチ レンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン／ヘキサンから 再結晶し、白色固体としてＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオロ インドール−３−イル）ピペリジンを得た（６５％）。母液（２ｇ）をクロマト グラフ（ＳｉＯ2、１５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、更に０．９ｇの生成 物を得た（１２％）。 工程２ 水素化ナトリウム（９６mg、４．０７mmol）を、Ｎ−tert−ブトキシカルボニ ル−４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン（１．２８ｇ、４． ０７mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］をＤＭＦ（６mL）に溶かした 溶液に０℃で加え、反応混合物を３０分間撹拌した。２−トリメチルシリル−エ タンスルホニルクロライド（８２０mg、４．０７mmol）を加え、反応混合物を３ ０分にわたってゆっくりと室温まで温めた。２．５時間後、反応混合物を水（１ ０mL）で反応停止し、生成物を塩化メチレン中に抽出した。一緒にした有機層を ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下に濃縮した。不完全な反応のため、上記の工程を単 離した粗反応混合物について繰り返した。最終的な残留物をクロマトグラフ（Ｐ ＴＬＣ、ＳｉＯ2、２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、透明な油状物として Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシ リルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン（８４％）を得た。 工程３ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチル シリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン（１．３３ｇ、２ ．７３mmol）［上記の工程２に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（３mL）に 溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（４mL）を加えた。２時間後、反応混合物を 真空下で濃縮し、残留物を塩化メチレン（５０mL）と1M ＮａＯＨ（１０mL）の 間で分配した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、４−［５−フ ルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル ］ピペリジンを得た（１００％）。この物質を、更に精製することなく次の工程 に用いた。 工程４ ４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インド ール−３−イル］ピペリジン（１．０５ｇ、２．７３mmol）［上記の工程３に記 載のとおりに調製］及びトリエチルアミン（０．８３７mL、６．01mmol）を塩化 メチレン（１４．４mmol）に溶かした溶液に、０℃で、クロロスルホン酸（０． １９１mL、２．８７mmol）を５分にわたって加えた。反応混合物を室温で一晩撹 拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をベンゼン（１４．４mL）で希釈し、五塩 化リン（５６８mg、２．７３mmol）を加え、生じた混合物を還流しながら２時間 加熱した。不均一な反応混合物を室温まで冷却し、３０％酢酸エチル／ヘキサン （２５０mL）を用いてシリカゲル（２０ｇ）の栓を通して濾過した。溶離液を２ ．４規定HCl水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、淡黄色の泡 状物として、４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニ ル）インドール−３−イル］ピペリジンスルファモイルクロライドを得た（８３ ％）。 工程５ ピペラジン酸アンモニウム塩（７．５ｇ、５７mmol）及びトリエチルアミン（ １７mL、１２２mmol）を水（２２mL）に溶かした溶液に、０℃で、Ｏ−カルボベ ンジルオキシ−スクシンイミド（１４．４ｇ、５７．８mmol）をジオキサン（２ ２mL）に溶かした溶液を１．２５時間にわたって加えた。反応混合物を２時間に わたって室温に温まるにまかせ、撹拌を継続した。２０時間後、反応混合物を真 空下で濃縮し、残留物を温エタノールと共にですりつぶし、濾過し、エーテルで 洗浄して、淡黄褐色の固体として４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２ −（ＲＳ）−カルボン酸アンモニウム塩を得た（６３％）。この物質を、更に精 製することなく用いた。 工程６ ４−ベンジルオキシカルボニルピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸アンモ ニウム塩（５０３mg、１．９０mmol）［上記工程５に記載のとおりに調製］をア セトニトリル（３mL）に溶かしたスラリーに、０℃で、トリメチルシリルシアニ ド（０．４７６mL、３．８０mmol）を加え、反応混合物を１０分にわたって室温 まで温めた。４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニ ル）インドール−３−イル］ピペリジンスルファモイルクロライド（３００mg、 ０．６２mmol）［上記の工程４に記載のとおりに調製］を一回で加え、混合物を 14時間還流しながら加熱した。溶液を室温まで冷却し、メタノール（２mL）を加 え、生じた不均一な混合物を１０分間撹拌した。スラリーを、１０％塩化メチレ ン／ヘキサン（２５０mL）を用いてシリカゲル（２０ｇ）の栓を通して濾過し、 濾液を濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、１０％メタノー ル／塩化メチレン）にかけ、黄色の泡状物として、４−ベンジルオキシカルボニ ル−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル ）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（Ｒ Ｓ）−カルボン酸を得た（６３％）。 工程７ ４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリ メチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スル ホニル｝ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸（２８８mg、０．４０mmol）［ 上記の工程６に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（５mL）で溶かした溶液に 、０℃で、数滴のＤＭＦ及び塩化オキサリル（８９mL、１．０mmol）を加えた。 反応混合物を１時間にわたって室温まで温め、更に１４時間撹拌を継続した。反 応混合物を真空下で濃縮し、塩化メチレン（５mL）に再溶解し、０℃に冷却した 。Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルヒドロキシルアミン（０．３０４mL、１．４ ２mmol）を加え、反応物を室温まで温め、３時間撹拌し、次いで０℃に再冷却し た。メタノール（３mL）を加えた後、混合物を更に３０分間撹拌し、次いで真空 下で濃縮した。残留物を、塩化メチレン（５０mL）及び２．４M ＨＣｌ水溶液（ １０mL）に分配し、有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、黄色の泡状物としてＮ−ヒドロキシ −４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロ−１− （２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピベリジン −１−スルホニル｝ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミドを得た（２５０ mg、８６％）。残留物を更に精製することなく用いた。 工程８ テトラブチルアンモニウムフルオライド（０．１９４mL、テトラヒドロフラン 中１M溶液）を、Ｎ−ヒドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４− ［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール− ３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキ サミド（０．０６７mg、０．０９３mmol）［上記の工程７に記載のとおりに調製 ］をテトラヒドロフラン（１．６mL）に溶かした溶液に加えた。反応混合物を約 ２０分間４５℃で加熱し、次いで氷酢酸（０．０１１mL、０．１９４mmol）で反 応停止した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（１０％メタノール／塩 化メチレン）でクロマトグラフにかけ、融点が８５．７〜８９．７℃の、Ｎ−ヒ ドロキシ−４−ベンジルオキシカルボニル−１−｛４−［５−フルオロインドー ル−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピペラジン−２−（ＲＳ）−カル ボキサミドを得た（７１％）。 実施例１５Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４ ，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホ ニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド 工程１ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（２０．２ｇ、９０．６mmol ）を塩化メチレン（６００mL）に溶かした溶液に、０℃で、トリメチルシリルト リフルオロメタンスルホネート（３５．１mL、１８１．２mmol）を加え、次いで ４，５，６，７−テトラフルオロインドール（１７．１ｇ、９０．６mmol）を塩 化メチレン（３００mL）に溶かした溶液を、２．５時間にわたりゆっくりと滴下 して加えた。１．５時間後、トリエチルシラン（５７．９mL、３６２．４mmol） を加え、反応物を３０分にわたって室温まで温めた。反応混合物を飽和炭酸水素 ナトリウムで反応停止し、分離した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥 し、真空下で濃縮した。残留物を５０％アセトニトリル／ヘキサン（１４００mL ）間で分配し、分離したアセトニトリル層を真空下で濃縮した。固体残留物を無 水ＥｔＯＨから再結晶し、白色固体としてＮ−ベンジルオキシカルボニル−４− （４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンを得た（ ６６％）。 工程２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−４−（４，５，６，７−テトラフルオロイン ドール−３−イル）ピペリジン（２０．０ｇ、４９．２１mmol）［上記の工程１ に記載のとおりに調製］をアルゴンで脱酸素化した８０％エタノール／テトラヒ ドロフラン（８００mL）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（５ｇ）を加え、生 じた混合物を水素雰囲気下（１気圧）で３時間撹拌した。混合物をアルゴンで脱 気し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。固体残留物を塩化メチレン ／ヘキサンから再結晶し、白色固体として４−（４，５，６，７−テトラフルオ ロインドール−３−イル）ピペリジンを得た（９０％）。 工程３ クロロスルホン酸（２．９mL、４４．１０mmol）を、４−（４，５，６，７− テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン（１２．０ｇ、４４．１０mm ol）［上記工程２に記載のとおりに調製］及びトリエチルアミン（１２．９mL、 ９２．６１mmol）を塩化メチレン（２２０mL）に溶かした溶液に、０℃で、５分 にわたって滴下して加えた。反応を、撹拌しながら一晩かけて室温まで温まるに まかせ、真空下で濃縮した。残留物をベンゼン（２２０mL）で希釈し、五塩化リ ン（９．７４ｇ、４６．７８mmol）を加え、生じた混合物を２時間還流しながら 加熱した。不均一な反応混合物を、室温まで冷却し、３０％酢酸工チル−ヘキサ ンを溶離液として用いてシリカゲルの詰め物を通して濾過した。生じた濾液を、 ２．４M塩酸で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空で濃縮し、オレンジ色の油状物 として４−（４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジ ンスルファモイルクロライドを得た（９９％）。 工程４ ４−（Ｎ）−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸 （３４ｇ、１４８mmol）［Bigge，C.F.；Hays，S.J.；Novak，P.M.；Drummond， J.T.；Johnson，G.；Bobovski，T.P．Tet．Lett．5193，(1989)に記載のとおり に調製］をアセトニトリル（５００mL）に混合したスラリーに、０℃で、トリメ チルシリルシアニド（４７．７mL、３８１mmol）を加えた。反応混合物を５０分 にわたって室温まで温め、４−（４，５，６，７−テトラフルオロインドール− ３−イル）ピペリジンスルファモイルクロライド（１６．３８ｇ、４４．１mmol ）［上記の工程３に記載のとおりに調製］を一回で加えた。反応混合物を３６時 間還流しながら加熱し、室温まで冷却した。メタノール（10mL）を加え、生じた 不均一な混合物を１０分間撹拌した。スラリーを、１０％塩化メチレン／ヘキサ ンを溶離液として用いてシリカゲルの詰め物を通して濾過した。濾液を真空下で 濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、１０％メタノール／塩化メチレン ）にかけ、２５ｇの４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（４，５，６， ７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペ ラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得、すぐに塩化メチレン（４００mL）に溶か して０℃に冷却した。この溶液に、Ｏ−ベンジル−ヒドロキシアミン（１５．９ ２ｇ、１２９．５mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５．２７ｇ、４３．１ ５mmol）及び４−メチルモルホリン（１４．２mL、１２９．５mmol）を加え、次 いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１７ ．３７ｇ、９０．６２mmol）を１５分にわたって加えた。反応混合物を一晩かけ て室温まで温め、２M ＨＣｌ水溶液を加えた。分離した塩化メチレン層をＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、１％メタノ ール／塩化メチレン）にかけ、黄色の泡状物として、Ｎ−ベンジルオキシ−４− tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（４，５，６，７−テトラフルオロイン ドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カ ルボキサミドを得た（７８％）。 工程５ Ｎ−ベンジルオキシ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（４，５， ６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ ピペラジン−２−（Ｒ）一カルボキサミド（２４．４０ｇ、 ３６．４０mmol）［上記の工程４に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（９０ mL）に溶かした溶液に、トリフルオロ酢酸（６０mL）を加えた。反応混合物を２ 時間撹拌し、真空下で濃縮し、酢酸エチル（５００mL）と飽和炭酸水素ナトリウ ム（２００mL）の間で分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、一緒にした有機層 をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に 溶かし、激しく撹拌しながらヘキサン（２００mL）にゆっくりと加えた。生じた スラリーを濾過し、２０．６５ｇのＮ−ベンジルオキシ−１−［４−（４，５， ６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを白色固体として得た。 工程６ Ｎ−ベンジルオキシ−１−［４−（４，５，６，７−テトラフルオロインドー ル−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボ キサミド（１２ｇ、２１．０８mmol）［上記の工程５に記載のとおりに調製］及 び２，６−ルチジン（４．０ml、３３．７３mmol）を塩化メチレン（１００mL） に溶かした溶液を、ジメチルカルバモイルクロライド（３．１０mL、３３．７３ mmol）で処理し、１４時間撹拌した。反応混合物を、３M ＨＣｌ水溶液（２０mL ）及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロ マトグラフ（ＳｉＯ2、３０％酢酸エチル／ヘキサン、次いで５％メタノール／ 塩化メチレン）にかけた。生成物を酢酸エチル（２５mL）に溶かし、激しく撹拌 しながらヘキサン（２００mL）に滴下して加えた。固体を濾過し、白色固体とし てＮ−ベンジルオキシ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４ −（４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１− スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（６７％）。 工程７ Ｎ−ベンジルオキシ−４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４ −（４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１− スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（８．９０ｇ、 １３．９７mmol）［上記の工程６に記載のとおりに調製］をアルゴンで脱酸素化 した８０％エタノール／テトラヒドロフラン（４７０mL）に溶かした溶液を１０ ％Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）で処理し、水素雰囲気下（１気圧）で４５分間撹拌した 。反応をアルゴン雰囲気下で脱気し、セライトを通して濾過し、濾液を真空で濃 縮した。酢酸エチル（５mL）を加え、溶液を激しく撹拌しながらヘキサン（２５ ０mL）に加えた。固体を濾過し、白色固体としてＮ−ヒドロキシ−４−（Ｎ、Ｎ −ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４，５，６，７−テトラフルオロ インドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ） −カルボキサミドを得た（９６％）。 １．Ｎ−ベンジルオキシ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−［４−（４， ５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニ ル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドをＮ−tert−ブトキシ−１−tert −ブトキシカルボニル−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１ −スルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミド［上記の実施例１０に 記載のとおりに調製］に代えて実施例１５工程５に記載のとおりに合成して、Ｎ −tert−ブトキシ−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−ス ルホニル］アミノ｝ピペリジン−４−カルボキサミドを得た。 ２．Ｏ−ベンジル−ヒドロキシアミン及び４−（４，５，６，７−テトラフル オロインドール−３−イル）ピペリジンスルファモイルクロライドを、それぞれ 、Ｏ−tert−ブチルヒドロキシルアミン及び４−（４−クロロベンゾイル）ピペ リジンスルファモイルクロライドに代えて、上記の実施例１５工程４に記載のと おりに合成して、Ｎ−tert−ブトキシ−４−tert−ブトキシカルボニル−１−［ ４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２− （Ｒ）−カルボキサミドを得た。この物質を、塩化メチレン中１５〜２０％のト リフルオロ酢酸で加水分解を行い、反応をＴＬＣで詳細にモニターすることによ り、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン −１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。 実施例１６Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イ ル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの 合成 工程１ クロロスルホン酸（１４．２５mL、２１４．５mmol）を、２−（Ｒ）−メトキ シカルボニルピペリジン塩酸塩（３５．０ｇ、１９５mmol）及びトリエチルアミ ン（８６．９６mL、６２４mmol）を塩化メチレン（５５０mL）に溶かした溶液に 、０℃で滴下により加えた。反応を５時間撹拌し、真空下で濃縮し、高真空下で 一晩乾燥した。生じた黄色の固体をベンゼン（５００mL）に懸濁し、五塩化リン （４０．６ｇ、１９５mmol）を加えた。反応混合物を激しく撹拌しながら、５時 間還流しながら加熱し、真空下で濃縮した。生じたスラリーをエーテル（３００ mL）で撹拌し、濾過した。固体を追加のエーテル（３００mL）で洗浄し、一緒に した濾液を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、暗黄色の油状 物として２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン−１−スルファミルクロラ イドを得たが（８８％）、更に精製することなく用いた。 工程２ ４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン（０．４０ｇ、１．８ ３mmol）及びトリエチルアミン（１．０２mL、７．３３mmol）をテトラヒドロフ ラン（１３mL）に溶かした溶液を、２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン −１−スルファモイルクロライド（０．６６ｇ、２．７5mmol）［上記の工程１ に記載のとおりに調製］で処理し、反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応 を飽和塩化アンモニウム溶液で停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水 で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残留物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ 、ＳｉＯ2、２０〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、透明な油状物として １−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル ］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た（６１％）。この物質を、 メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジ ン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートをメチル１−［４−（５ −フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン− ２−（Ｒ）−カルボキシラートに代えて実施例１１工程１に記 載のとおりに合成することにより、１−［４−（５−フルオロインドール−３− イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸に変 換した。 工程３ １−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピベリジン−１−スルホニ ル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸（０．４６ｇ、１．１２mmol）［上記 の工程２に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（１０mL）に溶かした溶液に、 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５４ｇ、３．３６mmol）を加え、 次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２３mmol）、４−メチ ルモルホリン（０．３８mL、３．４７mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチ ルアミノプロピル）カルボジイミド（０．４３ｇ、２．２４mmol）を加えた。反 応を室温で２時間撹拌し、塩化メチレン（５０mL）で希釈し、１M ＨＣｌで洗浄 した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、透明な油状物と してＮ−ベンジルオキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピ ペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（ ９５％）。この物質は更に精製することなく用いた。 工程４ 無水炭酸カリウム（７３６mg、５．３３mmol）及びヨードメタン（０．１３３ mL、２．１３mmol）を、Ｎ−ベンジルオキシ−１−［４−（５−フルオロインド ール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カル ボキサミド（５４９mg、１．０７mmol）［上記工程３に記載のとおりに調製］を ジメチルホルムアミド（１１mL）に室温で加えた。２時間後、反応混合物を酢酸 エチル（５０mL）で希釈し、０．１M ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥した。溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2 、４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体としてＮ−ベンジルオキシ− Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１ −スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（７１％）。 工程５ １０％Ｐｄ／Ｃ（０．２０ｇ）及びＮ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−１−［ ４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペ リジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（０．４０ｇ、０．７５mmol）［上記工程 ４に記載のとおりに調製］を８０％エタノール／テトラヒドロフラン（６mL）に 混合した懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）で７０分間撹拌した。反応物を窒素 雰囲気下で脱気し、セライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をクロ マトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、１０％メタノール／塩化メチレン）にかけ、 白色固体としてＮ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−１−［４−（５−フルオロインド ール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カル ボキサミドを得た（８３％）。 １．２−（Ｒ）−メトキシカルボニルピペリジン−１−スルファモイルクロラ イド及び４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンを、それぞれ、 ２−（ＲＳ）−エトキシカルボニルピペリジン−１−スルファモイル−クロライ ド及び４−（６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル）ピペリジン（Stru pczewski，J.T.，Allen，R.C.，Gardner，B.A.，Schmid，B.L.，Stache，U.，Gl amkowski，E.J.，Jones，M.C.，Ellis，D.B.，Huger，F.P.，Dunn，R.W.，J．Me d．Chem.，28，761，(1985)に記載のとおりに調製）に代えて、実施例１６工程 ２に記載のとおりに合成して、エチル１−［４−（６−フルオロベンズイソキサ ゾール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）− カルボキシラートを得た。この物質を、実施例１１に記載の手順に従って、Ｎ− ヒドロキシ−１−［４−（６−フルオロベンズイソキサゾール−３−イル）ピペ リジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミドに変換し た。 ２．４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジンを１，２，３，４ −テトラヒドロ−β−カルボリンに代えて実施例１６工程２に記載のとおりに合 成して、メチル１−［１，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−２−ス ルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得、これを上記の実施 例１６工程３及び５に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−［１，２，３，４−テトラヒ ドロ−β−カルボリン−２−スルホニル］ピペリジ ン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。 ３．１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スル ホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を５−（ビフェニル−４−イルメ チル）−１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−アセテート［ 上記の実施例８に記載のとおりに調製］に代えて上記実施例１６工程３に記載の とおりに合成して、Ｎ−ベンジルオキシ−５−（ビフェニル−４−イルメチル） −１，１−ジオキソ−１，２，５−チアジアゾリジン−２−アセトアミドを得、 実施例１６工程５に従い、Ｎ−ヒドロキシ−５−（ビフェニル−４−イルメチル ）−１，１−ジオキソ−１，２，￥５−チアジアゾリジン−２−アセトアミドに 変換した。 実施例１７Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジ ン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミドの合成 工程１ カリウムtert−ブトキシド（２．８１ｇ、２５．０２mmol）を、５−ヒドロキ シーインドール（１．１１ｇ、８．３４mmol）をtert−ブチルアルコールに溶か した溶液に加えた。１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン（３．８９ ｇ、１６．６７mmol）を、前記の紫色の反応混合物に室温で加えた。１６時間後 、反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラ フ（ＳｉＯ2、２５〜４５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体として４ −（５−ヒドロキシインドール−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ リジンを得た（９２％）。 工程２ テトラヒドロフラン（９６mL）を、４−（５−ヒドロキシインドール−３−イ ル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（２．６７ｇ、７．６４mmol）［ 上記工程１に記載のとおりに調製］及びカーボン上の１０％パラジウム（２．６ １ｇ）を含む、アルゴンで脱気したフラスコに加えた。反応混合物を、パールの 装置で６０ｐｓｉで１５時間水素化した。反応混合物を脱気し、セライ トを通して濾過し、真空下で濃縮して、白色固体として４−（５−ヒドロキシイ ンドール−３−イル）ピペリジンを得た（９５％）。この物質を、４−（５−フ ルオロインドール−３−イル）ピペリジン及び２−（Ｒ）−メトキシカルボニル ピペリジン−１−スルファモイルクロライドを、それぞれ４−（５−ヒドロキシ インドール−３−イル）ピペリジン及び２−（ＲＳ）−メトキシカルボニルピペ リジン−１−スルファモイルクロライドに代えて、上記実施例１６工程２に記載 のとおりに合成して、１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペ リジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸（９９％）に 変換した。 工程３ Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（０．１８１ｇ、１．５７mmol）、４−ジメチ ルアミノピリジン（９６mg、０．７８mmol)及び１−（３−ジメチルアミノプロ ピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３３ｇ、１．７３mmol）を、１ −［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル ］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸（０．３２ｇ、０．７８mmol）［上記 工程２に記載のとおりに調製］を３０％ジメチルホルムアミド／塩化メチレン（ ５．５mL）に溶かした溶液に加えた。室温で２時間撹拌後、反応を塩化メチレン （５０mL）で希釈し、１M ＨＣｌ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有 機溶媒を真空下で蒸発させ、残留物を５０％酢酸エチル／メタノール（１３．４ mL）に溶かした。この溶液を、５０％水性ヒドロキシルアミン（６．７mL、１０ ９mmol）溶液をメタノール（６．７mL）に溶かした溶液に−３０℃で激しく撹拌 しながら加えた。１０分後、反応混合物を１M ＨＣｌで反応停止し（最終pH＝３ ）、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し 、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロマトグラ フ（ＳｉＯ2、１０％メタノール／塩化メチレン）にかけ、白色固体としてＮ− ヒドロキシ−１−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン− １−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミドを得た（２２％） 。 ３０％ジメチルホルムアミド／塩化メチレンを１００％塩化メチレンに代え、 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニ ル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸を６−（ベンジルオキシカルボニル ）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スル ホニル］アミノ｝−ヘキサン酸［上記実施例９に記載のとおりに調製］に代えて 実施例１７工程３に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−６−（ベンジル オキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペ ラジン−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサノアミドを得た。 実施例１８Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニ ル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成 工程１ Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（７．７７ｇ、３９mmol）を 塩化メチレン（２００mL）に溶かした溶液に、０℃で、トリフルオロ酢酸（７０ mL）を加え、生じた溶液を１．５時間にわたって室温まで温まるにまかせた。反 応混合物を真空下で濃縮し、高真空下で３時間乾燥し、２５％水／ジオキサン（ ７０mL）を加えた。この溶液に、炭酸ナトリウム（８．３ｇ、７８mmol）及び２ −（Ｒ）−メトキシカルボニル−ピペリジン−１−スルファモイルクロライド（ ３．５ｇ、１５．６mmol)を加え、生じた懸濁液を室温で急速に撹拌した。２４ 時間後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（１５０mL）、水（２００mL） で希釈し、１M ＨＣｌで酸性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有 機溶媒を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油状物とし て、メチル１−（４−ピペリドン−１−スルホニル）ピペリジン−２−（Ｒ）− カルボキシラートを得（９６％）、更に精製することなく用いた。 工程２ Ｎ−トリイソプロピルシリルピロール（１．６２mL、６．５７mmol）を塩化メ チレン（５０mL）に溶かした溶液を、メチル１−（４−ピペリドン−１−スルホ ニル）ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート［上記工程１に記載のとおり に調製］及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（２．５４mL、 １３．１４mmol）を塩化メチレン(110mL)に溶かした溶液に、−７８℃で、 １．５時間にわたって加えた。トリエチルシラン（４．２mL、２６．２８mmol） を加え、２時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（Ｓｉ Ｏ2、１０〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、メチル１−［４−（１−ト リイソプロピルシリルピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペ リジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得、更に精製することなく次の工程で 用いた。 工程３ テトラブチルアンモニウムフルオライド（２．４５mL、２．４５mmol）を、メ チル１−［４−（１−トリイソプロピルシリルピロール−３−イル）ピペリジン −１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラート（２．５ｇ、４ ．８９mmol）［上記工程２に記載のとおりに調製］をテトラヒドロフラン（４８ mL）に溶かした溶液に０℃で加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をク ロマトグラフ（ＳｉＯ2、１５〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、透明な 油状物としてメチル１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホ ニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た（３１％）。この物質 を、メチル（Ｒ）−２−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペ リジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラートをメチル１−［４− （ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ） −カルボキシラートに代えて実施例１１工程１に記載のとおりに合成して、１− ［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２− （Ｒ）−カルボン酸を得た（９３％）。 工程４ ３０％ジメチルホルムアミド／塩化メチレンを１００％塩化メチレンに代え、 １−［４−（５−ヒドロキシインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニ ル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸を１−［４−（ピロール−３−イル ）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸［上記 の工程３に記載のとおりに調製］に代えて、実施例１７工程４に記載のとおり に合成して、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（ピロール−３−イル）ピペリジン− １−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを白色固体として得 た（２１％）。 実施例１９Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール− ３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサ ミドの合成 工程１ ５−シアノインドール（１０．００ｇ、７０．３４mmol）をアセトニトリル（ １２０mL）に溶かした溶液を、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリドン （８．２０ｇ、３５．１７mL）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ ネート（６．８０mL、３５．１７mmol）をアセトニトリル（２３０mL）に溶かし た溶液に、添加漏斗を通して０℃で１．５時間にわたって加えた。トリエチルシ ラン（４．２mL、２６．２８mmol）を、０℃で加え、反応混合物を２時間にわた って徐々に室温まで温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和 炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した 。残留物をアセトニトリル（３００mL）及びヘキサン（２００mL）で希釈し、２ ０分間撹拌した。有機溶媒を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2 、２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色の結晶性の固体として１ −ベンゾイルオキシカルボニル−４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペ リジンを得た（５９％）。 工程２ 水素化ナトリウム（１１５mg、４．８mmol）を、１−ベンジルオキシカルボニ ル−４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン（１．５ｇ、４．１７ mmol）［上記の工程１に記載のとおりに調製］をジメチルホルムアミド（１２mL ）に溶かした溶液に、０℃で加えた。３０分後、メタンスルホニルクロライド（ ０．８１mL、１０．４３mmol）を加え、２．５時間撹拌後、反応混合物を１時間 にわたって室温まで温まるにまかせた。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で 希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。有機溶媒 を真空下で除去し、残留物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2、４０％酢酸 エチル／ヘキサン）にかけ、淡黄色の油状物として１−ベンジルオキシカルボニ ル−４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジ ンを得た（５４％）。 工程３ カーボン上の１０％パラジウム（０．４９ｇ）を、１−ベンジルオキシカルボ ニル−４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリ ジン（０．９８ｇ、２．２４mmol）［上記工程２に記載のとおりに調製］を８０ ％エタノール／テトラヒドロフラン（１０mL）に溶かした溶液に、アルゴン雰囲 気下で加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下（１気圧）で２時間撹拌した。反 応混合物を脱気し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮して、４−（５−シ アノ−１−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジンを白色固体とし て得た（９７％）。この物質を、実施例１６工程１に従い４−（５−シアノ−１ −メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニルクロラ イドに変換し、実施例１４工程６に従い前記スルホニルクロライドを（Ｒ）−ピ ペコリン酸（Ｌ）酒石酸塩と結合させて１−［４−（５−シアノ−１−メタンス ルホニルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２ −（Ｒ）−カルボン酸（８６％）を得、実施例１６工程３及び５に従いその塩を 最終化合物に変換することにより、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノ− １−メタンスルホニルインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］ピ ペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、融点１４３．３〜１４３．９℃、に変 換した。 １−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノ−１−メタンスルホニルイ ンドール−３−イル）ピペリジンを、１−ベンジルオキシカルボニル−４−［（ ５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３− イル］ピペリジン［１−ベンジルオキシカルボニル−４−（５−シアノインドー ル−３−イル）ピペリジンをＮ−tert−ブトキシカルボニル−４−（５−フルオ ロインドール−３−イル）ピペリジンに代えて実施例１４工程２に記載のとおり に調製］に代えて、実施例１９工程３に記載のとおりに合成して、４− ［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリル一エタンスルホニル）インドール− ３−イル］ピペリジンを得た。 実施例２０Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）−ピペリジン −１−スルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）ピペラジン− ２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成 工程１ Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルクロライド（０．１４mL、１．３１mmol）、 炭酸ナトリウム（０．４６ｇ、４．３７mmol）及び水（３mL）を、Ｎ−ベンジル オキシ−１−｛４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニ ル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１，４−ピペラジ ン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（０．６ｇ、０．８７mmol）［実施例１９工程 ３、実施例１４工程４、並びに実施例１５工程４及び５に記載の手順に従い、４ −［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール− ３−イル］ピペリジンから調製］をジオキサン（６mL）に溶かした溶液に室温で 加えた。１時間後、反応混合物を１M ＨＣｌで酸性とし、真空下で濃縮した。水 層を酢酸エチル（７５mL）及び水で希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（ＰＴＬＣ、ＳｉＯ2 、３５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体として、Ｎ−ベンジルオキシ −１−｛４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）イ ンドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノスルホニル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを得た（７１％ ）。 工程２ テトラブチルアンモニウムフルオライドをテトラヒドロフラン（１．５４mL、 １．５４mmol）に溶かした溶液を、Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−シア ノ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピ ペリジン−１−スルホニル｝−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−ピ ペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（０．４９ｇ、０．６２mmol）の溶液に 加え、反応物を５５℃の油浴中に３０分置いた。反応物を１M ＨＣｌで希釈し、 真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮し、Ｎ−ベンジルオキシ−１−［４−（５−シ アノインドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノースルホニル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを黄褐 色の固体として得た（９９％）。この物質を、実施例１６工程５に従い、Ｎ−ヒ ドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン−１−ス ルホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ＝スルホニル）−ピペラジン−２− （Ｒ）−カルボキサミドに変換した。 Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−シアノ−１−（２−トリメチルシリル エタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−１ ，４−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを、Ｎ−tert−ブトキシ−４− ｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−ピ ペリジン−４−カルボキサミド［上記の実施例１５に記載のとおりに調製］に代 えて、実施例２０工程１に記載のとおりに合成して、Ｎ−tert−ブトキシ−４− ｛［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−１ −メタンスルホニルピペリジン−４−カルボキサミドを得た。この物質を、実施 例１０工程２に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−｛［４−（４−クロロベンゾイル） ピペリジン−１−スルホニル］アミノ｝−１−メタンスルホニルピペリジン−４ −カルボキサミドに変換した。 実施例２１Ｎ−ヒドロキシ−１−｛４−［５−（４−クロロフェニル）ピロール−２−イル ］ピペリジン−１−スルホニル｝−ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの 合成 工程１ ２−（４−クロロフェニル）ピロール（４０９ｍｇ、２．３mmol）を塩化メチ レン（１５mL）に溶かした溶液を、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホ ネート（０．４５mL、２．３mmol）及びメチル（Ｒ）−１−（４−ピペリドン− １−スルホニル）ピペリジン−２−カルボキシラート（７００mg、２．３mmol） ［実施例１８工程１に記載のとおりに調製］を塩化メチレン（２０mL）に溶かし た溶液に、０℃で、１５分にわたって加えた。トリエチルシラン（０．７１mL、 ９．２mmol）を加え、１０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３５mL） を加えた。反応混合物を塩化メチレンで２回抽出し、一緒にした有機抽出物を食 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。前記有機抽出物を真空下で濃縮し、残留 物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、２５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固 体として１−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−ピロール−２−イル］ピペ リジン−１−スルホニル｝ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキシラートを得た（ ４７％）。この物質を、実施例１１工程１及び工程１７工程４に従い、Ｎ−ヒド ロキシ−１−｛４−［５−（４−クロロフェニル）−ピロール−２−イル］ピペ リジン−１−スルホニル｝ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した （４７％）。 実施例２２Ｎ−ヒドロキシ−６−アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピ ペラジン−１−スルホニル］アミノ｝ヘキサノアミドの合成 工程１ トリメチルシリルヨーダイド（０．０２６mL、０．１９mmol）を、Ｎ−ヒドロ キシ−６−（ベンジルオキシカルボニル）アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４− クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−ヘキサノアミド（１ ０３mg、０．１９mmol）［実施例１７工程３に記載のとおりに調製］をアセトニ トリル（２mL）に溶かした溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温まで温まる にまかせ、追加のトリメチルシリルヨーダイド（０．４７mmol、０．０６５mL） を２．５時間にわたって、０．５当量ずつ加えた。メタノール（１．０mL）を加 え、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、２〜 １０％メタノール／塩化メチレン）にかけ、黄褐色の固体としてＮ−ヒドロキシ −６−アミノ−２−（Ｒ）−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１− スルホニル］アミノ｝ヘキサノアミドを得た（４３．５％）。 実施例２３Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロインドール−３−イル）ピペリジ ン−１−スルホニル］−４−シクロプロピルメチルピペラジン−２−（Ｒ）−カ ルボキサミドの合成 Ｎ−ベンジルオキシ−１−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリ ルエタンスルホニル）インドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝ピ ペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（４２４mg、０．６８mmol）［４−（４ ，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジンスルファモイ ルクロライドを、４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルーシリルエタンス ルホニル）インドール−３−イル］ピペリジンスルファモイルクロライドに代え て、実施例１５工程４及び５に記載のとおりに合成して調製］をＤＭＦ（３mL） に溶かした溶液に、炭酸カリウム（４７０mg、３．４mmol）及びシクロプロピル メチルブロマイド（１０１mg、０．７５mmol）を加え、懸濁液を室温で２４時間 激しく撹拌した。水を加え、反応を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフ（Ｓｉ Ｏ2、ＰＴＬＣ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ｎ−ベンジルオキシ− １−｛４−［５−フルオロ−１−（２−トリメチルシリルエタンスルホニル）イ ンドール−３−イル］ピペリジン−１−スルホニル｝−４−シクロプロピルメチ ルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドを淡黄色の油状物を得た。この物質 を、実施例２０工程２に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−フルオロイン ドール−３−イル）ピペリジン−１−スルホニル］−４−シクロプロピルメチル ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。 実施例２４Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホ ニル］−４−アミノカルボニルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成 工程１ Ｎ−tert−ブトキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１− スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド［上記の実施例１５に記 載のとおりに調製］（６００mg、１．２３mmol）を塩化メチレン（８mL）に溶か した溶液に、トリエチルアミン（０．１５mL、１．１mmol）及びtert−ブチル− イソシアナート（０．１５mL、１．３３mmol）を加えた。反応物を４時間撹 拌し、真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、ＰＴＬＣ、５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ｎ−tert−ブトキシ−４−tert−ブチルアミノ カルボニル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホニ ル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（７５％）を透明な油状物として 得た。 工程２ トリフルオロ酢酸（１５mL）を、Ｎ−tert−ブトキシ−４−tert−ブチルアミ ノカルボニル−１−［４−（４−クロロベンゾイル）−ピペリジン−１−スルホ ニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド（０．４５ｇ、０．９２mmol） ［上記の工程２に記載のとおりに調製］に加え、反応を３６時間撹拌した。反応 を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、ＰＴＬＣ、１０％メタ ノール／塩化メチレン）にかけ、Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベン ゾイル）−ピペリジン−１−スルホニル］−４−アミノカルボニルピペラジン− ２−（Ｒ）−カルボキサミドを、淡桃色の固体として得た（５５％）。 実施例２５Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）一｛［４−（４−クロロフェニルアミノカルボニル ）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロピオンアミドの合成 工程１ 塩化水素ガスを、メチル２−（Ｒ）−［（４−tert−ブトキシカルボニルピペ ラジン−１−スルホニル）アミノ］プロピオナート（３．６ｇ、１０．７mmol） ［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピペリジン及びＤ−バリンメチ ルエステルを、それぞれ、１−tert−ブトキシカルボニル−１，４−ピペラジン 及びＤ−アラニンメチルエステルに代えて、実施例２に記載のとおりに調製］を １０％ジオキサン／塩化メチレン（１００mL）に溶かした溶液に１０分間バブリ ングした。反応物を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮して、白色の固体として メチル２−（Ｒ）−［（ピペラジン−１−スルホニル）−アミノ］プロピオナー トを得（９１％）、更に精製することなく用いた。 工程２ ４−クロロフェニルイソシアナート（０．３３ｇ、２．１４mmol）をジエチル エーテル（３０mL）に溶かした溶液に、メチル２−（Ｒ）−［（ピペラジン−１ −スルホニル）−アミノ］プロピオナート（０．４２ｇ、１．８mmol）［上記工 程１に記載のとおりに調製］を加えた。反応物を室温で２時間撹拌し、濾過した 。固体を追加のエーテルで洗浄し、集めて、メチル２−（Ｒ）−｛［４−（４− クロロフェニルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝プロ ピオナートを得た。この物質を、実施例１３に従い、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ ）−｛［４−（４−クロロフェニルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホ ニル］アミノ｝プロピオンアミドに変換した。 ４−クロロフェニルイソシアナートを４−クロロベンジルイソシアナートに代 えて実施例２５工程２に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ） −｛［４−（４−クロロベンジルアミノカルボニル）ピペラジン−１−スルホニ ル］アミノ｝プロピオンアミドを得た。 実施例２６Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペ ラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（フェニルチオ）プロピオンアミドの 合成 工程１ 塩化水素ガスを、Ｎ−tert−ブトキシ−２−（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニ ルアミノ−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド（３．４５ｇ、９．１６mmol ）［１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリ ジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を、２−（Ｒ）−tert−ブトキシカルボニルアミ ノ−３−（フェニルチオ）プロピオン酸に代え、実施例１０工程１に記載のとお りに調製］を塩化メチレンに溶かした溶液に、室温で２０分間バブリングした。 ２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、白色固体としてＮ−tert−ブトキシ− ２−（Ｒ）−アミノ−３−（フェニルチオ）プロピオンアミド塩酸塩を得（７９ ％）、更に精製することなく用いた。 工程２ Ｎ−tert−ブトキシ−２−（Ｒ）−アミノ−３−（フェニルチオ）プロピオン アミド塩酸塩（０．４０ｇ、１．３１mmol）及びトリエチルアミン（０．３mL、 ２．６mmol）をテトラヒドロフラン（２５mL）に溶かした溶液に、４−（５−ク ロロピリジン−２−イル）ピペラジンスルファモイルクロライド（０．３９ｇ、 １．３１mmol）を加えた。反応物を還流しながら一晩撹拌し、真空下で濃縮した 。残留物を酢酸エチル（７０mL）で希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で 乾燥した。有機溶媒を真空下で濃縮し、残留物をクロマトグラフ（ＳｉＯ2、３ ０％酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、白色固体としてＮ−tert−ブトキシ−２− （Ｒ）｛［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル ］アミノ｝−３−（フェニルチオ）プロピオンアミドを得た（２３％）。この物 質を、実施例２４工程２に従い、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）｛［４−（５−ク ロロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−（フェ ニルチオ）プロピオンアミドに変換した。 実施例２７Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−スルホ ニル］アミノ｝−シクロヘキサン−１−カルボキサミドの合成 工程１ メチル１−アミノシクロヘキサン−１−カルボキシラート塩酸塩（４．０６ｇ 、２０．９mmol）をアセトニトリル（３７mL）に混合した懸濁液に、塩化スルフ リル（２６．２mL、３２６mmol）及び五塩化アンチモン（０．１７mL、２．４mm ol）を加えた。反応物を、硫酸カルシウム乾燥管を用いて、８０℃で一晩加熱し た。反応物を真空下で濃縮し、黄色の油状物としてメチル１−（クロロスルホニ ルアミノ）シクロヘキサン−１−カルボキシラートを得（８５％）、更に精製す ることなく用いた。この物質を、反応が４５℃に加熱することを除き、実施例２ 及び実施例１３に従い、Ｎ−ヒドロキシ−１−｛［４−（４−クロロフェニル） −ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝シクロヘキサン−１−カルボキサミド に変換した。 実施例２８Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４ −フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニ ル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの合成 工程１ ピペラジン−２（Ｒ）−カルボン酸二塩酸塩（５．０ｇ、２４．６mmol）を、 ヘキサメチルジシラザン（５０mL）に懸濁した。反応混合物を約１２０℃に加熱 して、完全に溶解し、その後８０℃に冷却した。ジメチルカルバモイルクロライ ド（３．１８ｇ、２９．５mmol）をアセトニトリル（５mL）に溶かした溶液を加 え、反応混合物を一晩８０℃で撹拌した。４−（４−フルオロフェニル）−１， ２，３，６−テトラヒドロピリジンスルファモイルクロライド（５．４ｇ、１９ ．５８mmol）をアセトニトリル（１０mL）に溶かした溶液を加え、生じた反応混 合物を反応完了まで（ＨＰＬＣにより追跡）、約８０℃で撹拌した。反応混合物 を冷却し、メタノールで反応停止した。生じたスラリーを濃縮し、水中に入れた 。水性スラリーを塩化アンモニウムで塩基とし、ジクロロメタンで洗浄した。水 相を希塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、 蒸発乾固し、ベージュ色の固体として４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル ）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリ ジンスルホニル］−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得た（６．１ｇ）。 工程２ ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェ ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンスルホニル］−ピペラジン−２ −（Ｒ）−カルボン酸（１．０ｇ、２．２７mmol）［上記工程１に記載のとおり に調製］を、ＤＭＦ（０．０５mL）を含むジクロロメタン（８mL）に懸濁させた 。反応混合物を−５℃に冷却し、ジクロロメタン（１mL）に溶かした塩化オキサ リル（３４０mg、２．６７mmol）を加えた。反応混合物をゆっくりと約１５℃ま で温まるにまかせ、透明な溶液になるまで約２時間撹拌した。反応混合物を約− １０℃まで冷却し、ヒドロキシルアミン水溶液（４８％、０．８５ｇ、１２．３ ５mL）、ＴＨＦ（４．８mL）及びtert−ブタノール（１．９ｇ）からなる試薬混 合物を、反応温度を５℃未満に保ちながら、ゆっくりと加えた。反応混合物を５ 〜１５℃で約１時間撹拌し、次いで減圧蒸留して、アセトニトリル（１５mL）中 へ置いた。水（１０mL）を加えて透明な溶液とした。アセトニトリルを減圧下で ゆっくりと蒸留し、結晶化させた。最終体積約１５mLになると、 蒸留を停止し、生じたスラリーを室温で１時間撹拌した。沈殿した生成物を、濾 過により単離し、水、エタノール及び酢酸イソプロピルで次々と洗浄し、真空下 で乾燥し、無色の結晶性固体として、Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチル アミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６− テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサ ミドを得た（８５０mg）。 １．４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン スルファモイルクロライドを、ジメチルアミノスルファモイルクロライドに代え 、３当量のトリメチルシリルシアニドを用いて、実施例２８工程１に記載のとお りに合成して、１−ベンジルオキシカルボニル−４−ジメチルアミノスルホニル ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボン酸を得た。この物質を、実施例２８工程３ 〜５に記載のとおりに合成して、Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノスルホニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テト ラヒドロピリジン−１−スルホニル］−ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサ ミドに変換した。 ２．１−ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルピペラジ ン−２−（Ｒ）−カルボン酸を、ベンジル１−ベンジルオキシカルボニル−４− tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキシラート［Ono ，N.，et．al.，Bull．Chem．Soc．Jpn.，51，2401，(1978)に記載のとおり、１ −ベンジルオキシカルボニル−４−tert−ブトキシカルボニルピペラジン−２− （ＲＳ）−カルボン酸から調製］に代えて、実施例２８工程１に記載のとおりに 合成して、ベンジル１−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン−２−（ＲＳ） −カルボキシラートを得た。この物質を、まず、Gao，Y.，et．al.，J．Med．Ch em.，33，39，(1990)に記載のとおり，２，２，２−トリフルオロエチルトリク ロロメタンスルホネートと反応させて、ベンジル１−ベンジルオキシ−カルボニ ル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−２−（ＲＳ）−カル ボキシラートに変換し、次いで、実施例２８工程３〜５に従い、Ｎ−ヒドロキシ −１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ ン−１−スルホニル］−４−（２，２，２−トリフルオロエチ ル）ピペラジン−２−（ＲＳ）−カルボキサミドに変換した。 実施例２９Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４ −フルオロフェニル）−ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ） −カルボキサミドの合成 ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェ ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペラジン −２−（Ｒ）−カルボン酸（１．３９ｇ、３．１６mmol）［実施例２８工程１〜 ４に記載のとおりに調製］及び１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７ｇ）を１０％テトラヒド ロフラン／エタノール（４５mL）中に混合した混合物を、水素雰囲気下（１気圧 ）で一晩撹拌した。反応混合物を、過剰のエタノールとともにセライトを通して 濾過し、濾液を真空下で濃縮し、白色固体として、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミ ノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホ ニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボン酸を得た（８８％）。この物質を、上 記の実施例２８工程５に記載の手順に従い、Ｎ−ヒドロキシ−４−ジメチルアミ ノカルボニル−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニ ル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドに変換した。 実施例３０ 処方例 以下は、式（Ｉ）の化合物を含有する代表的な薬剤形態である。 錠剤形態 以下の成分をよく混合し、プレスして単一切込み錠剤にした。 カプセル製剤 以下の成分をよく混合し、硬質殻ゼラチンカプセルに詰めた。 懸濁剤製剤 以下の成分を混合し、経口用の懸濁剤を形成させた。 注射製剤 以下の成分を混合して、注射剤製剤を形成させた。 坐薬製剤 全重量が２．５ｇの坐薬は、本発明の化合物をWitepsol（登録商標）Ｈ−１５ （飽和植物性脂肪酸のトリグリセライド；Riches-Nelson，Inc.，New York）を 混合して調製され、以下の組成である。 実施例３１マトリックスメタロプロテアーゼの単離 ヒトコラゲナーゼ−１の触媒領域は、Gehring，E.R.，et al.，J．Biol．Chem .，270，22507(1995)に記載されているとおり、Ｅ．Ｃｏｌｉ中にユビキチンと ともに融合蛋白として発現されている。融合蛋白の精製後、コラゲナーゼ−１触 媒領域を、３７℃で１時間、１mMアミノフェニル酢酸水銀（ＡＰＭＡ）で処理す ることにより放出し、その後亜鉛キレートクロマトグラフィーで精製した。 ヒトコラゲナーゼ−２及びゼラチナーゼＢを、Mookhtlar，K.A．et．al.，Bio chemistry，29，10620，(1990)に記載のとおり、バフィコートから活性型で単離 した。 プロペプチド及びヒトコラゲナーゼ−３の触媒領域部分は、Ｅ．Ｃｏｌｉ中に ユビキチンとともに、Ｎ末端融合蛋白として発現されている。精製後、触媒領域 を１mMＡＰＭＡで処理することにより放出し、その後亜鉛キレートクロマトグラ フィーで精製した。 ラットコラゲナーゼ−３を、Roswit，W.T．et.al.，Arch．Biochem．Biophys. ，225，285-295(1983)に記載のとおり、子宮平滑筋細胞の培地から活性型として 精製した。 ヒトプロゲラチナーゼＡの触媒及びフィブロネクチン様部分は、Ｅ．Ｃｏｌｉ 中にユビキチンとともに、融合蛋白として発現されている。効力検定を、自動的 に活性化された物質に対して行った。 ラットプロゲラチナーゼＡを、インターロイキン−１で刺激したケラチン細胞 の培地から精製し、１時間３７℃で１mMＡＰＭＡにより処理することにより活性 化し、過剰のＡＰＭＡを除くため透析した。 ヒトプロストロメライシン−１を、固定化モノクローナル抗体を用い、アフィ ニティークロマトグラフィーにより、滑液線維芽細胞の培地から精製した。チモ ーゲンを、１時間２３℃でトリプシン（１．５μg/mL)処理することにより活性 化し、４５及び２８ｋＤ種の混合物を得た。ヒトストロメリシン−１の触媒領域 を、Ｅ．Ｃｏｌｉからプロストロメリシンを発現及び精製することにより調製し 、１時間３７℃で１mMＡＰＭＡ処理することにより活性化し、その後透析した。 ラットプロストロメリシン−１は、チャイニーズハムスター卵巣細胞に発現さ せ、培地から精製した。それを、１時間３７℃で１mMＡＰＭＡ処理することによ り活性化し、その後透析した。 ヒトプロマトリリシンを発現させ、Barnett，J．et．al.，Prot．Expres．Pur .，5，27，(1994)に記載のとおり、チャイニーズハムスター卵巣細胞から精製し た。チモーゲンを、１時間３７℃で１mMＡＰＭＡ処理することにより活性化し、 その後亜鉛キレートクロマトグラフィーで精製した。 実施例３２in vitro でのマトリックスメタロプロテアーゼの阻害 ｉｎ ｖｉｖｏでの、本発明の化合物のマトリックスメタロプロテアーゼ阻害 活性を、Knight，C.G.，et．al.，FEBS Lett.，296，263-266(1992)に記載のと おり、３７℃で、ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−ＤＰＡ−Ａｌａ− Ａｒｇ−ＮＨ2（Bachem，Inc.）の加水分解に基づき測定した。 マトリックスメタロプロテアーゼ酵素を、ＤＭＳＯに溶解した１０μモルの上 記基質を含む検定緩衝液（５０mMトリシンｐＨ７．５、２００mMＮａＣｌ，１０ mMＣａＣｌ2及び０．００５％Ｂｒｉｊ−３５）で希釈した。ＤＭＳＯに溶解し た本発明の化合物又はＤＭＳＯのみ（対照試料）を、全試験で最終的なＤＭＳＯ 濃度が２．５％になるよう加えた。蛍光変化を、励起波長３２８ｎｍ及び発光波 長３９３nmを用いて、Perkin-ElmerLS-50B蛍光光度計でモニターした。 本発明の化合物は、この検定で活性であった。 本発明の数種の化合物のＭＭＰ阻害活性（対照の活性の５０％阻害を起こす阻 害物質濃度、ＩＣ50で表示）は以下のとおりであった。 実施例３３in vitro での軟骨栓の劣化 本発明の化合物がコラーゲンマトリックスの劣化を阻害する能力（ヒドロキシ プロリンの放出により判定）を、Spirito，S.，Doughty，E.，et．al.，“Metal loproteinase inhibitors halt collagen breakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage cultures”Inflamm．Res.，44，Supp．2:S131-S132，( 1995)に記載の方法をわずかに変更した方法に従い、in vitroでの軟骨栓劣化検 定で測定した。 直前に屠殺したウシ膝関節から調製した軟骨外植片を、フェノールレッドは含 まないが、ＨＥＰＥＳ及びＬ−グルタミン及びフンギソン２．５μg/mL、ゲンタ マイシン５０μg/mL、ペニシリン１００Ｕ／mL及びストレプトマイシン１００μ g/mLを含む培地（Dubelcoの改質イーグル培地、Gibco #21063-001，Gibco BRL P roducts，Gaithersburg，MD）に加えた。培養物を、最終濃度２０ng/mLのＩＬ− １−αで刺激した。式（Ｉ）の化合物を、１０〜３００nmの濃度でＤＭＳＯに加 えた。対照試料は、ＩＬ−１−αのみを含んでいた。培養を、６％のＣＯ2を含 む空気中で、３７℃で、２１日間培養し、その間週に２回培地を交換した。軟骨 栓を除去し、加水分解してヒドロキシプロリンの含量を測定した。被験物質のＭ ＭＰ阻害活性は、ビヒクル処理群（対照群）に対する試験群のヒドロキシプロリ ン含量の値である。 この検定における、本発明の数種の化合物のＭＭＰ阻害活性は、以下のとおり であった。 実施例３４in vivo での軟骨栓劣化 本発明の化合物がコラーゲンマトリックスの破壊を阻害する能力を、Bishop， J.，et al.，J．Pharm．Tox．Methods，30，19，(1993)に記載の方法をわずかに 変更した方法を用いた、ラットの軟骨栓移植検定により測定した。 この検定において、重さが約２０mgのウシ鼻軟骨栓を、Mycobacterium tuberc ulosisを含浸させたポリビニルスポンジに埋め、メスのLewisラットの皮下に移 植した。１週間後、０．９％塩化ナトリウム、０．５％カルボキシメチ ルセルロースナトリウム、０．４％polysorbate 80、０．９％ベンジルアルコー ルを含む水性ビヒクル（ＣＭＣビヒクル）の溶液又は懸濁液として調製された、 ＤＭＳＯに溶かした被験物質（最終濃度５％に必要なだけの体積を用いる）をメ スのラットに投与した。対照ラットにはビヒクルのみを与えた。実験は、８日又 は９日後に終了した。栓を除去し、重さを量り、加水分解し、ヒドロキシプロリ ン含量を測定した。被験物質のＭＭＰ阻害活性は、ビヒクル処理群（対照群）に 対する試験群のヒドロキシプロリン含量の値である。 この検定における、本発明の数種の化合物のＭＭＰ阻害活性は、以下のとおり であった。 実施例３５in Vitro での、ＴＮＦ放出阻害検定 本発明の化合物がＴＮＦ放出を阻害する能力を、Pradines-Figueres，A．and Raetz，C.R.H.，J．Biol．Chem.，267(32)，23261(1992)に記載の方法をわずか に変更した方法を用いて、決定した。 ヒトモノマック６細胞（Ziegler-Heitbrock，H.W.L.，et al.，Int．J.Cancer ，41，456，(1988)）を、３７℃で、１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４ ０培地で、１×１０5細胞／mLの密度まで培養した。これらの細胞の０．２３mL を、細胞培養プレートの各穴に入れ、細胞を１５分間培養した。被験物質を上記 の培地に溶解し、加え、培養を更に１５分間続けた。リポ多糖／ホルボール−１ ２−ミリステート−１３−アセテート（ＬＰＳ／ＰＭＡ）混合物を、リポ多糖の 最終濃度が１０ng/mLに、ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート の最終濃度が３０ng/mLになるように、１０μL加えた。細胞を２時間培養し、そ の後プレートを遠心分離し、培地を除き、ＴＮＦ含量を分析した。分析は、製造 者のプロトコルに従い、TNF Quantikine（登録商標） Immunoassay（R&D Systems，Minneapolis，MN 55413）を用いて行った。 本発明の化合物は、この検定で活性であった。 被験物質のＴＮＦ−α阻害活性、すなわちビヒクル処理群（対照群）に対する 試験群のＴＮＦ−α含量の値は、以下のとおりであった。 実施例３６in vivo でのマウスのＬＰＳ誘起ＴＮＦ−α産生阻害検定 本発明の化合物が、ＴＮＦ−α放出を阻害する活性は、Zanetti，G.；Heumann ，D.，etal.，“Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram- negative bacterial challenge inmice”J．Immunol.，148，1890，(1992)及びS ekut，L.，Menius，J.A.，et al.,“Evaluation if the significance of eleva ted levels of systematic and localized tumor necrosis factorindifferent animal models of inflammation”J．Lab．Clin．Med.，124，813，(1994)に記 載の方法をわずかに変更した方法を用いて決定した。 メスのＢａｌｂ／ｃマウスに麻酔をかけ、ＣＭＣビヒクルすなわちヒドロキシ プロピルメチルセルロースを主成分としたビヒクルに溶解した被験物質を皮下注 射した。対照動物には、ビヒクルのみを与えた。１時間後、ＬＰＳ（５０μg/マ ウス、Sigma #13129，Sigma Chemical Co.，St．Louis，MO）を腹腔内に注射し た。１．５時間後、動物の眼窩後方叢から血液を、microtainer血清分離管（Bec ton Dickinson，Cat．No.#5960，Becton Dickinson & Co.，Franklin Lakes，NJ ）に集めた。血清を分離し、ＴＮＦ−αの量を、ＥＭ−ＴＮＦＡ（登録商標）キ ット（Endogen，Woburn，MA）を製造者のプロトコルに従って用い、測定した。 本発明の数種の化合物のＴＮＦ阻害活性は以下のとおりであった。 実施例３７ＴＮＦ受容体放出免疫学的検定 ヒトモノマック６細胞を、１０％ウシ胎児血清を補ったＲＰＭＩ １６４０培 地で、３７℃で、１×１０6細胞／mLの密度まで培養した。以下の培養は全て３ ７℃で行った。これらの細胞の２３０μＬを９６穴細胞培養プレートの各穴に入 れ、細胞を１５分間培養した。式（Ｉ）の化合物を上記の培地中に所望の濃度で 含んだ溶液１０μＬを適当な穴に加え、更に１５分間培養した。各穴に、１０μ LのＰＭＡを最終濃度３０ng/mLで加えた。次いで、細胞を１６時間培養し、その 後プレートを遠心分離にかけ、培地を除き、ＴＮＦ受容体含量を分析した。分析 は、R&D Systems TNF receptor Quantikine（登録商標）Immunoassay(Endogen， Woburn，MA)を製造者のプロトコルに従って用い、行った。各ＴＮＦ受容体（受 容体Ｉ及び受容体II）の測定はこのように行った。ＩＣ50を、培地 中に放出されたＴＮＦの阻害パーセントから計算した。 式（Ｉ）の化合物は、この検定で試験されたとき、選択的にＴＮＦ生産を阻害 する能力を示した。 以上の発明は、説明と例示のため、明確さと理解の目的で、やや詳細に説明さ れてきた。当業者には、添付の特許請求の範囲内で変更と改変を実施できること が明らかであろう。したがって、上記の記載は、説明のためであり制限するため のものではない。したがって、本発明の範囲は、上記の記載ではなく、以下に添 付の特許請求の範囲を基準にして、これらの特許請求の範囲に包含される同等物 の全範囲によって決定されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4545 Ａ６１Ｋ 31/4545 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 31/541 31/541 31/695 31/695 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 19/08 19/08 29/00 29/00 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 211/96 Ｃ０７Ｄ 211/96 295/22 295/22 Ｚ Ａ 309/14 309/14 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ｓ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，Ｙ Ｕ，ＺＷ (72)発明者 キャンベル，ジェフリー・アレン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94555、 フリーモント、ノウルソン・テラス 4949 (72)発明者 カステルハノ，アーリンド・ルーカス アメリカ合衆国、ニューヨーク 10956、 ニュー・シティ、イーグル・コート ３ (72)発明者 チェン，ジャン・ジェフリー アメリカ合衆国、カリフォルニア 95051、 サンタ・クララ、ジュネーブ・ドライブ 3323 (72)発明者 ヘンドリックス，ロバート・ザン アメリカ合衆国、カリフォルニア 94306、 パロ・アルト、アラストラデロ・ロード 565、アパートメント 108 (72)発明者 メルニック，マイケル・ジョセフ アメリカ合衆国、カリフォルニア 92111、 サン・ディエゴ、フォーラム・ストリート 6705 (72)発明者 ウォーカー，キース・エイドリアン・マレ ー アメリカ合衆国、カリフォルニア 94022、 ロス・アルトス・ヒルズ、カナリオ・ウェ イ 12798

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： （式中、 Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、 若しくは−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアル キル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミ ノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキ シ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである） から選択されるか、；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になっ て、炭素環又はヘテロ環を形成し； Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキ ル、（ジフェニルメチル）アルキル、若しくは−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ （ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、 アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキ シ、ヘテロアルールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキル オキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はＲ3は、それらが結合する 原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を形成し； Ｒ10は、−ＮＲ11ＯＲ12であり；ここで、 Ｒ11及びＲ12は、独立して、水素、アルキル又はアラルキルから選択され； Ｒ20及びＲ21は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロ アラルキル、若しくはヘテロアラルケニルから選択されるか；又はＲ20とＲ21は 、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基、若しくは 場合により置換されたテトラヒドロピリジン若しくはヘキサヒドロアゼピン環を 形成するか；又はＲ20若しくはＲ21のいずれかは、Ｒ3と一緒になって、アルキ レン基を形成する）で示されるが、ただし （ｉ）Ｒ1及びＲ3が水素であり、そしてＲ2がアラルキルであるか、又は （ii）Ｒ1とＲ3がそれらが結合する原子と一緒になって、テトラヒドロイソキ ノリン環を形成し、そしてＲ2が水素であるかのいずれかであるとき、Ｒ20とＲ2 1 は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、モルホリン環を形成しない化 合物、及びそれらの製薬学的に許容し得るその塩、プロドラッグ、個々の異性体 、並びに異性体の混合物。 ２．Ｒ10が、−ＮＨＯＨである、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロア ミノ基を形成する、請求項１又は２記載の化合物。 ４．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成されるヘテ ロシクロアミノ基が、 （ａ）ピペリジノ環（これは、アリール、ヘテロアリール、アシル、−ＣＯＮ Ｒ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキ ル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘ テロアラルキルから選択される）、−ＯＲ（ここで、Ｒは、アリール又はヘテロ アリールである）、又は−Ｓ(Ｏ)nＲ（ここで、ｎは、０〜２の整数であり、そ してＲは、アリール又はヘテロアリールである）から選択される置換基で置換さ れている）であるか、又は （ｂ）ピペラジノ環（これは、アリール、ヘテロアリール、−ＳＯ2アリール 、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル 、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロア リール、及びヘテロアラルキルから選択される）から選択される置換基で置換さ れている）である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。 ５．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成される、 ピペリジノ又はピペラジノ環の置換基が、４位にある、請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ1とＲ2が、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又はヘテロ環を 形成し、そしてＲ3が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラル キル、又はヘテロアルキルである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。 ７．ヘテロ環が、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ 置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及 びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルから選択さ れる）で、場合によりＮ−置換されたピペリジノ環であり、そしてもしＲ20とＲ21 により形成されるヘテロ環が、ピペリジノであるならば、Ｒ3が、水素であり 、そしてもしＲ20とＲ21により形成されるヘテロ環が、ピペラジノであるならば 、Ｒ3が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘ テロアルキルである、請求項６記載の化合物。 ８．Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又はヘ テロアルキルであり；Ｒ2が、水素であり、そしてＲ3が、水素、アルキル、アリ ール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアルキルである、請求項１〜 ５のいずれか１項記載の化合物。 ９．Ｒ1が、２−プロピル、tert−ブチル、（１−メチル−１−メチルチオ）エ チル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、２，２−ジメチルプロピ ル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、ベンジル、フェ ニル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、フェニルチオメチル、ベンジル チオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオメチル 、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシメチル であり、そしてＲ3が、水素、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル、又はピリジン− ３−イルメチルである、請求項８記載の化合物。 １０．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成されるピ ペリジノ環上の置換基が、フェニル、フェノキシ、４−（イミダゾール−１−イ ル）フェノキシ、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、４−クロロフェノキシ 、４−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェニル、４−クロロベンゾイル、 ４−メチルベンゾイル、４−シアノベンゾイル、４−クロロフェニルスルホニル 、フェニルチオ、ピリジン−４−イルチオ、ピリジン−２−イルチオ、ベンゾキ サゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルチオ、５−フェニルチアゾー ル−２−イル、５−フルオロインドール−３−イル、６−クロロインドール−３ −イル、５−フェニルイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル 、４−メチルフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、４−シアノフェニル、４ −フルオロフェニルアミノカルボニル、４−フルオロベンゾイル、５−クロロイ ンドール−３−イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、６−メチルイ ンドール−３−イル、５−フルオロリンドール−３−イルカルボニル、６−フル オロインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３− イル、４−クロロインドール−３−イル、７−メチルインドール−３−イル、５ −シアノインドール−３−イル、６−シアノインドール−３−イル、ベンゾチオ フェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、キノリン−３−イル、５−ク ロロ−ベンズイミダゾール、−１−イル、ピリジン−２−イルオキシ、６−クロ ロピリジン−２−イルオキシ、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、１，２， ３，６−テトラヒドロ−β−カルボリン、７−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、８−クロロ−１，３−ジヒ ドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、７−フルオロ− １，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、又 は８−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オ ン−５−イルである、請求項４〜９のいずれか１項記載の化合物。 １１．Ｒ1が、ｎ−プロピル、２−プロピル、１−メチルプロピル、２−メチル プロピル、又は２，２−ジメチル−プロピルであり；Ｒ3が、水素であり；それ らが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成されるピペリジノ環 上の置換基が、４−クロロフェノキシ、４−フルオロフェノキシ、ピリジン−２ −イルオキシ、６−クロロピリジン−２−イルオキシ、又は５−クロロピリジン −２−イルオキシであり、そしてＲ1及びＲ2が結合する炭素がＲ立体化学を有す る、請求項８〜１０のいずれか１項記載の化合物。 １２．Ｒ1が、２−プロピルであり；そしてそれらが結合する窒素原子と一緒に なってＲ20とＲ21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、５−クロロピリ ジン−２−イルオキシである、すなわちＮ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−｛［４− （５−クロロピリジン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−スルホニル］アミ ノ｝］−３−メチルブチラミドである、請求項１１記載の化合物。 １３．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成されるピ ペラジノ環上の置換基が、４−クロロ−フェニル、４−シアノフェニル、５−ク ロロピリジン−２−イル、５−ニトロピリジン−２−イル、５−ブロモ−ピリジ ン−２−イル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチル オキシ）フェニル、ピリジン−４−イル、２−フェニル−ベンゾキサゾール−５ −イル、４−ビフェニルアミノカルボニル、４−フェノキシフェニルアミノカル ボニル、４−ベンジルオキシフェニルアミノカルボニル、４−クロロフェニルア ミノカルボニル、又は５−トリフルオロ−メチルピリジン−２−イルであり、そ してＲ3が、水素である、請求項８又は９記載の化合物。 １４．Ｒ1が、ｎ−プロピル、２−プロピル、又は２−メチルプロピルであり、 そしてＲ1及びＲ2が結合する炭素が、（Ｒ）立体化学を有する、請求項１３記載 の化合物。 １５．Ｒ1が、２−プロピルであり、そしてそれらが結合する窒素原子と一緒に なってＲ20とＲ21により形成されるピペラジノ環上の置換基が、４−クロロフェ ニルである、すなわちＮ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）−２−｛［４−（４−クロロ フェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチルブチラミドで ある、請求項１４記載の化合物。 １６．Ｒ3とＲ1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ 基を形成し；Ｒ2が、水素であり；そしてＲ21が、アリール、アラルキル、又は ヘテロアラルキルである、請求項１又は２記載の化合物。 １７．Ｒ3とＲ1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ 基を形成し；そしてＲ2が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化 合物。 １８．それらが結合する原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるヘテロ シクロアミノ基が、ピペリジノ又は場合により置換されたピペラジノ環である、 請求項１７記載の化合物。 １９．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成されるピ ペリジノ又はピペラジノ環上の置換基が、４位にある、請求項１８記載の化合物 。 ２０．それらが結合する原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるピペラジ ノ環が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテ ロアラルキル、アシル、−（アルキレン）−ＣＯＯＲa（ここで、Ｒaは、アルキ ルである）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又 はジ置換アミノである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（アルキレン）−ＣＯＮＲ’ Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、 シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロア ラルキルから選択される）から選択される置換基で、４位の窒素原子上に場合に より置換されている、請求項１９記載の化合物。 ２１．それらが結合する原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるピペラジ ノ環上の置換基が、アセチル、ホルミル、ピリジン−３−イルメチル、Ｎ，Ｎ− ジメチルアミノスルホニル、モルホリン−４−イルカルボニル、１，４−ピラジ ン−２−イル−カルボニル又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独 立して、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロア ラルキルから選択される）である、請求項２０記載の化合物。 ２２．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成されるピ ペリジノ環上の置換基が、フェニル、フェノキシ、４−（イミダゾール−１−イ ル）フェノキシ、５−クロロピリジン−２−イルオキシ、４−クロロフェノキシ 、４−フルオロフェノキシ、４−フルオロフェニル、４−クロロベンゾイル、４ −シアノベンゾイル、４−メチルベンゾイル、４−クロロフェニルスルホニル、 フェニルチオ、ピリジン−４−イルチオ、ピリジン−２−イルチオ、ベンゾキサ ゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルチオ、５−フェニルチアゾール −２−イル、５−フルオロインドール−３−イル、６−クロロインドール−３− イル、５−フェニルイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イ ル、４−メチルフェニルチオ、４−クロロフェニルチオ、４−シアノフェニル、 ４−フルオロフェニルアミノカルボニル、４−フルオロベンゾイル、５−クロロ インドール−３−イル、５−クロロベンゾトリアゾール−１−イル、６−メチル インドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イルカルボニル、６−フ ルオロインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３ −イル、４−クロロインドール−３−イル、７−メチルインドール−３−イル、 ５−シアノインドール−３−イル、６−シアノインドール−３−イル、ベンゾチ オフェン−２−イル、ベンゾチオフェン−３−イル、キノリン−３−イル、５− クロロ−ベンズイミダゾール−１−イル、ピリジン−２−イルオキシ、６−クロ ロピリジン−２−イルオキシ、ナフタ−１−イル、ナフタ−２−イル、７−クロ ロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル 、８−クロロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オン −５−イル、７−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピ ン−２−オン−５−イル、８−フルオロ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ ンゾジアゼピン−２−オン−５−イル、又は１，２，３，６−テトラヒドロ−β −カルボリンである、請求項１７〜２１のいずれか１項記載の化合物。 ２３．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−クロロピリジン−２−イルオキシ）ピ ペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ− ヒドロキシ−１−［４−（４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イ ル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロ−ベンゾイル）ピペリジン−１−ス ルホニル］−４−ホルミルピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（５−シアノインドール−３−イル）ピペリジン −１−スルホニル］−４−（モルホリン−４−イルカルボニル）ピペラジン−２ −（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−スル ホニル］−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）ピペラジン−２−（Ｒ） −カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル）ピペリジン−１−スル ホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、及び Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ピペラジン−２−（Ｒ） −カルボキサミドよりなる群から選択される請求項２２記載の化合物。 ２４．それらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるヘテロ シクロアミノ基が、ピペリジノ環であり、そしてそれらが結合する窒素原子と一 緒になってＲ20とＲ21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、４−クロロ −フェニル、４−シアノフェニル、５−クロロ−ピリジン−２−イル、５−ニト ロピリジン−２−イル、５−ブロモピリジン−２−イル、４−ベンジルオキシフ ェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、ピリジン−４−イ ル、２−フェニル−ベンゾキサゾール−５−イル、４−ビフェニルアミノカルボ ニル、４−フェノキシフェニルアミノカルボニル、４−ベンジル−オキシフェニ ルアミノカルボニル、４−クロロフェニルアミノカルボニル、又は５−トリフル オロメチルピリジン−２−イルである、請求項１９記載の化合物。 ２５．Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アリール、ヘ テロアリール、−ＳＯ2アリール、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択される） から選択される置換基で、４位に置換されているピペラジノ環であり、そしてそ れらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるピペラジノ環が 、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラ ルキル、アシル、−（アルキルレン）ＣＯＯＲa（ここで、Ｒaは、アルキルであ る）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置 換アミノである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”又は−（アルキレン）−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキ ルから選択される）から選択される置換基で、４位の窒素原 子上に場合により置換されている、請求項１９記載の化合物。 ２６．Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アリール、ヘ テロアリール、−ＳＯ2アリール、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択される） から選択される置換基で、４位に置換されているピペラジノ環であり、そしてそ れらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるヘテロシクロア ミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド、チオ モルホリノ−１，１−ジオキシド、又は２，２−ジメチルチオモルホリノ環であ る、請求項１９記載の化合物。 ２７．Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、場合により置 換された１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環を形成する、請求項１又は２ 記載の化合物。 ２８．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環が、４位で置換されている、請 求項２７記載の化合物。 ２９．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環の置換基が、アリール又はヘテ ロアリール環である、請求項２７又は２８記載の化合物。 ３０．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環の置換基が、フェニル、４−ク ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニ ル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル フェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−ク ロロインドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イル、又は３，４− ジフルオロフェニルであり、そしてＲ3が、水素である、請求項２７〜２９のい ずれか１項記載の化合物。 ３１．Ｒ1が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、又は ヘテロアルキルであり；Ｒ2が、水素であり、そしてＲ3が、水素、アルキル、ア リール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロアルキルである、請求項２ ７〜３０のいずれか１項記載の化合物。 ３２．Ｒ1が、２−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、（１−メチル−１−メチルチ オ） エチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、２，２−ジメチルプロ ピル、２−メチル−プロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、フェニル、 ４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、フェニルチオメチル、ベンジルチオメ チル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イルチオメチル、４− （ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオキシメチルである 、請求項３１記載の化合物。 ３３．Ｒ1が、４−フルオロフェニルであり、１，２，３，６−テトラヒドロピ リジン環の置換基が、４−フルオロフェニルであり、そしてＲ1及びＲ2が結合す る炭素の立体化学が、（Ｒ）である、すなわち、Ｎ−ヒドロキシ−２−（Ｒ）− （４−フルオロフェニル）−２−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１，２， ３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝アセタミドである、 請求項３２の化合物。 ３４．Ｒ1とＲ2が、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又はヘテロ環 を形成し、そしてＲ3が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアラ ルキル、又はヘテロアルキルである、請求項２７又は２８記載の化合物。 ３５．ヘテロ環が、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モ ノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’ 及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択さ れる）で場合によりＮ−置換されているピペリジノ環であり、そしてＲ3が、水 素である、請求項３４記載の化合物。 ３６．Ｒ3とＲ1が、それら結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基 を形成し、そしてＲ2が、水素である、請求項２７又は２８記載の化合物。 ３７．それらが結合する原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるヘテロシ クロアミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシド 、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、又は２，２−ジメチルチオモルホリノ 環である、請求項３６記載の化合物。 ３８．それらが結合する原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるヘテロシ クロアミノ基が、ピペリジノ環又は場合により置換されたピペラジノ環である、 請求項３６記載の化合物。 ３９．それらが結合する原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるピペラジ ノ環基が、アルキル、ハロアルキル、アシル、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（こ こで、Ｒは、アルキルである）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ 、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、 Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選 択される）から選択される置換基で、４位の窒素原子上に場合により置換されて いる、請求項３８記載の化合物。 ４０．ピペラジノ環の置換基が、ホルミル、アセチル、２，２，２−トリフルオ ロエチル、アミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジ メチルアミノ−スルホニル、モルホリン−４−イルカルボニル、１，４−ピラジ ン−２−イルカルボニル、又はtert−ブチルアミノカルボニルである、請求項３ ９記載の化合物。 ４１．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環の置換基が、アリール又はヘテ ロアリール環である、請求項３８〜４０のいずれか１項記載の化合物。 ４２．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環の置換基が、フェニル、４−ク ロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニ ル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル フェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、５−ク ロロインドール−３−イル、５−フルオロインドール−３−イル、又は３，４− ジフルオロフェニルである、請求項４１記載の化合物。 ４３．Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６ −テトラヒドロ−ピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボ キサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−［４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］−４−（２，２，２，−トリフルオロエ チル）−ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、 Ｎ−ヒドロキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４− （４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スル ホニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミド、及び Ｎ−ヒドロキシ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）−１−［４−（ ４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホ ニル］ピペラジン−２−（Ｒ）−カルボキサミドの群から選択される、請求項３ ８記載の化合物。 ４４．式（Ｉ）： （式中、 Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール 、ヘテロアラルキル、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、 又は−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル 、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、 アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、 アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、又はヘテロアリールである）から 選択されるか、；又はＲ1とＲ2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、 炭素環又はヘテロ環を形成し； Ｒ3は、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、シクロアルキル、シク ロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘテロアリール、 ヘテロアラルキル、ヘテロアラルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキ ル、（ジフェニルメチル）アルキル、若しくは−（アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−Ｘ （ここで、Ｘは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルキルオキシ、 アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アリール、アラルキル、アリールオキ シ、ヘテロアルールオキシ、ヒドロキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキル オキシ、又はヘテロアリールである）であるか；又はＲ3は、Ｒ1若しくはＲ2 のいずれか及びそれらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミノ基を 形成し； Ｒ10は、−ＯＨであり； Ｒ20は、水素若しくはアルキルであり、そして Ｒ21は、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、アラルケニル、ヘ テロアラルキル、若しくはヘテロアラルケニルであり；又は Ｒ20とＲ21は、それら結合する窒素原子と一緒になって、 （ｉ）ヘテロシクロアミノ基（これは、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアル キル−Ｑ−、アリール−Ｑ−、又はヘテロアリール−Ｑ−（ここで、Ｑは、メチ レン基が場合により−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）n−（ここで、ｎは、０ 〜２の整数である）、−ＮＲ−（ここで、Ｒは、水素、又はアルキルである）、 −ＮＲaＣ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）ＮＲa−（ここで、Ｒaは、水素又はアルキルで ある）、−ＮＲbＳＯ2−又は−ＳＯ2ＮＲb（ここで、Ｒbは、水素又はアルキル である）で置き換えられているアルキレン鎖である）から選択される少なくとも １個の置換基で置換されている）； （ii）シクロアルキル、アリール又はヘテロアリール環に縮合したヘテロシク ロアミノ基；又は （iii）場合により置換されたテトラヒドロピリジン若しくはヘキサヒドロア ゼピン環を形成するか、あるいは Ｒ20又はＲ21のいずれかは、Ｒ3と一緒になって、アルキレン基を形成する） で示されるが、ただし （ｉ）Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、すべてが水素であるというわけではなく；そして （ii）Ｒ1とＲ3が水素であり、そしてＲ2が、アルキルであるときには、Ｒ21 は、ピリジルアルキルではない化合物の群から選択される化合物、及びそれらの 製薬学的に許容し得るその塩、プロドラッグ、個々の異性体、並びに異性体の混 合物。 ４５．Ｒ1とＲ2が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアリー ルであり；Ｒ3が、アルキル、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロア ルキルであり；そしてＲ21が、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルで ある、請求項４４記載の化合物。 ４６．Ｒ1が、アルキル、アリール、又はヘテロアルキルであり；Ｒ2が、水素で あり；Ｒ3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又はヘテロア ルキルであり；そしてＲ21が、アリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルで ある、請求項４４記載の化合物。 ４７．Ｒ1が、水素又はアルキルであり、そしてＲ3が、アラルキル又はヘテロア ルキルである、請求項４５記載の化合物。 ４８．Ｒ1が、水素、メチル、又は２−プロピルであり；Ｒ3が、ベンジル又は２ −フェニルエチルであり；Ｒ20が、水素又はメチルであり、そしてＲ21が、ベン ジル又はピリジン−３−イルメチルである、請求項４７記載の化合物。 ４９．Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロ アミノ基（これは、アリール又はヘテロアリールにより置換されている）を形成 する、請求項４４記載の化合物。 ５０．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ20とＲ21により形成されるヘ テロシクロアミノ基が、ピペリジノ環又はピペラジノ環（これは、アリール又は ヘテロアリールにより４位に置換されている）を形成する、請求項４９記載の化 合物。 ５１．Ｒ1とＲ2が、それらが結合する原子と一緒になって、炭素環又はヘテロ環 を形成し、そしてＲ3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、又 はヘテロアルキルである、請求項４９又は５０記載の化合物。 ５２．ヘテロ環が、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モ ノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’ 及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択さ れる）で場合によりＮ−置換されているピペリジノ環であり、そしてＲ3が、水 素である、請求項５１記載の化合物。 ５３．Ｒ1が、水素、アルキル、アリール、又はヘテロアルキルであり；Ｒ2が、 水素であり；そしてＲ3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、 又はヘテロアルキルである、請求項５０記載の化合物。 ５４．Ｒ1が、メチル、２−プロピル、tert−ブチル、（１−メチル−１−メチ ルチオ）エチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、２，２−ジメ チルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、ベン ジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、フェニルチオメチル 、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イル チオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオ キシメチルであり、そしてＲ3が、水素、ベンジル、又はピリジン−３−イルメ チルである、請求項５３記載の化合物。 ５５．Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジノ環 又はピペラジノ環（これは、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フ ルオロフェニル、４−メチルフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４ −クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル、４−メトキシフェニル、３−ク ロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン− ４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フ ェニル、５−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イルオキシ 、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３− イル、５−クロロインドール−１−イル、５−フルオロインドール−３−イル、 ４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル又は６−フルオロインド ール−３−イルから選択される置換基で置換されている）であり、そしてＲ20と Ｒ21が、ピペリジノ環を形成するとき、更なる置換基は、５−クロロピリジン− ２−イルオキシであり、そしてＲ3が、水素である、請求項５３又は５４記載の 化合物。 ５６．Ｒ1が、２−プロピルであり、それらが結合する窒素原子と一緒になって Ｒ20とＲ21により形成されるピペリジノ環上の置換基が、４−フルオロフェニル であり、そしてＲ1及びＲ2が結合する炭素が、Ｒ立体化学を有する、すなわち２ −（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１−スルホニル］ア ミノ｝−３−メチルブタン酸である、請求項５５記載の化合物。 ５７．Ｒ3とＲ1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミ ノ基を形成し；Ｒ2が、水素であり；そしてＲ21が、アリール、アラルキル、又 はヘテロアラルキルである、請求項４４記載の化合物。 ５８．Ｒ3及びＲ1が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロシクロアミ ノ基を形成し、そしてＲ2が、水素である、請求項５０記載の化合物。 ５９．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるヘテ ロシクロアミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキ シド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、又は２，２−ジメチルチオモルホ リノ環である、請求項５８記載の化合物。 ６０．それらが結合する窒素原子と一緒になってＲ3とＲ1により形成されるヘテ ロシクロアミノ基が、ピペリジノ環又は場合により置換されたピペラジノ環であ る、請求項５８記載の化合物。 ６１．それらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるピペラ ジノ環が、アルキル、シクロアルキルアルキル、アシル、−（アルキレン）−Ｃ ＯＯＲ（ここで、Ｒは、アルキルである）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキ ル、アミノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、又 は−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素 、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル 、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択される）から選択される置換基 で、４位の窒素に場合により置換されている、請求項６０記載の化合物。 ６２．Ｒ20とＲ21が、ピペリジノ環又はピペラジノ環（これらは、独立して、４ −クロロフェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフ ェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメ チル−フェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、 ３，４−ジフルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニ ル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン− ２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドー ル−３−イル、５−クロロインドール−１−イル、５−フロロインドール−３− イル、４，５，６，７−テトラフルオロインドール−３−イル、又は６−フルオ ロインドール−３−イルから選択される置換基によって４位で置換されている） を形成し、そしてＲ20とＲ21が、ピペリジノ環を形成するとき、更なる置換基は 、５−クロロピリジン−２−イルオキシである、請求項６０又は６１記載の化合 物。 ６３．それらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるピペラ ジノ環上の置換基が、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−カルボニルであり、そしてそれ らが結合する窒素原子と一緒になってＲ20及びＲ21により形成されるピペリジノ 環上の置換基が、４−フルオロフェニルである、すなわち４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ ルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−１− スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸である、請求項６２記載の化 合物。 ６４．Ｒ20とＲ21が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１，２，３， ６−テトラヒドロピリジン環（これは、アリール又はヘテロアリールにより４位 で置換されている）を形成する、請求項４４記載の化合物。 ６５．Ｒ1が、水素、アルキル、アリール、アラルキル、又はヘテロアルキルで あり；Ｒ2が、水素であり、そしてＲ3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロ アラルキル、又はヘテロアルキルである、請求項６４記載の化合物。 ６６．Ｒ1が、メチル、２−プロピル、tert−ブチル、（１−メチル−１−メチ ルチオ）エチル、１−ヒドロキシエチル、tert−ブトキシメチル、２，２−ジメ チルプロピル、２−メチルプロピル、１−メチルプロピル、ｎ−プロピル、ベン ジル、フェニル、４−フルオロフェニル、シクロヘキシル、フェニルチオメチル 、ベンジルチオメチル、チオフェン−２−イルチオメチル、ピリジン−２−イル チオメチル、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ブチル、又はベンジルオ キシメチルであり、そしてＲ3が、水素、ベンジル、又はピリジン−３−イルメ チルである、請求項６５記載の化合物。 ６７．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環上の置換基が、４−クロロ−フ ェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４ −フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェ ニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジ フルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニ ル、４−（ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン− ２−イル、６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドー ル−３−イル、５−クロロインドール−１−イル又は６−フルオロインドール− ３−イルであり、そしてＲ3が、水素である、請求項６４〜６６のいずれか１項 記載の化合物。 ６８．Ｒ1が、２−プロピルであり、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環 上の置換基が、４−フルオロフェニルであり、そしてＲ1とＲ2が結合する炭素が 、（Ｒ）である、すなわち２−（Ｒ）−｛［４−（４−フルオロフェニル）−１ ，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−スルホニル］アミノ｝−３−メチル ブタン酸である、請求項６７記載の化合物。 ６９．Ｒ1とＲ2が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、炭素環又はヘテ ロ環を形成し、そしてＲ3が、水素、アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル 、又はヘテロアルキルである、請求項６４記載の化合物。 ７０．ヘテロ環が、アシル、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミノ、モ ノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’ 及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル キル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから選択さ れる）で、場合によりＮ−置換されているピペリジノ環であり、そしてＲ3が、 水素である、請求項６９記載の化合物。 ７１．Ｒ3とＲ1が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロア ミノ基を形成し、そしてＲ2が、水素である、請求項６４記載の化合物。 ７２．それらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるヘテロ シクロアミノ基が、モルホリノ、チオモルホリノ、チオモルホリノ−１−オキシ ド、チオモルホリノ−１，１−ジオキシド、又は２，２−ジメチルチオモルホリ ノ環である、請求項７１記載の化合物。 ７３．それらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるヘテロ シクロアミノ基が、ピペリジノ環又は場合により置換されたピペラジノ環である 、請求項７１記載の化合物。 ７４．それらが結合する原子と一緒になってＲ3及びＲ1により形成されるピペ ラジノ環が、アルキル、ハロアルキル、アシル、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ ここで、Ｒは、アルキルである）、−ＳＯ2Ｒ（ここで、Ｒは、アルキル、アミ ノ、モノ置換アミノ又はジ置換アミノである）、又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで 、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキ ルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキルから 選択される）から選択される置換基で、４位の窒素上で場合により置換されてい る、請求項７３記載の化合物。 ７５．１，２，３，６−テトラヒドロピリジン環上の置換基が、４−クロロ−フ ェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルフェニル、４ −フルオロ−３−メチルフェニル、４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェ ニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、３，４−ジ フルオロフェニル、４−（ピリジン−４−イルメチルオキシ）フェニル、４−（ ピリジン−３−イルメチルオキシ）フェニル、５−クロロピリジン−２−イル、 ６−フルオロベンズイソチアゾール−３−イル、６−クロロインドール−３−イ ル、５−クロロインドール−１−イル、又は６−フルオロインドール−３−イル である、請求項７３又は７４記載の化合物。 ７６．１−［４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、 １−［４−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラ ヒドロピリジン−１−スルホニル］ピペリジン−２−（Ｒ）−カルボン酸、及び ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−［４−（４−フルオロフェ ニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−１−スルホニル］ピペラジ ン−２−（Ｒ）−カルボン酸の群から選択される、請求項７３記載の化合物。 ７７．請求項記載の化合物を製造する方法であって、 （ｉ）下記式： （式中、 Ｙは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、又はスクシンイミドエステルである）の ２−［（アミノスルホニル）アミノ］酢酸を、式ＮＲ11ＯＲ12（ここで、Ｒ11及 びＲ12は、請求項１と同義である）のヒドロキシアミンと反応させ、式（Ｉ）の 化合物を得るか、又は （ii）下記式： （式中、 Ｒ12は、水素ではない）の化合物を、スルファモイルクロリドＮＲ20Ｒ21ＳＯ2 Ｃｌ（ここで、Ｒ20及びＲ21は、請求項１と同義である）と反応させ、式（Ｉ ）の化合物を得、そして （iii）場合により、Ｒ12が水素でない場合に、Ｒ12を水素に置き換え、相当す るＲ12が水素である式（Ｉ）の化合物を得； （iv）場合により、上記工程（ｉ）、（ii）又は（iii）で調製した式（Ｉ）の 化合物を、酸で処理することにより相当する酸付加塩へ変換し； （ｖ）場合により、上記工程（ｉ）、（ii）又は（iii）で調製した式（Ｉ）の 化合物を、塩基で処理することにより相当する遊離の塩基へ変換し、そして （vi）場合により、上記の工程（ｉ）〜（ｖ）で調製した化合物の立体異性体の 混合物を分離することを特徴とする方法。 ７８．医薬としての、請求項１〜７６のいずれか１項記載の化合物。 ７９．請求項１〜７６のいずれか１項記載の化合物の治療的有効量及び製薬学的 に許容し得る賦形剤を含む製薬組成物。 ８０．リウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨そしょう症、歯周病、慢性閉塞性肺 疾患、迷走性脈管形成、多発性硬化症、再狭窄、動脈瘤疾患、腫瘍転移、又は角 膜潰瘍形成に対する医薬の製造のための、請求項１〜７６のいずれか１項記載の 化合物の使用。 ８１．疾患、好適にはリウマチ様関節炎、変形性関節炎、骨そしょう症、歯周病 、 慢性閉塞性肺疾患、迷走性脈管形成、多発性硬化症、再狭窄、動脈瘤疾患、腫瘍 転移、又は角膜潰瘍形成の治療に用いるための、請求項１〜７６のいずれか１項 記載の化合物。 ８２．前述、特に実施例に係る、新規な化合物、医薬、方法及び用途。
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