FR2758559A1 - Composes inhibant les metalloproteases - Google Patents

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FR2758559A1
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Chris Allen Broka
Robert Than Hendricks
Jeffrey Allen Campbell
Michael Joseph Melnick
Arlindo Lucas Castelhano
Keith Adrian Murray Walker
Jian Jeffrey Chen
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F Hoffmann La Roche AG
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Abstract

Cette invention a trait aux sulfamides de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R**1, R**2, R**3, R**10, R**20, R**21 sont tels que définis dans la description et les revendications, qui sont des inhibiteurs des métalloprotéases, les compositions pharmaceutiques les contenant, les procédés pour leur utilisation et procédés pour préparer ces composés.par.

Description

- 1 - Composés inhibant les métalloprotéases La présente invention a trait
aux composés qui inhibent les métalloprotéases telles que les métalloprotéases de matrice, en particulier les collagénases interstitielles, telles que la TNF a-convertase et les sheddases associées et qui sont donc utiles dans le traitement des mammifères ayant des états maladifs soulagés par l'inhibition de telles métalloprotéases. O10 Les métalloprotéases de matrice ("MMP") sont une famille de protéases (enzymes) impliquées dans la dégradation et le remodelage des tissus conjonctifs. Des membres de cette famille d'endopeptidase sont présents dans divers types de cellules qui résident dans ou sont associées aux tissus conjonctifs tels que les fibroblastes, les monocytes, les macrophages, les cellules endothéliales et les cellules tumorales invasives ou métastatiques. L'expression des MMP est stimulée par des facteurs de croissance et les cytokines dans l'environnement tissulaire local, o ces enzymes agissent pour dégrader spécifiquement des composants protéiniques de la matrice extracellulaire, tels que le collagène, les protéoglycanes (partie protéinique), la fibronectine et la laminine. Ces composants de matrice extracellulaire ubiquistaires sont présents dans les lignes d'articulation, les tissus conjonctifs interstitiels, les -2membranes basales et le cartilage. La dégradation excessive d'une matrice extracellulaire par les MMP est impliquée dans la pathogenèse de nombreuses maladies comprenant la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrose, la sclérose en plaques, les maladies de résorption osseuse (telles que l'ostéoporose), la bronchopneumopathie obstructive, la resténose, l'hémorragie cérébrale associée à un accident vasculaire cérébral, la paradontolyse, l'angiogenèse aberrante, l'invasion tumorale et les métastases, l'ulcération cornéenne et gastrique, l'ulcération de la peau,
une maladie anévrismale, et les complications des diabètes.
L'inhibition des MMP est donc reconnue comme une bonne cible
pour une intervention thérapeutique.
Les MMP partagent un certain nombre de propriétés,
incluant la dépendance au zinc et au calcium, la sécrétionem-
me zymogènes et 40 à 50% d'homologie des séquences d'amino-
acide. La famille des MMP est constituée habituellement d'au moins quinze enzymes, et comprend les collagénases, les stromélysines, les gélatinases, la matrilysine, la métalloélastase, et les MMP de type membrane, tels que
discutés en plus amples détails ci-dessous.
Les collagénases interstitielles catalysent le clivage initial et limitent la vitesse de clivage des types de collagènes naturels I, III et III. Le coilagène, la protéine structurelle principale des mammnifères, est un composant essentiel de la matrice de nombreux tissus, tels que, les cartilages, les os, les tendons et la peau. Les collagénases interstitielles sont des métalloprotéases de matrice très spécifiques qui clivent ces collagènes pour donner deux fragments qui se dénaturent spontanément aux températures physiologiques et donc deviennent susceptibles de se cliver par des enzymes moins spécifiques. Le clivage par les collagénases aboutit à la perte de l'intégrité structurelle du tissu cible, essentiellement un procédé irréversible. Il existe habituellement trois collagénases humaines connues. La -3- première est la collagénase de type fibroblaste humaine (HFC, MMP-1, ou collagénase-1) qui est produite par une large variété de cellules comprenant les fibroblastes et les macrophages. La seconde est la collagénase de type neutrophile (HNC, MMP-8 ou collagénase-2) et à ce jour on a
démontré qu'elle n'était produite que par les neutrophiles.
Le membre le plus récemment découvert de ce groupe de MMP est la collagénase-3 humaine (MMP-13) que l'on a trouvé à l'origine dans le cancer du sein, mais que l'on a maintenant trouvé être produit par des chondrocytes. La seule collagénase connue existante chez les rongeurs est
l'homologue de la collagénase-3 humaine.
Les gélatinases comprennent deux enzymes distinctes mais hautement apparentées: une enzyme de 72-kD (gélatinase A, HFG, MMP-2) sécrétée par des fibroblastes et une large variété d'autres types de cellules, et une enzyme de 92-kD (gélatinase B, HNG, MMP-9) libérée par les phagocytes mononucléaires, les neutrophiles, les cellules épithéliales de la cornée, les cellules tumorales, les cytotrophoblastes et les kératinocytes. On a montré que ces gélatinases dégradaient les gélatines (collagènes dénaturés), le collagène de types IV (membrane basale) et V, la
fibronectine et l'élastine insoluble.
On a montré que les stromélysines 1 et 2 clivent une large variété de substrats de matrice, comprenant la laminine, la fibronectine, les protéoglycanes et les collagènes de types IV et IX dans leurs domaines non hélicoïdaux. On a montré que la matrilysine (MMP-7, PUMP-l) dégrade une large gamme de substrats de matrice incluant les protéoglycanes, les gélatines, la fibronectine, l'élastine et la laminine. Son expression a été documentée dans les phagocytes mononucléaires, les explants utérins de rat et sporadiquement dans des tumeurs. D'autres MMP moins caractérisées comprennent la métalloélastase de macrophage -4 - (MME, MMP-12), la MMP de type membrane (MMP-14), et la
stromélysine-3 (MMP-11).
Les inhibiteurs de MMP fournissent des traitements utiles pour les maladies associées à la dégradation excessive de la matrice extracellulaire telles que les maladies arthritiques (polyarthrite rhumatoide et arthrose), la sclérose en plaques, les maladies de résorption osseuse (telles que l'ostéoporose), la destruction du collagène favorisée associée aux diabètes, la bronchopneumopathie obstructive, l'hémorragie cérébrale associée à un accident vasculaire cérébral, la paradontolyse, l'ulcération cornéenne et gastrique, l'ulcération de la peau, l'invasion tumorale et les métastases, une maladie anévrismale telle que l'anévrisme de l'aorte abdominale, l'angiogenèse aberrante. L'implication des collagénases individuelles dans la dégradation des collagènes de tissu dépend probablement de façon marquée du tissu. La distribution de tissu des collagénases humaines suggère que la collagénase-3 est le principal participant dans la dégradation de la matrice collagène de cartilage, tandis que la collagénase-1 est plus vraisemblablement impliquée dans le remodelage du tissu de la peau et des autres tissus mous. Ainsi, les inhibiteurs sélectifs pour la collagénase-3 par rapport à la collagénase-1 sont préférés dans le traitement des maladies associées à une érosion de cartilage telle que l'arthrite, etc. Quelques inhibiteurs de MMP sont également connus pour inhiber essentiellement la libération du facteur de nécrose tumorale (TNF) à partir de cellules et donc peuvent être utilisés dans le traitement d'états favorisés par TNF. De telles utilisations comprennent, mais n'y sont pas limitées, le traitement d'une inflammation, de la fièvre, des effets cardiovasculaires, des hémorragies, de la coagulation et des réponses en phase aigué, cachexie et anorexie, des infections aigues, des états de choc, de resténose, réactions de rejet de greffe et maladie auto-immune. Les composés de cette -5- invention peuvent limiter la libération de TNF sans
inhibition des MMP.
En plus des effets sur la libération de TNF à partir des cellules, on peut montrer que les inhibiteurs de MMP et les composés apparentés peuvent également inhiber la libération d'autres molécules actives sur le plan biologique provenant des cellules, comprenant les récepteurs solubles (CD30 et les récepteurs pour TNF (page 55 et page 75), IL-6, IL- 1 et TSH), les molécules d'adhérence (par exemple la L-sélectine, l'ICAM-1, la fibronectine) et d'autres facteurs de croissance et cytokines, comprenant le ligand Fas, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF et M-CSF. La libération de telles molécules est facilitée par plusieurs protéines protéolytiques connues telles que les sheddases. L'inhibition de la libération ou "shedding" de telles molécules par l'inhibition des sheddases peut être avantageuse dans un certain nombre d'états maladifs, comprenant la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, les maladies vasculaires, les diabètes de type II, HIV, la cachexie, le psoriasis, l'allergie, l'hépatite, la maladie inflammatoire de l'intestin et cancer. Puisque l'inhibition non spécifique des enzymes de libération (sheddases) peut avoir des effets pharmacologiques opposés, une sélectivité peut être un avantage particulier, par exemple l'inhibition de la libération de TNF sans l'inhibition concomitante de la libération des récepteurs TNF. Le concept de l'utilisation des inhibiteurs de MMP est décrit, par exemple, dans J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Drug News & Prospectives, 3(8), 453-458 (1990); Arthritis and Rheumatism, 36(2), 181-189 (1993); Arthritis and Rheumatism, 34(9), 1073-1075 (1991); Seminars in
Arthritis and Rheumatism, 19(4), Supplément 1 (Février), 16-
(1990); Drugs of the Future, 15(5), 495-508 (1990); Annals N.Y. Acad. Sci., 157, (1996) et J. Enzyme Inhibition, 2,].-22 (1987). De même, les inhibiteurs de MMP sont le sujet de -6- divers brevets et demandes de brevet, par exemple les brevets U.S. n 5 189 178 et 5 183 900, les demandes de brevet européen publiées 438 223, 606 426 et 276 436 et les demandes de brevet du Traité International de Coopération 92/21360, 92/06966, 92/09563 et 94/25434. Dans un premier aspect, la présente invention a trait aux composés de formule (I): o 2R3 2
71 I.
R10, N S N f 21
R',R2 02
(I) dans laquelle: R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclo, hétérocyloalkyle, hétéroalkyle ou -(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, hétéroaryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéroaralkyloxy ou hétéroaryle; ou R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétérocycle; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétéroaralcényle,
hétérocycloalkyle, hétéroalkyle, (diphényl-
méthyl)alkyle, ou -(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, -7- halogénoalkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy,
hétéroaryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéro-
aralkyloxy ou hétéroaryle; ou bien R3 conjointement avec R1 ou R2 et les atomes auxquels ils sont fixés forme un groupe hétérocycloamino; R10 est -NRllo0R12 dans lequel: R1l et R12 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle ou aralkyle; R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaralkyle ou hétéroaralcényle; ou bien R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino ou une tétrahydropyridine
éventuellement substituée ou un cycle hexa-
hydroazépine; ou chacun de R20 ou de R21 conjointement avec R3 forme un groupe alkylène; et
leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique, leurs pro-
médicaments, leurs isomères individuels et les mélanges d'isomères, à condition que R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés ne forment pas un cycle morpholino si: (i) quand R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R4 est un groupe aralkyle; ou (ii) quand R1 et R3 conjointement avec les atomes qui lui sont fixés forment un cycle tétrahydroisoquinoléine et
R2 est un atome d'hydrogène.
Dans un deuxième aspect, la présente invention a trait aux acides carboxyliques représentés par la formule (I): -8-
0 R3
',_- R21
R1 R (I) dans laquelle: R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclo, hétérocyloalkyle, hétéroalkyle, ou -(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, hétéroaryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéroaralkyloxy, ou hétéroaryle; ou bien R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquei ils sont liés forment un carbocycle ou un hétérocycle; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroalkyle, hétéroaralcényle,
hétérocycloalkyle, hétéroalkyle, (diphényl-
méthyl)alkyle ou -(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy,
hétéroaryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéro-
aralkyloxy, ou hétéroaryle; ou R3 conjointement avec soit R1 soit R2 et les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino; R10 est un groupe -OH; -9-- R20 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; et R21 est un groupe cycloalkylalkyle, aryle,
aralkyle, aralcényle, hétéroalkyle ou hétéro-
alcényle; ou R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment soit: (i) un groupe hétérocycloamino substitué avec au moins un substituant choisi parmi les groupes cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, cycloalkyl-Q-, aryl-Q-, ou hétéroaryl-Q- o Q est une chaîne alkylène dans laquelle un groupe méthylène est éventuellement remplacé par -C(C)-, -O-, -S(O)n- (o n est un nombre entier de 0 à 2), -NR- (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRaC(O)-,-C(O)NRa- (o Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRbSO2-, ou -SO2NRb- (o Rb est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle); (ii) un groupe hétérocycloamino qui est condensé à un cycle cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; ou (iii) une tétrahydropyridine éventuellement substituée ou un cycle hexahydroazépine; ou chacun de R20 ou R21 conjointement avec R3 forme un groupe alkylène; et leurs sels, pro-médicaments, isomères individuels et mélanges d'isomères acceptables sur le plan pharmaceutique, à condition que: (i) R1, R2 et R3 ne soient pas tous un atome d'hydrogène; et (ii) quand R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle, alors R21 n'est pas un
groupe pyridylalkyle.
Dans un troisième aspect, l'invention a trait aux compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace -10- sur le plan thérapeutique d'un composé de formule (I) ou son sel acceptable sur le plan pharmaceutique et un excipient
acceptable sur le plan pharmaceutique.
Dans un quatrième aspect, l'invention a trait à l'utilisation des composés de la présente invention dans le traitement d'une maladie chez un mammifère pouvant être traité par une administration d'un inhibiteur de métalloprotéinase, comprenant l'administration d'une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'un composé de formule
(I) ou de son sel acceptable sur le plan pharmaceutique.
Dans un cinquième aspect, cette invention fournit les
procédés de préparation des composés de formule (I).
Définitions Sauf indication contraire, les termes suivants utilisés
dans la description et les revendications ont les
significations données ci-dessous: "Alkyle" signifie un radical hydrocarboné linéaire saturé monovalent de un à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné ramifié monovalent saturé de trois à six atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle,
2-propyle, pentyle et analogues.
"Alkylène" signifie un radical hydrocarboné linéaire saturé divalent de un à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné ramifié substitué saturé divalent de trois à six atomes de carbone, par exemple, les groupes méthylène, éthylène, propylène, 2-méthylpropylène, pentylène et analogues. "Alcényle" signifie un radical hydrocarboné linéaire monovalent de deux à six atomes de carbone ou un radical hydrocarboné ramifié monovalent de trois à six atomes de carbone, contenant au moins une double liaison, par exemple,
les groupes éthényle, propényle et analogues.
"Alcénylène" signifie un radical hydrocarboné linéaire divalent de deux à six atomes de carbone ou un radical -11 - hydrocarboné ramifié monovalent de trois à six atomes de carbone, contenant au moins une double liaison, par exemple
l'éthénylène, le 2-propénylène et analogues.
"Acyle" signifie un radical-(O)R o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogénoalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétéroaralcényle, ou hétérocyclo, par exemple les groupes acétyle, benzoyle,
thénoyle et analogues.
"Acyloxy" signifie un radical -OC(O)R o R est un atome
d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cyclo-
a!kylalkyle, ou halogénoalkyle, par exemple, les groupes
acétoxy, benzoyloxy et analogues.
"Acylamino" signifie un radical -NRC(O)R' o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralcényle ou hétéroaralkyle, par exemple les groupes acétylamino, trifluoroacétylamino, benzoylamino, méthylacétylamino et analogues. "Sulfonylamino" signifie un radical -NRSO2R' o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un groupe
alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétéro-
alkyle, halogénoalkyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéro-aryle, hétéroaralcényle ou hétéroaralkyle, par exemple, les groupes
méthylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, N-méthyl-amino-
sulfonylamino et analogues.
"Halogéno" signifie les radicaux fluoro, chloro, bromo,
ou iodo, de préférence fluoro et chloro.
"Halogénoalkyle" signifie un groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, par exemple, les groupes H2C1, -F3, -CH2CF3, -CH2CC13 et
analogues.
-12- "Cycloalkyle" signifie un radical hydrocarboné monovalent cyclique saturé de trois à six atomes de carbone cycliques, par exemple les groupes cyclopropyle,
cyclopentyle, cyclohexyle et analogues.
"Carbocycle" signifie un groupe cyclique saturé de 3 à 8 atomes cycliques dans lequel tous les atomes cycliques sont des atomes de carbone, par exemple, les groupes cyclopentyle,
cyclohexyle et analogues.
"Amino monosubstitué" signifie un radical -NHR o R est un groupe alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, ou un groupe protecteur d'amine, par exemple, les groupes méthylamino, (1-méthyl- éthyl)amino, phénylamino
et analogues.
"Amino disubstitué" signifie un radical -NRR' o R et R'
sont indépendamment un groupe alkyle, alcényle, halogéno-
alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle ou un groupe protecteur d'amine. Des exemples représentatifs comprennent,
mais n'y sont pas limités, les groupes diméthylamino, méthyl-
éthylamino, di(1-méthyléthyl)amino, méthylbenzylamino, et analogues. "Aryle" signifie un radical hydrocarboné aromatique monovalent monocyclique ou bicyclique de 6 à 10 atomes cycliques et éventuellement substitué indépendamment avec un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux
substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogéno-
alkyle, halogéno, nitro, acyloxy, cyano, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, -OR (o R est un atome d'hydrogène, un groupe
alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, phénylalkyle éventuellement substitué ou hétéroaralkyle), -NRR' (o R et R' sont indépendamment un atome d'hydrogène, -13- un groupe alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle,
cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, phényl-
alkyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), -C(O)R (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéroaralkyle, ou hétéroaralcényle), -S(O)nR (o n est un nombre entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène (à condition que n vaille 0), un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, hétéroaryle, phénylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroaralkyle), -SO2NRR' (o R et R' sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe
alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroaryle, ou hétéroaralkyle), -COOH, -(alkylène).COOH, -(alcénylène)COOH, - COORa, -(alcénylène)COORa, -(alkylène)COORa (o Ra est un groupe alkyle, phénylalkyle éventuellement substitué, ou hétéroaralkyle), - CONR'R", -(alkylène)CONR'R", (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle, et hétéroaralkyle), -NRC(O)R' (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement
substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, phényl-
alcényle éventuellement substitué, hétéroaryle, hétéro-
aralcényle, ou hétéroaralkyle), -NRSO2R' (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogénoalkyle, -14- phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement
substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéro-
aryle, hétéroaralcényle, ou hétéro-aralkyle), ou -NRSO2NR'R" (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' et R" sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe
alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, ou phénylalcényle éventuellement substitué). Plus spécifiquement, le terme aryle comprend,
mais ne s'y limite pas, les groupes phényle, 1-naphtyle et 2-
naphtyle et leurs dérivés.
"Hétéroaryle" signifie un radical aromatique monovalent monocyclique ou bicyclique de 5 à 10 atomes cycliques contenant un, deux ou trois hétéroatomes cycliques choisis parmi N, O, ou S, le restant des atomes cycliques étant C. Le cycle hétéroaryle est éventuellement substitué indépendamment avec un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux
substituants, choisis parmi les groupes alkyle, halogéno-
alkyle, halogéno, nitro, cyano, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, -OR (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle,
cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué ou phényl-
alkyle éventuellement substitué), -NRR' (o R et R' sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, ou phénylalcényle éventuellement substitué), -C(O)R (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogénoalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, ou phénylalcényle éventuellement substitué), - S(O)nR (o n est un entier de 0 à 2 et R est un atome
d'hydrogène (à condition que n vaille 0), alkyle, halogéno-
alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogéno-
-15-- alkyle, phényle éventuellement substitué, ou phénylalkyle éventuellement substitué), -SO2NRR' (o R et R' sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, ou phénylalcényle éventuellement substitué), -COOH, -(-alkylène)COOH, -(alcénylène)COOH, -COORa, a (akln)COaa -(alcénylène)COOR, -(ne)COORe)COORa (o R est un groupe alkyle ou phénylalkyle éventuellement substitué), -CONR'R", - (alkylène)CONR'R", (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle,
cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué ou phényl-
aikyle éventuellement substitué), -NRC(O)R' (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogéno-alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué ou phénylalcényle éventuellement substitué), -NRSO2R' (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' est un groupe
alkyle, alcényle, cyclo-alkyle, cycloalkylalkyle, halogéno-
alkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, ou phénylalcényle éventuellement substitué), -NRSO2NR'R" (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et R' et R" sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle éventuellement substitué, phénylalkyle éventuellement substitué, ou phénylalcényle éventuellement substitué), ou un groupe protecteur d'amine. Plus particulièrement le terme hétéroaryle comprend, mais ne s'y limite pas, les groupes pyridyle, furanyle, thiophényle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle,
pyrimidinyle, benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzo-
thiazolyle, benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, indolyle,
isoindolyle, benzoxazolyle, quinoléyle, iso-quinoléyle, benz-
-16-
imidazolyle, benzisoxazolyle, benzothio-phényle et benzo-
diazépin-2-one-5-yle et leurs dérivés.
"Phényle éventuellement substitué" signifie un cycle phényle qui est éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogéno-alkyle, halogéno, nitro, cyano, -NRR' (o R et R' sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), - OR (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou halogénoalkyle), -COORa (o Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle). Des exemples représentatifs comprennent, mais ne s'y limitent pas, lesgroupes phényle, 3-chlorophényle, 4- (méthylthio)phényle et
analogues.
"Hétérocycloamino" signifie un groupe cyclique monovalent saturé de 4 à 8 atomes cycliques, dans lequel au moins un atome cyclique est N et contient éventuellement un ou deux hétéroatomes cycliques supplémentaires choisis dans le groupe formé de N. O ou S(O)n (o n est un nombre entier de 0 à 2), les atomes cycliques restants étant C, o un ou deux atomes C peuvent éventuellement être remplacés par un groupe carbonyle. Le cycle hétérocycloamino peut être condensé à un cycloalkyle, un cycle aryle ou hétéroaryle, et peut être éventuellement substitué avec un ou plusieurs substituants, de préférence un ou deux substituants, choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, diphénylméthyle, (diphénylméthyl)alkyle, halogéno, cyano, acyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, acylamino, sulfonylamino, -OR (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle), -S(O)nR [o n est un entier de 0 à 2, et R est un atome d'hydrogène (à condition que n -17-
vaille 0), un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cyclo-
alkyle, cycloalkylalkyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, hétérocyclohétéroaryle, aralkyle, ou hétéroaralkyle], -P(O)(NRbRC)2 (o Rb et Rc sont5 indépendamment choisis parmi un groupe alkyle ou aralkyle), -COOH, - (alkylène)COOH, -(alcénylène)COOH, -COORa, a (acnln)Oa (o a -(alkylène)COORa, -(alc)COne)COORa (o R est un groupe alkyle, hétéroalkyle, aralkyle, ou hétéroaralkyle), -CONR'R", -(alkylène)CONR'R", (o R' et R" sont indépendamment choisis
parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, ou hétéro-
aralkyle), -COCH(R')NH2 o R' est une chaîne latérale d'un alpha-aminoacide naturel ou non naturel dans lequel tout groupe fonctionnel présent peut être protégé, un groupe15 protecteur d'amine ou la 1,3dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2- one o les positions N-1 et C-3 peuvent être éventuellement substituées, indépendamment l'un de l'autre, avec un substituant choisi parmi les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, acyle et20 hétéroaralkyle. Plus spécifiquement, le terme hétérocyclo- amino inclut, mais ne s'y limite pas, les groupes
pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazino, indolino, thiomorpholino, thio-morpholino-1-oxyde, thiomorpholino-1,1- dioxyde, 1,2,3,4-tétrahydro-a,-P, ou -y, -carbolino, tétra-25 hydroiso- quinoléyle, et 1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2- one-5-yle et leurs dérivés.
"Cycle tétrahydropiridine ou hexahydroazépine éventuellement substitué" signifie un cycle tétrahydro- pyridine ou hexahydroazépine qui est éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle,
aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, diphényl-
méthyle, (diphénylméthyl)alkyle, acyle, hydroxy, -COOH, -(alkylène)COOH,(alcénylène)COOH,-COORa, -(alkylène)COORa, -(alcénylène)COORa (o Ra est un groupe alkyle, hétéroalkyle, -18- aralkyle, ou hétéroaralkyle), S(O)nR [o n est un entier 1 ou 2 et R est un atome d'hydrogène (à condition que n vaille 0), un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, hétéroaryle, aralkyle, ou hétéro- aralkyle], -CONR'R" et -(alkylène)CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cyclo-alkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, ou hétéroaralkyle). Des exemples
représentatifs comprennent, mais ne s'y limitent pas, la 4-
(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine et analogues.
"Hétérocycle" ou "hétérocyclo" signifie un radical cyclique saturé de 3 à 8 atomes cycliques dans lequel un ou deux atomes cycliques sont des hétéroatomes choisis parmi N, O ou S(O)n (o n est un nombre entier de 0 à 2), les atomes cycliques restants étant C, o un ou deux atomes C peuvent éventuellement être remplacés par le groupe carbonyle. Le cycle hétérocyclo peut être éventuellement substitué indépendamment avec un, deux ou trois substituants choisis parmi les groupes alkyle, halogéno-alkyle, cycloalkyle,
cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéro-
aralkyle, halogéno, cyano, acylamino, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, -OR (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, hétéro-aryle, aralkyle ou hétéroaralkyle), -C(O)R (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, halogénoalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, ou hétéro-aralcényle), -S(O)nR [o n est un entier de 0 à 2 et R est un atome d'hydrogène (à condition que n vaille 0), un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcényle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, amino, amino monosubstitué,
amino disubstitué, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéro-
aralkyle], -COOH, -(alkylène)COOH, -COORa, -(alkylène)COORa (o Ra est un groupe alkyle, hétéroalkyle, aralkyle, ou -19- hétéroaralkyle), -CONR'R", -(alkylène)CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle) ou un groupe protecteur d'amine. Plus spécifiquement le terme hétéro-cyclo
comprend, mais ne s'y limite pas, les groupes tétrahydro-
pyranyle, pipéridino, pipérazino, morpholino et thio-
morpholino, thiomorpholino-1-oxyde, thiomorpholino-l,1-
dioxyde et leurs dérivés.
"Hétéroalkyle" signifie un radical alkyle, cyclo-alkyle, ou cycloalkylalkyle tel que décrit ci-dessus, portant un substituant choisi parmi -NRaRb -ORc, -S(O)nRd, -P(O)(ORe)(ORf), -P(O) (ORe)Rg, ou -P(O)(NRhRi)2, dans lesquels n est un entier de 0 à 2, Ra est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétéroaralcényle, ou acyle; Rb est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, halogénoalkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), -COOR (o R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, ou hétéroaralkyle), -CONRiR", -(alkylène)CONRiR" (o Ri et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle), -P(O)(OR)2 (o chaque R est indépendamment un groupe alkyle, aryle ou aralkyle), -P(O) (NRiR")2 (o Ri et R" sont indépendamment choisis parmi les groupes alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle,
cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéro-
aralkyle), ou -P(O)(OR)Ri (o R est un groupe alkyle, aryle
ou aralkyle et Ri est un groupe alkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle);
Rc est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, halogéno-
alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétéroaralcényle, -20- acyle, -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle,
cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéro-
aralkyle), -P(O) (OR)2 (o chaque R est indépendamment un groupe alkyle, aryle ou aralkyle), -P(O) (NRiR")2 (o Ri et R" sont indépendamment choisis parmi les groupes alkyle,
alcényle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle), ou -P(O) (OR)Ri (o R est un groupe alkyle, aryle ou aralkyle et Ri est un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle); Rd est un atome d'hydrogène (à condition que n vaille 0), un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéro-aryle, hétéroaralkyle, amino, amino monosubstitué, ou amino disubstitué; R et Rf sont indépendamment choisis parmi les groupes alkyle ou aryle; Rg est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle; Rh et Ri sont indépendamment choisis parmi les groupes alkyle, alcényle, hétéroalkyle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle. Des exemples représentatifs comprennent, mais n'y sont pas limités, les
groupes 2-méthoxyéthyle, benzyloxyméthyle, thiophén-2-ylthio-
méthyle et analogues; "Cycloalkylalkyle" signifie un radical - RaRb o Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe cycloalkyle tel que
défini ci-dessus, par exemple les groupes cyclopropyl-
méthyle, cyclohexylpropyle, 3-cyclohexyl-2-méthylpropyle et analogues. "Aralkyle" signifie un radical -RaRb o Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe aryle tel que défini ci-dessus,
par exemple, les groupes benzyle, phényléthyle, 3-(3-chloro-
phényl)-2-méthylpentyle et analogues.
"Aralcényle" signifie un radical -RaRb o Ra est un
groupe alcényle et Rb est un groupe aryle tel que défini ci-
-21 - dessus, par exemple le groupe 3-phényl-2-propényle et analogues. "Hétéroaralkyle" signifie un radical -RaRb o Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, par exemple les groupes pyridin-3-yl-
méthyle, 3-(benzofurann-2-yl)propyle et analogues.
"Hétéroaralcényle" signifie un radical -RaRb o Ra est un groupe alcényle et Rb est un groupe hétéroaryle tel que défini ci-dessus, par exemple 3-pyridin-3-ylpropén-2-yle et
analogues.
"Hétérocycloalkyle" signifie un radical -RaRb o Ra est un groupe alkylène et Rb est un groupe hétérocyclo tel que défini ci-dessus, par exemple tétrahydropyrann-2-ylméthyle,
4-méthylpipérazin-1-yléthyle, et analogues.
"Alcoxy", "aryloxy", "hétéroaryloxy", "aralkyloxy" ou "hétéroaralkyloxy" signifie un radical -OR o R est respectivement un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyle tel que défini ci-dessus, par exemple
méthoxy, phénoxy, pyridin-2-yloxy, benzyloxy et analogues.
"Eventuel" ou "éventuellement" signifie que l'événement ou la circonstance décrit à la suite peut apparaître, et la
description inclut les cas o l'événement ou la circonstance
apparaît et les cas o elle n'apparaît pas. Par exemple, le "groupe hétérocyclo éventuellement mono- ou di- substitué avec un groupe alkyle" signifie que le groupe alkyle peut ne
pas être présent, et la description inclut des situations o
le groupe hétérocyclo est mono- ou disubstitué avec le groupe alkyle et des situations o le groupe hétérocyclo n'est pas
substitué avec le groupe alkyle.
"Groupe protecteur d'amine" se réfère à ces groupes organiques visant à protéger les atomes d'azote contre des réactions indésirables pendant les procédés de synthèse, par
exemple les groupes benzyle, benzyloxycarbonyle (CBZ), tert-
butoxycarbonyle (Boc), trifluoroacétyle, 2-triméthyl-silyl-
éthanesulfonyle (SES), et analogues.
-22- Les composés qui possèdent la même formule moléculaire mais diffèrent dans la nature ou la séquence de liaison de leurs atomes ou la disposition de leurs atomes dans l'espace sont dénommés "isomères". Les isomères qui diffèrent dans la disposition de leurs atomes dans l'espace sont désignés "stéréoisomères" Les stéréoisomères qui ne sont pas l'image miroir l'un de l'autre sont dénommés "diastéréoisomères" et ceux qui sont des images miroir l'un de l'autre non superposables sont désignés "énantiomères". Quand un composé possède un centre d'asymétrie, par exemple il est lié à quatre groupes différents, une paire d'énantiomères est possible. Un énantiomère peut être caractérisé par la configuration absolue de son centre asymétrique et est décrit par les règles R- et S- de Cahn et Prelog, ou à la manière dans laquelle la molécule dévie le plan d'une lumière polarisée et est désignée comme dextrogyre ou lévogyre (à savoir respectivement isomères (+) ou (-)). Un composé chiral peut exister soit comme énantiomère individuel soit comme un mélange de ceux-ci. Un mélange en quantité égale des
énantiomères est appelé un "mélange racémique".
Les composés de cette invention peuvent posséder un ou plusieurs centres d'asymétrie; de tels composés peuvent donc être produits comme des stéréoisomères individuels (R) ou (S) ou comme des mélanges de ceux-ci. Par exemple, si les substituants R1 et R2 dans un composé de formule (I) sont différents, alors le carbone auquel ils sont attachés est un centre asymétrique et donc le composé de formule (I) peut exister comme stéréoisomère (R) ou (S). Sauf indication
contraire, la description ou la désignation d'un composé
particulier dans la description et les revendications vise à
inclure les deux énantiomères individuels et leurs mélanges, leur racémique ou autrement. Les procédés pour la détermination de la stéréochimie et la séparation des stéréoisomères sont bien connus dans la technique (voir -23- discussion vers le Chapitre 4 de "Advanced Organic Chemistry", 4ême édition J. March, John Wiley et Sons, New
York, 1992).
Un "excipient acceptable sur le plan pharmaceutique" signifie un excipient qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique, qui est généralement sûre, non toxique et qui n'est pas indésirable tant sur le plan biologique qu'autrement, et inclut un excipient qui est acceptable pour une utilisation vétérinaire aussi bien qu'une utilisation pharmaceutique humaine. Un "excipient acceptable sur le plan pharmaceutique" tel qu'utilisé dans la
description des revendications inclut à la fois un ou
plusieurs d'un tel excipient.
Un "sel acceptable sur le plan pharmaceutique" d'un composé signifie un sel qui est acceptable sur le plan pharmaceutique et qui possède l'activité pharmacologique souhaitée du composé parent. De tels sels comprennent: (1) des sels d'addition d'acide formés avec des acides inorganiques tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique et analogues; ou formés avec des acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide hexanoique, l'acide cyclopentanepropionique, l'acide glycolique, l'acide pyruvique, l'acide lactique,25 l'acide malonique, l'acide succinique, l'acide malique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique,
l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide 3-(4-hydroxy-
benzoyl)benzoïque, l'acide cinnamique, l'acide mandélique, l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique,
l'acide 1,2-éthanedisulfonique, l'acide 2-hydroxyéthane-
sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide 4-chloro-
benzènesulfonique, l'acide 2-naphtalènesulfonique, l'acide 4-
toluènesulfonique, l'acide camphorsulfonique, l'acide 4-
méthylbicyclo[2.2.2]-oct-2-ène-1-carboxylique, l'acide gluco-
heptonique, l'acide 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-ène-1-
-24-
carboxylique), l'acide 3-phénylpropionique, l'acide tri-
méthylacétique, l'acide tert-butylacétique, l'acide lauryl-
sulfurique, l'acide gluconique, l'acide glutamique, l'acide hydroxynaphtoïque, l'acide salicylique, l'acide stéarique, l'acide muconique, et analogues; ou (2) les sels formés avec un proton acide présent dans le composé parent s'il est remplacé par un ion métallique, par
exemple un ion de métal alcalin, un ion de métal alcalino-
terreux ou un ion aluminium; ou coordonnés avec une base organique telle que l'éthanolamine, la diéthanolamine, la triéthanolamine, la trométhamine, la N-méthyl-glucamine et analogues. "Pro-médicaments" signifient tout composé qui libère un médicament parent actif selon la formule (I) in vivo quand un tel pro-médicament est administré à un sujet mammalien. Des pro-médicaments d'un composé de formule (I) sont préparés en modifiant des groupes fonctionnels présents dans le composé de formule (I) de telle sorte que les modifications peuvent
être coupées in vivo pour libérer le composé parent. Les pro-
médicaments comprennent les composés de formule (1) dans lesquels un groupe hydroxy, amino ou sulfhydryle dans le composé (I) est lié à tout autre groupe qui peut être clivé in vivo pour engendrer respectivement le groupe hydroxyle, amino ou sulfhydryle libre. Des exemples de promédicaments comprennent, mais ne s'y limitent pas, les esters (par exemple les dérivés acétate, formiate et benzoate), les carbamates (par exemple le N,N-diméthylaminocarbonyle) de groupes à fonction hydroxy dans les composés de formule (I)
et analogues.
Nomenclature La dénomination et la numérotation des composés de cette
invention sont illustrées ci-dessous.
-25-
-2 5 -
0 R3
II I / R20
R10 NS__N(_21
R10 s2 02 (I) La nomenclature utilisée dans cette demande est généralement basée sur les recommandations de l'IUPAC, par exemple un composé de formule (I): dans laquelle R10 est -NHOH, R1 est 2- propyle, R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un groupe benzyle, la stéréochimie au niveau du carbone auquel R1 et R2 sont fixés est (RS) et R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle pipéridino substitué à la position 4
avec un groupe phénoxy, est nommé N-hydroxy-2-(RS)-{[ benzyl-
4-(phénoxy)pipéridine-1-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide; quand R10 est -OH, R1 est Me, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène, la stéréochimie au niveau du carbone auquel R1 et R2 sont fixés est (RS), et R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle
pipérazino substitué à la position 4 avec un groupe 4-chloro-
phényle, est nommé acide de 2-(RS)-{[ 4-(4-chloro-phényl)--
pipérazine-l-sulfonyl]amino}propionique;
quand R10 est -NHOH, R1 et R2 forment un cycle cyclo-
pentane, R3 est un atome d'hydrogène, la stéréochimie au niveau du carbone auquel R1 et R2 sont fixés est (RS), et R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle pipérazino substitué à la position 4
avec un groupe 4-chlorophényle, est nommé N-hydroxy-l-{[ 4-(4-
chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]-amino} cyclopentane-1-
(RS)-carboxamide; et quand R10 est -NHOH, R1 et R3 forment un cycle pipéridine, R2 est un atome d'hydrogène, la stéréochimie au niveau du carbone auquel R1 et R2 sont fixés est (R), et R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont -26- fixés forment un cycle pipérazino substitué à la position 4
avec un groupe phénoxy, est nommé N-hydroxy-1-[ 4-(phénoxy)-
pipérazine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide; quand R10 est -NHOH, R2 est un atome d'hydrogène, R1 et R3 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle pipérazino substitué à la position 4 avec un groupe N,N-diméthylaminocarbonyle et R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridine substitué à la position 4 avec un
* groupe 4-fluorophényle, est nommé N-hydroxy-4-(N,N-diméthyl-
aminocarbonyl)-l-[ 4-(4-fluoro-phényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-carboxamide. Modes de réalisation préférés Alors que la définition la plus large de cette invention est exposée dans le résumé de l'invention, certains
composants de formule (1) sont préférés.
(I) Acides hydroxamiques et leurs dérivés:
Composés de formule (I) o RI0 est -NRllOR2.
Dans ce groupe un groupe préféré de composés est celui
o R10 est -NHOH.
Dans ce groupe préféré, un groupe plus particulièrement préféré de composés est celui dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle, plus
particulièrement préféré un groupe 2-propyle, tert-butyle, 1-
hydroxyéthyle, tert-butoxyméthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2-
méthylpropyle, l-méthylpropyle, n-propyle, benzyle,phényle, 4fluorophényle, cyclohexyle, (l-méthyl-l-méthyl-thio)éthyle,
phénylthiométhyle, benzylthiométhyle, thio-phén-2-ylthio-
méthyle, pyridin-2-ylthiométhyle, 4-(benzyloxycarbonylamino)-
butyle ou benzyloxyméthyle, tout particulièrement préférés les groupes 2-propyle, 1-méthyl-propyle, 2-méthylpropyle, 2,2-diméthylpropyle, npropyle ou 4-fluorophényle; -27- R2 est un atome d'hydrogène; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou hétéroalkyle, plus particulièrement préféré
un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, N,N-diméthylamino-
éthyle, pyridin-3-ylméthyle, benzyle ou 2-phénoxyéthyle, tout particulièrement préféré, un atome d'hydrogène, un groupe
N,N-diméthylaminoéthyle ou pyridin-3-ylméthyle.
Dans ce groupe les composés particulièrement préférés sont ceux o la disposition spatiale des groupes au niveau de l'atome de carbone auquel R1 et R2 sont fixés est telle que
présentée dans la figure 1 ci-dessous.
o
1R10 NRN R2
R'o NS_N__ R21
R2 / 1 02
Figure 1 Un autre groupe plus particulièrement préféré de composés est celui dans lequel R1 et R2 conjointement avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétérocycle, de préférence un carbocycle avec une taille de cycle comprise entre 3 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement préféré, 5 ou 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle de 6 atomes cycliques contenant un cycle N, O ou S unique avec ie carbone auquel R1 et R2 sont fixés étant dans la position 4 de l'hétérocycle, de façon tout particulièrement préférée, un groupe cyclo-pentyle, cyclohexyle ou pipéridino o l'azote dans le cycle pipéridino est éventuellement substitué par un groupe acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle); et -28- R3 est tel que décrit ci-dessus, de préférence un atome d'hydrogène. Encore un autre groupe particulièrement préféré de composés est celui dans lequel R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétéro- cycloamino, de préférence un groupe hétérocycloamino avec une taille de cycle de 6 atomes cycliques et contenant éventuellement un deuxième hétéroatome choisi dans le groupe formé de N, O ou S(O)n (o n est un nombre entier de 0 à 2), de préférence à la position 4, avec l'atome d'azote auquel R3
est fixé étant dans la position 1 du cycle hétérocycloamino.
Les groupes hétérocycloamino préférés formés par R3 et R1 comprennent, mais n'y sont pas limités, les groupes
pipéridino, morpholino, thiomorpholino, thio-morpholino-1-
oxyde,thiomorpholino-l,1l-dioxyde,2,2-diméthylthiomorpholino ou pipérazino dans lequel le cycle pipérazino est éventuellement substitué, de préférence au niveau de l'azote à la position 4, avec un groupe alkyle, halogénoalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, acyle, -COORa, -(alkylène)COORa (o Ra est un groupe alkyle), -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), -CONR'R", ou -(alkylène)CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéro-aralkyle), de préférence un groupe acyle, halogénoalkyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle), plus particulièrement préféré un groupe acétyle, formyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, aminocarbonyle,
tert-butylaminocarbonyle, N,N-diméthylaminocarbonyle, 2,4-
difluorophénylamino-carbonyle, N,N-diméthylaminosulfonyle, bis(N,Ndiméthyl-aminophosphoryle), morpholin-4-ylcarbonyle, -29- morpholin-4ylsulfonyle ou 1,4-pyrazin-2-ylcarbonyle. De
préférence, R2 est un atome d'hydrogène.
Dans ce groupe, les composés particulièrement préférés sont ceux o la disposition spatiale des groupes au niveau de l'atome de carbone auquel R1 et R2 sont fixés possède une
stéréochimie (R).
Dans les groupes préférés et plus particulièrement préférés mentionnés ci-dessus de R1, R2 et R3, comprenant leurs sous-groupes particulièrement préférés, un groupe même plus particulièrement préféré de composés est celui o l'un quelconque de ces groupes est combiné avec: (i) R20 et R21 sont indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, aralkyle, aralcényle ou hétéroalcényle; (ii) R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino, plus particulièrement préféré quand R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle pipéridino ou pipérazino o: le cycle pipéridino est éventuellement substitué à la position 4 par un groupe aryle, hétéroaryle, acyle, -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome
d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle), -OR (o R est un groupe aryle ou hétéroaryle), ou -S(O)nR (o n est un nombre entier de 0 à 2 et R est un groupe aryle ou hétéroaryle), plus particulièrement préféré un groupe
phényle,phénoxy, 4-(imidazol-1-yl)phénoxy, 5-chloropyridin-
2-yloxy, 4-chlorophénoxy, 4-fluorophénoxy, 4-chlorobenzoyle, 4cyanobenzoyle, 4-méthylbenzoyle, 4-chlorophénylsulfonyle,
phénylthio, pyridin-4-ylthio, pyridin-2-ylthio, benzoxasol-2-
yle, benzothiazol-2-ylthio,5-phénylthiazol-2-yle, 5-fluoro-
indol-2-yle, 6-chloroindol-3-yle, 5-phénylimidazol-2-yle,
benzimidazol-2-yle, 4-méthylphénylthio-4-chlorophénylthio, 4-
-30-
cyanophényle, 4-fluorophényle, 4-fluorobenzoyle, 4-fluoro-
phénylaminocarbonyle, 5-chloroindol-3-yle, 5-chlorobenzo-
triazol-l-yle, 6-méthylindol-3-yle, 5-fluoroindol-3-yl-
carbonyle, 6-fluoro-indol-3-yle, 4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-
yle, 4-chloroindol-3-yle, 7-méthylindol-3-yle, 5-cyanoindol-
3-yle, 6-cyano-indol-3-yle, benzothiophén-2-yle, benzothio-
phén-3-yle, quinoléin-3-yle, 5-chlorobenzimidazol-l-yle,
pyridin-2-yloxy, 6-chloropyridin-2-yloxy, napht-l-yle, napht-
2-yle, 1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline, 7-chloro-1,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, 8-chloro-l,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, 7-fluoro-1,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, ou 8-fluoro-l,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, plus
particulièrement préférés les groupes 4-chlorophénoxy, 4-
fluorophénoxy, 4-fluoro-phényle, 5-chloropyridin-2-yloxy, 6-
chloropyridin-2-yloxy, pyridin-2-yloxy, phénoxy, phénylthio, pyridin-4ylthio, 4-chlorobenzoyle, 5-fluoroindol-3-yle, 4,5,6,7-tétrafluoro-indol-3-yle, 6-méthylindol-3-yle, 5-
chloroindol-3-yle, 5-cyanoindol-3-yle, 5-chlorobenzotriazol-
1-yle, 1,2,3,4-tétrahydro-i-carboline, ou 6-chloroindol-3-
yle, tout particulièrement préférés les groupes 4-chloro-
phénoxy, 4-fluorophénoxy, 5-chloropyridin-2-yloxy, 6-chloro-
pyridin-2-yloxy, pyridin-2-yloxy; et le cycle pipérazino est éventuellement substitué à la position 4 par un groupe aryle, hétéroaryle, -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle), ou
-SO2aryle, plus particulièrement préféré un groupe 4-chloro-
phényle, 5-chloropyridin-2-yle, 4-benzyloxyphényle, 4-
(pyridin-4-yl)méthyloxyphényle, 2-phénylbenzoxazol-5-yle,
pyridin-4-yle, 5-trifluorométhyl-pyridin-2-yle, 4-cyano-
phényle, 5-nitro-pyridin-2-yle, 5-bromopyridin-2-yle, 4biphénylaminocarbonyle, 4-phénoxyphénylaminocarbonyle,
4-benzyloxyphénylaminocarbonyle, ou 4-chlorophénylamino-
-31 -
carbonyle, tout particulièrement préféré un groupe4-chloro-
phényle, 4-benzyloxyphényle, 5-chloropyridin-2-yle,4-cyano-
phényle, 4-chlorophénylaminocarbonyle, ou 2-phényl-benzo-
xazol-5-yle; ou (iii) R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote
auquel ils sont fixés forment un cycle 1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine qui est substitué par un groupe aryle ou un cycle
hétéroaryle, de préférence un groupe phényle, 4-chloro-
phényle, 4-bromophényle, 4-fluorophényle, 4-méthylphényle, 4-
fluoro-3-méthylphényle, 4-chloro-3-trifluorométhyl-phényle,
4-méthoxyphényle, 3-chloro-4-fluorophényle,5-chloroindol-3-
yle, 5-fluoroindol-3-yle ou 3,4-difluorophényle, tout
particulièrement préféré un groupe 4-chloro-phényle, 4-
fluorophényle, 4-fluoro-3-méthylphényle ou 3-chloro-4-fluoro-
phényle.
De préférence, le cycle pipéridino, le cycle pipérazino ou le cycle 1,2, 3,6-tétrahydropyridine est substitué à la
position 4.
(II) Acides carboxyliques:
Composés de formule (I) dans lesquels R10 est -OH.
Dans ce groupe de composés un groupe préféré est celui dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle, de préférence un groupe alkyle, aryle ou hétéroalkyle, plus particulièrement préféré un
atome d'hydrogène, un groupe 2-propyle, tert-butyle, 1-
hydroxyéthyle, tert-butoxyméthyle, 2,2-diméthylpropyle, 2-
méthylpropyle, 1-méthylpropyle, propyle, benzyle, phényle, 4-
fluorophényle, cyclohexyle, (1-méthyl-1-méthylthio)éthyle,
phénylthiométhyle, benzylthiométhyle, thiophén-2-ylthio-
méthyle, pyridin-2-ylthiométhyle, 4-(benzyloxycarbonylamino)-
butyle, ou benzyloxyméthyle, toutparticulièrementpréféréun atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou 2-propyle; R2 est un atome d'hydrogène; et -32- R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou hétéroalkyle, de préférence un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, N,N-diméthylamino-éthyle ou pyridin-3- ylméthyle, tout particulièrement préféré un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou pyridin-3-ylméthyle, à condition que R1, R2 et R ne soient pas tous des atomes d'hydrogène. Dans ce groupe, les composés particulièrement préférés sont ceux dans lesquels la disposition spatiale des groupes au niveau de l'atome de carbone auquel R1 et R2 sont fixés
est telle que présentée dans la figure 1 ci-dessous.
a R3 p IR2
R10 N S N
R2' >"'02
Figure 1 Un autre groupe préféré de composés est celui dans lequel R1 et R2 conjointement avec les atomes de carbone
auxquels ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétéro-
cycle, de préférence un carbocycle avec une taille de cycle comprise entre 3 à 6 atomes de carbone, de façon plus particulièrement préférée 5 ou 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle de 6 atomes cycliques, contenant un atome N, O ou S unique, avec le carbone auquel R1 et R2 sont fixés étant dans la position 4 de l'hétérocycle, tout particulièrement préféré un cycle cyclopentyle, cyclohexyle ou pipéridino o l'atome d'azote dans le cycle pipéridino est éventuellement substitué avec un groupe acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un
atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-
alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle); et R3 est tel que décrit ci-dessus, de préférence un atome
d'hydrogène.
-33- Encore un autre groupe préféré de composés est celui dans lequel R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino, de préférence un groupe hétérocycloamino avec une taille de cycle de 6 atomes cycliques et contenant éventuellement un deuxième hétéroatome choisi dans le groupe constitué de N, O ou S(O)n (o n est un nombre entier de 0 à 2), de préférence à la position 4, avec l'atome d'azote auquel R3 est fixé étant dans la position 1 du cycle hétérocycloamino. Les groupes hétérocycloamino préférés formés par R3 et R1 comprennent, mais ne s'y limitent pas, les groupes
pipéridino, morpholino, thiomorpholino, thiomorpholino-1-
oxyde, thiomorpholino-1,l-dioxyde, 2,2-diméthylthio-
morpholino, ou pipérazino dans lesquels, de préférence, l'azote à la position 4 du cycle pipérazino est
éventuellement substitué avec un groupe alkyle, halogéno-
alkyle, cycloalkylalkyle, acyle, -(alkylène)COORa (o Ra est un groupe alkyle), -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), -CONR'R", ou -(alkylène)CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle
et hétéroaralkyle), de préférence un groupe acyle, halogéno-
alkyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cycloalkyl-alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle), de façon plus
particulièrement préférée un groupe acétyle, formyle, 2,2,2-
trifluoroéthyle, aminocarbonyle, N,N-di-méthylaminocarbonyle, 2,4difluorophénylaminocarbonyle, N,N-diméthylaminosulfonyle, bis(N,Ndiméthylamino-phosphoryle), morpholin-4-ylcarbonyle, morpholin-4-ylsulfonyle, ou 1,4-pyrazin-2-ylcarbonyle. De préférence, R2 est un atome d'hydrogène. Dans ce groupe on préfère particulièrement ceux o la disposition spatiale des -34- groupes au niveau de l'atome de carbone auquel R1 et R2 sont
fixés possède une stéréochimie (R).
Dans les groupes ci-dessus préférés et les sous-groupes plus particulièrement préférés, un groupe particulièrement préféré de composés est celui o: (i) R20 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; de façon plus particulièrement préférée un groupe méthyle; et R21 est un groupe aryle, aralkyle ou hétéroaralkyle, de préférencebenzyle, 4-biphénylméthyle, 3-(4-biphényl)-propyle ou 2-phényléthyle, tout particulièrement préféré un groupe benzyle, 4-biphénylméthyle ou pyridin- 3-ylméthyle; (ii) R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino substitué avec un cycle aryle ou hétéroaryle, plus particulièrement préféré o R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle pipêridino ou pipérazino de préférence substitué à la position 4 par un groupe aryle ou hétéroaryle, de façon plus particulièrement préférée o:
le cycle pipéridino est substitué par un groupe 4-
chlorophényle, 4-bromophényle, 4-fluorophényle, 4-méthyl-
phényle, 4-fluoro-3-méthylphényle, 4-chloro-3-trifluoro-
méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 3,4difluorophényle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)phényle, 4-(pyridin-3ylméthoxy)phényle, 5-chloropyridin-2-yle, -chloropyridin-2-yloxy, 6fluorobenzisothiazol-3-yle,
6-chloroindol-3-yle, 5-chloroindol-1-yle, 5-fluoroindol-3-
yie, 4,5,6,7-tétrafluoroindol--3-yle ou 6-fluoroindol-3-yle, tout particulièrement préféré le groupe 4-chlorophényle,
4-fluorophényle, 5-chloropyridin-2-yloxy, 6-fluorobenziso-
thiazol-3-yle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)phényle ou6-fluoro-
benzisothiazol-3-yle; et -35- le groupe pipérazino est substitué par un groupe
4-chlorophényle, 4-bromophényle, 4-fluorophényle, 4-méthyl-
phényle, 4-fluoro-3-méthylphényle, 4-chloro-3-trifluoro-
méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 3,4difluorophényle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)phényle,
4-(pyridin-3-ylméthyloxy)phényle, 5-chloropyridin-2-yle, 6-
fluorobenzisothiazol-3-yle, 6-chloroindol-3-yle, 5-chloro-
indol-l-yle, 5-fluoroindol-3-yle, 4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-
yle, ou 6-fluoroindol-3-yle, tout particulièrement préféré un
groupe 4-chlorophényle, 4-fluorophényle, 6-fluorobenziso-
thiazol-3-yle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)-phényle, ou 6-
fluorobenzisothiazol-3-yle; (iii) R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote
auquel ils sont fixés forment un cycle 1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine qui est de préférence substitué à la position 4 par un groupe aryle ou hétéroaryle, de façon plus
particulièrement préférée un groupe 4-chlorophényle, 4-bromo-
phényle, 4-fluorophényle, 4-méthylphényle, 4-fluoro-3-méthyl-
phényle, 4-chloro-3-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle,
3-chloro-4-fluorophényle, 3,4-difluoro-phényle, 4-(pyridin-4-
ylméthyloxy)phényle, 4-(pyridin-3-ylméthyloxy)phényle, 5-
chloropyridin-2-yle, 6-fluorobenz-isothiazol-3-yle, 6-chloro-
indol-3-yle, 5-chloroindol-l-yle, ou 6-fluoroindol-3-yle,
tout particulièrement préféré le groupe 4-chlorophényle, 4-
fluorophényle, ou 4-fluoro-3-méthylphényle; ou (iv) R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino qui
est condensé à un cycle cycloalkyle, aryle, hétéro-aryle.
Un groupe préféré de composés est celui dans lequel R et R2 sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle, ou hétéroalkyle; R3 est un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou hétéroalkyle; et R21 est un groupe aryle, aralkyle ou hétéroaralkyle. De préférence, R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; et R3 est un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle, tout particulièrement préféré R1 est un - 36- atome d'hydrogène, un groupe méthyle, ou 2-propyle; R3 est un groupe benzyle ou 2-phényléthyle; R20 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et R21 est un groupe
benzyle ou pyridin-3-ylméthyle.
A titre d'exemple, des composés particulièrement préférés sont:
- le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-1-
sulfonyl]amino}l-3-méthyl-butyramide,
- le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yloxy)-
- pipéridine-1-sulfonyl]amino}-3-méthyl-butyramide,
- le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-fluorophénoxy)pipéridine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthyl-butyramide,
- le N-hydroxy-2-(R) -{ [ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino)-3-méthyl-butyramide,
- le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-benzyloxyphényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthyl-butyramide,
- le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)-
pipérazine-l-sulfonyl]amino)-3-méthylbutyramide,
- le N-hydroxy-2-(R)-{[4-(2-phénylbenzoxazol-5-yl)-
pipérazine-l-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide,
- le N-hydroxy-l-[ 4-(phénoxy)pipéridine-l-sulfonyl] -
pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(phénylthio)pipéridine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[4-(pyridin-4-ylthio)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[4-(6-chloroindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide, -37-
le N-hydroxy-4-acétyl-l-[4-(4-chlorobenzoyl)-pipéridine-
1-sulfonyl]pipérazine-2-(RS)-carboxamide,
le N-hydroxy-2-(R)-3-(R)-{[4-(5-chloropyridin-2-yl-oxy)-
pipéridine-1-sulfonyl]amino}-3-méthylvaléramide, - le N-hydroxy-2(R)-{[4-(5-chloropyridin-2-yloxy)- pipéridine-1-sulfonyl] amino}-4méthyl-valéramide,
le N-hydroxy-2-(R)-3-(S)-{[4-(6-chloropyridin-2-yl-oxy)-
pipéridine-l1-sulfonyl]amino}-3-méthylvaléramide,
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(6-chloropyridine-2-yloxy)-
pipéridine-1-sulfonyl]amino}-4,4-diméthylvaléramide,
le N-hydroxy-l-[4-(5-chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-1-
sulfonyl] pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
le N-hydroxy-1-[4-(5-chloroindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(5-chlorobenzotriazol-1-yl)-
pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
le N-hydroxy-4-acétyl-1-[ 4-(6-méthylindol-3-yl)-
pipéridine-1-sulfonyl]pipérazine-2-(RS)-carboxamide,
le N-hydroxy-1-[ 4-(4-chlorobenzcyl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-formylpipérazine-2-(RS)-carboxamide,
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amino} -valéramide,
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amino}-4-méthyl-valéramide,
- le N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-cyanophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthyl-butyramide, - le N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4chlorophénylaminocarbonyl) pipérazine-1-sulfonyl]amino}-3méthylbutyramide,
- le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}valéramide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(N,N-diméthylamino-carbonyl)pipérazine-2-
(R)-carboxamide, -38-
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-
(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-pipéridine-l-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-1l-[ 4-
(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-pipéridine-1-sulfonyl]- pipérazine-2-(R)carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(1,4-pyrazin-2-ylcarbonyl)-pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[4-(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(morpholin-4-yl-carbonyl)pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-
pipéridine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-2-(R)-(4-fluorophényl)-2-{[ 4-(4-fluoro-
phényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine-l-sulfonyl] -
amino} acétamide,
- le N-hydroxy-1-[4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(4-fluorophényl)pipéridine-1-
sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-1-sulfonyl] -4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(4-fluorophényl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-pipérazine-2-(R)-
*carboxamide,
- le N-hydroxy-1-[ 4-(4-fluorophényl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)-pipérazine-2-(R)-
carboxamide, -39-
- le N-hydroxy-1-[4-(4-fluorophényl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(morpholin-4-ylsulfonyl)pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-1-sulfonyl] -4-(morpholin-4-ylsulfonyl)- pipérazine-2-(R)carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-1-[4-(4-
fluorophényl)pipéridine-l-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-1-[4-(4-
fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-[ bis(N,N-diméthylaminophosphoryl)]-1-[ 4-
(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine-1-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-[ bis(N,N-diméthylaminophosphoryl)]-1-[ 4-
(4-fluorophényl)-pipéridine-1-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[4-(4-
fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-pyridine-1-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxamnide,
- le N-hydroxy-4-(2,4-difluorophénylaminocarbonyl)-i-[4-
(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropipéridine-1-
sulfonyl]pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[4-(4-
fluorophényl)pipéridine-1-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-l-[4-(4-
fluorophényl)-3-oxopipérazine-l-sulfonyl]pipérazine-2-
(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl-1-[ 4-(4-
fluorophényl)-3-oxo-pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-2-
(R)-carboxamide, -40-
le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[4-(4-
fluorophényl)-5-hydroxy-l,2,3,6-tétrahydropipéridine-1-
sulfonyl] pipérazine-2-(R)-carboxamide, l'acide 2-[benzyl(benzylméthylaminosulfonyl)amino] acétique,
l'acide 2-(R) -{ benzyl-[ (4-biphénylméthyl)méthylamino-
sulfonyl)]amino] -3-méthylbutyrique,
l'acide 2-(R)-([ 4-(4-chlorophényl)pipéridine-1-
sulfonyl] amino} propionique,
- l'acide 2-(R)-{[4-(5-chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrique,
- l'acide 1-[ 4-(6-fluorobenzisothiazol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxylique,
- l'acide 1-[4-(6-chloroindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2-(R)-carboxylique,
- l'acide 1-[4-(4-chlorophényl)pipéridine-1-sulfonyl]-4-
(N,N-diméthylaminocarbonyl)pipérazine-2-(R)-
carboxylique,
- l'acide 4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-(4-fluoro-
phényl)pipéridine-l-sulfonyl] -pipérazine-2-( R)-
carboxylique,
- l'acide 2-(R)-{ [ 4-(4-chlorophényl)pipérazino-1-
sulfonyl] amino propionique,
- l'acide 2-(R) -{ [ 4-(4-fluorophényl)pipérazino-1-
sulfonyl]amino acétique,
- l'acide 2-(R)-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazino-1-
sulfonyl]amino}acétique,
- l'acide 2-(R)-{[4-(pyridin-4-ylméthyloxyphényl)-
pipérazino-l-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrique,
- l'acide 6-benzyloxycarbonylamino-2-(R) -{[ 4-(5-chloro-
phényl)pipérazino-l-sulfonyl]-amino}-hexanoique,
- l'acide 2-(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl]amino}-3-méthyl-butyrique,
- le N-hydroxy-2-(R)-{([ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl]-amino}-3-méthylbutyramide, -41 -
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl]-amino} -3,3-diméthyl-
butyramide,
l'acide 1-[ 4-(4-fluoro-3-méthylphényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxylique,
l'acide 1-[ 4-(3-chloro-4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl]pipéridine-2(R)-carboxylique,
l'acide 1-[4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl] -4-(N,N-diméthylamino-carbonyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxylique,
- l'acide 1-[4-(4-chlorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l1-sulfonyl]-4-(N,N-diméthylamino-sulfonyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxylique,
- le N-hydroxy-.1-[1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline-2-
sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4- (N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 7-fluoro-
1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline-2-sulfonyl] -
pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-aminocarbonyl-l-[ 4-(4-chlorobenzoyl)-
pipéridine-l-sulfonyl]-pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-l-[ 4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridi.ne-1-
sulfonyl]-4-formylpipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-acétyl--1-[ 4-(5-fluoroindol-3-yL)-
pipéridine-l-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- le N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[4-(5--
fluoroiridol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] pipérazine-2-(R) -
carboxamide,
- le N-hydroxy-4-tert-butylaminocarbonyl-l-[ 4-(5-fluoro-
indol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
le N-hydroxy-l-f 4-(4-fluoro-3-méthylphényl)-l,2,3,6-
tétrahydropyridine-l-sulfonyl]-pipéridine-2-(R)-
carboxamide, -42-
le N-hydroxy-1-[4-(4-chlorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-1-sulfonyl]-4-(N,N-diméthiylaminocarbonyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxamide,
le N-hydroxy-N-méthyl-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-
[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1- sulfonyl]pipérazine-2(R)-carboxamide,
le N-hydroxy-l-[ 4-(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-pipérazine-2-(R)-
carboxamide. D'autres composés préférés sont:
- le N-hydroxy-l-[4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl] -4-(morpholin-4-ylcarbonyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxamide.
- le N-hydroxy-1-[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl]-4-(tert-butoxycarbonyl)-pipérazine-
2- (R) -carboxamide.
- le N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl] -amino} -2-cyclohexyl-acétamide.
- le N-hydroxy-2(R)-{ (pyridine-3-ylméthyl)-[4-(4-fluoro-
phényl) -i,2,3, 6-tétrahydropyridine-l-sulfonyl] amino} -2-
(4-fluorophényl)acétamide.
- le N-hydroxy-2(R)-{ (4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl] amiJno} -3-(S)-hydroxy-
butyramide.
- le N-hydroxy-1-[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-1-sulfonyl] -4-(S)-hydroxypipéridine-2-(R)-
carboxamide.
- le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra--
hydropyridine-1-sulfonyl]-amino}-2-(4-hydroxyphényl)-
acétamide.
- le N-hydroxy-2(R)-([ 4-(4-fluorophényl)pipéridine-1-
sulfonyi]amino}-2-(4-hydroxyphényl)acétamide.
- le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl]amino}l-4-méthylvaléramide.
-43-
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl]-amino} -3-phénylpropionamide.
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl]amino} -3-(4-hydroxyphényl)-
propionamide.
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl] -amino} -3-(S)-méthyl-
valéramide.
le N-hydroxy-l-[4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl] -4-(N-méthylaminocarbonyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxamide.
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l-sulfonyl] -amino} valéramide.
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl]-amino} -4-penténamide.
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-l1-sulfonyl] amino} -3- (thién-2-yl)-
propionamide.
le N-hydroxy-2(R)-[ 4-(4-fluorophérnyl)-l,2,3, 6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonylj amino} -4-méthylthio-butyramide.
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl] -amino% -3-tert-butoxy-
propionamide.
le N--hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl] -amino} -3-benzyloxy-
propionamide.
- l'acide N-hydroxy-1l-[6-fluoro-1,2,3,4-tétrahydro-bêta-
carboline-2-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxylique.
- l'acide N-hydroxy-2(R)-{ [ 1,2,3,4-tétrahydro--bêta-
carboline-2-sulfonyl]amino} propionique.
- l'acide N-hydroxy-2(R) -( (pyridine-2-ylméthyl)-[ 1,2,3,4-
tétrahydro-bêta-carboline-2-sulfonyl]amino} --propionique.
- l'acide N-hydroxy-2(R)-{[4-(4-fluorophényl)-i,2,3,6-
tétrahydropyridine-l-sulfonyl] amino} -4-méthyl-valérique.
-44-
le N-hydroxy-2(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl]amino}-3-(R)-méthyl-valéramide. Des composés représentatifs de cette invention sont comme suit: I. Les composés de formule (I) o R2 = hydrogène, R10 = -NRlloR12 o R11 et R12 sont des atomes d'hydrogène, et o d'autres groupes sont tels que définis cidessous: -45- -NR20R21= groupe
DP# Stéréo- R1 R3 hétérocyclo- p.f. C Spectro.
chimie amino de masse amino , 6à 1 2(R) 2-propyle benzyle pipéridino 80,6 370 M+H ,7 2 H benzyle morpholino 329M+ 3 H benzyle 4-méthoxy- 357M+ pipéridino 4-(4-chloro- 75,6 4 H benzyle phényl)- 6, 439 M+H pipérazino H benzyle 4-chloro- 362 M+H pipéridino 6 H benzyle 4-phénoxy 420 M+H pipéridino
4-(4-chloro-
7 H pyridin-3- phényl)- 159,2 à 440 M+H H ylméthyle pipérazino, 159,5 sel TFA 4-(4-chloro- 1513 8 H H phényl)- 348 M+ 152,i pipérazino 4-(4-trifluoro- 49,7 2 9 H benzyle méthylphényl)- 51,4 472 M+ pipérazino 4-phényl- I H benzyle pipérazinc, 45,1 405 M+H sel TFA 72,9
l. 4-(4-méthoxy-
11| H benzyle phényl)- 46,4 a M+ 1H benzyle pipérazino, 67,5 M+H sel TFA
4-(4--fluoro-
12 Il benzyle phényl)- 126,7 à 422 M pipérazino, 127,3 sel TFA 13 H benzyle 4- (pyridin-4- 87,5 à 405 M+ 13 |H benzyle yl)pipérazino 122,5 14 2(R) méthyle benzyle 4-(chlorophényl- 76,7 à 453 M+H pipérazino 79,8 -46-
4- (4-
chlorophényl)- 141,2 à H méthyle pipérazino, 143,2 363 M+H sel TFA 4-(416 H 2-méthoxy- chlorophényl)- 54,1 à 406 M+ ethyle piperazino, 57,7 sel TFA 4-(4- 1 7 H benzyle mét mhylphényl)- 130,2 à 419 M+H 17 H benzyle pprzn, 1;1 419 M+H pipérazino, 131,1 sel TFA 4-cyclopentyl- 156,2 18. H benzyle pipérazino, 156,8 397 M+H sel TFA
4-(4-chloro-
19 H benzyle phénoxy)- 39 à 47,7 454 M+H pipéridino
4-(4-chloro-
2(R) méthyle H phényl)- 143 362 M+ pipérazino 4-(4- 21 2(R) méthyle H piorophéraznyl-no, 99 à 101 363 M+H pipérazino, sel TFA
4- (4-chloro--
22 2(S) méthyle H phenyl)- 363,1 M+H pipérazino
4-(4-chloro-
23 2(RS) méthyle H phényl)- efferves. 363,2 M+ pipérazino
4-phénoxy-
|24. H!pyridin-3- pipéridino, 127,5 à 421 M+H y1méthyle sel TFA 128,9 4-(4- H H fluorophényl)- 51 à 54 333 M+H pipérazino, sel TFA 4-phényl123,1 à 26 H H pipérazino, 1261 315 M+H sel TFA - 47- 2 7 _H ' methoxyphényl)- 119,4 à 343 M-H pipérazino, 120,9 sel TFA 4-(4- 28 H H méthylphényl)- 62 à 76 329 M+H piperazino, sel TFA
4-(4-trifluoro-
29 H H méthylphényl)- 144 à 145 383 M+H pipérazino H H 4-phénoxy- 110 à 114 330 M+H pipéridino 4-(4- 31 H H éthoxyphényl)- 56 à 61,5 359 M+H pipérazino, sel TFA 4-(2-chloro- 165 32 H H phényl)- 165 5 347 M+Hpipérazino
4-(3-chloro-
138,1 à
33 H H phényl)- 386 348 M+ pipérazino 138,6
4-(4-nitro-
34 H H phényl)- 358 M-H pipérazino 4-(4-benrizyloxy- 162 H H phényl)41efferv9 M--H 4-(4-phénoxy- 131 36 H H phényl)- efferves. 407 M+H
phényl> efferves.
pipérazino 37H H4-(4-cyano- 155 340 MH 37 H H phnyl)- 155,5 340 M+H pipérazino 38 H H 4 l4 biph'nyl) 391,2 M+H piperazino 4-(3-méthoxy- 134,1 à 39 H H phényl)- 1349 345 M+H pipérazino 4-(3-trifluoro- 110,9 ,9 H H méthyi-phényl)- efferves. 382 M+ pipérazino _ I -48-
4-(4-chloro-
41 2(RS) éthyle H phényl)- 376 M+ pipérazino 42 H H 4-(pyridin-2- 75,1 316 M+H
yl)-pipérazino efferves.
4-[4-(1,1,2,2-
43 H H tétrafluoro- 115 à 429 M-H éthoxy-phényl)- 117,1 pipérazino 4-(4-chloro- 156 à 44 2(RS) n- butyle H phényl)- 16, 404 M+ pipérazino 4-(3- phénoxy- 126,5 H H phényl)- 405 M-H efferves. piperazino
4-(3-benzyl-
46 H H phényl)- 129 à 130 421 M+H pipérazino 47 H 4-(pyrimidin-2- 144 à 145 316 M+ yl)pipérazino 4-(5-chioro- 102 48 2(R) méthyle H pyr idin-2efferves. 363 M+ yl)piperazino 49 2(R) méthyle H 4-phénoxy- 55 à 62 344,1 Mor piperidino
4-(5-chloro-
2(R) 2-propyle H pyridin-2- 14, 392,1 MtH 51 2(R) 2-propyle H phényl)154,8 1391,1 M+H pipérazino
4- (4-chlcro-
52 2(R) butyle H phényl)- 185 à 186 405,1 M-
pipérazino 53 H 4-(pyridin-3- 179,3 A 316 M3H 3 il, H yî)pipérazino 179,6 36Mf 4-(5- trifluoro- 145,2 à 54 H H méthylpyridin-2- 384 M+H _ yl)-pipérazino 145,5 2(R) méthyle H 4-(4-benzyloxy)- 68 à 71 358,1 M+ J _________ pipéridino 68 à 71 358,1 M+ -49-
4-(3-phényl-
56 2(R) méthyle H propyl- 89 à 93,5 386,1 M+H oxy)pipéridino
4-(4-chloro-
57 2(R) méthyle H phénoxy)- 93 à 94 378,1 M+ pipéridino 4-(5-trifluoro121,3 à 58 2(R) méthyle H méthylpyridin-2-, 398 M+H yl)-pipérazino 1 4-(4-chloro- 139,2 4 59 2(R) 2-propyle H phénoxy)- 1396 406,1 M+ pipérazino 4-(5-trifluoro- 158,3 4 2(R) 2-propyle H méthylpyridin-2- 158,8 426,1 M+ yl) -pipérazino
4-(5-chloro-
tert- H218,4 40MH 61 2(R) tert- H pyridin-2-yl)- 21846 61 2) butyle pipérazino (1- méthyl-1- 4-(4-chloro- 158,5 à 62 2(R) méthyl- H phényl)-, thio)- pipérazino éthyle
63 H 3-phényl- 4-(pyridin--2-
3H propyle yl)piperazino 58 à 59,5 434,1
3-phényl- 4-(pyridin--3-
64 H propyle yl)piperazino 4 à 65 43,1 M 4-(benzylamino- 8 ^9
65 2(R) méthyle H carbonyl)-- 8, 385,1 M+.
662(R)métyie H amlncarbonyl)- 8563 43. + pipéridino 87,9
4-_ (4-chloro-
benzyl- 8 66 2(R) méthyle H baminocarbonyl)-, 433.2 M+H inéthyll - 88,3 pipéridino 4-(4-chloro- 774 à 67 2(R) méthyle H benzoyl)- 390 M+H pipéridino
4-(4-chloro-
68 2(R) méthyle benzyl- 81,5 à 405,1 M+H carbonyl)- 82,4 pipérazino -504-(4-chloro- 107,9 69 2(R) méthyle H benzoyl)- décomp. 391,1 M+ pipérazino 4- (phénylamino)- 55,8 H H pipéridino, 572 329 M+H sel TFA 4-(benzyl)- 73 71 2(R) méthyle H i dno e res 342,2 M+
pipéridino efferves.
4-(3-chloro- 90 73 2(R) méthyle H phénoxy)- efferves. 378,1 M+ pipéridino
4-(4-benzyloxy-
74 2(R) 2-propyle H phényl)- 149 à 156 463 M+H pipérazino 2(R)2-propyle H 4-(4-biphényl)- 150,5 433,2 M+
pipérazino efferves.
(1- 4-(4-chloro- 116,5 76 2(R) méthyl-1- H phénoxy)- 11 méthyle) pipéridino, 4-(4-chloro- 114 77 2(R) méthyle H phényl- effrves. 392 M+H thio)pipéridino e 78 2(R) 2-propyle pyridin-3- 4-(phénoxy)- 128,9 463,1 M+
ylmethyle piperidino efferves.
79 2(R)2-propyle 4-(phénoxy)- 65,8 79 12(R2-propyle H pipéridino efferves. 372,2 M+ 2(R) H 2-phénoxy- 4- (pyridin-4- 436,1 M+ ethyle yl)pipérazino
4-(5-chloro-
"81 2(RS) benzyloxy H pyridin-2- 82 à 89,7 470,1 M+H _méethyle yl)pipérazino
4-(5-chloro-
82 2(RS) phényle méthyle p d-2 - 145 à 468,1 M pyridin- 3- 4-(5-bromo-+ 83 |2(R) 2-propyle ylméthyl pyridin-2- 527,1 M+H 1l i yl) pipérazino 84 2(R) 2-prpe H(4-benzyl-4- 136,1 à 84 2(R) 2-propyle H hydroxy) 139 386 M+H ppéhydroxyidino- 386 M+H __________ pipéridino13 -51-
4-(4-chloro-
2(R) benzyle H phényl)- 167 à 168 439 M+H pipérazino
4-[4-(pyridin-3-
86 2(R) 2-propyle H ylméthyloxy)- 177,5 à 464,1 M+ phényl] - 177,8 _________ pipérazino 4-[ 1-(phényl)- 919 à 87 2(R) méthyle H hydroxyméthyl]- 944 358 M+H pipéridino
4-(4-nitro-
* 88 H H phényl- 374 M+H amino)pipéridino 89 89 H 2-phénoxy- 4-(pyridin-2134 à 436,1 M+ éthyle yl)pipérazino 134,6
benzyloxy 4-(5-chloro-
2(RS) méthyl e méthyle pyridin-2- 484,1 M±
yl)pipérazino 2-phényl- 4-(5-chloro- 125,5 à 91 2(RS) hyl H pyridin-2- 12, 454 M+H Iéthye yl)pipérazino 4-(2-méthyl- 95 92 2(R) 2-propyle H pyridin-5-- 386 M+
yloxy)pipéridino efferves.
phényl- 4-(4-chloro-
93 2(R) thio- H ber.zoylj- 498 M+H métyle pipéridino
4-(4-chloro-
94 2(R) méthyle éthyle benzoyl)- 418 M+H pipéridino H H 4-phényl- 147,3 314 MH pipéridino 147,6
4-{(4-[ (pyridin-
96 2(R) 2-propyle H 4-ylméthyloxy)- 171,8 à 464,1 M+ phényl]} -- 172,1 pipérazino 97 |2(R) méthyle H4-benzoyl- 94,2 à 356 M+H pipéridino 102,9 4-benzoyl- 187,2 à 98 |2(R) 2-propyle H 4-benzoyl- 187,2 à 383 M+ pipéridino 187,6
I pyridin-3- I.4-(4-chloro-
99 2(R) méthyle ylméthyle benzoy!)- 481M+H I ____ __pipéridino -52-
4-(5-chloro-
2(R) 2-propyle H pyridin-2- 97 à 98,4 407 M+H yloxy)pipéridino
phényl- 4-(4-bromo-
101 2(R) thio- H phénoxy)- 530 M+H méthyle pipéridino
benzyl- 4-(5-chloro-
102 2(R) thio- H pyridin-2- 86 à 86,7 486,1 M+ méthyle yl)pipérazino
4- 4-(5-chloro-
103 2(R) hydroxy- H pyridin-2- 142 456,1 M+ benzyle yl)pipérazino
yrd 3 4-(4-bromo-
104 2(R) 2-propyle ylih phénoxy)- 143 à 146 541 M+H ylméthyle pipéridino 3-
(pyridin- 4-(4-bromo-
2(R) 2-propyle - phénoxy)- 569 M+H yl)propyle pipéridino
4-(5-chloro-
106 2(R)- méthyle H pyridin-2- 472 M+H yl)pipérazino 4-(4-fluoro- 148,1 à 107 2(R) méthyle H benzoyl)- 148,4 374 M+H h -________ _____pipéridino
18 2R) 2- 4-(5-c1hloro-
108 2(RS) ponye H pyridin-2- 59,8 390,1 M+ propényle yl)pipérazino 4-(4-broino- 450,06 109 2(R) 2-propyle H phénoxy)- M+H pipéridino
phényl- 4-(4--chloro-
2(R) thio- méthyle benzoyl)- 512,1 M+I méthyle pipéridino
4-{4-[(pyridin-
111 2(R) 2-propyle H 2-yl)métnyloxy]- 124,2 à 464 M+ phényll- 128,5 pipérazino
4-(4-méthyl-
112 2(R) méthyle H benzoyl)- 12, 370 M+H
pipéridino efferves.
4-[4-(pyridin-3- 108,1 à 113 2(R) 2-propyle H yl)phénoxy]- 131 449 M+H pipéridino -53- pyridin- 4- (5-chloro- 978 473 08 114 2(R) 2-ylthio- H pyridin- 2-, méthyle yl)pipérazino efferves. M+H
3-phényl 4-(4-chloro-
2(R) méthyle p yl benzoyl)- 508 M+H propyle pipéridino
4-(4-méthoxy-
116 2(R) méthyle H benzoyl)- 184,5 386 M+H pipéridino thiophen4-(5-chloro- 92,5 à 117 2(R) 2- ylthio- H pyridin-2- 94, 478 M+H méthyle yl)pipérazino
2-N, N-
diméthy- 4- (4-chloro-
4-(4-chloro- 180,5 à 119 2(R) méthyle H phénylsulfonyl)- 180,9 427 M+H pipérazino 2(R) 2-propyle H 2-yl)pipérazino 146 à 148 414,1 M+t eth2ylle érzn
benzyl- 4-(4-chloro-
121 2(R) thio- méthyle benzoyl)- 526 M+H méthyle pipéridino
4- (4b-chloru-
122 2(R) 2-propyle méthyle benzoyl)- 68,9 pipéridino décomp 123 2(R) 2-propyle méthyle 4-(benzoxazol-2- 78,5 à 80 411 M+H yl)pipéridino |124 2(R) 2-propyle H 4-(benzoxazol-2- 175,2 à 398 M+H yl)pipérazino f1'6, 3 4-(4-chloro- 201,2 à 2(S) méthyle H benzoyl)- 26M pipéridino 4-[ 4-(imidazol- 89,2 126 2(R) 2-propyle H 1-yl)phénoxyl- efferves. 438,1 M+ pipéridino
4- (4-
lO 1232( hlR)2 pophye1 -4-(bnoao-2 127 |2(R) méthyle H hydroxy- 7,5 à 77 378 M+H pipéridino I 4- (beinzoaolé-2- 15 1281 2(R) 2-propyle H y)4(quinpolérin-6-112 à 142 423,1M+H yloxy)plpéridino -54- 129 2(R) 2propyle H 4-phényl- 154, 9 356,1 M+ pipèeridino 155,1 4-(benzoxazol-2- 136 2(R) méthyle H 4- (benzoxazol-2- 136 369,1 M+H
yl)pipéridino efferves.
r31 2(R)2-propyl4-(benzimidazol- 143,7 131 2(R) 2-propyle H 2-yl)pipéridino efferves.396,1M+
4-(4-fluoro-
132 2(R) méthyle H phénylamino- 104,4 à 389,1 M+ carbonyl)- 110,4 pipéridino 4-[4-phényl- 141 à 133 2(R) 2- propyle H imidazol-2- 42,3 422 M+H yl]pipéridino 4-(4- chloro- 181 à 134 2(R) 2-propyle H benzoyl)- 182, 5 418 M+H pipéridino 2(R) méthyle H 4-phényl- 147,9 à 328 M+H pipéridinol 148,3 4-[5-phényl- 120 à 136 2(R) 2-propyle H thiazol-2- 12 439 tM+H
122,-1
yl] pipéridino, _tert-H4-(5-chloro- 235 à 137 2(R) te H pyridin-2- 235,2 405 M+H butyle pyiin2 235,2 13_? _ _yloxy)pipéridino 138 j 2(R)12(benzoxazol-2- i0C7 à 138 2(R) 2-propyle f yl)pipéridino 109, 397,2 M+
4-(2,3,4,5,6-
pentaméthy,--
139 2(R) méthyle H pentaméthyl- 128 à 132 426,2 M+
139 2(R) benzoyl)-
pipéridino
benzyl- 4-(4-chloro-
i40 2(R) thio- H benzoyl)- 512 M+H méthyle pipéridino
4-(5-fluoro-
141 2(R) méthyle H indol-3- 384 M+H yl)pipéridino
4-(6-fluorobenz--
142 2(R) méthyle H isoxazol-3-yl)- 387 M+H pipéridino 4-(4-chloro- 109,3 à 143 2(R) méthyle H benzoyloxime)- 1 3 405 M+H pipéridino _11 -55-
4- (1-benz-
144 2(R) méthyle H imidazol-2- 384 M+H one)pipéridino
4-(2,4-difluoro-
2(R) méthyle H benzoyl)- 392,1 M+F pipéridino
4-(4-chloro-
146 2(R) méthyle H phényl- 158 à phényl- 158à sulfonyl)- 158,3 pipéridino
4-{[2-(4-chloro-
phényl)-l,3- 154,9 à 147 2(R) méthyle H phényl)-1,3- 155,4 434 M+H dioxolan-2- 155,4 yl]pipéridino
4-[4-(phénoxy)-
148 2(R) méthyle H benzoyl]- 202 à 205 448 M+H pipéridino
4-(3-chloro-
149 2(R) méthyle H benzoyl)- 390,4 M+ pipéridino
4-(4-fluoro-3-
2(R) méthyle H méthylbenzoyl)- 388,2 M+ pipéridino
4-(4-trifluoro-
151 2(R) méthyle H méthylbenzoyl)- 424,2 M+H pipéridino
4-(3-méthyl-
152 2(R) méthyle H benzoyl)- 115 à 116 370 M+H pipéridino 3-phényl4-(5-chloro- 123,3 à 153 2(;RS) Hr 3pyleHpyridin-2- 12 468 M+H propyie.. 2 prop. yl)p perazino 124 154 2(R) méthyle H 4-(benzimidazol- 108 369 M+H 2-yl)pipérazino
4-[1-(4-chloro-
2(R) méthyle H phényl)hydroxy- 101,3 à 392 M+H méthyl]- 103,6 pipéridino 4-(thiophén-2- 107,1 à 156 2(R) méthyle H yl-carbonyl)- 1079 362 M+H pipéridino -56-
4-(benzo-
157 2(R) méthyle H thiophén--2- 100,1 à 412 M+H ylcarbonyl)- 111,1 pipéridino
4-[ (4-chloro-3-
trifluorométh y -
158 2(R) méthyle H trifluorométhyl- 95,5 à 98 458,1 M+F
benzoyl)-
pipéridino
4-{[méthyl-(4-
159 2(R) méthyle H chlorophényl)]- 79,1 à 420,2 M+H amino-carbonyl}- 90,2 pipérazino
4-(4-tert-butyl-
2(R) méthyle H benzoyl)- 79 à 84 412 M+H pipéridino
4-(2-méthyl-
161 2(R) méthyle H benzoyl)- 75 à 79 370 M+H pipéridino 4-(4-phényl162 2(R) méthyle H benzoyl)- effrves. 432 M+H pipéridino
4-(benzo-
163 2(R) méthyle H thiophén-3- 384 M+H yl)pipéridino 4-(morpholin-4- 88,5 164 2(R) méthyle H yl-carbonyl)- 935 365 M+H pipéridino
4-6- efferves.
2(R) méthyle J chloroindol-3- efferves. 401 M+H chloroidol-3yl)pipéridino liquide
4-(5-méthyl- efferves.
166 2(R) méthyle H indol-3- 150 381 M+H yl)pipéridino liquide
4-(6-méthyl-
167 2(R) méthyle H indol-3- 115 à 124 381,1 M+H yl)pipéridino
4-(5-fluoro-1-
168 2(R) méthyle H méthylindol-3- 399 M+H yl)-pipéridino 4-(4-méthylsul88 169 2(R) méthyle H fonylbenzoyl)- efferves. 434 M+H 1.1 pipéridino -574-(2-phényl- T 2(R) 2-propyle H benzoxazol-5- 165,7 474 M+H yl)pipérazino
4-(4-chloro-
171 2(R) méthyle H méthylthio- 95 436 M+H
benzoyl)- efferves.
pipéridino
4-(4-méthylthio-
172 2(R) méthyle H benzoyl)- 402 M+H pipéridino
4-(benzyl-
173 2(R) méthyle H carbonyl)- 61 à 65 370,1 M+H pipéridino
4-(pyridin-2-yl-
74 2(R) méthyle H carbonyl)- 155 357 M+H
pipéridino, efferves.
sel HCl
4-(pyridin-3-
2(R) méthyle H ylcarbonyl)- 137 à 147 357,12 pipéridino, M+H sel HCl 176 2(R) méthyle 4-(indol-3-i 163,3 367,2 M+H yl)pipér'idino 164,1
4-(4-chlcro-
phénylamino- 406,09 177 2(R) méthyle H carbonyl>- H
carbonyi)- M+E-
pipérazino 4-(5-bromo- 144 à 178 2(R) buH pyridin-2- 6 5 453 M+H butyle ypprano 146,5 yl)piperazino 4-(4-fluoro- 743 à 179 2(R) 2-propyle H phénoxy)- 7,3 390 M+H pipéridino 75,3
3-(4-chloro-
2(R) méthyle H benzoyl)- 89 à 93,5 390 M+H pipéridino
4-(pyridin-4-yl-
1&1 2(R)méthyle H carbonyl)- 153 357,12 pipéridino, efferves. M+H sel HCl
4-phényl-
182 H H pipéridino 160 à 162 378,1M+ piperidino -58-
4-(6-chloro-
183 2(R) 2-propyle H pyridin-2- 81 à 96 407,1 M+ yloxy)pipéridino 184 2(R) méthyle H 4-(napht-2- 160 à 162 378,2 M+ yl)pipéridino 4-(4-chloro- 154,3 2(R) 2-propyle H phényl)- 154, 389 M+ pipéridino tert-H 4-[5-(thiophén151,5 186 2(R) tyH 2-yl)pyridin-2- 15,5 454 M+H Iutyl] -pipérazino 4-(6-méthyl- 147,4 à |187 2(R) 2-propyle H pyridin-2- 147 9 387 M+H yloxy)pipéridino
4-(4-chloro-
188 H H benzoyl)- 376 M+H pipéridino tert- 4<4chloro 171,6 à 189 2(R) btyer H benzoyl)- 171 432 M+H 189 2(R) butyle pipérîdin172,1 pipéridino 4-(4-chloro- 112,1 à 2(R) 2-propyle H phé nyl.-thio)- lgs 421 Mf+ piperidino 4-(6-chloro- 121à 191 2(R) 2-propyle H indol-3- 114 429 MFH yl)pipéridino 1, 10192 H 3-methyl- 4-phényl- 383 M+H butyle pipéridino 193 2(RS) H 2-phénoxy- 4-phényl- 433 M+H éthyle pipéridino
47phényl-
194 2(RS) H méthyle 4-phény- 327 M+H pipéridino 2(RS) H 2-méthoxy43-phényl- 371 M+H éthyle pipéridino
2-N,N-
196 2(RS) H diméthyl- 4-phényl-
amino- piperidino éthyle 1-(R)- 4-(5-chloro- 132,3 à 197 2 ( R) méthyl- H pyridin-2- 421 M+H propyle yloxy)pipéridino 133,1 -59- H-) 4-(5-chloro149,6 198 2(R) b(tert- H pyridin-2- 153,3 465,2 M+ butoxy)yloxy)pipéridino 153,3 199 2(R) proptyle H pyridin-2- 200 405,1 M+H yloxy)pipéridino
__ 1-(S)- 4-(5-chloro-
2(R) hydroxy- H pyridin-2- 86,5 à 89 409 M+H éthyle yloxy)pipéridino H (S)- 4-(5-chloro- 66,2 4 201 2(R) 1-(S)- H pyridin-2- 73,2 421,1 M+F yloxy)pipéridino 2,2- 4-(5-chloro- 117,2 202 2(R) diméthyl- H pyridin-2117, 435,1 M+ propyle yloxy)pipéridino
4-(benzo-
203 2(R) méthyle H thiophén-2- 384 M+H yl)pipéridino 4-(4-chloro- 201,2 à 204 2(S) méthyle H benzoyl)- 20,8 pipéridino
_ I _ _ _4-(quinoléin-3-
205 2(R) méthyle H yl-N- 395 M+H oxyde)pipéridino
4- 4-chloro-
206 2(R) méthyle H benzoyl)-4- 406 M+H
hydroxy-
pipéridino 27 2R cyclo-H4-(5-chloro- 171 à lO 447 cyclo
207 2(R) hexyle _________ YlOXpyridi]n-2-
hexyle 17!, 4 yloxy)pipéridino 4-(5-nitro- 92,8 208 2(R) 2-propyle H pyridin-2- efferves. 403 M+H yl)pipérazir.o tert- -4-(5-chloro- 162,5 209 2(R) butoxy- H pyridin-2- 16 451 M+H méthyle yloxy)pipéridino
4-(4-fluoro-
210 2'R) méthyle H benzyl- 110 à 123 404 M+H
aminocarbonyl)-
pipérazino _ -60- pyridin-3- 4-(5-chloro- 152,2 à 211 2(R) 2- propyle y pyridin-2- 1498 M+H y2h-y1oxy)pipéridino 152,2 pyridin-3- 4-(4-chloro140,9 à 212 2(R) 2-propyle yr phénoxy)- 142, 497 M+H ylmt yll ypipéridino
4-[4-(phénoxy)-
213 2(R) méthyle H phénylamino- 119 à 122 464 M+H
2-prop carbonyl]-
pipérazino
e 14-(4-biphényl-
|214 2(R) méthyle H aminocarbonyl)- 110 à 135 448 M+H pipérazino
4-[ 4-
(benzyloxy)-
215 2(R) méthyle H phénylamino- 478,1 M+
carbonyl]-
pipérazino 216 2(R) méthyle H 4-(napht-1l- 164,2 à 378 M+H yl)piperidino 165
4-(5-chloro-
|217 2(R) 2-méthyl- H pyridin-2- 83 à 88 406,2 M+ propyle yl)pipérazlnc
_tert- 4-(5-chloro-
218 2(R) butoxy- H pyridin-2- 74 à 77,5 436,2 M+ mé:hyle yl)pipérazino 4-(4-chloro- 142,4 à 219 2 (R) propyle H phényl)- 142,9 391,2 M+à pipérazino 1 4-(5-chloro- 76,2 |220 2 (R) benzyle H pyridin-2- 79 5 455,1 M+H yloxy)pipéridino
tez'- 4-(4-chloro-
221 2(R) 2-propyle H phényl- 115 à 128 434,1 M+F
aminocarbonyl)-
pipérazino
4-(4-chloro-
222 2(R) 2-propyle pyrimin-3- benzoyl)- 152,6 509,1 M+h pipéridino 4-(4-cyano- 76,5 à 80 223 2(R) 2-propyle H phényl)- 382 M+H pipérazino e re -61-
4-(5-chloro-
224 2(R) n-propyle H pyridin-2- 392,2 M+H yl)pipérazino 4-(5-chloro- 85,1 4 225 2(RS) phényle H pyridin-2- 894 441,2 M+ yloxy)pipéridino 4-(4-fluoro- 171,5 à 226 2(R) 2-propyle H benzoyl)- 1724 402 M+H pipéridino
8-chloro-
1,2,3, 4-
227 2(R) méthyle H tétrahydr-y- 97,4 à 108 373 M+H
tétrahydro-y-
carbolino
(diphényl- 4-(chloro-
228 2(R) méthyle méthyl)- benzoyl)- 584,1 M+H éthyle pipéridino
4-(5-chloro-
229 2(RS) H phényle pyridin-2- 61 à 64 441 M+H yloxy)pipéridino
4-fluoro- 4-(4-fluoro-
230 (R) 4 l H phényl)- 90 à 92 426 M+H pipéridino
4-benzyl-
oxy- 4-(4-chioro-
231 (R) carbonyl- H phényl)- 65 à 69 554,2 M+ amino)- pipérazino butyle _ p pan et ils sont nommés comme suit:
1. N-hydroxy-2-(R)-[benzyl-(pipéridine-1-sulfonyi)amino]-3-
méthylbutyramide.
5. N-hydroxy-2-[benzyl-(4-chloropipéridine-1-sulfonyl)-
amino]acétamide.
15. Trifluoroacétate de N-hydroxy-2-{méthyl-[ 4-(4-chloro-
phényl)pipérazine-1-sulfonyl]amino}acétamide.
23. N-hydroxy--2-{ [ 4-(4-méthylphényl)pipérazine-1-sulfonyl] -
amino)acétamide.
33. N-hydroxy-2-{[ 4-(3-chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]-
amino} acétamide.
-62-
41. N-hydroxy-2-(RS)-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}butyramide.
50. N-hydroxy-2- (R)-{ [ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}butyramide. 51. N-hydroxy-2-(R)-{ [ 4-(4chlorophényl)pipérazine-1- sulfonyl]amino}butyramide.
54. N-hydroxy-2-[ 4-(5-trifluorométhylpyridin-2-yl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amino} acétamide.
57. N-hydroxy-2-(R)-{ [ 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-1-
sulfonyl] amino} propionamide.
59. N-hydroxy-2-(R)-{ [ 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-1-
sulfonyl]arnino} butyramide.
62. N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthyl-3-méthylthiobutyramide.
66. N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-chlorobenzylcarbamoyl)méthyl]-
pipéridine-1-sulfonyl]amino)propionamide.
74. N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-benzyloxyphényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino)-3-méthyl-butyramide.
78. N-hydroxy-2- (R)-{ pyridin-3-ylmnéthyl-[ 4-(phénoxy)-
pipéridine-1-sulfonyl] aminométhylbutyramide.
84. N-hydroxy-2-(R)-{ 4-benzyl-[4-hydroxypipéridine-i-
sulfonyl]amino} -3-méthylbutyramide.
90. N-hydroxy-2-(R)-{ méthyl-[ 4-(5-chloropyridin-2-yI)-
pipérazine-1-sulfonyl]aminobenzyloxypropionamide.
93. N-hydroxy-2- (R) -{ [ 4-(4-chlorobenrzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl]amino}-3-phénylthiopropionamide.
96. N-hydroxy-2-(R)-{{ 4-[4-(pyridin-4-ylméthyloxy)phényl] --
pipérazine-1-sulfon1l}amino}-3-méthylbutyramide.
100. N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yloxy)-
pipéridine-1-sulfonyl]amino}-3-méthybutyramide.
103. N-hydroxy-2-(R) -{ [ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-(4-hydroxyphényl)propionamide.
114. N-hydroxy-2--(R)-{ [ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-(pyridin-2-ylthio)propionamide. -63-
125. N-hydroxy-2-(S)-{[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl] amino} propionamide.
136. N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-phénylthiazol-2-yl)pipéridine-1-
sulfonyl] amino}-3-méthylbutyramide.
148. N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-phénoxybenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl] amino}propionamide.
159. N-hydroxy-2-(R)-{[4-(méthyl-4-chlorobenzoylamino-
* carbonyl)pipérazine-1-sulfonyl]amino}propionamide.
170. N-hydroxy-2-(R)-{[4-(2-phénylbenzoxazol-5-yl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amino}-3-méthybutyramide.
183. N-hydroxy-2-(R)-{ [ 4-(6-chloropyridin-2-yloxy)-
pipéridine-1-sulfonyl]amino}-3-méthybutyramide.
196. N-hydroxy-2-(RS)-{N,N-diméthylaminoéthyl-[ 4-(phényl)-
pipéridine-1-sulfonyl] amino}-3-méthylbutyramide.
206. N-hydroxy-2- (R) -{ [ 4-(5-chloropyridin-2-yloxy)-
pipéridine-l-sulfonyl]amino}-2-cyclohexylacétamide.
213. N-hydroxy-2-(R)-{ [ 4-(4-phénoxyphénylaminocarbonyl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amino}propionamide.
224. N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl] amino} valéramide.
230. N-hydroxy-2-(R)-{[ 4- (4-fluorophényl)pipéridinre-i-
sulfonyl]amino}-2-(4-fluorophényl)acétamide. II. Les composés de formule (I) dans laquelle R = hydrogène, R0 = -NRlloR2 o R11 et 12 sont des atomes d'hydrogène, et o d'autres groupes sont tels que définis ci-dessous: -64-
[P|Stéréo- | RCNR3 -NR2R21= groupe. Spectro.
CDP#chimie RCRhétérocycloamino p.f. C de masse 232 2(R) pipéridino pyrrolidino 142 à 144 233 2(RS) pipéridino pipéridino 123 à 125 |234 2(RS) pipéridino 4-(4-chlorophényl)- 403 M+H piperazino 235 2(R) iéridino 4-(4-fluorophényl)- 105 à 107 2352(R)p ipéridino pi0éraz1no pipérazino 236 2(RS) pipéridino 4-benzylpipérazino 138 à 141 237 2(RS) pipéridino 4(pyridin-2- 370 M+H yl)pipérazino 238 2(RS) pipéridino 4-phénoxy-pipéridino 106 à 108 239 2(RS) pipéridino 4- phénylthio- 400,13 240 2(RS) pipéridino 4-p -4 401,13 ylthio)-pipéridino
241 2(RS) pipéridino 4-(pyridin-2-
ylthio)-pipéridino 242 2(R) pipérdino 4-(4-chlorobenzoyl)- 84,4 à 430 M+H pipéridino 86,4
4-(4-chlorobenzoyl)-
243 2(R) pyrrolidino y-rbn 416 M+H pipéridinc 2,2- 244 2(S) diméthylthio 4-(4-chlorobenzoyl)- 476 M+ 2 4 4 2(S) diméthylthio piéiic476,]. M+H I. piperidinoI morpholino
4- (pyridin-4--
I245 2(R) pipéridino 4-(pyridin-4-- 401,1 M+ ylthio)- pipéridino 246 2(RS) piperidino 4-(phénylthio)- 400,1 M+ pipéridino
3-(S)-
247 2 (R) (méthoxy- 4-(4-chlorobenzoyl)-- 488 M+H carbonyl) pipéridino pipéridino 2482(S) dii2,2- 4-(5-chloropyridin- 26 à 131 45,1 M+H 4 diméthylthio 2-yl)pipérazino morpholino
1,2,3,4-
249 2(RS) tétrahydro- 4-(4-chiorophényll- 166,6 à 452,1 M+H isopipérazino 167,4 quinoléino _ _ -65- 250 2 (RS) pipérazino 4-(4-chlorobenzoyl)- 431 M+H pipéridino, sel TFA
4-(cyclo-
251 2(RS) propyl- 4-(4-chlorobenzoyl)- 485 M+H méthyl)- pipéridino pipérazino
3-azabicyci- 4-(4-chlorobenzoyl)-
252 2(R) [ 3.1.0] -4ron 428 M+H cyclohexyle
4-(2-N,N-
|253 2(RS) diméthyl- 4-(4-chlorobenzoyl)- 502,2 M+H aminoéthyl)pipéridino pipérazino 254 2(RS) pipéridino 4-(5- fluoroindol-3- 425 M+H 2542(RS) pipéridino 425 M+Hdin yl)pipéridino 2552(RS) 4-acétyl4-(4-chlorobenzoyl)- 47 M+H 255 2(RS) eano473 M+H pipérazino pipéridino 256 2(RS) pipéridino 4-6-chloroindol-3- 143 à 151 441 M+H yl)pipéridino
4-(4-bromobenzoyl)-
257 2(R) pipéridino 4-(4-bromobenzoyl)- 474 M+H pipéridinc |258 2(RS) 4-(pyridine- 4-(4-chlorobenzoyl)- 536,2 M+ H 2-carbonyl)- 536,2 M+H pipérazino
4-(thiophen-
1259 2(RS) 2-yl- 4-(4-chlorobenzoyl)- 541 M+H carbonyl)- pipéridino pipérazino
4-(benzyl-
260 2(RS) amino- 4-(4-chlorobenzoyl)- 564,2 M+H carbonyl)- pipéridino pipérazino
4- cyclo-
4-cylo- 4-(4-chlorobenzoyl)-
261 2(RS) hexanoyl- - ipéridino 541,1 M-H pipérazino 262 2(RS) 4-formyl4-(4-chlorobenzoyl)- 459 M+ H pipérazino pipéridino 4-
253 2 (pyrrolidin- 4-(4-chlorobenzoyl)-
263 2 (PS) 2-one-5- 542 M+H carboyl) - pipéri dino
carboanyl)-
pipérazino -66-
4-[ 2-(S)-
amino-3-
264 2(RS) méthyl- 4-chlorobenzoyl)- 530 M+H butnoy] - pipéridino, sel TFA
butanoyl] -
piperazino 4-(N- m2652(RS) éthylamino- 4-(4-chlorobenzoyl)- 488 M+H
265 2(RS). ..488 M+H
carbonyl)- pipéridino pipérazino 2662(RS) 4-propanoyl- 4-(4chlorobenzoyl)- 487,1 M+H pipérazino pipéridino 267 2(R) orpholino 4-(4-chlorobenzoyl)- 119 à 432,1 M+H 267 2(R)m rph lin pipéridino 123,91 M+H
1,2,3,4-
5268 (R) tétrahydro- 4-(4-chlorobenzoyl)- 478 M+H 2682(R iso- pipéridino quinoléino
4-(phényl-
269 2(RS) amino- 4-(4-chlorobenzoyl)- 550 M+H carbonyl)- pipéridino pipérazino 270 2(RS) pipéridino isoindolin-2-yl 118 à 121
8-fluoro-1,2,3,4-
271 2(R) pipéridino tétrahydro-bêta-
carbolino
4-(5-chloro-
272 2(RS) pipéridino benzimidazol-1- 442 M+H yl)pipéridino 273 2(RS) pipéridino 4-(5-chloroindol-3- li7,8 à 441 M+H yl)pipéridino 143,9
4-(5-chloro-
274 2(RS) pipéridino benzotriazol-1- 443 M+H yl)pipéridino 44- 275 2(RS) (benzyloxy- 4-(5-fluoroindol-3- 85,7 à 560 M+H carbonyl)pip yl)pipéridino 89,7 érazino 4- 276 2(RS) (benzyloxy- 4-(6-chloroinridol-3- 98,2 à 576 M+H carbonyl)pip yl)pipéridino 102,2 érazino 2772(RS) 4-acétyl4-(6-méthylindol-3- 464 M+H 2__ 2____ pipérazino yl)pipéridino 44M -67--
4-(méthoxy- 4-(4-chloro-
278 2(RS) carbonyl)- 4(-l r 503 M+H I. érazin. benzoyl)piperidino pipérazino
4-(5-fluoroindol-3-
279 2(RS) pipéridino ylcarbonyl)-
pipéridino 280 2(RS) pipéridino 4-(6-chloropyridin- 129,2 à 419 M+H 2-yloxy)pipéridino 129,4 281 2(RS) pipéridino 4-(5- chloropyridin- 141,1 à 419 M+H 2-yloxy)prpéridino 141,8 282 2(RS) pipéridino 4-(5-chloropyridin127,2 à 404 M+H 2- yl)'pipérazino 131,6
4-(amino-
283 2(RS) méthyl- 4-(4-chlorobenzoyl)- 488 M+H carbonyl)- pipéridino, sel TFA pipérazino
4-(méthoxy- 4-(4-chlorobenzoyl)-
284 2(RS) carbonyl)- pipéridino 489 M+H pipérazino 285 2(RS) pipéridino 4-(4-chloroindo-3- 143 à 147 441 M+H yl)pipéridino 4-(6-fluorobenz- 145,8 à 286 2(RS) pipéridino isoxazol-3- 14427,1 M+H yl)pipéridino 146,9 4-(6-fluoroindol- 3- 110 à 287 2(R) pipéridino 144i, 425 MH yl)pipéridino 144,2 288 2(RS) pipéridino 4-(5- méthoxyindol- 437 M+ 288 2(Siéiio3pipipridino 43'7 M+H 3yl)pipéridino 4-(4-chloro-2- 156à 289 2(RS) pipéridino 4-(4-chloro-2- 156 à 416 M+ riéethyl)pipérazino 158,5 2902(RS) 4-formyl- 4-(4-méthylbenzoyl)- 439,2 M+H pipérazino pipéridino M 291 2(RS) pipéridino 4--(2,3-diméthyl- 128 à 397 M+H phényl)- pipérazino 129,5
4-(5-hydroxyindol-3-
292 2(RS) pipéridino yl)pipéryino 423 M+H yl)piperidino
4-(4-chloro-3-
293 2(RS) pipéridino trifluoro-- 135,4 à 470 M+H méthylphényl)- 136o pipéridino _ _ _ _ _ ____
--68--
294 2(R) pipéridino 4-(5-cyanoindol-3- 432 M+H yl)pipéridino 4-[(6-fluoro170,8 à 295 (RS) pipéridino isothiazol-3- 12 443 M+H yl)pipéridino 296 (RS) pipéridino 4-(5-chloroindol-1- 441 M+H yl)pipéridino
4-(6-chlorobenz-
297 (RS) pipéridino 1,2,3-triazol-1-yl)- 165 à 167 443 M+H pipéridino
4-(N,N-
2(5 28 R) diméthylamin 4-(4-chlorobenzoyl)- 502 M+H ocarbonyl)- pipéridino pipérazino
4-(4,5,6,7-
299 (R) pipéridino tétrafluoro-indol-3- 479,13 M+H yl)pipéridino 300 (RS) pipéridino p-(diphényridinométhyl)- 103, 7 à 458,21 M+H (RS) pipéidopipéridino 145 4-(6-chlorobenz-- 128,8 à 301 (RS) pipéridino imidazol-1-, 442 M+H yl)pipéridino
4-(tert-
302(S) butylamino- 4-(5-fluoroindol-3- 52522 MH carbonyl)- yl)pipéridino pipérazino
4_ 4-(1-triméthyl-
4-
beyoy silylthyl-sulfonyl-
4 (RS) 4,5,-(benzyloxy- 1.51, 614,16 M+H
pptrafluoroin dol-3-yl)-
304 (PS carbonyl)-erdl piperazino pipéridino 305 (S) 4- méthyloxy4-(5-fluoroindol-3- 141,2 à 4,16 MH carbonyl)- 1.57,7 p5péarbn yl)pipéridino 148,7 piperazino 4- métoxy- 4-(5-fluoroindol-3- 141,2à 305 {RS) carbonyl- yl)pipéridino 187 484,16 M+H pipérazino
4-(tétra-
306 (S) hydropyrann- 4-(5-fluoroindol-3- 141 à 200 538,21 MH 306 (RS) 4-yl- 141 à 200 538,21 M+H carbonyl)- yl)pipéridino pipérazino -69-
4-(5-acétyl-
307 (R) pipéridino aminoindol-3- 142 à 145 464 M+H yl)pipéridino
4-[ 2(S)-amino-3-
amin-3- 4-(6-fluoroindol-3-
308 (RS) méthyl- yl)pipéridino 525 M+H butyryl- yl)piperidino
butyryl-
pipérazino
4-(N,N-
diméthyl- 4-(4,5,6,7-
309 (R) amino- tétrafluoroindol-3- 181 à 184 551,17 M+H carbonyl)yl)pipéridino pipérazino
4-(cyclo-
310(R) propyl- 4-(6-fluoroindol-3- 480,20 M+H méthyl)- yl)pipéridino pipérazino
4-(N,N-
) diméthyl- 4-(5-fluoroindol-3- 111,5 à 311 (RS) amino- 4 533 M+H sulfonyl)- yl)pipéridino 113,7 pipérazino
4-[bis(N,N-
pipérazino
4-(N,N-
diméthyl-
) diméthyl- 4-(4-fluorophényl)- 89,8 à 313 (R) amino- 458 M+!{ carbonyi;piperidino 112,5 pipérazino 3 1 4 (RP) pipéridino 1,2,3,4-tétrahydro- 92,2 à 379 MiH bêta-carbolino 141,7
4-(N,N-
diméthyl-
diméhyl- 4-(4-chlorobenzoyl)-
315 (R) amino- -(4-chlorobenzoy538,11 M+H sulfonyl)- pprdno pipérazino 4(morpholin- 4-(4-chlorobenz 316 (R) 4- yl(4-chlrbenzyl)- 5446 M+H carbonyl)- pprdo pipérazino -70-
4- (N-tert-
317 (R) butyl-amino- 4-(5-cyanoindol-3- 142 à 200 352,23 M+H
carbonyl)- yl)pipéridino décomp.
pipérazino
4-[ 5-(4-chloro-
318 (R) pipéridino phényl)-pyrrol-2- 91,4 467 M+H yl]pipéridino
4-(1,4-
319(R) pyrazin-2- 4-(4-chlorobenzoyl)- 538,13 M+H 319 (R) yl- 538,13 M+H
carbonyl)-
pipérazino 320 (R) 4-(pyridin- 4-(4-chlorobenzoyl)- 522, 15 MH 3-ylméthyl)- pipridino522,15 M+H pipérazino 4-
(morpholino-
(morpholino- 4-(5-cyanoindol-3-
321 (R) 4-yl- yl)ppéridino 144 à 200 546,21 M+H
carbonyl)-
pipérazino
4-(2,2,2-
322(RS) trifluoro- 4-(4-fluorophényl)- 142,1 469 M-H éthyl)- pipéridino 143,4 pipérazino
4-(amino-
323 (R) carbonyl- 4-(4-chlorobenzoyl)- 488,13 M+H nethyl) - pipéridino pipérazino 4-(5-cyano-1-méthyl- 143,3 à 324 (R) pipéridino sulfonylindol-3-yl)- 143,9 510,1 MH pipéridino 2, 2- 325 (R) diméthyl4-(5-cyanoindol-3-- 478 M+H thio- yl)pipéridino morpholino 326 (R) pipéridino -(4- chlorophénoxy)- 397,13 M+H azétidino
4-(5-fluoro-2-
327 (R) pipéridino hydroxyl- 457,15 M+H
aminobenzoyl)-
pipéridino
4- (2-amino-5-fluoro-
328 (RS) pipéridino 4-(2-amino-5-fluoro- 429,16 M+H benzoyl)pipéridino
-7 1 -
4-[1-(4-fluoro-
329 (R) pipéridino phényl)-pyrrol-3- 451 M+H yl]pipéridino
4-(1,4-
330 (R) pyrazin-2- 4-(5-cyanoindol-3- 537 M+H 3 ( carbonyl)- yl)pipéridino
carbonyl)-
pipérazino. 331(R) 4-hydroxy- 4-(4-chlorobenzoyl)- 446 M+H _ pipéridino pipéridino
4-benzyloxy-
4-benzyloxy- 4-(6-chloroindol-3- 98,2 à
332 2(RS) carbonyl-
pipérazino yl)pipéridino 102,2 pipérazino
4-(1-triméthyl-
4-benzyloxy- silyléthyl-sulfonyl- 104,2 à |333 2(RS> carbonylo6-chloroindol-3- 108,2 pipérazino yl)pipéridino
4benzyloxy- 4-(1-triméthyl-
3abonzyloxy- silyléthyl-sulfonyl- 98,4 à 334 2(RS) carbonyl- 6fluoroindol-3- 103,7 pipérazino yl)pipéridino 4-benzyloxy- 4-(5fluoroindol-3- 85,7 à
335 2(RS) carbonyl-
j _ pipérazi.no yl)pipéridino 89,7 pip razino
336 2 4-acetyl- 4-(6-méthylindcl-3-
I336 2____ pipérazino yi)pipéridino _ _ et ils sont nommés comme suit:
232. N-hydroxy-l-(pyrrolidine-1-sulfony)pipéridine-2-(R)-
carboxamide.
234. N-hydroxy-1-[4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxamide.
237 N-hydroxy-l-[4-(pyridin-2-yl)pipérazine-i-sulfonyl]-
pipéridine-2- (RS)-carboxamide.
238. N-hydroxy-l-[ 4-(4-phénoxy)pipéridine-l-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxamide.
239. N-hydroxy-1-[4-(4-phénylthio)pipéridine-i-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxamide.
240. N-hydroxy-1-[ 4-(pyridin-2-ylthio)pipéridine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxamide. - 72-
249. N-hydroxy-1l-[4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]-
1,2,3,4-tétrahydroisoquinoléine-2-(RS)-carboxamide.
258. N-hydroxy-]--[4-(4-chlorophényl)pipéridine-1-sulfonyl]-4-
(pyridin-2-ylcarbonyl)pipérazine-2-(RS)-carboxamide. 267. N-hydroxy-1[4-(4-chlorophényl)pipéridine-1-sulfonyl]- morpholine-2-(R)-carboxamide.
277. N-hydroxy-4-acétyl-1-[4-(6-méthylindol-3-yl)-pipéridine-
1-sulfonyl] pipérazine-2-(RS)-carboxamide.
289. N-hydroxy-1-[ 4-(4-chloro-2-méthyl)pipérazine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide.
299. N-hydroxy-1-[ 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-
pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide.
310. N-hydroxy-4-cyclopropylméthyl-1-[4-(6-fluoroindol-3-
yl)pipéridine-1-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-carboxamide.
321. N-hydroxy-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)-1-[4-(5-cyano-
indol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-
carboxamide.
331. N-hydroxy-1-[4-(4-chlorophényl)pipéridine-1-sulfonyl]-4-
hydroxypipéridine-2-(R)-carboxamide. III. Les composés de formule (I) 3 10il1il2 o R = hydrogène, RI = -NRlloR12 o R11 et R12 sont des atomes d'hydrogène, et o d'autres groupes sont tels que définis ci-dessous: -73-
_NR20R21=
__________goup __ _ _C _ _ _ j _ _ _ _ 3pectro. CDP# Ri R2 R1CR3 groupe p.f. oc hétérocyclo- P'f' ie masse amino 337 cyclo- 4-phénoxy- 124, 5 à 384 M+H pentyle pipéridino 125,5
4- (4-
338 cyclo- horophényl)- 135,3 403,12 pentyle pipérazino efferves. M+H pipérazino
tétra-
hydro- 4(-192,5à 339 yr - hlorophényl)- 192,5 à 419 M+H pyrann-4pipérazino 192,7 y' 4- (5- 40 cyclo- chloropyridin- 152,6 376,08 propyle 2-yl) efferves. M+H pipérazino cyclo- 4- (4-chloro- 169,9 375,09 341 propyle l)- efferves. M+H propyle péy) pipérazino 4-(5-chloro-_ 342 cyclo4-(5-chloro- 116,1 418,13 hexyle y.ii n efferves. M+H yl)pipérazino 4-(5-
tétra- trifluoro-
hydro- 192,5 à 343 y méthyl- 454 i4+H pyrann-4- yridin-2-vl 192,8 pipérazino
tétrahydro 4-(5-chloro-
344 pyrann-4- pyridin-2-yl)- 186,9 420 M+H yl pipérazino 0 345 cyclo 4-(4-chloro- 146,1 à 417,1
34 5 phényl)-
hexyle 146,6 M+H piperazino
tétrahydro 4-[4-
(benzyloxy)- 186 491,1 34.pyann4- phényl] - efferves. M+ H I pipérazino tétrahydro tétrahydro4-phénoxy- 128 400,15 347 pyrann-4- pipéridino efferves. M+H y' -74-
4- (5-
Cyclrifuoro-i 126,5 à 421 348 hexyle 148 M+H
pyridin-2-yl)- décomp.
pipérazino
4-(4-chloro-
pipéridin- benzoyl)- 169,6 à 4-yl pipéridino, 170,6 sel HC1
1-méthyl- 4-(4-chloro-
sulfonyl-
350 sulfonyl- benzoyl)- 523 M+H 4edn pipéridino 4-yl 4-(4-chloro- 185,7 à 351 méthyle méthyle benzoyl)- 1867 pipéridino 4-(5-chloro- 167,2 à 378,1 352 méthyle méthyle pyridin-2- 16,5 M+H yl)pipérazino
tétrahydro 4-(5-chloro-
353 pyrann-4- pyridin-2- 435,1 |353 pyrann-4- yoy-L+ yloxy)- M+H pipéridino 4- [ 4-(benzyl- 153,7 à 449,8 354 méthyle méthyle oxy)phéenyl155,3 MtH L _ ____ _ _. ___ pipérazino et ils sont nommés comme suit:
337. N-hydroxy-1-{i[ (4-phénoxy)pipéridine-1-sulfonyl] amino}-
cyclopentane--l1-carboxamide
339. N-hydroxy-4-{[ 4-(4-chlorophériyl)pipérazine-1-sulfonyi]-
amino} tétrahydropyrann-4-yl-4-carboxamide.
347. N-hydroxy-4-{[ 4-(4-phénoxy)pipéridine-1-sulfonyl] -
amino} tétrahydropyrann-4-yl-4-carboxamide.
351. N-hydroxy--2-{[ 4-(4-chlorobenzoyl))pipéridine-i--
sulfonyl] amino} -2-méthylpropionamide.
IV. Les composés de formule (I) o R2 = hydrogène, R10 = NRlOR12 o R11 et R12 sont de
l'hydrogène, et o d'autres groupes sont tels que définis ci-
dessous: -75-
PStér- R1 R1CNR3 |R3 |R20 |R21 |p.f. Spectro.
# chimie R RCNR R R R C de masse 335 H benzyle méthyle benzyle 36 363 M+ 2- 336 2(RS) propyle benzyle méthyle phényl- 434 M+H ________ propyle 2(4-bi- 136,5 357 2(RS) propyle benzyle méthyle phényl)- à 482 M+H méthyle 138, 5
2- 128,2
358 2(RS) propyle benzyle méthyle benzyle 282 406 M+H propyle à 0 M+ H a 129
3592(RS) 2- 391
359 2(RS) propyle benzyle H benzyle propyle M+ 2- 360 2(RS) propyle benzyle H méthyle 316 M+H 361 2(RS) propyle benzyle méthyle phényl)- 71 509 M+H ___ propyle
2- 2-
362 2(RS) 2- benzyle méthyle phényl- 419 M+H propéthyle éhl 363 2(R) pipéridino méthyle benzyle 328 M+H 3-(5- fluoro- 157 à 364 2(R) méthyle H H indol-- 958 _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ __ pro pyl e = et ils sont nommés comme suit:
358. N-hydroxy-2- (RS) -{[benzyl- (méthyl-benzyl-amino-
sulfonyl)amino}-3-mêthylbutyramide.
360. N-hydroxy-2-(RS)-{ [ benzyl-(méthyl-aminosuifonyl)-amino}-
3-méthylbutyramide.
363. N-hydiroxy-l-[ (méthyl-benzyl-aminosulfonyl)amino] -
pipéridine-2- (R) -carboxamide.
2 10 il 12 V. Les composés de formule (I) o R = H, R - -NR 1ORl2 et o d'autres groupes sont tels que définis comme suit: -76-
_-NR20R21 =
DP |Stéréo-| R'CNR3 groupe Rll R12 Spectro.
# chimie étérocycloamino de masse 4-(5- 4-formyl-4-5 365 (RS) 4-formylfluoroindol-3- H benzyle 544 M+H pipérazino yl)pipéridino
4-(4,5,6,7-
* 366 (R) pipéridino tétrafluoro- H benzyle 569 M+H
indol-3-yl)-
pipéridino 4-(méthoxy- 4-(5- 57421 367 (RS) carbonyl)- fluoroindol-3- H benzyle M+H pipérazino yl)pipéridino 4- (tétrahydr 4(5 o-pyrann-445-628,26 368 (RS) o-pyrann-4- fluoroindol-3- H benzyle 628H26 carbonyl)yl)pipéridino pipérazino
4-(tert- 4-(4,5,6,7-
369 (R) butylamino- tétrafluoroindo H benzyle 669,24 carbonyl)- 1-3- M+H pipérazino yl)pipéridino
4-(N.,N-
4- (N1 N- 4-(4,5,6,7-
diméthyl-
diméhyl- tetrafluoroindo 641,21 370 (R) amino- 3 H benzyle 64 carbonyl)1-3- M+H pipérazino yl)pipéridino
4-(4,5,6,7-
retrafluoro-. 578,20 371 (R) pipéridino 4o- orholin- H 578,20 indol-3- M+H méthyle yl}pipéridino 4-(5- 372 (R) pipéridino fluoroindol-3- méthyle H 425 M+H yl)pipéridino
4-(N,N-
() dimt -4snidp h bnyle-+ y373(R) aio 4- (5-cyanoindol- 594024 pipérazino 37 4 (R) pipéridino 45yanoindo méthyle méthyle 460 M+H 3-yl)pipéridino 77- et ils sont nommés comme suit:
365. N-benzyloxy-4-formyl-1-[ 4-(5-fluoroindol-3-yl)-
pipéridine-l-sulfonyl]pipérazine-2-(RS)-carboxamide
372. N-hydroxy-N-méthyl-1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)-pipéridine-
1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide VI. Les composés de formule (I) o R2 = H, R0 -NR1lOR2, o R1' et R12 sont des atomes
d'hydrogène et o d'autres groupes sont tels que définis ci-
dessous: -NR20R21= cycle
CDP# Stéréo- R1CNR3 tétra-hydropyridine p.f. C Spectro.
chimie substitué de masse 4-(4- chlorophényl)- 137,8 à 375 (RS) pipéridino 1,2,3,6- 13, tétrahydropyridine
4-(4-chloro-3-
trifluoro-
136,3 à
376 (RS) pipéridino méthylphényi)- 133 à
1,2,3,6-
tétrahydropyridine 4-(4- méthoxyphényl- 107,6 à 377 (RS) pipéridino 1,2,3,6- 108,1
1,2,3,6- 108, 1
tétrahydropyrldirine
4-(3-chloro-4-
378 (RS) pipéridino fluoro-phényl)- 59,8 à 418 M+H
1,2,3,6- 105,2
tétrahydropyridine 4-(5-chloroindol-3- 113,2 à 379 (RS) pipéridino yl)-1,2,3,6- 15,6 439 M+H tétrahydropyridine
4-(5-fluoroindol-3-
380 (RS) pipéridino yl)-1,2,3,6- 100 à 102 423 M+H tétrahydropyridine
_-be l 4-(4-fluoro-3-
4-benzyl- méthyl-phényl) -
381 (RS) oxycarbonyl- méthyl-phényl)- 67 à 70 533 M+H
pipérazino tétrahydropyrdine _1,2,3,6-
jtétrahydropyridine -78-
4-(4-fluoro-3-
382(RS) 4-acétyl- méthyl-phényl)- 94 à 98 441 MH 32 (RS) pprzn1236-94 à 98 441 M+H
pipérazino 1,2,3,6-
tétrahydropyridine
r4(NN- 4-(4-fluoro-3-
diméthyl- méthyl-phényl) -
383 (RS) amno13mino-- 470 M+H
carbonyl)- 1,2,3,6-
Iéra.nyl. tétrahydropyridine pipérazino
4-er-butoxy- 4-(4-fluoro-3-
4-tert-butoxy- méhlén)-
384 (RS) carbonyl- méthylphényl)- 122 à 126 499 M+H
pipérazino1,2,3,6-
pipératétrazhydropyridine 4-(4-bromophényl)- 145,5 à 385 (RS) pipéridino 1,2,3,6- 14 7 444 M+H tétrahydropyridine 147
4-(4-fluorophényl)-
386 (RS) pipéridino 1,2,3,6- 159 à 161 384 M+H tétrahydropyridine 4-(4-fluorophényl)- 148,2 387 (R) pipéridino 1,2,3,6- 149 384 M+H tétrahydropyridine 338 (RS) pipéridino 4-phényl-1,2,3,6- 144,5 à 366 M+H tétrahydropyridine 145
4- (N, N-
diméthyl- 4-(4-fluorophényl)--
389 (RS) airnino- 1,2,3,6-- 87,5 à 91 456 M+H carbonyl)tétrahydropyridine pipérazino
4- (N,N-
diméthyl- 4-(4-fluorophényl)-
390 (R) amino- 1,2,3,6- 90,5 à 95 456 M+H carbonyl)- tétrahydropyridine pipérazino 4-(4-méthylphényl)- 123, 2 à 391 (RS) pipéridino 1,2,3,6- 125,8 380 M+H tétrahydropyridine,8
4-(N,N-
diméthyl- 4-(4-chlorophényl)- 84 392 (RS) amino- 1,2, 3,6-- 84 a 472 M+H carbonyl)- tétrahydropyridine 116,8 pipérazino 2,2- 4-(4-fluorophényl)176,7 à 393 (R) dimréthylthio- 1,2,3,6- 177 430 M+H 1morpholino tétrahydropyridine, -79-
4-(2,4-
difluoro- 4-(4-fluorophényl)-
394 (RS) phényl- 1,2,3,6- 590 M+H aminocarbonyl) tétrahydropyridine pipérazino
4-(3,4-
395 (R) pipéridino difluorophényl)- 57 à 61,5 402 M+H (R) piperidino 1236
1,2,3,6-
tétrahydropyridine
4-(N,N-
diméthyl- 4-(4-fluorophényl)- 120,3 à 396 (RS) amino- 1,2,3,6- 121 492 M+H sulfonyl)- tétrahydropyridine pipérazino
4-(morpholin-
4- (morpholin- 4-(4-fluorophényl)-
397 (RS) 1,2,3,6- 102 à 105 498 M+H
carbonyl)-
pipérazino tétrahydropyridine
4 -,2,2- 4-(4-fluorophenyl)-
398 (RS) trifluoro- 1,2,3,6-, 467 M+H p.ipérz.- tétrahydropyridine 62, piperazino
4-[ bis(N,N- 4-(4-fluorophényi)-
399 (RS) diméthylamino- 1,2,3,6- 98 à 102 519 M+H phosphoryl)]tétrahydropyridine pipérazino
4-(N,N-
diméthyl- 4-(4-fluorophényl)- 90,4 à 400 (R) amino- 1,2,3,6- 931 470 M+H carbonyl)-- tétrahydropyridine | pipérazino I et ils sont nommés comme suit:
375. N-hydroxy-l-[ 4-(4-chlorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)--carboxamide.
381. N-hydroxy-4-benzyloxycarbonyl-1-[4-(4-fluoro-3-méthyl-
phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine-1l-sulfonyl] -
pipérazine-2-(RS)-carboxamide.
393. N-hydroxy-4-[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine--!-sulfonyl]-2,2-diméthyithiomorpholine-3--(R)-
carboxamide. -80-
399. N-hydroxy-4-[ bis(N,N-diméthylaminophosphoryl)] -1-[ 4-(4-
fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-sulfonyl]-
pipérazine-2-(RS)-carboxamide. 2 10il 1 VII. Les composés de formule (I) o R = H, R0 = -NR1lOR12 o R1l et R12 sont des atomes d'hydrogène et o d'autres groupes sont tels que définis ci-dessous: Stéréo- 1 -NR20R21= cycle CDP# R1 tétra-hydropyridine p.f. c Spectro. mass chimie bté Jjde masse substitué
4-(4-fluorophényl)-
401 (R) méthyle 1,2,3,6- 90,7 à 93 360 M+H tétrahydropyridine
4-(4-chloro-3-
402 (R) 2-propyle méthylphényl)- 65,2 386 M+H
1,2,3,6- 82,2
tétrahydropyridine
4-(4-chlorophényl)-
4-(benzyloxy- 1,2,3,6-
403 (R) carbonyl)-, 72 à 79 551,2 M+H amInobutyle tétrahydropyridine aminobutyle
4-(4-fluorophényl)-
404 (R) phényle 1,2,3,6- 79 à 82,5 406 M+H tétrahydropyridine 4-(benzyloxy- 4-(4-fluorophényl)- 61,9 à 405 (R) carbonyl- 1,2,3,6- 65,6 535 M+H amino)butyle tétrahydropyridine 4-(4-fluorophényl)- 144 à 406 (R) 2- propyle 1,2,3,6- 144 5 372 M+H tétrahydropyridine 4-(4- fluorophény].)110 4 07 (R) tert-butyle 1,2,3,6- 11 386 M+H tétrahydropyridine 114,8 phényle tétrahydropyridine 110
4-(4-chlorophényl)-
409 4-fluoro- 1,2,3,6- 76,5 à 79 440 M+H phényle tétrahydropyridine _ -81 - et ils sont nommés comme suit:
401. N-hydroxy-2-(R)-1-[4-(4-chlorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl]propionamide.
406. N-hydroxy-2-(R)-1-[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl]-3-méthylbutyramide. VIII. Les composés de formule (I) o R2 = H, R0 = -OH et o d'autres groupes sont tels que définis ci-dessous:
, __ _,
1 o CDP# Stéréo- R1 |R | R1CNR3 NR20R21 Spectro.
chimie _de masse
4-(4-fluoro-3-
410 (RS) pipéridino éthylphényl)- 383 M+H
1, 2, 3, 6-tétra-
hydropyridine
4--(3-chloro-4-
fluorophényl)-
411 (RS) pipéridino 1,2,3,6- 403 M+H
tétrahydro-
pyridine 4-
(benzyloxy- 4-(4-chloro-
412 (R) carbonyl- H phényl)- 539 M+H amino)- pipérazino butyle
4-[4-(pyridln-
413 (R) 2-propyle H 4-ylméthyl- 462 M+H
oxy)-phényl] -
pipérazino
4-(4-chloro-
414 (R) méthyle H phényl)- 347 M+H pipérazino
4-(4-chloro-
415 (R) méthyle H phényl)- 346 M+H pipéridino
4-(5-chloro-
416 (R) 2-propyle H pyridin-2- 392 M+H
yloxy)-
pipéridino
4-(6-fluoro-
417 (RS) pipéridino thiazol-3- 348 M+H __ _ yl)pipéridino -82-
4-(6-chloro-
418 (R) pipéridino indol-3- 426 M+H yl)pipéridino
4-(4-fluoro-
419 H H phényl)- 432 M+H pipérazino
4-(4-chloro-
420 H H phényl)- 333 M+ pipérazino
4-(5-chloro-
421 (RS) pipéridino indol-1- 426 M+H yl)pipéridino
4-(5-chloro-
422 (RS) pipéridino indol-3- 426 M+H yl)pipéridino
4-(4-chloro-
423 H benzyle phényl)- 424 M+H pipérazino 424 H enzyle 4-méthoxy- 342 M+ pipéridino
4-(5-méthyl-
425 (RS) pipéridino indol-3- 406 M+H yl)pipéridino
4-[4-(pyridin-
426 (R) 2-propyle H 3-ylméthyl- 449 M+H
oxy)phényl] -
pipérazino
4-(1,2,3,4-
tétrahydro-
427 (RS) pipéridino bêta-
carbolino)-
pipéridino 4-(5-chloro- 377,1 428 (R) n-propyle H pyridin-2- M+ ________ ______ _____ _____ _______ yl)pipérazino et sont appelés comme suit:
410. Acide 1-[ 4-(4-fluoro-3-méthylphényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(RS)-carboxylique.
413. Acide 2-(R)-{ [ 4-(pyridine-4-ylméthyloxyphényl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amino)-3-méthylbutyrique. -83-
421. Acide 1-[ 4-(1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carbolino)-
pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxylique.
427. Acide 4-[ 4-(4-benzyloxyphényl)pipérazine-1-sulfonyl]-
tétrahydropyranne-4-(RS)-carboxylique. IX. Les composés de formule (I) o R0 = -OH et o d'autres groupes sont tels que définis ci-dessous:
PD Sté réo- R1 R21 Spectro.
chimie de masse 429 (RS) H benzyle mthyle+ propyle benzyle méthyle méthyle 430 (RS) H H benzyle méthyle benzyle 348 Mt 431 (R) méthyle H benzyle H benzyle
2-< 3-(4-
2- 432 (RS) propyle H benzyle méthyle biphényl)- 494 M+ l propyle
2- 2-phényl-
433 (R) méthyle H phényl- H 2-éthnyl-
éthyle 434 (RS) 2- H benzyle méthyle benzylc 391 M+H propyle
2- 2-phenyl-
435 (RS) H benzyle méthyle éthyle 405 M+H _______ propyle éthyle et ils sont nommés comme suit:
429. Acide 2-(RS)-{ benzyl[méthyl-(4-biphénylméthyl)-amino-
sulfonyl)aminosulfonyl]aminol-3-méthylbutyrique.
433. Acide 2- (R) -[ 2-phényléthyl-(2-phényléthylamino-
sulfonyl)amino]propionique. Composés divers R10 et R2 436. Un composé de formule (I) o R0 = -NHOH,R1 et R sont des atomes d'hydrogène, R3 et R20 conjointement = -(CH2)2- et R21 = 4- biphénylméthyle est appelé
N-hydroxy-5-(biphényl-4-ylméthyl)-1, l-dioxo-l,2-5-
thiadiozolidine-2-acétamide.(361 M+).
-84- 437. Un composé de formule (I) o R0 = -NHOH,R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène, R3 et R20 conjointement = -(CH2)2- et R21 = 4-phénoxybenzoyle, est appelé
N-hydroxy-5-(4-phénoxybenzoyl)-1,1l-dioxo-l,2-5-thia-
diozolidine-2-acétamide.(361 M+). Schéma qgénéral de synthèse Les composés de cette invention peuvent être fabriqués avec des procédés décrits dans les schémas réactionnels
présentés ci-dessous.
Les matières et réactifs de départ utilisés dans la préparation de ces composés sont soit disponibles chez des fournisseurs commerciaux tels que Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, Californie, USA), Emka-Chemie, ou Sigma (St. Louis, Missouri, USA) ou sont préparés par des procédés connus de l'homme de métier suivant des modes opératoires exposés dans les références telles que Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1 à 15 (John Wiley et Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1 à 5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1 à 40 (John Wiley et Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley et Sons, 4ème édition), et Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Ces schémas sont simplement illustratifs de certains procédés grâce auxquels les composés de cette invention peuvent être synthétisés, et diverses modifications à ces schémas peuvent être faites et seront suggérées par l'homme de métier ayant une connaissance de
cette divulgation.
Les matières de départ et les intermédiaires de la réaction peuvent être isolés et purifiés, si souhaité, en utilisant des techniques classiques, comprenant mais ne s'y limitant pas une filtration, une distillation, une cristallisation, une chromatographie et analogues. De telles -85matières peuvent être caractérisées en utilisant des moyens classiques, incluant les constantes physiques et les données spectrales. En général, les composés de formule (I) peuvent être préparés à partir de 2-[ (aminosulfonyl)amino]acétates d'alkyle de formule Ia. Préparation de composés de formule Ia Les schémas A, B et C décrivent d'autres procédés pour
engendrer les composés de formule Ia.
Un composé de formule Ia o R3 peut éventuellement être un atome d'hydrogène est préparé à partir d'un alpha-amino-
acétate 1 tel que représenté dans le schéma A. Schema A o o R3
OR.NHR 3 __ _,C.
RO R R2
RO NS02Ci 1tR2
R1 R2 R1
Etape 2 R3
2 + NHR 2RD RO 2 1
2 R1R 2
Etape 1,2 (variante)
O O R3
I 3 R
RO NHR 2 RO N-
RO+ RO
t: 2 R20+ R2 1NSO2CI R 2 R1 R i 4 la Dans l'étape 1, on prépare le 2-[ (chlorosulfonyl)- amino]-acétate de formule 2, soit: -86- (a) en faisant réagir un alpha-amino-acétate 1 (o R est un
radical alkyle, de préférence méthyle, éthyle ou tert-
butyle et R3 est tel que défini dans le résumé de l'invention) avec du chlorure de sulfuryle dans un solvant organique aprotique (par exemple le dichloro-
méthane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acéto-
nitrile et analogues). On peut réaliser la réaction en présence ou en l'absence d'une base organique (par exemple la triéthylamine ou la pyridine). Si on utilise une base organique, on réalise la réaction à des températures de -78 C à +25 C, autrement on la réalise entre 25 C et 80 C; ou (b) en faisant réagir l'acide chlorosulfonique avec une quantité en excès de composé 1, ou avec une quantité équimolaire de composé 1 en présence d'une base organique non nucléophile pour obtenir un intermédiaire acide sulfamique. On réalise la réaction dans des hydrocarbures chlorés (par exemple le di- chlorométhane, le chloroforme et analogues) à une température de 0 C à 30 C. Ensuite, on convertit l'intermédiaire acide sulfamique en un 2-[ (chloro-sulfonyl)amino]acétate de formule 2 en le faisant réagir avec un agent de chloration approprié (par exemple le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore, de préférence le pentachlorure de phosphore et analogues). On poursuit la réaction en chauffant à des températures allant de 70 C à 110 C. Des solvants appropriés pour la réaction sont les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène et
analogues.
En général, les composés de formule 1 sont disponibles dans le commerce ou on peut les préparer avec des procédés bien connus dans le domaine de la chimie organique. Par exemple les esters d'amino-acides naturels et non naturels -87- tels que l'alanine, la valine, l'acide pipécolinique, etc.,
sont facilement disponibles chez Aldrich.
On peut préparer les composés de formule 1 o R1 et R3 ensemble forment un cycle morpholino en suivant les procédés décrits dans Brown, G.R., Foubister, A.J., Wright, B., J. Chem. Soc. Perk. Trans. I, 2577, (1985) et Kogami, Y., Okawa, K. Bull. Chem. Soc. Jpn., 60, 2963 (1987). On peut préparer les alpha-thiométhylamino-acides en suivant les procédés décrits dans Arnold, L.D., Kalantar, T.H., Vederas, J.C. J.
Am. Chem. Soc., 107, 7108, (1985).
On peut préparer les composés de formule 1 o R3 n'est pas un atome d'hydrogène dans des conditions de réaction
d'amination réductive en faisant réagir un alpha-amino-
acétate 1 correspondant, o R3 est un atome d'hydrogène, avec un aldéhyde ou une cétone en présence d'un agent réducteur approprié (par exemple le cyanoborohydrure de sodium, le triacétoxyborohydrure de sodium et analogues) et un acide organique (par exemple l'acide acétique glacial, l'acide trifluoroacétique et analogues) à température ambiante. Des solvants appropriés pour la réaction sont des hydrocarbures halogénés (par exemple le 1,2-dichloroéthane, le chloroforme
et analogues).
Dans l'étape 2, on prépare un composé de formule Ia en faisant réagir un composé de formule 2 soit avec une quantité en excès d'une amine de formule 3, soit avec une quantité équimolaire de l'amine 3 en présence d'une base organique non nucléophile (par exemple la triéthylamine ou la pyridine, de préférence la pyridine). On réalise la réaction à des températures allant de -78 C à 30 C, de préférence à 0 C. Les solvants appropriés pour la réaction sont le dichlorométhane, l'éther diéthyle, le tétrahydro-furanne, et analogues. En variante, on prépare un composé de formule Ia en faisant réagir un composé de formule 2 avec un excès d'une amine de formule 3 ou son sel d'ammonium correspondant en présence d'un excès d'une base hydrosoluble (par exemple le carbonate -88- de sodium, le bicarbonate de sodium, ou l'hydroxyde de sodium). Des solvants appropriés pour la réaction sont un mélange de solvants aqueux tel que dioxanne/eau ou tétrahydro-furanne/eau. On réalise la réaction à des températures allant de 0 C à 100 C, de préférence à la
température ambiante.
En général, les amines de formule 3 sont disponibles
dans le commerce, par exemple, la benzylamine, la N-éthyl-
méthylamine, la 4-chlorophénylpipérazine, la 4-phénoxy-
pipéridine, la 4-(4-méthylphényl)-pipérazine, la 4-(4-
fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine, etc. sont disponibles dans le commerce. On peut en préparer d'autres à
partir de matières de départ telles que la 1-tert-butoxy-
carbonyl-4-hydroxypipéridine, l'acide 1-tert-butoxy-carbonyl-
isonipécotique, la 1-tert-butoxycarbonylpipérazine, la 1-
benzyloxycarbonyl-l-pipéridone, la pipérazine, etc., en suivant les modes opératoires de la littérature tels
qu'énumérés ci-dessus.
Pour une synthèse générale des pipérazines et une arylation, voir, Saari, W.S., Halczenko, W., King, S.W., Huff, J.R., Guare, J.P., Hunt, C.A., Randall, W.C., Anderson, P.S., Lott, V.J., Taylor, D.A., Clineschmidt, B.U. J. Med. Chem., 26, 1696, (1983); Kuipers, W., Wijngaarden, I., Knose, C.G., Amstel, M., Tulp, M. I., Zerman, A. J. Med. Chem., 38, 1942, (1995); Verderame, M. J. Med. Chem., 15, 693, (1972);
et Herrin, T.R.; Paullik, J.M., Schuber, E.V., Geiszler, A.O.
J. Med. Chem., 18, 1216, (1975).
Pour des analogues de pipéridine substituée par un groupe indole, voir, Guillaume, J., Dumont, C., Laurent, J., Nedelec, L. Eur. J. Med. Chem., 22, 33, (1987); Perregaard, J., Arnt, J., Bogeso, K.P., Hyttel, J., Sanchez, C. J. Med. Chem. 35, 1092, (1992); Andersen, K., Perregaard, J., Arnt, J., Nielsen, J.B., Begtrup, M. J. Med. Chem. 35, 4823, (1992),Bergman, J., Venemalm, L. Tetrahedron, 46, 6061, -89- (1990); et Sasakura, K., Adachi, M., Sugasawa, T. Synth.
Comm., 18(3), 265 (1988).
Pour des analogues de pipéridine substituée par un benzotriazole et benzisoxazole, voir respectivement, Sato, M., Arimoto, M., Ueno, K. J. Med. Chem., 21, 1116, (1978); 4- benzoxazol-2-ylpipéridines Nestor, J.J. Jr., Horner, B.L., Ho, T.L. Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H. J. Med. Chem., 27, 320 (1984); et Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, B.A., Schmid, B.L., Stache, U., Galmkowski, E.J., Jones, M.C., Ellis, D. B., Huger, F.P., Dunn, R.W. J. Med.
Chem. 28, 761, (1985).
Pour les 4-(benzisothiazol-3-yl)pipéridines et 4-
(indazol-3-yl)pipéridines, voir Fink, D.M., Strupczewski,
* J.T. Tetrahedron Lett., 6525, (1993) et Strupczewski, J.T.
brevet européen 0135781, 1989.
Pour les analogues de pipéridine et de pipérazine substituées par un benzimidazole et apparenté, voir, Henning, R., Lattrell, R., Gerhards, H. J., Leven, M. J. Med. Chem., , 814-9, (1987); Nomoto, Y., Obase, H., Takai, H., Hirata, T., Teranishi, M., Nakamura, J., Kubo, K. Chem. Pharm. Bull., 38(6), 1591, (1990); Nestor, J.J., Horner, B.L., Ho, T.L., Jones, G.H., McRae, G.I., Vickery, B.H. J. Med. Chem., 27, 320, (1984). Chen, J.J., Zhang, Y., Hammond, S., Dewdney, N., Ho, T., Lin, X., Browner, M.F., Castelhano, A. Tetrahedron Lett., 1601 (1996) et Von Geldern, T.W., Hutchins, C., Kester, J.A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B.,
Opgenorth, T.J., J. Med. Chem., 39, 957, (1996).
Pour les 1,2,3,4-tétrahydro y- ou P-carbolines, voir, Harbert, C.A., Plattner, J.J., Welch, W.M. J. Med. Chem., 23, 635 (1980) et Still, I.W. J., Strautmanis, J.R. Can. J. Chem., 68, 1408, (1990) et Ho, B.T., McIsaac, W.M., Tansey, L.M. J.
Pharm. Sci., 58, 998, (1969).
Pour les 4-arylthiazol-2-ylpipéridines et 4-aryl-
imidazol-2-ylpipéridines, voir, Von Geldern, T.W., Hutchins, -90- C., Kester, J.A., Wu-Wong, J.R., Chiou, W., Dixon, D.B.,
Opgenorth, T.J. J. Med. Chem., 39, 957 (1996).
Pour l'acide pipécolique à substitution hydroxy, voir, Gillard, J., Abraham, A., Anderson, P.C., Beaulieu, P.L., Bogri, T., Bousquet, Y., Grenier, L., Guse, I., Lavallee, P.
J. Org. Chem., 61, 2226, (1996).
Pour les analogues de 1,2,3,6-tétrahydropyridine substitué en 4, voir, Wustrow, D.J., Wise, L.D. Synthesis, 993, (1991); Perregaard, J. , Moltzen, E.K., Meier, E., Sanchez, C. J. Med. Chem., 38, 1998, (1995); et Bolttcher, H., Barnickel, G., Hausbery, H., Hasse, A.F., Seyfied, C.A.,
Eiermann, V. J. Med. Chem., 35, 4020 (1992).
En variante, on peut préparer le composé Ia en une étape telle que représentée dans l'étape 1,2 (variante) en faisant réagir l'alpha-aminoacétate 1 avec un chlorure de sulfamoyle 4, en utilisant les conditions réactionnelles décrites dans
l'étape 2 ci-dessus.
On peut préparer le chlorure de sulfamoyle 4 à partir de l'amine correspondante 3 en procédant comme décrit dans l'étape 1 ci-dessus. On doit comprendre que si 3 est un
groupe hétérocycloamino substitué avec un cycle hétéro-
aromatique riche en électrons, alors il peut devenir nécessaire, dans certains cas, de désactiver le cycle hétéroaromatique avec un groupe protecteur désactivant avant de réaliser la réaction de sulfonylation. On fait ceci en
empêchant la sulfonylation d'apparaître sur le cycle hétéro-
aromatique. Par exemple, quand 3 est un groupe 4-(indol-3-
yl)pipéridino, l'azote d'indole doit être protégé par un
groupe protecteur désactivant (tel qu'un groupe triméthyl-
silyléthanesulfonyle, acétyle et analogues) avant de le
convertir en le chlorure de sulfamoyle.
L'homme de métier reconnaîtra qu'un composé de formule Ia peut être converti en un nouveau composé de formule Ia en utilisant des procédés qui n'affectent pas les groupes ester et sulfamide. Par exemple, on peut convertir un composé de -91 - formule Ia o R3 est un atome d'hydrogène en un composé correspondant de formule Ia o R3 n'est pas un atome d'hydrogène, si nécessaire, soit: (a) en faisant réagir un composé Ia o R3 est un atome d'hydrogène avec un agent d'alkylation R3X, (o X est un groupe quittant tel qu'un groupe chloro, bromo, mésylate, triflate et analogues dans des conditions d'alkylation) en présence d'une base (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, l'hydrure de sodium et analogues) et à des températures de réaction allant de 0 C à 30 C. Des solvants appropriés pour la réaction sont le THF, le dioxanne, le N,N-diméthylformamide et analogues; soit (b) en faisant réagir un composé Ia avec un groupe hydroxyle de formule R3OH en présence d'une trialkyl-phosphine ou
d'une triarylphosphine, de préférence une triphényl-
phosphine, et un azodicarboxylate de dialkyle tel que
l'azodicarboxylate de diéthyle ou de diiso-propyle.
De plus, on peut faire réagir un composé de formule Ia o R20 et R21 avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés
forment un cycle 4-pipéridone avec du trifluorométhane-
sulfonate de triméthylsilyle et un nucléophile, tel qu'un pyrrole ou un indole non substitué en 3, pour obtenir un composé de formule Ia o R20 et R21 conjointement avec
l'atome d'azote auquel ils sont fixés est un cycle 1,2,3,6-
tétrahydropyridine substitué en 4, un cycle pipéridino disubstitué en 4, ou un cycle 4-hydroxy-pipéridino substitué
en 4 en fonction de la réactivité du nucléophile utilisé.
Pour réaliser la réaction dans un solvant non hydroxylique, de préférence du chlorure de méthylène ou de l'acétonitrile,
à des températures de réaction allant de -30 C à 30 C.
On prépare un composé de formule Ia o R3 n'est pas un atome d'hydrogène et R21 peut éventuellement être un atome d'hydrogène, à partir d'un alpha-amino-acétate 1 tel que présenté dans le schéma B. -92- Etape 1 Schéma B
O R3
1 3
+ RNHS02CI S0NR 2
oiiR
(R =H)
Etape 2 (éventuelle)
O R3 R3
RONSO2NHRD 21 21H j ROlNSO2NRWR1 R1,; / + R 1XorROH RO' 2 la (R21 =H) (R 21 not H) Dans l'étape 1, on prépare un composé de formule Ia o R3 n'est pas un hydrogène et R21 est un atome d'hydrogène en procédant tel que décrit dans l'étape 1,2 (variante) du schéma A, mais en remplaçant un composé de formule 4 par un
chlorure de sulfamoyle de formule 5.
On prépare le chlorure de sulfamoyle de formule 5 à partir d'un isocyanate correspondant, en utilisant les conditions réactionnelles telles que celles décrites dans Kloek, J.A. et Leschinsky, K.L., J. Org. Chem., 46, 4028, (1976). L'isocyanate nécessaire est disponible dans le commerce ou peut être préparé à l'aide de procédés connus de
l'homme de métier.
Dans l'étape 2 (éventuelle), on peut convertir un composé Ia o R21 est un atome d'hydrogène en un composé correspondant de formule Ia o R21 n'est pas un atome d'hydrogène, mais en procédant comme décrit dans l'étape 3 (optionnelle) du schéma A. -93- On prépare un composé de formule Ia o R2 est un atome d'hydrogène et R3 peut éventuellement être un atome d'hydrogène à partir d'un alpha- hydroxyacétate 8 ou de son dérivé 6 tel que présenté dans le schéma C. Schéma C Etape 1
O O H
*L I jSO2NR20R21 R1L + NH2SO1NR20R21 aR R2
(R3 =H)
Etape 1 (variante) O Boc
I NSO2NR.
O H _ _ _ _ _ _ _ _ _
RO _/ + BocNHSO2NR2OR - RO R'
2 Q
O H
___________NS O2NR 2 1
io
X Q RO I.
R1 la
(R3=H)
Dans l'étape 1, on prépare un 2-[ (aminosulfonyl)-
amino] acétate de formule Ia o R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène en faisant réagir un dérivé acétate de formule 6 o L est un groupe quittant dans des conditions d'alkylation (par exemple, para- toluènesulfonate, triflate et analogues) avec un sulfamide mixte de formule 7 à des températures réactionnelles allant de -78 C à -30 C. On réalise la réaction en présence d'une base (par exemple l'hydrure de -94- sodium, le tert-butylate de potassium et analogues) dans un solvant organique aprotique polaire approprié tel que l'éther
diéthyle, le tétrahydrofuranne et analogues.
On prépare le sulfamide mixte 7 en chauffant le sulfamide disponible dans le commerce (NH2SO2NH2) avec une amine de formule 3 (o R20 et R21 sont tels que définis dans le résumé de l'invention à l'exception d'un atome
d'hydrogène) dans un milieu aqueux.
En variante, on peut préparer le composé Ia en deux étapes telles que présentées dans l'étape 1 (variante), en
préparant d'abord un N-tert-butoxycarbonyl-2-[ (amino-
sulfonyl)amino] acétate de formule 10 que l'on convertit
ensuite en un composé de formule Ia en éliminant le groupe N-
protecteur. Si le composé 10 est l'ester tert-butylique (à savoir R = tert-butyle), on l'hydrolyse dans des conditions
réactionnelles utilisées pour l'élimination du groupe tert-
butoxycarbonyle donnant ainsi un composé de formule (I) (o RI0 = -OH) au lieu du composé de formule Ia. On prépare le composé 10 en faisant réagir un 2-hydroxyacétate de formule 8 avec un sulfamide N-Boc protégé de formule 9 dans des conditions réactionnelles telles que celles décrites dans l'étape 3, procédé (b) du schéma A. On prépare le composé 9 en protégeant le groupe amino dans un sulfamide correspondant de formule 7 avec du
bicarbonate de di-tert-butyle.
On peut convertir le composé Ia o R3 est un atome d'hydrogène en un composé correspondant de formule Ia o R3 n'est pas un atome d'hydrogène, en procédant tel que décrit dans l'étape 3 (optionnelle) du schéma A. Préparation de composés de Formule (I) Les schémas D et E décrivent des procédés pour préparer des composés de formule (I) à partir de composés de formule Ia. -95- On peut préparer les composés de formule (I) o Rio est un groupe hydroxyle avec des procédés montrés dans le schéma D. Schéma D Etape 1
O R3 O R3
R NSNR2 R2' hydrolyse NSO2NR2R
R1 R2 R1 R2
Etape 1 (variante)
O R3 O R3
ZO NH 20+ C SO2NRH2NR
zo + CIS02 NR R1H R
R1 R R(
I 1 4 (1
Dans l'étape 1, on prépare un composé de formule (I) o RI0 est un groupe hydroxyle à partir d'un composé correspondant de formule Ia par hydrolyse du groupe ester -OH. En général, on réalise l'hydrolyse en présence d'une base aqueuse (par exemple hydroxyde de sodium, hydroxyde de lithium et analogues) dans un solvant organique alcoolique tel que le méthanol, l'éthanol, et analogues. Toutefois, quand le composé Ia est optiquement actif et que l'atome de carbone auquel Ri et R2 sont fixés est un centre de chiralité et soit R1, soit R2, est un atome d'hydrogène, on réalise l'hydrolyse avec de l'hydroxyde de lithium aqueux afin d'empêcher l'apparition d'une racémisation au niveau de ce centre chiral. La réaction d'hydrolyse se déroule soit à la température ambiante, soit en chauffant. En outre, si le20 composé Ia est un ester d'acide labile, tel qu'un ester tert- butylique, alors on peut réaliser l'hydrolyse en présence -96- d'un acide (par exemple un acide para-toluènesulfonique, un acide trifluoroacétique, un acide chlorhydrique sec, et analogues) et dans un solvant organique inerte tel que le
chlorure de méthylène, le benzène et analogues.
En variante, on peut préparer le composé (I) o Ri0 est
un groupe hydroxyle directement à partir de l'alpha-amino-
acide 1il (Z = hydrogène) ou son sel correspondant (Z = sodium, ammonium et analogues) tel que montré dans l'étape 1 (variante). On solubilise d'abord l'acide 11 ou son sel avec un agent de solubilisation approprié tel que le cyanure de triméthylsilyle puis on le fait réagir avec un chlorure de
sulfamoyle de formule 4.
On prépare les composés de formule (I) o R10 est un groupe -NR11OR12, o R1l et R12 sont tels que définis dans le résumé de l'invention, avec des procédés présentés dans le schéma E. -97- Schéma E Procédé (a) Etape 1 oR3 o R3
HO"NSO2NR2R2+NHR1OR 12R 12 ONNSO2NR2 0R2
R 1 Rikl R1 R2 R
(I) 12 (T)
12,1 (R pas H) (R pasH) EtaDe 2 (éventuelle) oR3o
R12 ONSO2NR:20R2HN.J NSO2NR R21
R2 ON- N,1S_,2NR2HON
Rit R1i2lî Ri R
R R
(1) ()
(R12pasH) (R12 H) Procédé (b)
OR3 O R3
I! R120NNH-+CISO2NR 20R21R12NS2NR20 R21 11 R2 R R2
12 4 fQ (12psH (R12pasH) 12pasH) Procédé (c) OR3 lI)NS2N+ObsH0 R y...iSO2NR 20R2 Y1 R 'R2+ NHR"OR'/HONRNs2NR 20R21 NHR]OH RiR
1 R4
Procédé (d)
OR3 3
R3 NSO2NR20 R21base HONH?.HCI basN2 2
RO RH R2 H R2
-98- Procédé (a) Dans l'étape 1, on prépare un composé de formule (I), o R1l et R12 sont tels que définis dans le résumé de i'invention sauf que R12 n'est pas un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé acide correspondant de formule (I) (o RI0 = -OH) avec une hydroxylamine disubstituée en N,O (par exemple la N,O-diméthylhydroxylamine et analogues) ou
une hydroxylamine substituée en O (par exemple, la O-benzyl-
hydroxylamine, la O-tert-butylhydroxylamine et analogues). On réalise la réaction en présence d'un agent de couplage (par
exemple N,N-dicyclohexylcarbodiimide, N-éthyl-N'-(3-diméthyl-
aminopropyl)carbodiimide et analogues), une base organique (par exemple la diméthyl-amino-pyridine, la triéthylamine, la pyridine, la N-méthyl-morpholine et analogues) et éventuellement de l'hydroxy-benzotriazole. On réalise la réaction à des températures allant de 0 C à 40 C, de préférence à la température ambiante. Des solvants appropriés
pour la réaction sont le chlorure de méthylène, le dichloro-
éthane, le DMF et analogues.
Dans l'étape 2, (optionnelle), on prépare un composé de formule (I), o R12 est un atome d'hydrogène à partir du composé correspondant de formule (I) o R12 n'est pas un atome d'hydrogène, en éliminant le groupe R12 Les conditions réactionnelles utilisées dépendent de la nature du groupe R12, par exemple, si R12 est un groupe tert-butyle, alors on
réalise la réaction dans un solvant inerte tel que le di-
chlorométhane, en présence d'un acide (par exemple le chlorure d'hydrogène sec, l'acide trifluoro-acétique et analogues) à une température de 0 C à 25 C. Si R12 est un groupe benzyle, alors des conditions d'hydrogénolyse utilisant un catalyseur métallique tel que le palladium dans
un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle ou le tétra-
hydrofuranne sont nécessaires.
-99- En variante, on peut préparer un composé de formule (I), o R1l et R12 sont tous les deux des atomes d'hydrogène, en faisant réagir un composé acide correspondant de formule (I) (o Ri0 = -OH) avec une hydroxylamine substituée en O telle que l'O-tert-butyldiméthylsilylhydroxylamine, suivi d'un traitement avec un acide tel que décrit ci-dessus. L'homme de métier reconnaitra que des composés de formule (I) o soit R11 soit R12 ne sont pas un atome d'hydrogène peuvent être préparés par d'autres procédés bien connus dans la technique, par exemple, on peut préparer un composé de formule (I) o R1l n'est pas un atome d'hydrogène par l'alkylation du composé correspondant de formule (I) o R1 est un atome d'hydrogène dans les conditions réactionnelles décrites dans
le schéma A ci-dessus.
Procédé (b) On peut préparer un composé de formule (I) o R1l est tel que décrit dans le résumé de l'invention et R12 n'est pas
un atome d'hydrogène en faisant réagir un N-hydroxy-2-amino-
acétamide substitué en O ou en N,O de formule 13 avec un chlorure de sulfamoyle 4 dans les conditions réactionnelles décrites dans l'étape 1, 2 (variante) du schéma A. On prépare le composé 13 en procédant tel que décrit dans le procédé (a) (ci-dessus) en substituant un acide de formule (I) par un amino-acide approprié dont le N est orthogonalement protégé
(par exemple N-CBZ-glycine ou acide N-BOC-alpha-amino-iso-
butyrique), suivi de l'élimination du groupe protecteur alpha-amino. Procédé (c) De même on peut préparer un composé de formule (I) o R'l est un groupe -NR"lOH en faisant réagir un dérivé acyle de formule 14 o Y est un groupe quittant (par exemple halogéno, alkyle, ester succinimido et analogues) dans des conditions d'acylation avec une hydroxylamine appropriée biprotégée en -100-
N et O ou une hydroxylamine protégée en O, telle que la N-O-
bis-triméthylsilylhydroxylamine, la N-méthylhydroxylamine ou une solution aqueuse d'hydroxylamine. On réalise la réaction à des températures réactionnelles allant de -30 C à 25 C et dans un solvant organique approprié tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le tert-butanol et
analogues. Quand on utilise la N,O-bis(tri-méthylsilyl)-
hydroxylamine, on obtient directement le composé (I) o R10 est un groupe -NHOH puisque le groupe triméthylsilyle est coupé durant le traitement acide ou lors de l'addition de
méthanol au mélange réactionnel.
On peut préparer le dérivé acyle 14 à partir d'un composé correspondant de formule (I) o R10 est un groupe
hydroxyle à l'aide de procédés connus de l'homme de métier.
Par exemple, on peut préparer le composé 14 o Y est un radical chloro en faisant réagir le composé (I) o R10 est un groupe hydroxyle avec un agent de chloration tel que le chlorure d'oxalyle dans un solvant organique approprié tel
que le chlorure de méthylène.
Procédé (d) On peut préparer un composé de formule (I) o R10 est un
groupe -NHOH directement en faisant réagir un 2-[ (amino-
sulfonyl)amino] acétate de méthyle de formule Ia, o au moins un de R1 et R2 est un atome d'hydrogène, avec l'hydroxylamine à l'aide du procédé décrit dans Naruse et al., J. Org. Chem.,
59, 1358, (1994).
Utilité, Essai et Administration Utilité
Les composés de formule (I) inhibent les métallo-
protéases de matrice de mammifères (MMP), telles que les stromélysines, les gélatinases, la matrilysine et les collagénases. Les composés et les compositions les contenant sont donc utiles dans le traitement de maladies associées à
-101 -
la dégradation excessive induite par les MMP de matrice et de tissu conjonctif chez les mammifères telles que l'arthrite (polyarthrite rhumatoide et arthrose), la sclérose en plaques, la résorption de l'os (telle que l'ostéoporose), la destruction de collagène favorisée associée aux diabètes, la bronchopneumopathie obstructive, les hémorragies cérébrales
associées à un accident vasculaire cérébral, la para-
dontolyse, l'ulcération gastrique et cornéenne, l'ulcération de la peau, l'invasion tumorale et les métastases, une
maladie anévrismale et l'angiogenèse aberrante.
Les composés de formule (I) inhibent essentiellement la libération du facteur de nécrose tumorale (TNF) à partir des cellules, et sont donc utiles pour le traitement des états favorisés par le TNF, par exemple l'inflammation, la fièvre, les effets cardiovasculaires, les hémorragies, la coagulation et les réponses de phase aiguë, cachexia et anorexie, infections aiguës, états de choc, resténose, les réactions de rejet de greffe et maladies auto-immunes. Les composés de la présente invention peuvent également inhiber la libération de
TNF sans inhibition significative des MMP.
Les composés de cette invention sont donc utiles pour le traitement d'un certain nombre d'états maladifs, par exemple la polyarthrite rhumatoide, la sclérose en plaques, les maladies vasculaires, les diabètes de type II, HIV, la cachexie, le psoriasis, l'allergie, l'hépatite, les maladies
inflammatoires de l'intestin et le cancer.
Essai La capacité des composés de formule (I) à inhiber l'activité des métalloprotéases de matrice telle que l'activité des collagénases-1, -2 et 3, de la stromélysine-1, des gélatinases A et B, de la matrilysine et de la métalloélastase humaine peut être démontrée par une diversité d'essais in vitro connus de l'homme de métier, tel que l'essai décrit dans MMP Enzymatic Assay décrit dans FEBS, -102- 296, 263, (1992) ou des modifications de ceux-ci telles que décrites en plus amples détails dans l'exemple 32. De même on peut faire des essais à l'aide d'un essai d'explant de cartilage stimulé par l'interleukine-1 et l'essai d'implantation d'un fragment de cartilage comme décrit en
plus amples détails dans les exemples 33 et 34.
La capacité des composés de formule (I) à inhiber la libération de TNF peut être essayée par un essai in vitro tel que l'essai TNF Monomac 6 et par des essais in vivo tels que l'essai de libération TNF induite par LPS et l'Immunoessai de Shedding tel que décrit en plus amples détails dans les
exemples 35, 36 et 37.
Administration et Composition Pharmaceutique En général, on administrera les composés de cette invention en une quantité thérapeutiquement efficace par tous modes acceptés d'administration pour des agents qui servent à des usages similaires. La quantité réelle du composé de cette invention, à savoir le principe actif, dépendra de nombreux facteurs tels que la gravité de la maladie à traiter, de l'âge et de la santé relative du sujet, de l'activité du composé utilisé, de la voie et de la forme d'administration, et d'autres facteurs. On peut administrer le médicament plus d'une fois par jour, de préférence une à
deux fois par jour.
Les quantités efficaces sur le plan thérapeutique des composés de formule I peuvent s'étager d'approximativement 0,05 à 35 mg par kilogramme de poids corporel du patient par jour; de préférence environ 0,3 à 20 mg/kg/jour. Ainsi, pour une administration à une personne de 70 kg, la gamme de doses sera de façon plus particulièrement préférée d'environ 21 mg
à 1,4 g par jour.
En général, on administrera les composés de cette invention sous forme de compositions pharmaceutiques par l'une quelconque des voies suivantes: administration orale, -103- systémique (par exemple transdermique, intranasale ou par suppositoire), ou parentérale (par exemple intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée). La manière préférée d'administration est la voie orale utilisant une posologie journalière appropriée qui peut être ajustée selon le degré d'affection. Les compositions peuvent prendre la forme de comprimés, de pilules, de gélules, de semi-solides, de poudres, de formulations à libération prolongée, de solutions, de suspensions, d'élixirs, d'aérosols ou toutes
autres compositions appropriées.
Le choix de la formulation dépend de divers facteurs tels que le mode d'administration du médicament (par exemple pour une administration orale, les formulations sous la forme de comprimés, pilules ou gélules sont préférées) et de la biodisponibilité du principe actif. Récemment, des formulations pharmaceutiques ont été développées spécialement
pour des principes actifs, qui présentent une bio-
disponibilité médiocre, basée sur le principe que la biodisponibilité peut être accrue en augmentant la surface spécifique, à savoir en diminuant la granulométrie. Par exemple, le brevet U.S. n 4 107 288 décrit une formulation pharmaceutique ayant des particules dont la taille va de 10 à i 000 nanomètres dans laquelle le principe actif est supporté sur une matrice réticulée de macromolécules. Le brevet U.S. n 5 145 684 décrit la production d'une formulation pharmaceutique dans laquelle le principe actif est pulvérisé à l'état de nanoparticles (granulométrie moyenne de 400 nanomètres) en présence d'un agent de modification de surface puis dispersée dans un milieu liquide pour donner une formulation pharmaceutique qui présente une
biodisponibilité remarquablement élevée.
En général les compositions comprennent un composé de formule (I) en combinaison avec au moins un excipient acceptable sur le plan pharmaceutique. Des excipients acceptables ne sont pas toxiques, aident à l'administration -104- et n'ont pas d'effet désavantageux sur le bénéfice thérapeutique du composé de formule (I). Un tel excipient peut être tout liquide, solide, semi-solide et dans le cas d'une composition aérosol, un excipient gazeux qui est en général disponible à l'homme de métier. Les excipients pharmaceutiques solides comprennent l'amidon, la cellulose, le talc, le glucose, le lactose, le saccharose, la gélatine, le malt, le riz, la farine, la craie, le gel de silice, le stéarate de magnésium, le stéarate de sodium, le monostéarate de glycérol, le chlorure de sodium, le lait écrémé sec et analogues. On peut choisir des excipients du type liquide et semi-liquide parmi le glycérol, le propylèneglycol, l'eau, l'éthanol et diverses huiles, comprenant celles de pétrole, animales, végétales ou d'origine synthétique, par exemple l'huile d'arachide, l'huile de soja, l'huile minérale, l'huile de sésame, etc. Les véhicules liquides préférés en particulier pour des solutions injectables, comprennent l'eau, la saumure, le
dextrose aqueux et les glycols.
On peut utiliser des gaz comprimés pour disperser un composé de cette invention dans une forme aérosol. Les gaz inertes appropriés à ce but sont l'azote, le dioxyde de carbone, etc. D'autres excipients pharmaceutiques appropriés et leurs formulations sont décrits dans Remington's Pharmaceutical Sciences, édité par E.W. Martin (Mack Publishing Company,
18ème éd., 1990).
La quantité du composé dans une formulation peut varier
dans la gamme entière employée par l'homme de métier.
Typiquement, la formulation peut contenir, sur une base de pourcentage pondéral, d'environ 0,01 à 99,99% en poids d'un composé de formule I basé sur la formulation totale, le complément étant un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. De préférence, le composé est présent à raison d'environ 1 à 80% en poids. Des formulations pharmaceutiques
-1 0 5 -
représentatives comprenant un composé de formule I sont
décrites dans l'exemple 30.
Exemples
Les préparations et exemples suivants sont donnés pour permettre à l'homme du métier à comprendre plus clairement et de mettre en oeuvre la présente invention. On doit les considérer comme ne limitant pas le domaine de l'invention,
mais simplement comme illustrant et représentant l'invention.
Les abréviations utilisées dans les exemples sont définies comme suit: "HCl" pour acide chlorhydrique, "DMF" pour diméthylformamide, "NaOH" pour hydroxyde de sodium, "DMSO" pour diméthylsulfoxyde, "MgSO4" pour sulfate de magnésium, "TA" pour température ambiante, "CCMp" pour chromatographie en couche mince préparative, "SiO2" pour gel de silice, "EtOAc" pour acétate d'éthyle, "APMA" pour acétate d'aminophényl- mercurique, "IL-1" pour interleukine-1, et
"RPMI" pour Roswell Park Memorial Institute.
Exemples de Synthèse
Exemple 1
Synthèse du 2-[benzvl-(morpholine-4-sulfonvl)aminolacétate d'éthyle Etape 1 A une solution de 0,96 ml (12,0 mmoles) de chlorure de sulfuryle dans 30 ml de chlorure de méthylène à -78 C, on a ajouté une solution de 2,0 ml de 14,4 mmoles de triéthylamine et 2,25 ml (12,0 mmoles) d'ester éthylique de N-benzylglycine dans 5 ml de chlorure de méthylène. On a agité le mélange
réactionnel à -78 C pendant 4 heures puis on l'a concentré.
On a ajouté 75 ml d'éther et on a filtré le précipité résultant. On a lavé la couche organique avec HCl 1M et une saumure, on a séché sur mgSO4 et on a concentré sous vide pour obtenir le 2-[benzyl(chlorosulfonyl)amino]acétate
d'éthyles sous forme d'une huile incolore (69%).
-106- Etape 2
A une solution de 2-[ benzyl-(chlorosulfonyl)-amino]- acétate d'éthyle (2,3 g, 8,3 mmoles) [préparé comme décrit dans l'étape 1
ci-dessus], dans 30 ml de chlorure de méthylène à 0 C, on a ajouté une solution de 1,05 ml
(12 mmoles) de morpholine et 1,84 ml (12 mmoles) de triéthyl-
amine dans 10 ml de chlorure de méthylène. On a lentement laissé se réchauffer le mélange réactionnel à la température ambiante et après 6 heures on a ajouté du HCl 1M. On a extrait le produit dans du chlorure de méthylène, on a lavé avec une saumure, on a séché sur mgSO4. On a éliminé les solvants organiques sous vide o on a chromatographié le produit brut (CCMp, SiO2, acétate d'éthyle 25%/hexane) pour obtenir le 2-[benzyl-(morpholine-4-sulfonyl)amino]acétate
d'éthyle sous forme d'une huile incolore (6%).
On a procédé comme décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, mais en remplaçant la morpholine par: la 4-méthoxypipéridine; la benzylméthylamine; et la 4-phénoxypipéridine, pour obtenir respectivement, le 2-[benzyl-(4méthoxypipéridine-l-sulfonyl)amino] acétate d'éthyle (par l'intermédiaire d'une méthylation de l'analogue 4-hydroxypipéridine correspondant); le 2-[ benzyl-(benzylméthylaminosulfonyl)amino] acétate d'éthyle; le 2-{[benzyl-(4-phénoxy)pipéridine-l-sulfonyl]amino}-acétate d'éthyle.
Exemple 2
Synthèse du 2-(R)-{f F4-(5-chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-1-
sulfonyll] amino}-3-méthylbutyrate de méthyle Etape 1 A une solution de 1,36 g (10,37 mmoles) d'ester méthylique de (D)-valine dans 9 ml de chlorure de méthylène
à 0 C on a ajouté 0,23 ml (3,46 mmoles) d'acide chloro-
-107- sulfonique et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. Après 1,5 heure, on a éliminé le solvant sous vide et on a délayé le solide résultant dans 10 ml de benzène. On a ajouté 0,72 g (3,46 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on a chauffé à reflux le mélange réactionnel. Après 45 min, on a évaporé le solvant et on a ajouté 75 ml d'éther au produit brut. On a filtré le solide et on a concentré le filtrat pour obtenir l'ester méthylique de chlorure de (D)-valinesulfamoyle sous
forme d'une huile incolore (87%).
Etape 2
A une solution de 1,2 g (5,6 mmoles) de 4-(5-chloro-
pyridin-2-yloxy)pipéridine et 3,21 ml (22,5 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de tétrahydrofuranne à -78 C, on a ajouté 1,3 g (5,6 mmoles) d'ester méthylique de chlorure de (D)-valinesulfamoyle [préparé tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus]. Après 2 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, puis on l'a trempé avec du chlorure d'ammonium 0,5 M. On a lavé la couche organique avec une saumure, on l'a séchée sur mgSO4 et on l'a concentrée
sous vide pour obtenir le 2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl-
oxy)pipéridine-l-sulfamoyl]amino}-3-méthylbutyrate de méthyle
sous forme d'une huile jaune pale (75%).
En procédant comme décrit ci-dessus mais en remplaçant la 4-(5chloropyridin-2-yloxy)pipéridine par: la 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine; la 4-(4-fluorophénoxy)pipéridine; la 4-(4-chlorophényl)pipérazine; la 4-[ (4-benzyloxy)phényl] pipérazine; la 4-(5-chloropyridin-2- yl)pipérazine; la 4-[ (2-phénylbenzoxazol-5-yl)pipérazine; la 4-[ (4chlorobenzylaminocarbonyl)méthyl] pipéridine, et la 4-(4-phénylimidazol2-yl)pipéridine, on a obtenu respectivement, -108-
le 2-(R)-{[4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-l1-sulfonyl]amino}-3-
méthylbutyrate de méthyle;
le 2-(R)-{[ 4-(4-fluorophénoxy)pipéridine-l-sulfonyl] amino}-3-
méthylbutyrate de méthyle; le 2-(R)-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1sulfonyl]amino}-3- méthylbutyrate de méthyle;
le 2-(R)-{[ 4-(4-benzyloxyphényl] pipérazine-l-sulfonyl]amino}-
3-méthylbutyrate de méthyle;
le 2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-l-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de méthyle;
le 2-(R)-{4-[ (2-phénylbenzoxazol-5-yl)pipérazine-1l-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de méthyle;
le 2-(R)-{[ 4-[ (4-chlorobenzylaminocarbonyl)méthyl] -
pipéridine-1-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrate de méthyle; et
le 2-(R)-{[ 4-(4-phénylimidazol-2-yl)pipéridine-l-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de méthyle.
Exemple 3
Synthèse du 1-r 4-(4-chlorophényl)pipérazine-l-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxylate de méthyle Etape 1
A une solution de 7,12 g (44,0 mmoles) de 4-(4-chloro-
phényl)pipérazine et 12,26 ml (88,0 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 3,0 ml (44, 0 mmoles) d'acide chlorosulfonique. On a ajouté le mélange réactionnel une nuit à la température ambiante, puis on l'a concentré sous vide. On a lavé le résidu avec de l'éther, on l'a séché sous vide poussé pendant min, puis on l'a redissous dans 80 ml de benzène. On a ajouté 9,24 g (44,0 mmoles) de pentachlorure de phosphore et
on a chauffé le mélange réactionnel à reflux pendant 1 heure.
On a dilué le mélange réactionnel avec 250 ml d'acétate d'éthyle et on a lavé la couche organique avec de l'acide citrique à 5%, du bicarbonate de sodium aqueux saturé et une saumure, et on a séché sur mgSO4. On a évaporé le solvant -109- sous vide et on a fait bouillir le résidu dans de l'éther pendant 5 min. La filtration de la matière solide a donné le chlorure de 4-(4-chlorophényl)pipérazinesulfamoyle sous forme
de solide brun (40%), p.f. 170,5 à 172,0 C.
Etape 2
A un mélange de 0,56 g (1,9 mmole) de chlorure de 4-(4-
chlorophényl)pipérazinesulfamoyle [préparé tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus] et de 0,38 g (2,11 mmoles) de pipéridine-2-(RS)-carboxylate de méthyle, sel HCl, dans 15 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté goutte à goutte 0,59 ml (4,22 mmoles) de triéthylamine et on a chauffé à reflux le mélange réactionnel. Après 19 heures, on a ajouté des quantités supplémentaires de pipéridine-2-carboxylate de méthyle, sel HCl, (189 mg) et de triéthylamine (0,15 ml), et on a continué de chauffer. Après 5 heures, on a refroidi le mélange réactionnel, on l'a dilué avec 40 ml de chlorure de méthylène, et on l'a lavé avec de l'acide citrique à 10%, de l'eau et une saumure, et on l'a séché sur mgSO4. On a éliminé les solvants organiques sous vide et on a chromatographié le résidu (SiO2, acétate d'éthyle 10 à 35%/hexane) pour obtenir
le 1-[ 4-(4-chlorophényl)-pipérazine-l-sulfonyl]pipéridine-2-
(RS)-carboxylate de méthyle sous forme d'un verre incolore
(21%).
1. En procédant comme décrit dans l'étape 2 ci-dessus, mais en remplaçant la 4-(4-chlorophényl)pipérazine par: la 4-phénoxypipéridine; et la 4-phénylthiopipéridine, on a obtenu respectivement,
le 1-[ 4-phénoxypipéridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(RS)-
carboxylate de méthyle;
le 1-[ 4-phénylthiopipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-
carboxylate de méthyle; -110-
* 2. En procédant comme décrit dans l'exemple 3 ci-
dessus, mais en remplaçant la 4-(4-chlorophényl)pipérazine par: la 4(pyridin-4-ylthio)pipéridine; et la 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine; et le pipéridine-2-(RS)-carboxylate de méthyle, sel HC1, par le pipéridine2-(R)-carboxylate de méthyle, sel HCl, on a obtenu respectivement,
le 1-[4-(pyridin-4-ylthio)pipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-
(R)-carboxylate de méthyle; et
le 1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-
(R)-carboxylate de méthyle.
3. En procédant comme décrit dans l'exemple 3 ci-
dessus, mais en remplaçant la 4-(4-chlorophényl)pipérazine
par la 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine et le pipéridine-2-
(RS)-carboxylate de méthyle, sel HC1, par le 2-(RS)-amino-4-
phénylbutyrate de méthyle, sel HCl, on a obtenu le 2-(RS)-
{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-l-sulfonyl]amino}-4-
phénylbutyrate de méthyle.
Exemple 4
Svnthèse du 2-(R)-{méthyl-[ 4-(4-chlorobenzvol)pipéridine-1-
sulfonvl] amino}-3-méthylbutyrate de tert-butyle Etape 1
A une solution de 90 mg (0,22 mmole) d'acide 2-(R)-{[ 4-
(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-sulfonyl] amino} -3-méthyl-
butyrique dans 2,5 ml de toluène à 90 C, on a ajouté 134 mg
(0,66 mmole) de di-tert-butylacétal de N,N-diméthyl-
formamide. On a agité la réaction pendant 3 heures et on l'a concentrée pour obtenir le 2-(R)-{[4-(4-chlorobenzoyl)- pipéridine-1- sulfonyl]amino} -3-méthylbutyrate de tert-butyle
que l'on utilisé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
-111 -
Etape 2
A une solution de 100 mg (0,22 mmole) de 2-(R)-{[4-(4-
chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrate de tertbutyle dans 1,5 ml de DMF à TA, on a ajouté 152 mg (1,1 mmole) de carbonate de potassium anhydre et 0,034 ml (0,5 mmole) d'iodométhane. Après 3 heures on a dilué le mélange réactionnel avec 30 ml d'acétate d'éthyle puis on l'a
lavé avec HCl 0,1M et une saumure, et on l'a séché sur mgSO4.
On a éliminé le solvant sous vide et on a chromatographié le résidu (CCMp, SiO2, acétate d'éthyle 25%/hexane) pour obtenir
le2-(R)-{méthyl-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de tert-butyle sous forme d'une huile
incolore (63%).
En procédant comme décrit dans l'exemple, étape 2 ci-
dessus, mais en remplaçant le 2-(R)-{[ 4-(4-chlorobenzoyl)-
pipéridine-l-sulfonyl]amino-3-méthylbutyrate de tert-butyle
par le 2-(RS)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-4-phénylbutyrate de méthyle (préparé tel que
décrit dans l'exemple 3 ci-dessus) on a obtenu le 2-(RS)-
{ méthyl-[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-l-sulfonyl]-
amino} -4-phénylbutyrate de méthyle.
Exemple 5
Synthèse du 2-(R)-{ (pyridin-3-ylméthyl)-[ 4-(4-bromophényl)-
pipéridine-1-sulfonyllamino}-3-méthylbutyrate de méthyle
A une solution de 560 mg (1,25 mmole) de 2-(R)-{[4-(4-
bromophényl)pipéridine-l-sulfonyl] amino}-3-méthylbutyrate de méthyle, 0, 15 ml (1,5 mmole) de 3-pyridylcarbinol et 377 mg (1,5 mmole) de 1,1'(azodicarbonyl)pipéridine dans 30 ml de
benzène, on a ajouté 0,37 ml (1,5 mmole) de tri-n-butyl-
phosphine. Après agitation à TA pendant 48 heures, on a concentré le mélange réactionnel et on a trituré le résidu avec 60 ml d'éther. Après élimination des solides par filtration, on a concentré la couche d'éther sous vide et on a chromatographié le résidu (SiO2, acétate d'éthyle
-1 1 2 -
%/hexane) pour obtenir le 2-(R)-{ (pyridin-3-ylméthyl)-[4-
(4-bromophényl)pipéridine-l-sulfonyl] amino}) -3-méthylbutyrate
de méthyle sous forme d'une huile incolore (41%).
En procédant tel que décrit dans l'exemple 5 ci-dessus, mais en remplaçant le 3-pyridylcarbinol par le 3-(3-pyridyl)-
propanol, on a obtenu le 2-(R)-{ 3-(pyridin-3-yl)propyl-[ 4-(4-
bromophényl)pipéridine-l-sulfonyl] amino}-3-méthylbutyrate de méthyle.
Exemple 6
Synthèse du 2-(R)-[ benzyl-(benzvlméthvlaminosulfonvl)-aminol -
3-méthvlbutyrate de méthyle Etape 1 A une solution de 0,97 g (7,5 mmoles) de chlorure de
méthylaminosulfonyle [préparé comme décrit dans Kloek, J.A.
et Leschinsky, K.L., j. Org. Chem, 46, 4028, (1976)] dans ml d'éther à TA, on a ajouté une solution de 1,5 g (6,78 mmoles) d'ester méthylique de (D)-N-benzylvaline et 1,13 ml (8,14 mmoles) de triéthylamine. Après 6 heures on a trempé la réaction avec HCl 1M et on a extrait le produit dans de l'éther. On a lavé les couches organiques combinées avec une saumure, on a séché sur mgSO4 et on a concentré sous
vide pour obtenir le 2-(R)-[benzyl-(méthylamino-sulfonyl)-
amino]-3-méthylbutyrate de méthyle sous forme d'une huile
incolore (86%).
Etape 2
A une solution de 200 mg (0,64 mmole) de 2-(R)-([ benzyl-
(méthylaminosulfonyl)amino]-3-méthylbutyrate de méthyle [préparé tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus] dans 3 ml de BMF à TA, on a ajouté 280 mg (1,28 mmole) d'iodure de benzyle et 440 mg (3,2 mmoles) de carbonate de potassium anhydre. Après 96 heures, on a ajouté HCl 1M et on a extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec du thiosulfate de sodium dilué et une saumure
-1 1 3-
et on l'a séchée sur mgSO4. On a éliminé les produits organiques sous vide et on a chromatographié le résidu (CCMp,
SiO2, acétate d'éthyle 20%/hexane) pour obtenir le 2-(R)-
[benzyl-(benzylméthyl-aminosulfonyl)amino]-3-méthylbutyrate de méthyle sous forme d'une huile incolore (60%).
Exemple 7
Synthèse du 2-(R)-{F4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyll-
amino}propionate Etape 1 On a chauffé à 120 C un mélange de 6,63 g (33, 7 mmoles) de 4-(4-chlorophényl)pipérazine et 3,89 g (40,5 mmoles) de sulfamide. Après 96 heures, on a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante, on a dilué avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On a ajouté 100 ml d'eau et on a agité
vigoureusement pendant trente minutes le mélange réactionnel.
On a filtré le solide pour obtenir la [4-(4-chlorophényl)-
pipérazine-l1-sulfonyl]amine sous forme d'une poudre blanche
(59%), p.f. 218,0 à 220,0 C.
EtaDe 2 On a ajouté une solution de 0,87 ml (1M dans le tétrahydrofuranne) de tert-butylate de potassium à une
solution de 200 mg (0,73 mmole) de [4-(4-chlorophényl}-
pipérazine-l-sulfonyl]amine [ préparée tel que décrit dans l'étape 1 cidessus], dans 10 ml de tétrahydrofuranne à -60 C. Après 10 minutes, on a ajouté une solution de 604 mg (2,56 mmoles) du dérivé triflate de (S)lactate de méthyle dans 3 ml de tétrahydrofuranne, et on a laissé chauffer le mélange réactionnel à -30 C pendant 30 min. On a trempé le mélange réactionnel avec du chlorure d'ammonium saturé et on a extrait le produit dans l'acétate d'éthyle. On a éliminé le solvant sous vide et on a chromatographié le résidu (Sio2,
acétate d'éthyle 30%/hexane) pour obtenir le 2-(R)-{[4-(4-
-114- chlorophényl)pipérazine-l-sulfonyl] -amino} propionate de
méthyle sous forme d'huile incolore (66%).
En procédant tel que décrit dans l'exemple 7, étape 2 ci-dessus, mais en remplaçant le tert-butylate de potassium et la [4-(4chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]amine par le
chloracétate de tert-butyle et la 5-(biphényl-4-ylméthyl)-
1,1-dioxo-1,2,5-thiadiazolidine, on a obtenu le 5-(biphényl-
4-ylméthyl)-1,1l-dioxo-l,2,5-thiadiazolidine-2-acétate de tert-butyle.
Exemple 8
Synthèse de l'acide 2-(R)-{f 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyllaminol-3-phénylpropionique Etape 1
On a ajouté 2,85 g (13 mmoles) de dicarbonate de di-
tert-butyle et 90 mg (0,7 mmole) de 4-diméthylaminopyridine
à une solution de 3,0 g (15,2 mmoles) de[ 4-(4-chlorophényl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amine dans 60 ml de tétrahydrofuranne à TA. Après 12 h, on a concentré le mélange réactionnel et on a chromatographié le résidu (SiO2, acétate d'éthyle
%/hexane) pour obtenir la N-tert-butoxycarbonyl-[ 4-(4-
chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]amine sous forme d'une
poudre blanche (55%).
Etape 2
A une solution de 586 mg (2,24 mmoles) de triphényl-
phosphine dans 20 ml de tétrahydrofuranne à -78 C, on a ajouté 0,35 ml (2,24 mmoles) d'azodicarboxylate de diéthyle et on a agité le mélange réactionnel pendant 5 min. On a
ajouté 800 mg (2,13 mmoles) de 3-(L)-phényllactate de tert-
butyle et on a continué l'agitation pendant 5 minutes supplémentaires. A l'aide d'une seringue on a ajouté une
solution de 757 mg (3,41 mmoles) de N-tert-butoxycarbonyl-[ 4-
(4-chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]amine[ préparéetelque
décrit dans l'étape 1 ci-dessus] dans 5 ml de tétrahydro-
-115- furanne. On a agité le mélange réactionnel une nuit à TA puis on l'a concentré sous vide. On a chromatographié le résidu
(SiO2, acétate d'éthyle 14%/hexane) pour obtenir le 2-(R)-
{ tert-butoxycarbonyl-[4-(4-chlorophényl)-pipérazine-1-
sulfonyl] amino}l -3-phénylpropionate de tert-butyle sous forme
d'une huile jaune pâle (88%).
Etape 3
On a saturé une solution de 579 mg (1,15 mmole) de 2-
(R)-{ tert-butoxycarbonyl-[ 4-(4chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl] amino}l -3-phénylpropionate de tert-butyle [ préparé tel que décrit dans l'étape 2 ci-dessus] dans 20 ml de chlorure de méthylène, avec du chlorure d'hydrogène sec gazeux à 0 C. On a scellé le récipient réactionnel et on a agité le mélange réactionnel à TA. Après 72 heures on a ventilé le mélange réactionnel avec de l'azote puis on l'a concentré sous vide. On a traité le résidu avec du chlorure de méthylène et on a filtré le produit pour obtenir l'acide
2-(R)-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-l-sulfonyl]amino}-3-
phénylpropionique sous forme d'un solide blanc (74%), p.f.
176,0 à 178,0 C.
En procédant comme décrit dans l'exemple 8, étape 3 ci-
dessus, mais en remplaçant par le 5-(biphényl-4-ylméthyl)-
i,1-dioxo-l,2,5-thiadiazolidine-2-acétate de tert-butyle (préparé tel que décrit dans l'exemple 7, étape 2 ci-dessus),
on a obtenu le 5-(biphényl-4-ylméthyl)-1,l-dioxo-1,2,5-thia-
diazolidine-2-acétate.
Exemple 9
Synthèse de l'acide 2-(R)-{ f 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-1-
sulfonyllaminol-3-méthylbutyrique A une suspension de 0,89 g (7,6 mmoles) de (D)-valine dans de l'acétonitrile, on a ajouté 1,6 ml (12,6 mmoles) de cyanure de triméthylsilyle et on a traité à reflux le mélange réactionnel. Après 20 min, on a tourné jusqu'à homogénéité le -116- mélange réactionnel. On a ajouté 1,4 g (4,5 mmoles) de chlorure de 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-sulfamoyle [préparé tel que décrit dans l'exemple 3, l'étape 1, en substituant la
4-(4-chlorophényl)pipérazine par la 4-(4-chlorophénoxy)-
pipéridine] et on a agité le mélange à reflux pendant une nuit. Après concentration, on a ajouté 25 ml de méthanol et on a agité le mélange réactionnel pendant 30 min. On a évaporé la couche organique et on a chromatographié le résidu (SiO2, méthanol 1,5%/chlorure de méthylène) pour obtenir
l'acide 2-(R)-{[ 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-l-sulfonyl]-
amino}-3-méthyl-butyrique sous forme d'une huile incolore
(78%).
1. En procédant tel que décrit ci-dessus mais en
remplaçant respectivement la (D)-valine et le chlorure de 4-
(4-chlorophénoxy)-pipéridinesulfamoyle par la H-(D)-lysine-
Cbz-OH et par le chlorure de 4-(4-chlorophényl)pipérazine-
sulfamoyle [ préparé tel que décrit dans l'exemple 3, étape
1], on a obtenu l'acide 6-(benzyloxycarbonyl)amino-2-(R)-{[ 4-
(4-chlorophényl)pipérazine-l-sulfonyl]amino}-hexanoique. 2. En procédant tel que décrit ci-dessus mais en
remplaçant respectivement la (D)-valine et le chlorure de 4-
(4-chlorophénoxy)-pipéridinesulfamoyle par l'acide 4-amino-
pipéridine-4-carboxylique, sel bis-HCl, et par le chlorure de 4-(4chlorobenzoyl)pipéridinesulfamoyle, en utilisant 5 équivalents de cyanure de triméthylsilyle puis en trempant le mélange réactionnel brut avec de l'anhydride Boc en présence
d'hydroxyde de sodium, on a obtenu l'acide 1-tert-butoxy-
carbonyl-4-{[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-sulfonyl] -
amino}pipéridine-4-carboxylique.
-1 1 7 -
Exemple 10
Synthèse du N-hydroxy-1-f 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyll -pipéridine-2-(R)-carboxamide Etape 1 A une solution de 140 mg (0,34 mmole) d'acide 1-[ 4-(4-
chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-
carboxylique [préparé en procédant tel que décrit dans l'exemple 9 mais en remplaçant respectivement la D-valine et le chlorure de 4-(4chlorophénoxy)pipéridinesulfamoyle par
l'acide D-pipécolinique et le chlorure de 4-(4-chloro-
benzoyl)pipéridinesulfamoyle], dans 2 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 127 mg (1,01 mmole) de chlorhydrate d'O-tert-butylhydroxylamine, 129 mg (0,67 mmole) de
chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbo-
diimide, 41 mg (0,34 mmole) de N,N-diméthylaminopyridine et 0,15 ml (1,3 mmole) de N-méthylmorpholine. Après agitation pendant une nuit, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé avec HCl 1M et de la saumure, et on a séché sur mgSO4. On a évaporé les solvants organiques sous vide et on a chromatographié le résidu (CCMp, SiO2,
acétate d'éthyle 40%/hexane) pour obtenir le N-tert-butoxy-!-
[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-
carboxamide sous forme d'un solide blanc (65%).
Etape 2 On a refroidi à -30 C une solution de 100 mg (0,22
mmole) de N-tert-butoxy-1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxamide[ préparé tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus] dans 10 ml de 1,2-dichloroéthane, et on a fait barboter HCl gazeux à travers celle-ci pendant min. Ensuite on a scellé le récipient réactionnel et on a agité à TA. Après 2 jours, on a ventilé le mélange
réactionnel avec de l'azote puis on l'a concentré sous vide.
On a chromatographié le résidu (CCMp, SiO2, méthanol
10%/chlorure de méthylène) pour obtenir le N-hydroxy-1-[ 4-(4-
-1 1 8-
chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-
carboxamide sous forme d'un solide blanc (51%), p.f. 84,4-
86,4 C.
En procédant comme décrit dans l'exemple 10 étape 1 ci-
dessus, mais en remplaçant l'acide 1-[4-(4-chlorobenzoyl)- pipéridine-lsulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxylique par
l'acide 1-tert-butoxycarbonyl-4-{[ 4-(4-chlorobenzoyl)-
pipéridine-1-sulfonyl] amino} pipéridine-4-carboxylique [préparé tel que décrit dans l'exemple 9 ci-dessus], on a
obtenu le N-tert-butoxy-l-tert-butoxycarbonyl-4-{[ 4-(4-
chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl] amino}pipéridine-4-
carboxamide.
Exemple 11
Synthèse du N-hvdroxv-2-(R)-{F 4-(5-chloropyridin-2-
yloxy)pipéridine-l-sulfonyllaminol-3-méthylbutyramide Etape 1
A une solution de 1,7 g (4,2 mmoles) de (R)-2-{[4-(5-
chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-l-sulfonyl]amino}-3-méthyl-
butyrate de méthyle [préparé comme décrit dans l'exemple 2] dans 25 ml de méthanol/tétrahydrofuranne 1:1 on a ajouté 0,35 g (8,3 mmoles) d'une solution de monohydrate d'hydroxyde de lithium dans 5 ml d'eau, et on a chauffé le mélange réactionnel à 45 C. Après agitation pendant une nuit, on a ajusté le mélange réactionnel à pH 6 en utilisant HCl 1M et on a extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une saumure, on l'a séchée sur mgSO4 et on l'a concentrée sous vide. On a chromatographié le résidu (SiO2, méthanol 2%/chlorure de méthylène) pour obtenir30 l'acide 2-(R)-{[ 4-(5chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-l- sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrique sous forme d'un solide
gommeux blanc (66%).
-119- Etape 2
A une solution de 1,05 g (2,7 mmoles) d'acide (R)-2-{[ 4-
(5-chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-1-sulfonyl] amino} -3-
méthylbutyrique [préparé tel que décrit dans l'étape 1 ci-
dessus] dans 85 ml de chlorure de méthylène on a ajouté 0,58 ml (6,7 mmoles) de chlorure d'oxalyle et quelques gouttes de DMF, et on a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à TA. Après élimination des solvants organiques, on a redissous le résidu dans 40 ml de chlorure de méthylène et
on a ajouté 1,7 g (9,4 mmoles) de N,O-bis-triméthylsilyl-
hydroxylamine. Après 3 heures, on a concentré la réaction, on a ajouté 20 ml de méthanol et après agitation pendant 30 min supplémentaires, on a éliminé le solvant sous vide. On a dissous le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec de l'eau et une saumure, on l'a séché sur mgSO4 et on l'a concentré. Une chromatographie (SiO2, méthanol 1 à
2%/chlorure de méthylène) a donné la N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-
chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-1-sulfonyl]amino} -3-méthyl-
butyramide sous forme d'un solide blanc (35%), p.f. 97,0 à
98,4 C.
1. En procédant tel que décrit dans l'exemple 11 ci-
dessus, mais en remplaçant le (R)-2-{[4-(5-chloropiridin-2-
yloxy)pipéridine-l-sulfonyl]amino} -3-méthylbutyrate de méthyle par: le 2-(R)-{[ 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine--1-sulfonyl]amino}-3méthylbutyrate de méthyle (voir exemple 2); le 2-(R)-{[4-(4fluorophénoxy)pipéridine-1-sulfonyl]amino}-3- méthylbutyrate de méthyle (voir exemple 2); le 2-(R)-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1sulfonyl]amino} -3-30 méthylbutyrate de méthyle
le 2-(R)-{[ 4-[ (4-benzyloxy)phényl]pipérazine-l-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de méthyle (voir exemple 2);
le 2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-l-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de méthyle (voir exemple 2); -120-
le 2-(R)-{[4-(2-phénylbenzoxazol-5-yl)pipérazine-1-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de méthyle (voir exemple 2);
le 2-(R)-{[4-(4-phénylimidazol-2-yl)pipéridine-1-sulfonyl]-
amino}-3-méthylbutyrate de méthyle (voir exemple 2); le 1-[ 4phénoxypipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2- (RS) - carboxylate de méthyle (voir exemple 3 ci-dessus);
le 2-(RS)-{méthyl-[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-4-phénylbutyrate de méthyle (voir exemple 4 ci-dessus);
le 2-(R)-{ 3-(pyridin-3-yl)propyl-[ 4-(4-bromophényl)-
pipéridine-l-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrate de méthyle (voir exemple 5 ci-dessus); et
le 2-(R)-{ [ pyridin-3-ylméthyl)-[ 4-(4-bromophényl)pipéridine-
1-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrate de méthyle (voir Exemple 5 ci- dessus), a donné respectivement,
le N-hydroxy-2-(R) -{ [ 4-(4-chlorophénoxy)pipéridine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide;
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-fluorophénoxy)pipéridine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide;
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino} -3-méthylbutyramide;
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(4-benzyloxy)phényl] pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide;
le N-hydroxy-2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide;
le N-hydroxy-2-(R)-{[4-(2-phénylbenzoxazol-2-yl)pipérazine-l-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide;
le N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-phénylimidazol-2-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide;
le N-hydroxy-l-[ 4-phénoxypipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-
(RS)-carboxamide;
le N-hydroxy-2-(RS)-{ méthyl-[4-(5-chloropyridin-2-yl)-
pipérazine-l-sulfonyl]amino}-4-phénylbutyramide;
le N-hydroxy-2-(R)-{ 3-(pyridin-3-yl)propyl-[ 4-(4-bromo-
phényl)pipéridine-l-sulfonyl] amino}-3-méthylbutyramide; et
-121 -
le N-hydroxy-2- (R) -{ (pyridin-3-ylméthyl)-[ 4-(4-bromophényl)-
pipéridine-1-sulfonyl] amino}-3-méthylbutyramide.
2. En procédant tel que décrit dans l'exemple 11,
étape 1 ci-dessus, mais en remplaçant le (R)-2-{[ 4-(5-chloro-
pyridin-2-yloxy)pipéridine-l-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrate
de méthyle par le 1-[4-(pyridin-4-ylthio)pipéridine-1-
sulfonyl] pipéridine-2- (R) -carboxylate de méthyle[ préparé tel que décrit dans l'exemple 3 ci-dessus], on a obtenu l'acide
1-[ 4-(pyridin-4-ylthio)pipéridine-l-sulfonyl]pipéridine-2-
(R)-carboxylique.
Exemple 12
Svnthèse du N-hydroxv-l-F 4-(4-chlorophénvl)pipérazine-1- sulfonvllpipéridine-2-(RS)-carboxamide Etape 1 On a chauffé à reflux une
solution de 164 mg
(0,41 mmole) de 1-[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-i-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxylate de méthyle [préparé tel que décrit dans l'exemple 3] et 33 mg (0,82 mmole) de NaOH dans 5 ml de méthanol/eau (rapport 9:1). Après 2 heures on a concentré le mélange réactionnel sous vide, on l'a dilué avec ml d'eau et on a extrait avec de l'éther diéthylique. On a acidifié la phase aqueuse à pH 3 avec une solution de bisulfate de potassium à 5% et on a extrait le produit dans de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec une saumure, on l'a séchée sur mgSO4 et on l'a concentrée pour
obtenir l'acide 1-[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxylique sous forme d'une mousse
(125 mg, 79%).
Etape 2
A une solution de 100 mg (0,26 mmole) d'acide 1-[4-(4-
* chlorophényl)pipérazine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-
carboxylique [préparé tel que décrit ci-dessus] dans 4 ml de
chlorure de méthylène, on a ajouté 57 mg (0,39 mmole) d'O-
-1 2 2 -
(tert-butyldiméthylsiiyl)hydroxylamine et 59 mg (0,31 mmole)
de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-
carbodiimide. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à TA puis on l'a dilué avec du chlorure de méthylène. On a lavé la solution avec de l'eau, de l'acide citrique à 10% et une saumure, et on a séché sur mgSO4. Après avoir éliminé les solvants organiques, on a chromatographié le résidu
(SiO2, acétate d'éthyle 20 à 30%/hexane) pour obtenir le N-
tert-butyldiméthylsiloxy-1-[4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide sous forme d'une
mousse incolore (56%).
Etape 3
A une solution de 63 mg (0,12 mmole) de N-tert-butyldi-
méthylsiloxy-1-[4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2- (RS) -carboxamide [ préparé tel que décrit dans l'étape 2 ci-dessus] dans 2 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté quelques gouttes d'acide trifluoroacétique et on a agité le mélange réactionnel à TA pendant 45 min. On a éliminé les solvants organiques sous vide et on a dissous le résidu dans 25 ml de chlorure de méthylène et on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, une saumure et on l'a séché sur mgSO4. On a éliminé le solvant sous vide pour obtenir une mousse que l'on a redissous dans une quantité minimale de chlorure de méthylène. On a ajouté de l'éther diéthylique et on a filtré le précipité blanc
résultant pour obtenir le N-hydroxy-1-[ 4-(4-chlorophényl)-
pipérazine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide (67%).
1. En procédant tel que décrit dans l'exemple 12 ci-
dessus, mais en remplaçant le 1-[4-(4-chlorophényl)-
pipérazine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxylate de
méthyle par le 1-[4-phénylthio-pipéridine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2-(RS)-carboxylate de méthyle [préparé tel que
décrit dans l'exemple 3 ci-dessus] on a obtenu le N-hydroxy-
-123-
1-[ 4-phénylthiopipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2- (RS)-
carboxamide. 2. En procédant tel que décrit dans l'exemple 12,
étapes 2 et 3 ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 1-[ 4-(4-
chlorophényl)pipérazine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-
carboxylique par l'acide 1-[ 4-(pyridin-4-yl-thio)pipéridine-
1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxylique [préparé tel que
décrit dans l'exemple 11 ci-dessus] on a obtenu le N-hydroxy-
1-[ 4-(pyridin-4-ylthio)pipéridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-
(R)-carboxamide.
Exemple 13
Synthèse du N-hydroxy-2-(R)-{ benzyl-f 4-(4-chlorophényl)-
pipérazine-1-sulfonyllamino propionamide A une solution de 1,02 g (14,6 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 9,8 ml de méthanol à 0 C, on a ajouté une solution de 1,6 g (29,2 mmoles) d'hydroxyde de potassium dans 9,8 ml de méthanol. Après 5 min, on a ajouté une
solution de 1,101 g (2,44 mmoles) de 2-(R)-{ benzyl-[ 4-(4-
chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl] amino} -propionate de méthyle dans 9,8 mi de méthanol L préparé tel que décrit dans l'exemple 2, étape 2, mais en remplaçant respectivement l'ester méthylique de chlorure de Dvalinesulfamoyle et la 4- (5-chloropyridin-2-yloxy)pipéridine par l'ester méthylique de chlorure de D-alaninesulfamoyle et la 4-(4- chlorophényl)pipérazine, suivi par la benzylation tel que décrit dans l'exemple 4], et on a laissé la température réactionnelle s'élever à la température ambiante. Après 5 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec 147 ml de chlorure de30 méthylène et on l'a neutralisé avec une solution aqueuse de HCl à 10%. On a éliminé le solvant sous vide et on a dissous le résidu dans du méthanol. On a retiré par filtration les
sels insolubles et on a isolé le N-hydroxy-2-(R)-{ benzyl-[ 4-
(4-chlorophényl)-pipérazine-1-sulfonyl]lamino}-propionamide en utilisant une CLHP en phase inverse préparative (acétonitrile -124- à 70%/acide trifluoroacétique aqueux à 0,1%) sous forme
d'un solide cristallin (23%).
En procédant tel que décrit dans l'exemple 13 ci-dessus,
mais en substituant le 2-(R)-{benzyl-[ 4-(4-chlorophényl)-
pipérazine-1-sulfonyl]amino} propionate de méthyle par le 2-
(R)-{[ 4-[(4-chlorobenzylaminocarbonyl)-méthyl]pipéridine-1-
sulfonyl] amino) propionate de méthyle [ préparé tel que décrit
dans l'exemple 2 ci-dessus], on a obtenu le N-hydroxy-2-(R)-
{[ 4-[ (4-chlorobenzylamino-carbonyl)méthyl]-pipéridine-1-
sulfonyl]amino}propionamide.
Exemple 14
Synthèse du N-hydroxy-4-benzyloxycarbonyl-l-[ 4-(5-
fluoroindol-3-yl)pipérazine-1-sulfonvll pipérazine-2-(RS)-
carboxamide Etape 1
A une solution de 3,68 g (17,0 mmoles) de 4-(5-fluoro-
indol-3-yl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine [préparée tel que décrit dans Guillaume, J., Dumont, C., Laurent, J. Nedelec, L., Eur. J. Med. Chem. 22, 33, (1987)] dans 80 ml de méthanol désoxygéné à l'argon, on a ajouté du Pd à 10%/C (740 mg) et on a agité le mélange résultant sous une atmosphère d'hydrogène (101,3 kPa (1 atm)). Après 3 heures, on a dégazé le mélange réactionnel sous argon, on a ajouté 5,03 g (23,0 mmoles) de dicarbonate de di-tert-butyle, et on a
continué l'hydrogénation pendant 21 heures supplémentaires.
On a filtré la pâte dégazée à l'argon à travers de la Célite, on a lavé avec du chlorure de méthylène et on a concentré le filtrat sous vide. Une recristallisation du résidu dans le
chlorure de méthylène/hexanes a donné la N-tert-butoxy-
carbonyl-4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine (65%) sous forme d'un solide blanc. On a chromatographié la liqueur mère (2 g) (SiO2, acétate d'éthyle 15%/hexanes) pour obtenir 0,9 g
supplémentaire de produit (12%).
-125- Etape 2
A une solution de 1,28 g (4,07 mmoles) de N-tert-butoxy-
carbonyl-4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine [préparée tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus] dans 6 ml de DMF à 0 C on a ajouté 96 mg (4,07 mmoles) d'hydrure de sodium, et on a agité le mélange réactionnel pendant 30 min. On a ajouté 820 mg (4,07 mmoles) de chlorure de 2triméthylsilyl-éthanesulfonyle et on a chauffé lentement le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 min. Après 2,5 heures, on a trempé le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau et on a extrait le produit dans du chlorure de méthylène. On a séché les couches organiques combinées sur mgSO4 et on a concentré sous vide. Du fait de la réaction incomplète on a répété les étapes ci-dessus sur le mélange réactionnel brut isolé. On a chromatographié le résidu final (CCMp, SiO2, acétate d'éthyle
%/hexanes) pour obtenir la N-tert-butoxycarbonyl-4-[ 5-
fluoro-l-(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)indol-3-yl)-
pipéridine (84%) sous forme d'une huile transparente.
Etape 3
A une solution de 1,33 g (2,73 mmoles) de N-tert-
butoxycarbonyl-4-[ 5-fluoro-1-(2-triméthylsilyléthane-
sulfonyl)indol-3-yl]pipéridine [préparée tel que décrit dans l'étape 2 ci-dessus] dans 3 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 4 ml d'acide trifluoroacétique. Après 2 heures, on a concentré le mélange réactionnel sous vide et on a partagé le résidu entre 50 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de NaOH 1M. On a séché les couches organiques sur mgSO4 et on a
concentré sous vide pour obtenir la 4-[ 5-fluoro-l-(2-tri-
méthylsilyléthanesulfonyl)indol-3-yl]pipéridine (100%). On a utilisé cette matière dans l'étape suivante sans autre purification. -126- Etape 4
A une solution de 1,05 g (2,73 mmoles) de 4-[ 5-fluoro-1-
(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)indol-3-yl] pipéridine [préparée tel que décrit dans l'étape 3 ci-dessus] et 0,837 ml (6,01 mmoles) de triéthylamine dans 14,4 ml de chlorure de méthylène à 0 C, on a ajouté 0,191 ml (2,87 mmoles) d'acide chlorosulfonique pendant 5 min. On a agité le mélange réactionnel une nuit à TA, puis on a concentré sous vide. On a dilué le résidu dans 14,4 ml de benzène, on a ajouté 568 mg (2,73 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on a chauffé à reflux le mélange résultant pendant 2 heures. On a refroidi le mélange réactionnel hétérogène à TA et on l'a filtré à travers un tampon de gel de silice (20 g) en utilisant 250 ml d'acétate d'éthyle 30%/hexanes. On a lavé l'éluant avec HC1 aqueux 2,4N, on l'a séché sur mgSO4 et on a concentré sous vide pour obtenir le
chlorure de 4-[5-fluoro-1-(2-triméthylsilyl-éthane-sulfonyl)-
indol-3-yl]pipéridinesulfamoyle (83%) sousformed'unemousse
jaune pâle.
Etape 5 A une solution de 7,5 g, (57 mmoles) d'acide pipérazique, sel d'ammonium, et 17 ml (122 mmoles) de triéthylamine dans 22 ml d'eau à 0 C, on a ajouté une
solution de 14,4 g (57,8 mmoles) d'O-carbobenzyloxy-
succinimide dans 22 ml de dioxanne au cours de 1,25 heure. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à TA au cours de 2 heures et on a continué l'agitation. Après 20 heures, on a concentré le mélange réactionnel sous vide et on a trituré le résidu avec de l'éthanol chaud, on a filtré et lavé avec
de l'éther pour obtenir l'acide 4-benzyloxycarbonyl-
pipérazine-2-(RS)-carboxylique, sel d'ammonium, (63%) sous forme de solide brun clair. On a utilisé cette matière sans
autre purification.
-127- Etape 6
A une suspension de 503 mg (1,90 mmole) d'acide 4-
benzyloxycarbonylpipérazine-2-(RS)-carboxylique, sel d'ammonium [ préparé tel que décrit dans l'étape 5 ci-dessus] dans 3 ml d'acétonitrile à 0 C, on a ajouté 0,476 ml (3,80 mmoles) de cyanure de triméthylsilyle et on a chauffé le mélange réactionnel à TA au cours de 10 min. On a ajouté
en une portion 300 mg (0,62 mmole) de chlorure de 4-[ 5-
fluoro-l-(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)indol-3-yl] -
pipéridinesulfamoyle [préparé tel que décrit dans l'étape 4 ci-dessus] et on a chauffé le mélange à reflux pendant 14 heures. On a refroidi la solution à TA, on a ajouté 2 ml de méthanol et on a agité le mélange hétérogène résultant pendant 10 min. On a filtré la suspension à travers un tampon de gel de silice (20 g) en utilisant 250 ml de chlorure de méthylène 10%/hexanes, on a concentré le filtrat et on a chromatographié le résidu (CCMp, SiO2, méthanol 10%/chlorure
de méthylène) pour obtenir l'acide 4-benzyloxycarbonyl-l-( 4-
[5-fluoro-l-(2-triméthylsilyléthane-sulfonyl)indol-3-yl]-
pipéridine-l-sulfonyl}pipérazine-2-(RS)-carboxylique (63%)
sous forme d'une mousse jaune.
Etape 7
A une solution de 288 mg (0,40 mmole) d'acide 4-benzyl-
oxycarbonyl-l-{ 4-[ 5-fluoro-l-(2-triméthylsilyléthane-
sulfonyl)indol-3-yl]pipéridine-l-sulfonyl} pipérazine-2- (RS) -
carboxylique [préparé tel que décrit dans l'étape 6 ci-
dessus] dans 5 ml de chlorure de méthylène à 0 C, on a ajouté quelques gouttes de DMF et 89 ml (1,0 mmole) de chlorure d'oxalyle. On a chauffé le mélange réactionnel à TA au cours d'une heure, et on a continué l'agitation pendant 14 heures supplémentaires. On a concentré le mélange réactionnel sous vide, on l'a redissous dans 5 ml de chlorure de méthylène et on l'a refroidi à 0 C. On a ajouté 0,304 ml (1,42 mmole) de N,O-bis-triméthylsilyl-hydroxylamine, on a réchauffé le -128- mélange réactionnel à TA, on a agité pendant 3 heures puis on a refroidi à 0 C. Après addition de 3 ml de méthanol, on a agité le mélange pendant 30 min supplémentaires, puis on a concentré sous vide. On a partagé le résidu entre 50 ml de chlorure de méthylène et 10 ml de HCl aqueux 2,4M, on a séparé la couche organique et on l'a lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, séchée sur mgSO4 et
concentrée sous vide pour obtenir le N-hydroxy-4-benzyloxy-
carbonyl-l-{ 4-[5-fluoro-1-(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)-
indol-3-yl]-pipéridine-1-sulfonyl}pipérazine-2-(RS)-
carboxamide (250 mg, 86%) sous forme d'une mousse jaune. On
a utilisé le résidu sans autre purification.
Etape 8
A une solution de 0,067 mg (0,093 mmole) de N-hydroxy-4-
benzyloxycarbonyl-l-{ 4-[5-fluoro-1-(2-triméthylsilyléthane-
sulfonyl)-indol-3-yl]pipéridine-1-sulfonyl} pipérazine-2-(RS)-
carboxamide [préparé tel que décrit dans l'étape 7 ci-dessus] dans 1,6 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté 0,194 ml
(solution 1M dans le tétrahydrofuranne) de fluorure de tétra-
butylammonium. On a chauffé le mélange réactionnel à 45 C pendant approximativement 20 min, puis on l'a trempé avec de l'acide acétique glacial (0,011 ml, 0,194 mmole). On a concentré le mélange réactionnel et on a chromatographié le
résidu par CCM préparative (méthanol 10%/chlorure de méthylène) pour obtenir le N-hydroxy-4-benzyloxycarbonyl-1-
{4-[ 5-fluoroindol-3-yl]pipéridine-l-sulfonyl} pipérazine-2-
(RS)-carboxamide (71%), p.f. 85,7 à 89,7 C.
-1 2 9 -
Exemple 15
Synthèse du N-hvdroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonvl)-1-r 4-
(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyll-
pipérazine-2-(R)-carboxamide Etape 1
A une solution de 20,2 g (90,6 mmoles) de N-benzyloxy-
carbonyl-4-pipéridone dans 600 ml de chlorure de méthylène à
0 C, on a ajouté 35,1 ml (181,2 mmoles) de trifluorométhane-
sulfonate de triméthylsilyle suivi de l'addition lente, goutte à goutte d'une solution de 17,1 g (90,6 mmoles) de 4,5,6,7-tétrafluoroindole dans 300 ml de chlorure de méthylène au cours de 2,5 heures. Après 1,5 heure, on a ajouté 57,9 ml (362,4 mmoles) de triéthylsilane et on a laissé la réaction se réchauffer à TA au cours de 30 min. On a trempé le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé et on a séché la couche organique séparée sur mgSO4 et on a concentré sous vide. On a partagé le résidu entre acétonitrile 50%/hexanes (1400 ml) et on a concentré la couche acétonitrile séparée sous vide. On a recristallisé le
résidu solide dans EtOH absolu pour obtenir la N-benzyloxy-
carbonyl-4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine (66%)
sous forme d'un solide blanc.
Etape 2
A une solution de 20,0 g (49,21 mmoles) de N-benzyloxy-
carbonyl-4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine [préparée tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus] dans un mélange éthanol 80%/tétrahydrofuranne (800 ml) désoxygéné à l'argon, on a ajouté Pd à 10%/C (5 g), et on a agité le mélange résultant sous une atmosphère d'hydrogène (101,3 kPa (1 atm)) pendant 3 heures. On a dégazé le mélange sous argon, on a filtré à travers de la Célite et on a concentré sous vide. On a recristallisé le résidu dans du chlorure de
méthylène/hexane pour obtenir la 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-
3-yl)pipéridine (90%) sous forme d'un solide blanc.
-130- Etape 3 A une solution de 12,0 g (44,10 mmoles) de 4-(4,5,6,7tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine [ préparée tel que décrit dans l'étape 2 ci-dessus] et 12,9 ml (92,61 mmoles) de5 triéthylamine dans 220 ml de chlorure de méthylène à 0 C, on a ajouté goutte à goutte au cours de 5 min 2,9 ml (44,10 mmoles) d'acide chlorosulfonique. On a laissé la réaction se réchauffer à TA pendant une nuit en agitant puis on a concentré sous vide. On a dilué le résidu avec 220 ml de10 benzène, on a ajouté 9,74 g (46,78 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on a chauffé le résidu résultant à reflux pendant 2 heures. On a refroidi le mélange réactionnel hétérogène à TA et on a filtré à travers un tampon de gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle à 30%/hexanes comme éluant. On a lavé le filtrat résultant avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2,4M, on l'a séché sur mgSO4 et on l'a
concentré sous vide pour obtenir le chlorure de 4-(4,5,6,7-
tétrafluoroindol-3-yl)pipéridinesulfamoyle (99%) sous forme
d'une huile orange.
Etape 4
A une suspension de 34 g (148 mmoles) d'acide 4-(N)-
tert-butoxycarbonylpipérazine-2-(R)-carboxylique [préparé tel que décrit dans Bigge, C.F.; Hays, S.J.; Novak, P.M.; Drummond, J.T.; Johnson, G.; Bobovski, T.P. Tet. Lett. 5193, (1989)] dans 500 ml d'acétonitrile on a ajouté 47,7 ml (381 mmoles) de cyanure de triméthylsilyle à 0 C. On a réchauffé le mélange réactionnel à TA pendant 50 min, et on a ajouté en une portion 16,38 g (44,1 mmoles) de chlorure de 4-(4,5,6,7tétrafluoroindol-3-yl)pipéridinesulfamoyle [préparé tel que décrit dans l'étape 3 ci-dessus]. On a chauffé le mélange réactionnel à reflux pendant 36 heures puis on l'a refroidi à TA. On a ajouté 10 ml de méthanol, et on a agité pendant 10 min le mélange hétérogène résultant. On a filtré la suspension à travers un tampon de gel de silice -131- en utilisant du chlorure de méthylène à 10%/hexanes comme éluant. On a concentré le filtrat sous vide et on a chromatographié le résidu (SiO2, méthanol 10%/chlorure de
méthylène) pour obtenir 25,0 g d'acide 4-tert-butoxycarbonyl-
1-[ 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-pipéridine-l-sulfonyl]- pipérazine2-(R)-carboxylique que l'on a immédiatement dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène et on l'a refroidi à 0 C. A cette solution on a ajouté 15,92 g (129,5 mmoles) d'O-benzyl-hydroxylamine, 5,27 g (43,15 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine et 14,2 ml (129, 5 mmoles) de 4-méthylmorpholine, suivi de l'addition
lente de 17,37 g (90,62 mmoles) de 1-éthyl-3-(3-diméthyl-
aminopropyl)carbodiimide pendant 15 min. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à TA pendant une nuit et on a ajouté une solution aqueuse de HCl 2M. On a séché la couche de chlorure de méthylène séparée sur mgSO4 et on l'a concentrée sous vide. On a chromatographié le résidu (SiO2,
méthanol à 1%/chlorure de méthylène) pour obtenir le N-
benzyloxy-4-tert-butoxycarbonyl-l-[ 4-(4,5,6,7-tétrafluoro-
indol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-carboxamide
(78%) sous forme d'une mousse jaune.
Etape 5
A une solution de 24,40 g (36,40 mmoles) de N-benzyloxy-
4-tert-butoxycarbonyl-l-[ 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-
yl)pipéridine-1-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-carboxamide [préparé tel que décrit dans l'étape 4 ci-dessus] dans 90 ml
de chlorure de méthylène, on a ajouté 60 ml d'acide tri-
fluoroacétique. On a agité le mélange réactionnel pendant 2 heures, on l'a concentré sous vide et on l'a partagé entre 500 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé. On a lavé la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on a séché les couches organiques combinées sur mgSO4 et on les a concentrées sous vide. On a dissous le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on l'a lentement - 132- ajouté à 200 ml d'hexane en agitant vigoureusement. On a
filtré la suspension résultante pour obtenir 20,65 g de N-
benzyloxy-l-[4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl] pipérazine-2-(R)-carboxamide sous forme d'un solide blanc. Etape 6
On a traité une solution de 12 g (21,08 mmoles) de N-
benzyloxy-l-[4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl] pipérazine-2-(R)-carboxamide[ préparé tel que décrit
dans l'étape 5 ci-dessus] et de 4,0 ml (33,73 mmoles) de 2,6-
luitidine dans 100 ml de chlorure de méthylène, avec 3,10 ml (33,73 mmoles) de chlorure de diméthylcarbamoyle et on a agité pendant 14 heures. On a lavé le mélange réactionnel avec 20 ml de solution aqueuse de HCl 3M, une saumure, on a séché sur mgSO4 et on a concentré sous vide. On a chromatographié le résidu (SiO2, acétate d'éthyle 30%/hexane puis méthanol 5%/chlorure de méthylène). On a dissous le produit dans 25 ml d'acétate d'éthyle et on l'a ajouté goutte à goutte à 200 ml d'hexane en agitant vigoureusement. On a
filtré le solide pour obtenir le N-benzyloxy-4-(N,N-diméthyl-
aminocarbonyl)-1-[4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-
pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-carboxamide (67%) sous
forme de solide blanc.
Etape 7
On a traité une solution de 8,90 g (13,97 mmoles) de N-
benzyloxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-(4,5,6,7-tétra-
fluoroindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-
carboxamide [ préparé tel que décrit dans l'étape 6 ci-dessus] dans 470 ml d'éthanol à 80%/tétrahydrofuranne désoxygéné à l'argon, avec Pd à 10%/C (3,5 g) et on a agité sous une atmosphère d'hydrogène (101,3 kPa (1 atm)) pendant 45 min. On a dégazé la réaction sous argon, on l'a filtrée à travers de la Célite et on a concentré le filtrat sous vide. On a ajouté -133- ml d'acétate d'éthyle et on a ajouté la solution goutte à goutte à 250 ml d'hexane en agitant vigoureusement. On a
filtré le solide pour obtenir le N-hydroxy-4-(N,N-diméthyl-
aminocarbonyl)-l1-[4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-
pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-carboxamide(96%)sous
forme d'un solide blanc.
1. En procédant tel que décrit dans l'exemple 15,
étape 5, mais en remplaçant le N-benzyloxy-4-tert-butoxy-
carbonyl-l-[ 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipérazine-2-(R)-carboxamideparduN-tert-butoxy-1-
tert-butoxycarbonyl-4-{[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyl] aminolpipéridine-4-carboxamide [préparé tel que
décrit dans l'exemple 10 ci-dessus], on a obtenu le N-tert-
butoxy-4-{[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]amino}-
pipéridine-4-carboxamide.
2. En procédant tel que décrit dans l'exemple 15,
étape 4, mais en remplaçant respectivement l'O-benzyl-
hydroxylamine et le chlorure de 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-
3-yl)pipéridinesulfamoyle par l'O-tert-butylhydroxylamine et le chlorure de 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridinesulfamoyle, on a
obtenu le N-tert-butoxy-4-tert-butoxycarbonyl-l-[4-(4-
chlorobenzoyl)pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-
carboxamide. On a converti cette matière en N-tert-butoxy-1-
[4-(4-chlorobenzoyl)-pipéridine-l-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-
carboxamide en réalisant l'hydrolyse avec de l'acide tri-
fluoroacétique 15 à 20% en du chlorure de méthylène et en
surveillant étroitement la réaction par CCM.
Exemple 16
Synthèse de N-hydroxy-N-méthyl-1-f4-(5-fluoroindol-3-yl)-
pipéridine-l-sulfonyllpipéridine-2-(R)-carboxamide Etape 1 On a ajouté goutte à goutte 14,25 ml (214,5 mmoles) d'acide chlorosulfonique à une solution à 0 C de 35,0 g (195 mmoles) de 2-(R)- méthoxycarbonylpipéridine, sel HCl, et -134- de 86,96 ml (624 mmoles) de triéthylamine dans 550 ml de chlorure de méthylène. On a agité la réaction pendant 5 h, on l'a concentrée sous vide, et on l'a séchée sous vide poussé une nuit. On a mis en suspension le solide jaune résultant dans 500 ml de benzène et on a ajouté 40,6 g (195 mmoles) de pentachlorure de phosphore. On a chauffé le mélange réactionnel à reflux sous agitation vigoureuse pendant 5 h et on l'a concentré sous vide. On a agité la suspension résultante avec 300 ml d'éther et on l'a filtrée. On a lavé le solide avec 300 ml d'éther supplémentaire et on a lavé le filtrat combiné avec de l'eau, une saumure, on l'a séché sur
MgSO4 et on l'a concentré pour obtenir le chlorure de 2-(R)-
méthoxycarbonylpipéridine-1-sulfamoyle (88%) sous forme d'une huile jaune foncé que l'on a utilisée sans purification
supplémentaire.
Etape 2
On a traité une solution de 0,40 g (1,83 mmole) de 4-(5-
fluoroindol-3-yl)pipéridine et de 1,02 ml (7,33 mmoles) de triéthylamine dans 13 ml de tétrahydrofuranne, avec 0,66 g
(2,75 mmoles) de chlorure de 2-(R)-méthoxycarbonylpipéridine-
1-sulfamoyle [préparé tel que décrit ci-dessus dans l'étape 1] et on a agité le mélange réactionnel à TA pendant 24 h. On a trempé la réaction avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'a extraite avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé la couche organique avec une saumure, on l'a séchée sur MgSO4 et on l'a concentrée. On a chromatographié le résidu (CCMp, SiO2, acétate d'éthyle 20% à 35%/hexane) pour
obtenir le 1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl]-
pipéridine-2-(R)-carboxylate de méthyle (61%) sous forme d'une huile transparente. On a converti cette matière en
acide 1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] -
pipéridine-2-(R)-carboxylique en procédant tel que décrit
dans l'exemple 11, étape 1, mais en remplaçant le (R)-2-{[ 4-
(5-chloropyridin-2-yloxy)-pipéridine-l-sulfonyl]amino}-3-
-135-
méthylbutyrate de méthyle par le 1-[4-(5-fluoroindol-3-yl)-
pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxylate de méthyle.
Etape 3
A une solution de 0,46 g (1,12 mmole) d'acide 1-[4-(5-
fluoroindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-
carboxylique [préparé tel que décrit dans l'étape 2 ci-dessus] dans 10 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 0,54 g (3,36 mmoles) de chlorhydrate d'O-benzylhydroxylamine, suivi par 0,15 g (1,23 mmole) de 4diméthylaminopyridine, 0,38 ml (3,47 mmoles) de 4-méthylmorpholine et 0,43 g
(2,24 mmoles) de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)carbodi-
imide. On a agité la réaction à TA pendant 2 h, on l'a diluée avec 50 ml de chlorure de méthylène et on l'a lavée avec HCl 1M. On a lavé la couche organique avec une saumure, on l'a
séchée sur MgSO4, et on l'a concentrée pour obtenir le N-
benzyloxy-1-[ 4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl]-
pipéridine-2-(R)-carboxamide (95%) sous forme d'une huile transparente. On a utilisé cette matière sans purification supplémentaire. Etape 4 On a ajouté 736 mg (5,33 mmoles) de carbonate de potassium anhydre et 0, 133 ml (2,13 mmoles) d'iodométhane à
une solution de 549 mg (1,07 mmole) de N-benzyloxy-1-[4-(5-
fluoroindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-
carboxamide [ préparé tel que décrit dans l'étape 3 ci-dessus] dans il ml de diméthylformamide à TA. Après 2 h, on a dilué le mélange réactionnel avec 50 ml d'acétate d'éthyle, puis on l'a lavé avec HCl 0,1 M, une saumure et on l'a séché sur MgSO4. On a éliminé le solvant sous vide et on a chromatographié le résidu (CCMp, SiO2, acétate d'éthyle
%/hexane) pour obtenir le N-benzyloxy-N-méthyl-l-[ 4-(5-
-136-
fluoroindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-
carboxamide (71%) sous forme d'un solide blanc.
Etape 5 On a agité une suspension de 0,20 g de Pd à 10%/C et de 0,40 g (0,75 mmole) de N-benzyloxy-N-méthyl-l-[4-(5-fluoro-
indol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxamide [préparé tel que décrit dans l'étape 4 ci-dessus] dans 6 ml d'éthanol 80%/tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'hydrogène (101,3 kPa (1 atm)) pendant 70 min. On a dégazé la réaction avec de l'azote, on l'a filtrée à travers de la Célite et on a concentré le filtrat sous vide. On a chromatographié le résidu (CCMp, SiO2, méthanol 10%/chlorure
de méthylène) pour obtenir le N-hydroxy-N-méthyl-1-[ 4-(5-
fluoroindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl]pipéridine-2- (R)-
carboxamide (83%) sous forme d'un solide blanc.
1. En procédant comme décrit dans l'exemple 16, étape
2, mais en remplaçant respectivement le chlorure de 2-(R)-
méthoxy-carbonylpipéridine-l-sulfamoyle et la 4-(5-fluoro-
indol-3-yl)pipéridine par le chlorure de 2-(RS)-éthoxy-
carbonylpipéridine-l-sulfamoyle et la 4-(6-fluorobenz-
isoxazol-3-yl)pipéridine ((préparé comme décrit dans Strupczewski, J.T., Allen, R.C., Gardner, B.A., Schmid, B.L., Stache, U. , Glamkowski, E.J., Jones, M.C., Ellis, D.B., Huger, F.P., Dunn, R.W., J. Med. Chem., 28, 761, (1985), on
a obtenu le 1-[4-(6-fluorobenzisoxazol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxylate. On a converti cette
* matière en N-hydroxy-l-[4-(6-fluorobenzisoxazol-3-yl)-
pipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-(RS) -carboxamide en
suivant le procédé décrit dans l'exemple 11.
2. En procédant comme décrit dans l'exemple 16, étape 2, mais en remplaçant la 4-(5-fluoroindol-3-yl)-pipéridine
par la 1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline, on a obtenu le 1-
[1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline-2-sulfonyl]pipéridine-2-
(R)-carboxylate de méthyle que l'on a converti en N-hydroxy-
-137-
1-[1,2,3,4-tétrahydro-bêta-carboline-2-sulfonyl] pipéridine-2-
(R)-carboxamide en suivant l'exemple 16, étapes 3 et 5 ci-dessus. 3. En procédant comme décrit dans l'exemple 16, étape 3 ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 1-[ 4-(5-fluoroindol- 3-yl)pipéridine-lsulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxylique par
le 5-(biphényl-4-ylméthyl)-l,l-dioxo-l,2,5-thiadiazolidine-2-
acétate [préparé tel que décrit dans l'exemple 8 ci-dessus],
on a obtenu le N-benzyloxy-5-(biphényl-4-ylméthyl)-1, 1-dioxo-
1,2,5-thiadiazolidine-2-acétamide que l'on a converti en N-
hydroxy-5-(biphényl-4-ylméthyl)-1, l-dioxo-l,2,5-thiadiazo-
lidine-2-acétamide en suivant l'exemple 16, étape 5.
Exemple 17
Synthèse du N-hydroxv-1-f4-(5-hvdroxyindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonvl-Pipéridine-2-(RS)-carboxamide Etape 1
A une solution de 1,11 g (8,34 mmoles) de 5-hydroxy-
indole dans du tert-butanol, on a ajouté 2,81 g (25,02 mmoles) de tert-butylate de potassium. On a ajouté 3,89 g (16,67 mmoles) de 1-benzyloxycarbonyl-4-pipéridone au mélange réactionnel pourpre à TA. Après 16 heure, on a dilué le mélange réactionnel avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on a lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, une saumure, séché sur mgSO4 et concentré sous vide. On a chromatographié le résidu (SiO2, acétate d'éthyle 25 à
%/hexanes) pour obtenir la 4-(5-hydroxyindol-3-yl)-l,2,3,6-
tétrahydropyridine sous forme d'un solide blanc (92%).
Etape 2 On a ajouté 96 ml de tétrahydrofuranne à un flacon
dégazé à l'argon contenant 2,67 g (7,64 mmoles) de 4-(5-
hydroxyindol-3-yl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine [préparée tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus] et 2,67 g de palladium à 10% sur carbone. On a hydrogéné le mélange réactionnel -138- pendant 15 heures sous 414 kPa (60 psi) dans un appareil de Parr. On a dégazé le mélange réactionnel, on l'a filtré à travers de la Célite et on l'a concentré sous vide pour obtenir la 4-(5-hydroxyindol-3-yl)pipéridine sous forme d'un solide blanc (95%). On a converti cette matière en acide 1-
[4-(5-hydroxyindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl]pipéridine-2-
(RS)-carboxylique (99%) en procédant tel que décrit dans l'exemple 16, étape 2 ci-dessus, en remplaçant respectivement
la 4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine et le chlorure de 2-(R)-
méthoxycarbonyl-pipéridine-l-sulfamoyle par la 4-(5-hydroxy-
indol-3-yl)pipéridine et le chlorure de 2-(RS)-méthoxy-
carbonylpipéridine-1-sulfamoyle. Etape 3
A une solution de 0,32 g (0,78 mmole) d'acide 1-[4-(5-
hydroxyindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2- (RS) -
carboxylique [préparé tel que décrit dans l'étape 2 ci-
dessus] dans 5,5 ml de diméthylformamide à 30%/chlorure de
méthylène, on a ajouté 0,181 g (1,57 mmole) de N-hydroxy-
succinimide, 96 mg (0,78 mmole) de 4-diméthylaminopyridine et
0,33 g (1,73 mmole) de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino-
propyl)-3-éthylcarbodiimide. Après agitation à TA pendant 2 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec 50 ml de chlorure de méthylène et on a lavé avec HCl 1M, une saumure et on a séché sur mgSO4. On a évaporé les solvants organiques sous vide et on a dissous le résidu dans 13,4 ml d'acétate d'éthyle à 50%/éthanol. On a ajouté cette solution à une solution de 6,7 ml (109 mmoles) d'hydroxylamine aqueuse à 50%
dans 6,7 ml de méthanol à -30 C en agitant vigoureusement.
Après 10 min, on a trempé le mélange réactionnel avec HCl 1M (pH final=3) et on a concentré sous vide. On a extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé la couche organique avec une saumure et on a séché sur mgSO4. On a évaporé les solvants organiques sous vide et on a chromatographié le résidu (SiO2, méthanol à 10%/chlorure de -139-
méthylène) pour obtenir le N-hydroxy-l-[ 4-(5-hydroxyindol-3-
yl)pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-carboxamide (22%)
sous forme d'un solide blanc.
En procédant tel que décrit dans l'exemple 17, étape 3, mais en remplaçant le diméthylformamide 30%/chlorure de
méthylène par 100% de chlorure de méthylène et l'acide 1-[ 4-
(5-hydroxyindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(RS)-
carboxylique par l'acide 6-(benzyloxycarbonyl)amino-2-(R)-
{[4-(4-chlorophényl)pipérazine-l-sulfonyl]amino}-hexanoïque [préparé tel que décrit dans l'exemple 9 ci-dessus], on a
obtenu le N-hydroxy-6-(benzyloxycarbonyl)-amino-2-(R)-{[4-(4-
chlorophényl)pipérazine-1-sulfonyl]amino}-hexanoamide.
Exemple 18
Synthèse du N-hydroxv-1-f 4-(pvrrol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyll-pipéridine-2-(R)-carboxamide Etape 1
A une solution de 7,77 g (39 mmoles) de N-tert-butoxy-
carbonyl-4-pipéridone dans 200 ml de chlorure de méthylène à 0 C, on a ajouté 70 ml d'acide trifluoroacétique et on a laissé la solution résultante se réchauffer à TA au cours de 1,5 heure. On a concentré le mélange réactionnel sous vide, on a séché sous vide poussé pendant 3 heures et on a ajouté ml d'eau 25%/dioxanne. A cette solution on a ajouté 8,3 g (78 mmoles) de carbonate de sodium et 3,5 g (15,6 mmoles) de chlorure de 2- (R) -méthoxycarbonyl-pipéridine-i-sulfamoyle et on a rapidement agité la suspension résultante à la température ambiante. Après 24 heures, on a filtré le mélange réactionnel et on a dilué le filtrat avec 150 ml d'acétate d'éthyle, 200 ml d'eau et on a acidifié avec HCl 1M. On a extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé les phases organiques combinées avec une saumure, on a
séché sur mgSO4 et on a concentré pour obtenir le 1-(4-
pipéridone-1-sulfonyl)pipéridine-2-(R)-carboxylate de méthyle -140- (96%) sous forme d'une huile jaune pale que l'on a utilisé
sans autre purification.
Etape 2 A une solution de 1-(4-pipéridone-1-sulfonyl)pipéridine2-(R)-carboxylate de méthyle [préparé tel que décrit dans
l'étape 1 ci-dessus] et 2,54 ml (13,14 mmoles) de trifluoro-
méthanesulfonate de triméthylsilyle dans 110 ml de chlorure de méthylène à -78 C, on a ajouté 1,62 ml (6,57 mmoles) d'une solution de Ntriisopropylsilylpyrrole dans 50 ml de chlorure de méthylène pendant 1,5 heure. On a ajouté 4,2 ml (26,28 mmoles) de triéthylsilane et après 2 heures on a lavé le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, une saumure et on a séché sur mgSO4. On a évaporé le solvant sous vide, et on a chromatographié le résidu (SiO2,
acétate d'éthyle 10 à 20%/hexanes) pour obtenir le 1-[4-(1-
triisopropylsilylpyrrol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]-
pipéridine-2-(R)-carboxylate de méthyle que l'on a utilisé
dans l'étape suivante sans autre purification.
Etape 3
A une solution de 2,5 g (4,89 mmoles) de 1-[ 4-(1-
triisopropylsilylpyrrol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] -
pipéridine-2-(R)-carboxylate de méthyle [préparé tel que
décrit dans l'étape 2 ci-dessus] dans 48 ml de tétrahydro-
furanne à 0 C, on a ajouté 2,45 ml (2,45 mmoles) de fluorure de tétrabutylammonium. Après 30 min, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé avec de
l'eau, une saumure, séché sur mgSO4 et concentré sous vide.
On a chromatographié le résidu (SiO2, acétate d'éthyle 15 à
%/hexanes) pour obtenir le 1-[ 4-(pyrrol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxylate de méthyle (31%) sous forme d'une huile transparente. On a converti cette matière
en acide 1-[4-(pyrrol-3-yl)-pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-
2-(R)-carboxylique (93%) en procédant tel que décrit dans
-141 -
l'exemple 11, étape 1, mais en remplaçant le (R)-2-{[ 4-(5-
chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-1l-sulfonyl] amino} -3-méthyl-
butyrate de méthyle par le 1-[ 4-(pyrrol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]-pipéridine-2-(R)-carboxylate de méthyle.
Etape 4 En procédé tel que décrit dans l'exemple 17, étape 4, mais en remplaçant le diméthylformamide 30%/chlorure de
méthylène par 100% de chlorure de méthylène et l'acide 1-[4-
(5-hydroxyindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl]pipéridine-2-(RS)-
carboxylique par l'acide 1-[4-(pyrrol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxylique [préparé tel que
décrit dans l'étape 3 ci-dessus], on a obtenu le N-hydroxy-1-
[4-(pyrrol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-
carboxamide (21%) sous forme d'un solide blanc.
Exemple 19
Synthèse du N-hydroxy-1-r4-(5-cvano-1-méthanesulfonylindoi-3-
vl-pipéridine-l-sulfonvyllpipéridine-2-(R)-carboxamide Etape 1 A une solution de 8,20 g (35,17 mmoles) et de 6,80 ml
(35,17 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de triméthyl-
silyle dans 230 ml d'acétonitrile, on a ajouté une solution de 10,00 g (70,34 mmoles) de 5-cyanoindole dans 120 ml d'acétonitrile à l'aide d'une ampoule à brome à 0 C pendant
1,5 heure. On a ajouté 4,2 ml (26,28 mmoles) de triéthyl-
silane à 0 C, et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer progressivement à TA pendant 2 heures. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux saturé, une saumure, on a séché sur mgSO4 et on a concentré sous vide. On a dilué le résidu avec 300 ml d'acétonitrile et 200 ml d'hexanes et on a agité pendant 20 min. On a éliminé les solvants organiques sous vide et on a chromatographié le résidu (SiO2, acétate d'éthyle 20 à 40%/hexanes) pour obtenir -142- la 1-benzyloxycarbonyl-4(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine sous
forme d'un solide blanc cristallin (59%).
Etape 2 A une solution de 1,5 g (4,17 mmoles) de 1-benzyloxycarbonyl-4-(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine [préparée tel que
décrit dans l'étape 1 ci-dessus] dans 12 ml de diméthyl-
formamide à 0 C, on a ajouté 115 mg (4,8 mmoles) d'hydrure de sodium. Après 30 min, on a ajouté 0,81 ml (10,43 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et après agitation pendant 2,5 heures, on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à TA pendant 1 heure. On a dilué le mélange réactionnel avec ml d'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec de l'eau, une saumure et séché sur mgSO4. On a évaporé les solvants organiques sous vide et on a chromatographié le résidu (CCMp,
SiO2, acétate d'éthyle 40%/hexanes) pour obtenir la 1-benzyl-
oxycarbonyl-4-(5-cyano-1-méthanesulfonylindol-3-yl)pipéridine
(54%) sous forme d'une huile jaune pâle.
Etape 3
A une solution de 0,98 g (2,24 mmoles) de 1-benzyloxy-
carbonyl-4-(5-cyano-1-méthanesulfonylindol-3-yl)pipéridine [préparée tel que décrit dans l'étape 2 ci-dessus] dans 10 ml d'éthanol 80%/tétrahydrofuranne, sous une atmosphère d'argon, on a ajouté 0,49 g de palladium à 10% sur carbone. On a agité le mélange réactionnel sous une atmosphère d'hydrogène gazeux ((101,3 kPa (1 atm))) pendant 2 heures. On a dégazé le mélange réactionnel, on l'a filtré à travers de la Célite et
concentré sous vide pour obtenir la 4-(5-cyano-l-méthane-
sulfonylindol-3-yl)pipéridine (97%) sous forme d'un solide blanc. On a converti cette matière en N-hydroxy-1-[ 4-(5-
cyano-1-méthanesulfonylindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]- pipéridine-2(R)-carboxamide en la convertissant en chlorure de 4-(5-cyano-1méthanesulfonylindol-3-yl)pipéridine-1-35 sulfonyle en suivant l'exemple 16, étape 1, en couplant le -143- chlorure de sulfonyle avec l'acide (R)pipécolinique, sel
(L)-tartrate, pour obtenir l'acide 1-[4-(5-cyano-1-méthane-
sulfonylindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-
carboxylique (86%) en suivant l'exemple 14, étape 6, puis en convertissant l'acide en le composé final en suivant
l'exemple 16, étapes 3 et 5; p.f.: 143,3 à 143,9 C.
En procédant tel que décrit dans l'exemple 19, étape 3,
mais en remplaçant la 1-benzyloxycarbonyl-4-(5-cyano-1-
méthanesulfonylindol-3-yl)pipéridine par la 1-benzyloxy-
carbonyl-4-[ 5-cyano-1-(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)indol-
3-yl]pipéridine [préparée tel que décrit dans l'exemple 14,
étape 2, mais en remplaçant la N-tert-butoxycarbonyl-4-(5-
fluoroindol-3-yl)pipéridine] parlal-benzyloxycarbonyl-4-(5-
cyanoindol-3-yl)pipéridine, on a obtenu la 4-[5-cyano-1-(2-
triméthylsilyléthanesulfonyl)indol-3-yl]pipéridine.
Exemple 20
Synthèse du N-hydroxy-l-[ 4-(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyll -4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)pipérazine-2-(R)-
carboxamide Etape 1
On a ajouté 0,14 ml (1,31 mmole) de chlorure de N,N-
diméthylsulfamoyle, 0,46 g (4,37 mmoles) de carbonate de sodium et 3 ml d'eau à une solution de 0,6 g (0,87 mmole) de
N-benzyloxy-1-{ 4-[5-cyano-1-(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)-
indol-3-yl] pipéridine-1-sulfonyl} -1,4-pipérazine-2-(R)-
carboxamide [préparé à partir de 4-[5-cyano-l-(2-triméthyl-
silyléthane-sulfonyl)indol-3-yl]pipéridine en suivant les modes opératoires décrits dans l'exemple 19, étape 3, l'exemple 14, étape 4 et l'exemple 15, étapes 4 et 5] dans 6 ml de dioxanne à TA. Après 1 heure, on a acidifié le
mélange réactionnel avec HCl 1M et on a concentré sous vide.
On a dilué la couche aqueuse avec 75 ml d'acétate d'éthyle et de l'eau. On a lavé les phases organiques avec une saumure, séché sur mgSO4 et concentré sous vide. On a chromatographié
--1 44-
le résidu (CCMp, SiO2, acétate d'éthyle 35%/hexane) pour
obtenir le N-benzyloxy-l-{ 4-[5-cyano-l-(2-trirnéthylsilyl-
éthanesulfonyl)indol-3-yl] pipéridine-l-sulfonyl}-4-(N,N-
diméthylaminosulfonyl)-pipérazine-2-(R)-carboxamide (71%) sous forme de solide blanc. Etape 2
A une solution de 0,49 g (0,62 mmole) de N-benzyloxy-1-
{4-[ 5-cyano-l-(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)-indol-3-
yl] pipéridine-l-sulfonyl}-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxamide, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne (1,54 ml, 1,54 mmole), et on a placé le mélange réactionnel dans un bain d'huile à 55 C pendant 30 min. On a dilué le
mélange réactionnel avec HCl 1M et on a concentré sous vide.
On a extrait le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on a lavé la couche organique avec une saumure, séché sur mgSO4 et
concentré sous vide pour obtenir le N-benzyloxy-l-[ 4-(5-
cyanoindol-3-yl)pipéridine-l-sulfonyl] -4-(N,N-diméthylamino-
sulfonyl)pipérazine-2-(R)-carboxamide (99%) sous forme d'un
solide brun. On a converti cette matière en N-hydroxy-1-[ 4-
(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl]-4-(N,N-diméthyl-
amino-sulfonyl)pipérazine-2-(R)-carboxamide en suivant
l'exemple 16, étape 5.
En procédant tel que décrit dans l'exemple 20, étape 1, mais en remplaçant le N-benzyloxy-l-{ 4-[ 5-cyano-1-(2-tri-
méthylsilyléthanesulfonyl)indol-3-yl] pipéridine-l-sulfonyl}- 1,4pipérazine-2-(R)-carboxamide par le N-tert-butoxy-4-{f[ 4-
(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]amino}-pipéridine-4-
carboxamide [ préparé tel que décrit dans l'exemple 15 ci- dessus], on a obtenu le N-tert-butoxy-4-{[4-(4-chloro-
benzoyl)pipéridine-l-sulfonyl] amino} -1-méthanesulfonyl- pipéridine-4carboxamide. On a converti cette matière en N- hydroxy-4-{[ 4-(4chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]amino}-
-145- 1-méthanesulfonylpipéridine-4-carboxamide en suivant
l'exemple 10, étape 2.
Exemple 21
Synthèse du N-hydroxy-1-f 4-r 5-(4-chlorophényl)pyrrol-2- vllpipéridine1-sulfonyl}l-pipéridine-2-(R)-carboxamide Etape 1
On a ajouté une solution de 409 mg (2,3 mmoles) de 2-(4-
chlorophényl)pyrrole dans 15 ml de chlorure de méthylène à
une solution de 0,45 ml (2,3 mmoles) de trifluorométhane-
sulfonate de triméthylsilyle et de 700 mg (2,3 mmoles) de (R)-l-(4pipéridone-1-sulfonyl)pipéridine-2-carboxilate de méthyle [préparé tel que décrit dans l'exemple 18, étape 1] dans 20 ml de chlorure de méthylène à 0 C, pendant une durée de 15 min. On a ajouté 0,71 ml (9,2 mmoles) de triéthylsilane et après agitation pendant 10 min, on a ajouté 35 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium. On a extrait le mélange réactionnel deux fois avec du chlorure de méthylène et on a langé les extraits organiques combinés avec une saumure et séché sur mgSO4. On a concentré sous vide les extraits organiques et on a chromatographié le résidu (SiO2,
acétate d'éthyle 25%/hexane), pour obtenir le 1-{ 4-[ 5-(4-
chlorophényl)-pyrrol-2-yl]pipéridine-l-sulfonyl} pipéridine-2-
(R)-carboxylate de méthyle (47%) sous forme d'un solide
blanc. On a converti cette matière en N-hydroxy-1-(4-[5-(4-
chlorophényl)pyrrol-2-yl]pipéridine-1-sulfonyl} pipéridine-2-
(R)-carboxamide (47%) en suivant l'exemple 11, étape 1 et
l'exemple 17, étape 4.
Exemple 22
Synthèse du N-hydroxy-6-amino-2-(R)-{ 4-(4--chlorophényl)-
pipérazine-l-sulfonyllaminolhexanoamide Etape 1
A une solution de 103 mg (0,19 mmole) de N-hydroxy-6-
(benzyloxycarbonyl)amino-2-(R)-{[ 4-(4-chlorophényl)-
-146- pipérazine-l-sulfonyl] amino}-hexanoamide [ préparé tel que décrit dans l'exemple 17, étape 3] dans 2 ml d'acétonitrile, à 0 C, on a ajouté 0,026 ml (0,19 mmole) d'iodure de triméthylsilyle. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à TA, on a ajouté 0,47 mmole (0,065 ml) d'iodure de triméthylsilyle par portions de 0,5 équivalent pendant 2,5 heures. On a ajouté 1,0 ml de méthanol et on a concentré sous vide le mélange réactionnel. On a chromatographié le résidu (SiO2, méthanol 2% à 10%/chlorure de méthylène) pour obtenir
leN-hydroxy-6-amino-2-(R)-{[4-(4-chlorophényl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}hexanoamide (43,5%) sous forme d'un solide brun.
Exemple 23
Synthèse du N-hydroxy-1-[f4-(5-fluoroindol-3-vl)pipéridine-1-
sulfonyll-4-cyclopropylméthylpipérazine-2-(R)-carboxamide
A une solution de 424 mg (0,68 mmole) de N-benzyloxy-1-
{4-[ 5-fluoro-l-(2-triméthylsilyléthanesulfonyl)indol-3- yl] pipéridine-l-sulfonyl}pipérazine-2-(R) -carboxamide [ préparé en procédant tel que décrit dans l'exemple 15, étapes 4 et 5, mais en remplaçant le chlorure de 4-(4,5,6,7- tétrafluoroindol-3- yl)pipéridinesulfamoyle par le chlorure de 4-[5-fluoro-l-(2-triméthyl- silyléthanesulfonyl)indcl-3-yl]'pipéridinesulfamoyle] dans 3 ml de DMF, on a ajouté 470 mg (3,4 mmoles) de carbonate de potassium et 101 mg (0,75 mmole) de bromure de cyclopropylméthyle, et on a agité vigoureusement la suspension à TA pendant 24 heures. On a ajouté de l'eau et on a extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques avec30 une saumure, séché sur mgSO4 et concentré sous vide. On a chromatographié le résidu (SiO2, CCMp, acétate d'éthyle
%/hexanes) pour obtenir le N-benzyloxy-1-{ 4-[ 5-fluoro-l-(2-
triméthylsilyléthanesulfonyl)-indol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl}-4-cyclopropylméthylpipérazine-2-(R)-carboxamide sous forme d'une huile jaune pâle. On a converti cette -147-
matière en N-hydroxy-l-[4-(5-fluoroindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-cyclopropylméthylpipérazine-2-(R)-carboxamide en
procédant tel que décrit dans l'exemple 20, étape 2.
Exemple 24
Synthèse du N-hvdroxy-1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-
sulfonyll-4-aminocarbonylpipérazine-2-(R)-carboxamide Etape 1
A une solution de 600 mg (1,23 mmole) de N-tert-butoxy-
1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]pipérazine-2-(R)-
carboxamide [ préparé tel que décrit dans l'exemple 15 ci-
dessus] dans 8 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 0,15 ml (1,1 mmole) de triéthylamine et 0,15 ml (1,33 mmole) d'isocyanate de tertbutyle. On a agité la réaction pendant 4 heures, on a concentré sous vide et on a chromatographié le résidu (SiO2, CCMp, acétate d'éthyle 50%/hexanes) pour
obtenir le N-tert-butoxy-4-tert-butylaminocarbonyl-1l-[4-(4-
chlorobenzoyl)-pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-
carboxamide (75%) sous forme d'une huile claire.
Etape 2 On a ajouté 15 ml d'acide trifluoroacétique à 0,45 g
(0,92 mmole) de N-tert-butoxy-4-tert-butylaminocarbonyl-1-[4-
(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-
carboxamide [préparé tel que décrit dans l'étape 2 ci-dessus] et on a agité la réaction pendant 36 heures. On a concentré la réaction sous vide et on a chromatographié le résidu (SiO2, CCMp, méthanol 10%/chlorure de méthylène) pour obtenir
le N-hydroxy-l-[4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]-4-
aminocarbonylpipérazine-2-(R)-carboxamide (55%) sous forme
d'un solide rose pâle.
-148-
Exemple 25
Synthèse du N-hydroxv-2-(R)-{f 4-(4-chlorophénylamino-
carbonvl)pipérazine-1-sulfonyllaminol propionamide Etape 1 On a fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux à
travers une solution de 3,6 g (10,7 mmoles) de 2-(R)-[ (4-
tert-butoxycarbonylpipérazine-l-sulfonyl)amino]propionatede méthyle [préparé en procédant tel que décrit dans l'exemple
2, mais en remplaçant respectivement la 4-(5-chloropyridin-2-
yloxy)pipéridine et l'ester méthylique de D-valine par la 1-
tert-butoxycarbonyl-1,4-pipérazine et l'ester méthylique de D-alanine] dans 100 ml de dioxanne 10%/chlorure de méthylène pendant 10 min. On a agité la réaction à TA pendant 4 heures
et on a concentré sous vide pour obtenir le 2-(R)-
[ (pipérazine-1-sulfonyl)-amino]propionate de méthyle (91%) sous forme d'un solide blanc que l'on a utilisé sans autre purification. Etape 2
A une solution de 0,33 g (2,14 mmoles) de 4-chloro-
phénylisocyanate dans 30 ml d'éther diéthylique on a ajouté
0,42 g (1,8 mmole) de 2-(R)-[ (pipérazine-1-sulfonyl)amino]-
propionate de méthyle [préparé tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus]. On a agité la réaction à TA pendant 2 heures et on l'a filtrée. On a lavé le solide avec de l'éther
supplémentaire et on a recueilli le solide pour obtenir le 2-
(R)-{[4-(4-chlorophénylamino-carbonyl)pipérazine-1-sulfonyl]-
amino}propionate de méthyle (55%). On a converti cette
matière en N-hydroxy-2-(R)-{[4-(4-chlorophénylaminocarbonyl)-
pipérazine-1-sulfonyl] amino}propionamideensuivantl'exemple 13. En procédant tel que décrit dans l'exemple 25, étape 2, mais en remplaçant l'isocyanate de 4-chlorophényle par
l'isocyanate de 4-chlorobenzyle, on a obtenu le N-hydroxy-2-
-149-
(R)-{[ 4-(4-chlorobenzylaminocarbonyl)pipérazine-1-sulfonyl]-
amino} propionamide.
Exemple 26
Synthèse du N-hydroxy-2-(R)-F 4-(5-choropyridin-2-yl)- pipérazine-1sulfonyllaminol-3-(phénylthio)propionamide Etape 1 On a fait barboter du chlorure d'hydrogène gazeux à
travers une solution de 3,45 g (9,16 mmoles) de N-tert-
butoxy-2-(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-(phénylthio)-
propionamide [préparé tel que décrit dans l'exemple 10, étape
1, mais en remplaçant l'acide 1-[4-(4-chlorobenzoyl)-
pipéridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxylique par
l'acide 2-(R)-tert-butoxycarbonylamino-3-(phénylthio)-
propionique] dans du chlorure de méthylène à TA pendant 20 min. Après 2 heures, on a concentré sous vide le mélange
réactionnel pour obtenir le N-tert-butoxy--2-(R)-amino-3-
(phénylthio)propionamide, sel HCl, (79%) sous forme d'un
* solide blanc que l'on a utilisé sans autre purification.
Etape 2
A une solution de 0,40 g (1,31 mmole) de N-tert-butoxy-
2-(R)-amino-3-(phénylthio)propionamide, sel HCl, et de 0,3 ml
(2,6 mmoles) de triéthylamine dans 25 ml de tétrahydro-
furanne, on a ajouté 0,39 g (1,31 mmole) de chlorure de 4-(5-
chloropyridin-2-yl)pipérazinesulfamoyle. On a agité la réaction une nuit à reflux et on a concentré sous vide. On a dilué le résidu avec 70 ml d'acétate d'éthyle et on a lavé avec de l'eau, une saumure et séché sur mgSO4. On a concentré les produits organiques sous vide et on a chromatographié le
résidu (SiO2, acétate d'éthyle 30%/hexane) pour obtenir le N-
tert-butoxy-2-(R)-([4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-
sulfonyl]amino}-3-(phénylthio)-propionamide (23%) sous forme
d'un solide blanc. On a converti cette matière en N-hydroxy-
-150-
2-(R)-{[ 4-(5-chloropyridin-2-yl)pipérazine-1-sulfonyl]amino} -
3-(phénylthio)propionamide en suivant l'exemple 24, étape 2.
Exemple 27
Synthèse du N-hydroxy-l-{[ 4-(4-chlorophényl)pipérazine-1- sulfonyll amino} -cyclohexane-l-carboxamide Etape 1
A une suspension de 4,06 g (20,9 mmoles) de 1-amino-
cyclohexane-l-carboxylate de méthyle, sel HC1, dans 37 ml d'acétonitrile, on a ajouté 26,2 ml (326 mmoles) de chlorure de sulfuryle et 0,17 ml (2,4 mmoles) de pentachlorure d'antimoine. On a chauffé la réaction à 80 C en utilisant un tube sécheur de sulfate de calcium, pendant une nuit. On a
concentré la réaction sous vide pour obtenir le 1-(chloro-
sulfonylamino)cyclohexane-l-carboxylate deméthyle (85%) sous forme d'une huile jaune que l'on a utilisée sans autre
purification. On a converti cette matière en Nb-hydroxy-l-{[ 4-
(4-chlorophényl)-pipérazine-l-sulfonyl] amino} cyclohexane-l-
carboxamide en suivant l'exemple 2 et l'exemple 13 sauf que
l'on a chauffé la réaction à 45 C.
Exemple 28
Synthèse du N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-l-r 4-(4-
fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-l-sulfonyll -
pipérazine-2-(R)-carboxamide Etape 1 On a mis en suspension 5,0 g (24,6 mmoles) de dichlor-
hydrate d'acide pipérazine-2(R)-carboxylique dans 50 ml d'hexaméthyldisilazane. On a chauffé le mélange réactionnel à environ 1200C pour achever la dissolution complète puis on a refroidi à environ 80 C. On a ajouté une solution de 3,18 g (29,5 mmoles) de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 5 ml d'acétonitrile, et on a agité la réaction pendant une nuit à environ 80 C. On a ajouté une solution de 5,4 g
(19,58 mmoles) de chlorure de 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-
-151 -
tétrahydropyridinesulfamoyle dans 10 ml d'acétonitrile, et on a agité le mélange réactionnel résultant à environ 80 C jusqu'à achèvement de la réaction (suivie par CLHP). On a refroidi le mélange réactionnel puis on l'a trempé avec du méthanol. On a concentré la suspension résultante puis on l'a replacée dans de l'eau. On a rendu basique la suspension aqueuse avec de l'ammoniaque puis on l'a lavée avec du dichlorométhane. On a acidifié la phase aqueuse avec HCl dilué et on l'a extraite avec du dichlorométhane. On a lavé les extraits organiques avec de l'eau puis on a évaporé à
siccité pour obtenir l'acide 4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-
[4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridinesulfonyl] -
pipérazine-2(R)-carboxylique (6,1 g) sous forme de solide
coloré beige.
Etape 2 Dans 8 ml de dichlorométhane contenant 0,05 ml de DMF on
a mis en suspension 1,0 g (2,27 mmoles) d'acide 4-N,N-di-
méthylaminocarbonyl-l-[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-sulfonyl]pipérazine-2(R)-carboxylique [préparé tel que décrit dans l'étape 1 ci-dessus]. On a refroidi le mélange réactionnel à - 5 C et on a ajouté 340 mg (2,67 mmoles) de chlorure d'oxalyle dissous dans 1 ml de dichlorométhane. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer lentement à environ 15 C et on a agité pendant environ 2 heures pour obtenir une solution claire. On a refroidi le mélange réactionnel à environ -10 C et on a ajouté lentement, en maintenant la température réactionnelle
au-dessous de 5 C, un mélange réactif constitué d'hydroxyl-
amine aqueuse (48%, 0,85 g, 12,35 mmoles), 4,8 ml de THF et 1,9 g de tert-butanol. On a agité le mélange réactionnel à une température de 5 à 15 C pendant environ 1 heure puis on l'a replacé dans 15 ml d'acétonitrile par distillation sous vide. On a ajouté 10 ml d'eau pour obtenir une solution claire. On a éliminé lentement l'acétonitrile par -152distillation sous pression réduite pour induire une cristallisation. Après obtention d'un volume final d'environ ml, on a arrêté la distillation et on a agité la suspension résultante à la température ambiante pendant 1 heure. On a isolé par filtration le produit précipité, on l'a lavé successivement avec de l'eau, de l'éthanol et de l'acétate d'isopropyle puis on l'a séché sous vide pour
obtenir 850 mg de N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-
[4-(4-fluorophényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine-l-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxamide sous forme d'un solide
cristallin incolore.
1. En procédant tel que décrit dans l'exemple 28,
étape 4, mais en remplaçant le chlorure de 4-(4-fluoro-
phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridinesulfamoyle par le chlorure de diméthylaminosulfamoyle et en utilisant 3 équivalents de
cyanure de triméthylsilyle, on a obtenu l'acide 1-benzyloxy-
carbonyl-4-diméthylamino-sulfonylpipérazine-2-(RS)-
carboxylique. On a converti cette matière en N-hydroxy-4-
(N,N-diméthylaminosulfonyl)-l1-[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-
tétrahydropyridine-1-sulfonyll -pipérazine-2- (RS) -carboxamide en procédant tel que décrit dans l'exemple 28, étapes 3 à 5 ci-dessus. 2. En procédant tel que décrit dans l'exemple 28,
étape 1, ci-dessus, mais en remplaçant l'acide 1-benzyloxy-
carbonyl-4-tert-butoxycarbonylpipérazine-2-(R)-carboxylique
par le 1-benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylpipérazine-2-
(RS)-carboxylate de benzyle [préparé à partir de l'acide 1-
benzyloxycarbonyl-4-tert-butoxycarbonylpipérazine-2-(RS)-
carboxylique tel que décrit dans Ono, N., et al. Bull. Chem.
Soc. Jpn., 51, 2401 (1978)], on a obtenu le 1-benzyloxy-
carbonyl-pipérazine-2-(RS)-carboxylate de benzyle. On a
d'abord converti cette matière en l-benzyloxy-carbonyl-4-
(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazine-2-(RS)-carboxylate de
benzyle en le faisant réagir avec le trichlorométhane-
sulfonate de 2,2,2-trifluoroéthyle tel que décrit dans Gao, -153-
Y., et al. J. Med. Chem., 33, 39, (1990) puis en N-hydroxy-1-
[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine-1-sulfonyl]-4-
(2,2,2-trifluoroéthyl)pipérazine-2-(RS)-carboxamide en
suivant l'exemple 28, étapes 3 à 5 décrites ci-dessus.
Exemple 29
Synthèse du N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-l-[ 4-(4-
fluorophényl)-pipéridine-l-sulfonyllpipérazine-2-(R)-
carboxamide On a agité, sous une atmosphère d'hydrogène ((101,3 kPa (1 atm))), pendant une nuit, un mélange de 1,39 g
(3,16 mmoles) d'acide 4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-l-[ 4-(4-
fluorophényl-l,2,3,6-tétrahydropyridine-1-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxylique [préparé tel que décrit dans l'exemple 28, étapes 1 à 4] et 0,7 g de Pd à 10%/C dans 45 ml de tétrahydrofuranne 10%/éthanol. On a filtré le mélange réactionnel à travers de la Célite avec un excès d'éthanol et
on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir l'acide 4-
(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-(4-fluorophényl)pipéridine-
1-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-carboxylique (88%) sous forme
d'un solide blanc. On a converti cette matière en N-hydroxy-
4-diméthylaminocarbonyl-1-[ 4-(4-fluorophényl)pipéridine-1-
sulfonyl]pipérazine-2-(R)-carboxamide en suivant le procédé
décrit dans l'exemple 28, étape 5 ci-dessus.
Exemple 30
Exemple de formulation Les exemples suivants sont des formulations pharmaceutiques représentatives contenant un composé de formule I. Formulation de comprimé Les ingrédients suivants sont mélangés intimement et comprimés en comprimés monosécables -154- |Ingrédient Quantité par Ingrédient comprimé, mg Composé de cette invention 400 Amidon de maïs 50 Croscarmellose sodique 25 Lactose 120 Stéarate de sodium 5 Formulation de gélule Les ingrédients suivants sont mélangés de manière intime
et chargés dans une gélule de gélatine.
lIngrédient |Quantité par gélule, mg Composé de cette invention 200 Lactose, séché par pulvérisation 148 Stéarate de magnésium 2 Formulation de suspension Les ingrédients suivants sont mélangés pour former une
suspension destinée à une administration orale.
Ingrédient Quantité Composé de cette invention 1,0 g Acide fumarique 0,5 g Chlorure de sodium 2,0 g Méthylparaben 0,15 g Propylparaben 0,05 g Sucre granulé 25,0 g Sorbitol (solution à 70%) 13,00 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g Parfum 0,035 ml Colorants 0,5 mg Eau distillée q.s.p. 100 ml -155Formulation injectable Les ingrédients suivants sont mélangés pour former une
formulation injectable.
[Ingrédient Quantité l Composé de cette invention 0,2 mg à 20 mg Solution tampon d'acétate de 2,0 ml sodium, 0,4M 2,0 ml HCl (IN) ou NaOH (IN) q.s.p. pH approprié Eau (distillée, stérile) q.s.p. 20 ml Formulation de suppositoire On a préparé un suppositoire de 2,5 g de poids total en mélangeant le composé de l'invention avec du Witepsol H-15 (triglycérides d'acide gras saturé végétal; Riches-Nelson, Inc., New York), et avec la composition suivante: Composé de l'invention 500 mg Witepsol H-15 complément
Exemple 31
Isolation des métalloprotéases de matrice On a exprimé le domaine catalytique de la collagénase-1 humaine sous forme d'une protéine de fusion avec l'ubiquitine dans E. Coli tel que décrit dans Gehring, E.R. et al., J. Biol. Chem., 270, 22507, (1995). Après purification de la protéine de fusion, on a libéré le domaine catalytique de la
collagénase-1 en traitant avec lmM d'acétate d'aminophényl-
mercurique (APMA) pendant 1 heure à 317C puis en purifiant
par une chromatographie à chélate de zinc.
On a isolé la collagénase-2 et la gélatinase-B humaines dans leur forme active à partir de couches leucocytaires tel que décrit dans Mookhtiar, K.A. et al., Biochemistry, 29,
10620, (1990).
-156- La portion propeptide et le domaine catalytique de la collagénase- 3 humaine étaient exprimés chez E. Coli sous
forme d'une protéine de fusion N-terminale avec l'ubiquitine.
Après purification, on a libéré le domaine catalytique en traitant avec lmM de APMA pendant 1 heure à 37 C, puis on a
purifié à l'aide d'une chromatographie à chélate de zinc.
On a purifié une collagénase-3 de rat sous forme active à partir du milieu de culture de cellules de muscle lisse
utérin tel que décrit dans Roswit, W.T. et al., Arch.
Biochem. Biophys., 225, 285-295 (1983).
On a exprimé la portion catalytique et analogues à la fibronectine de la progélatinase-A humaine sous forme d'une protéine de fusion avec l'ubiquitine chez E. Coli. On a
réalisé les essais sur un matériel activé autolytiquement.
On a purifié la progélatinase-A de rat à partir du milieu de culture de kératinocytes stimulés par l'interleukine-1, activés par le traitement avec imM de APMA pendant 1 heure à 37 C, et on a dialysé ultérieurement pour
éliminer l'excès de APMA.
On a purifié la prostromélysine-1 humaine à partir du milieu de culture de fibroblastes synoviaux par chromatographie d'affinité en utilisant un anticorps monoclonal immobilisé. On a activé la zimogène par traitement avec de la trypsine (1,5 ig/ml) pendant 1 heure à 23 C pour obtenir un mélange d'espèces de 45 kD et de 28 kD. On a préparé le domaine catalytique de stromélysine-1 humaine par expression et purification de prostromélysine-1 provenant de E. Coli et activé avec lmM de APMA pendant 1 heure à 37 C,
suivi d'une dialyse.
On a exprimé la prostromélysine-1 de rat dans des cellules d'ovaire d'hamster chinois et on l'a purifiée à partir du milieu de culture. On l'a activée avec lmM de APMA
pendant 1 heure à 37 C, suivi d'une dialyse.
On a exprimé la promatrilysine humaine et on l'a purifiée à partir de cellules d'ovaire d'hamster chinois tel -157- que décrit dans Barnett, J. et al., Prot. Expres. Pur., 5, 27, (1994). On a activé la zimogène par traitement avec lmM de APMA pendant 1 heure à 37 C, puis on l'a purifiée par
chromatographie à chélate de zinc.
Exemple 32
Inhibition des métalloprotéases de matrice in vitro On a déterminé l'activité inhibitrice des métalloprotéases de matrice des composés de cette invention
in vitro en se basant sur l'hydrolyse de MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-
DPA-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Inc.) à 37 C, tel que décrit dans
Knight, C.G., et al., FEBS Lett., 296, 263-266 (1992).
On a dilué les métalloprotéases de matrice avec un tampon d'essai (Tricine 50mM, pH 7,5, NaCl 200mM, CaCl2 10mM et Brij-35 0,005%) contenant 10,umoles du substrat ci-dessus dissous dans DMSO. On a ajouté les composés de l'invention dissous dans du DMSO ou seulement du DMSO (échantillons témoins) de telle façon que la concentration finale en DMSO dans tous les essais soit de 2,5%. On a contrôlé les variations de fluorescence avec un fluorimètre Perkin-Elmer LS-50B en utilisant une longueur d'onde d'excitation de 328
nm et une longueur d'onde d'émission de 393 nm.
Les composés de cette invention étaient actifs dans cet essai. Les activités inhibitrices de MMP (exprimées en IC50, la concentration inhibitrice provoquant 50% d'inhibition de l'activité dans le témoin) de quelques composés de l'invention étaient: -158- CPD Collagénase-I Collagénase-III CPD Collagénase-I Collagénase-III IC n IC50,n C50, nmIC50 nm IC50 nmIC50 nm
1 550 660 262 88 0,13
16 22000 21 286 29 0,063
50 220 1,3 294 >50000 340
51 490 2,6 298 130 0,2
59 110 0,18 299 >50000 410
74 7600 0,73 309 >50000 500
102 338 0,92 315 NA 0,1
105 129 0,59 342 170 2,1
106 223 0,52 345 530 6,6
133 20000 18 355 650 56
177 9300 1,6 401 250 0,19
179 23 0,073 413 9300 260
242 67 0,063 414 >50000 3400
254 >50000 181 430 2200 890
255 120 0,19 431 >50000 6500
256 26000 33
Exemple 33
Dégradation de cartilage in vitro La capacité des composés de cette invention à inhiber la dégradation de la matrice de collagène (estimée par la libération d'hydroxyproline) a été déterminée par l'essai de dégradation de cartilage in vitro en suivant une légère modification du procédé décrit dans Spirito, S., Doughty, E., et al., "Metalloproteinase inhibitors halt collagen breakdown
in IL-1 induced bovine nasal cartilage cultures" Inflamrm.
Res., 44, Supp. 2: S131-S132, (1995).
On a ajouté des explants de cartilage préparés à partir d'articulations de genoux de boeuf sacrifié fraîchement au milieu de culture (milieu Eagle modifié Dubelco, Gibco # 21063-001, Gibco BRL Products, Gaithersburg, MD), sans rouge -159- de phénol, mais avec HEPES, et de la L-glutamine et fongizone 2,5 pg/ml, gentamicine 50 jg/ml, pénicilline 100 U/ml et
streptomycine 100 pg/ml). On a stimulé les cultures avec IL-
1-a à une concentration finale de 20 ng/ml. On a ajouté les composés de formule (I), à des concentrations comprises entre et 300 nM dans DMSO. Les échantillons témoins ne contenaient que IL-1-a. On a incubé les cultures à 37 C dans une atmosphère d'air avec 6% de CO2 pendant 21 jours durée
pendant laquelle on a changé le milieu deux fois par semaine.
On a retiré les cartilages, hydrolysé et on a déterminé la teneur en hydroxyproline. L'activité inhibitrice de MMP des matières d'essai est la mesure de la teneur en hydroxyproline dans le groupe d'essai par rapport au groupe traité qu'avec
le véhicule (groupe témoin).
Les activités inhibitrices de MMP de quelques composés de cette invention dans l'essai étaient: CPD# I % protection J CPD# % protection
71 60 89
51 35 100 68
59 54 242 27
Exemple 34
Dégradation de fragment de cartilage in vivo On a déterminé l'activité des composés de cette invention en ce qui concerne l'inhibition de la destruction de la matrice de collagène à l'aide d'un essai d'implant de fragment de cartilage, chez des rats, en utilisant une modification mineure du procédé décrit dans Bishop, J., et
al., J. Pharm. Tox. Methods, 30, 19, (1993).
Dans cet essai, on intègre des fragments de cartilage de nez de bovin pesant environ 20 mg dans des éponges de polyvinyle imprégnées avec Mycobacterium tuberculosis et implantées par voie sous-cutanée chez des rates Lewis. Après une semaine, on a administré aux rates les matières d'essai,
-1 6 0 -
dissoutes dans DMSO (en utilisant un volume nécessaire pour un volume final à 5%), préparées sous forme de solutions ou de suspensions dans un véhicule aqueux contenant 0,9% de chlorure de sodium, 0,5% de carboxyméthyl-cellulose sodique, 0,4% de polysorbate 80, 0,9% d'alcool benzylique (véhicule CMC). Les rats témoins ne recevaient que le véhicule. On a terminé l'expérimentation après 8 ou 9 jours. On a retiré les fragments, on les a pesés, hydrolysés et on a mesuré la teneur en hydroxyproline. L'activité inhibitrice de MMP des matières d'essai est la mesure de la teneur en hydroxyproline dans le groupe test par rapport au groupe traité qu'avec le
véhicule (groupe témoin).
Les activités inhibitrices de MMP de quelques composés de cette invention dans cet essai étaient: CPD# % protection CPD# % protection
70 74 46
51 45 100 40
59 58 179 63
Exemple 35
Inhibition de l'essai de libération de TNF in vitro L'activité des composés de cette invention pour l'inhibition de la libération de TNF a été déterminée, en utilisant la modification mineure a du procédé décrit dans Pradines-Figueres, A. et Raetz, C.R.H. J. Biol. Chem., 267
(32), 23261, (1992).
On a cultivé 6 cellules Monomac humaines (Ziegler-
Heitbrock, H.W.L., et al., Int. J. Cancer, 41, 456, (1988)) à 37 C dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum bovin foetal à une densité de 1 x 105 cellules/ml. On a placé 0,23 ml de ces cellules dans chaque puits d'une plaque de culture de tissu et on a incubé les cellules pendant 15 min. On a dissous les composés d'essai dans le milieu ci-dessus mentionné et on les a ajoutés, et on a continué l'incubation
-161 -
pendant 15 min supplémentaires. On a ajouté 10 gl d'un mélange lipopolysaccharide/phorbol-12-myristate-13-acétate
(LPS/PMA) de sorte que la concentration finale en lipopoly-
saccharide soit de 10 ng/ml et que la concentration finale en phorbol12-myristate-13-acétate soit de 30 ng/ml. On a incubé les cellules pendant 2 heures, après quoi on a centrifugé la plaque et on a éliminé le milieu et analysé quant à la teneur en TNF. On a réalisé l'analyse en utilisant un appareil TNF Quantikine Immunoassay (R & D Systems, Minneapolis, MN
55413) en suivant le mode opératoire du fabricant.
Les composés de cette invention étaient actifs dans cet essai. L'activité inhibitrice TNF-a des matières de test, à savoir la mesure de la teneur en TNF-a dans le groupe de test par rapport au groupe traité qu'avec le véhicule (groupe témoin) était: CPD TConc. iMCPD # Conc. 1M CPD #Conc. SM [inhibition Conc. inhibition
1 10 <15 298 2 70
16 10 <15 299 2 90
10 <15 309 2 94
74 10 17 313 2 73
102 10 56 314 2 72
10 20 315 2 86
106 10 41 319 2 81
133 10 32 321 2 93
177 10 <15 355 i0 <15
179 10 <15 375 2 85
242 10 85 381 2 10
254 10 94 384 10 96
255 10 97 401 10 97
256 10 79 402 10 93
262 2 90 409 10 86
294 2 97
-162-
Exemple 36
Inhibition de la production de TNF-a induite par LPS dans un essai sur la souris in vivo L'activité des composés de cette invention pour l'inhibition de la libération de TNF-c a été déterminée, en utilisant une modification mineure des procédés décrits dans Zanetti, G.; Heumann D., et ai., "Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram- negative bacterial challenge in mice" J. Immunol., 148, 1890, (1992) et Sekut, L., Menius, J.A., et ai., "Evaluation if the significance of elevated levels of systemic and localized tumor necrosis factor in different animal models of inflammation" J. Lab. Clin. Med.,
124, 813, (1994).
On a anesthésié des souris femelles Balb/c et on leur a injecté par voie sous-cutanée les composés de test dissous
dans un véhicule CMC ou dans un véhicule à base d'hydroxy-
propylméthylcellulose. Les animaux témoins ne recevaient que
le véhicule. Après 1 heure, on a injecté par voie intra-
péritonéale LPS (50 fg/souris, Sigma#13129, Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Après 1,5 heure, on a prélevé du sang de la région rétroorbitale du plexus des animaux dans un tube séparateur de sérum microtainer (Becton Dickinson, Cat. n #5960, Becton Dickinsol & Co., Franklin Lakes, NJ?. On a séparé le sérum et on a déterminé la quantité de TNF-a en utilisant la trousse EM-TNFA (Endogen, Woburn, MA) en
suivant le mode opératoire du fabricant.
Les activités inhibitrices de TNF de quelques composés de l'invention étaient: -163- CPD # | % inhibition I CPD # | % inhibition
134 42 294 90
216 41 299 52
232 73 309 46
233 46 319 50
234 46 321 50
262 50
Exemple 37
Immunoessai d'élimination de récepteur TNF...
On a cultivé 6 cellules Monomac humaines à une densité de 1 x 106 cellules/ml à 37 C dans un milieu RPMI 1640 supplémenté avec 10% de sérum de veau foetal. On a réalisé toutes les incubations ultérieures à 37 C. On a placé 230 pi de ces cellules dans chaque puits d'une plaque de culture de tissu à 96 puits et on a incubé les cellules pendant 15 min. On a ajouté 10 Si de la concentration souhaitée de composés de formule (I) dans le milieu sus-mentionné aux puits appropriés et on a incubé pendant 15 min supplémentaires. A chaque puits on a ajouté 10 u1 de PMA à une concentration finale de 30 ng/ml. On a incubé les cellules pendant 16 heures après quoi on a centrifugé la plaque et on a éliminé le milieu, et on a analysé quant à la teneur de récepteur TNF. On a réalisé l'analyse en utilisant un appareil R & D Systems TNF récepteur Quantikine Immunoassay (Endogène, Woburn, MA) en suivant le mode opératoire du fabricant. De cette façon on a réalisé les mesures de chaque récepteur TNF (récepteur I et récepteur II). On a calculé le IC50 à partir du pourcentage d'inhibition de libération de TNF dans le
milieu.
Les composés de formule (I), quand ils étaient testés dans cet essai, présentaient la capacité d'inhiber
sélectivement la production de TNF.
-164- L'invention sus-dite a été décrite dans quelques détails aux moyens d'illustration et d'exemple, pour des besoins de clarté et de compréhension. Il sera évident à l'homme de métier que l'on peut pratiquer des changements et des
modifications à l'intérieur du domaine des revendications
jointes. En conséquence, on doit comprendre que la
description ci-dessus vise à être illustrative et non
restrictive. Donc on ne doit pas déterminer le domaine de
l'invention en référence à la description ci-dessus, mais on
doit plutôt la déterminer en référence aux revendications
jointes suivantes, avec tout le domaine des équivalents que
de telles revendications autorisent.
-165-

Claims (81)

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I):
0 R3
I F
R3 (T) dans laquelle: R1 et R2 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclo, hétérocyloalkyle, hétéroalkyle ou -(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, hétéroaryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéroaralkyloxy ou hétéroaryle; ou R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétérocycle; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétéroaralcényle,
hétérocycloalkyle, hétéroalkyle, (diphényl-
méthyl)alkyle, ou -(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy,
hétéroaryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéro-
aralkyloxy ou hétéroaryle; ou bien R3 -166- conjointement avec R1 ou R2 et les atomes auxquels ils sont fixés forme un groupe hétérocycloamino; R10 est -NR110R12 dans lequel: R1l et R12 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle ou aralkyle; R20 et R21 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, hétéroalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaralkyle ou hétéroaralcényle; ou bien R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino ou une tétrahydropyridine
éventuellement substituée ou un cycle hexa-
hydroazépine; ou chacun de R20 ou de R21 conjointement avec R3 forme un groupe alkylène; et
leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique, leurs pro-
médicaments, leurs isomères individuels et les mélanges d'isomères, à condition que R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés ne forment pas un cycle morpholino si: (i) quand R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R4 est un groupe aralkyle; ou (ii) quand R1 et R3 conjointement avec les atomes qui lui sont fixés forment un cycle tétrahydroisoquinoléine et
R2 est un atome d'hydrogène.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel R10
est -NHOH.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont
fixés forment un groupe hétérocycloamino.
-167-
4. Composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 3, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est: a) un cycle pipéridino qui est substitué avec un substituant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, acyle, -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis
parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cyclo-
alkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle), -OR [ o R est un groupe aryle ou hétéroaryle], ou - S(O)nR [o n est un nombre entier de 0 à 2 et R est un groupe aryle ou hétéroaryle] ou b) un cycle pipérazino qui est substitué avec un substituant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, -SO2aryle, ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle,
cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéro-
aryle et hétéroaralkyle).
5. Composé selon la revendication 4, dans lequel le substituant sur les cycles pipéridino ou pipérazino formés par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils
sont fixes, se trouve au niveau de la position 4.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 5, dans lequel R1 et R2 conjointement avec les atomes
auxquels ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétéro-
cycle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
aryle, aralkyle, hétéroaralkyle, ou hétéroalkyle.
7. Composé selon la revendication 6, dans lequel l'hétérocycle est un cycle pipéridino éventuellement substitué sur N avec un groupe acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué, ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle) et, si l'hétérocycle formé par R20 et R21 -168- est un cycle pipéridino, R3 est un atome d'hydrogène et, si l'hétérocycle formé par R20 et R21 est un cycle pipérazino, R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle,
aralkyle, hétéroaralkyle ou hétéroalkyle.
8. Composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 5, dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle,
aralkyle, hétéroaralkyle ou hétéroalkyle.
9. Composé selon la revendication 8, dans lequel R1
est un groupe 2-propyle, tert-butyle, (l-méthyl-1-méthyl-
thio)éthyle, 1-hydroxyéthyle, tert-butoxyméthyle, 2,2-di-
méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1-méthylpropyle, n-propyle,
benzyle, phényle, 4-fluorophényle, cyclohexyle, phénylthio-
méthyle, benzylthiométhyle, thiophén-2-ylthiométhyle, pyridin-2ylthiométhyle, 4-(benzyloxycarbonylamino)butyle, ou benzyloxyméthyle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe
N,N-diméthylaminoéthyle ou pyridin-3-ylméthyle.
10. Composé selon l'une quelconque des revendications
4 à 9, dans lequel le substituant sur le cycle pipéridino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote
auquel ils sont fixés, est un groupe phényle, phénoxy, 4-
(imidazol-l-yl)phénoxy, 5-chloropyridin-2-yloxy, 4-chloro-
phénoxy, 4-fluorophénoxy, 4-fluorophényle, 4-chlorobenzoyle, 4méthylbenzoyle, 4-cyanobenzoyle, 4-chlorophénylsulfonyle,
phénylthio, pyridin-4-ylthio, pyridin-2-ylthio, benzoxazol-2-
yle, benzothiazol-2-ylthio, 5-phénylthiazol-2-yle, 5-fluoro-
indol-3-yle, 6-chloroindol-3-yle, 5-phénylimidazol-2-yle, benzimidazol-2yle, 4-méthylphénylthio, 4-chlorophénylthio,
4-cyanophényle, 4-fluorophénylaminocarbonyle, 4-fluoro-
benzoyle, 5-chl.oroindol-3-yl, 5-chlorobenzotriazol-1-yle, 6-
méthylindol-3-yle, 5-fluoroindol-3-ylcarbonyle, 6-fluoro-
indol-3-yle, 4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yle, 4-chloroindol-3-
-169-
yle, 7-méthylindol-3-yle, 5-cyanoindol-3-yle, 6-cyanoindol-3-
yle, benzothiophén-2-yle, benzothiophén-3-yle, quinolin-3-
yle, 5-chlorobenzimidazol-l-yle, pyridin-2-yloxy, 6-chloro-
pyridin-2-yloxy, napht-1-yle, napht-2-yle, 1,2,3,6-tétra-
hydro-bêta-carboline, 7-chloro-l,3-dihydro-2H-1,4-benzo-
diazépin-2-one-5-yle, 8-chloro-l,3-dihydro-2H-1,4-benzo-
diazépin-2-one-5-yle, 7-fluoro-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodi-
azépin-2-one-5-yle, ou 8-fluoro-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodi-
azépin-2-one-5-yle.
11. Composé selon l'une quelconque des revendications
8 à 10, dans lequel:
R1 est un groupe n-propyle, 2-propyle, 1-méthylpropyle, 2-
méthylpropyle ou 2,2-diméthylpropyle; R3 est un atome d'hydrogène; le substituant sur le cycle pipéridino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est un groupe 4chlorophénoxy, 4-fluorophénoxy, pyridin-2-yloxy, 6-chloropyridin-2-yloxy, ou 5-chloropyridin-2-yloxy; et le carbone auquel Ri et R2 sont fixés possède une
stéréochimie (R).
12. Composé selon la revendication 11, dans lequel Ri est un groupe 2propyle et le substituant sur le cycle pipéridino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome
d'azote auquel ils sont fixés, est un groupe 5-chloropyridin-
2-yloxy, à savoir le N-hydroxy-2-(R)-{ [ 4-(5-chloropyridin-2-
yloxy)-pipéridine-l-sulfonyl]amino)-3-méthylbutyramide. -170-
13. Composé selon la revendication 8 ou 9, dans lequel le substituant sur le cycle pipérazino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est
un groupe 4-chlorophényle, 4-cyanophényle, 5-chloropyridin-2-
yle, 5-nitropyridin-2-yle, 5-bromopyridin-2-yle, 4-benzyloxy-
phényle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)phényle, pyridin-4-yle, 2-
phénylbenzoxazol-5-yle, 4-biphénylaminocarbonyle, 4-phénoxy-
phénylaminocarbonyle, 4-benzyloxyphénylaminocarbonyle, 4-
chlorophénylaminocarbonyle, ou 5-trifluorométhylpyridin-2-yle
et R3 est un atome d'hydrogène.
14. Composé selon la revendication 13, dans lequel R est un groupe npropyle, 2-propyle ou 2-méthylpropyle et le carbone auquel R1 et R2 sont fixés possède une stéréochimie (R).
15. Composé selon la revendication 14, dans lequel R1 est un groupe 2-propyle et le substituant sur le cycle pipérazino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est le groupe 4- chlorophényle,
àsavoirleN-hydroxy-2-(R)-2-{ 4-(4-chlorophényl)-pipérazine-
1-sulfonyl]amino}-3-méthylbutyramide.
16. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel: R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino; R2 est un atome d'hydrogène; et
R21 est un groupe aryle, aralkyle ou hétéroaralkyle.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications
1 à 4, dans lequel R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino et
R2 est un atome d'hydrogène.
18. Composé selon la revendication 17, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle pipéridino
ou pipérazino éventuellement substitué.
- 171
19. Composé selon la revendication 18, dans lequel le substituant sur le cycle pipéridino ou pipérazino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont
fixés, se trouve au niveau de la position 4.
20. Composé selon la revendication 19, dans lequel le cycle pipérazino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est éventuellement substitué sur l'azote à la position 4 avec un substituant choisi parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, cycloalkylalkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, acyle, -(alkylène)-COORa (o Ra est un groupe alkyle), -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino,
amino monosubstitué, ou amino disubstitué), -CONR'R" ou -
(alkylène)-CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle).
21. Composé selon la revendication 20, dans lequel le substituant sur le cycle pipérazino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un
groupe acétyle, formyle, pyridin--3-ylméthyle, N,N-diméthyl-
aminosulfonyle, morpholin-4-ylcarbonyle, 1,4-pyrazin-2-
ylcarbonyle ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle,
aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle).
22. Composé selon l'une quelconque des revendications
17 à 21, dans lequel le substituant sur le cycle pipéridino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote
auquel ils sont fixés, est un groupe phényle, phénoxy, 4-
(imidazol-1-yl)phénoxy, 5-chloropyridin-2-yloxy, 4-chloro-
phénoxy, 4-fluorophénoxy, 4-fluorophényle, 4-chlorobenzoyle, 4cyanobenzoyle, 4-méthylbenzoyle, 4-chlorophénylsulfonyle,
phénylthio, pyridin-4-ylthio, pyridin-2-ylthio, benzoxazol-2-
yle, benzothiazol-2-ylthio, 5-phénylthiazol-2-yle, 5-fluoro-
indol-3-yle, 6-chloroindol-3-yle, 5-phénylimidazol-2-yle, benzimidazol2-yle, 4-méthylphénylthio, 4-chlorophénylthio, -172-
4-cyanophényle, 4-fluorophénylaminocarbonyle, 4-fluoro-
benzoyle, 5-chloroindol-3-yle, 5-chlorobenzotriazol-1-yle, 6-
méthylindol-3-yle, 5-fluoroindol-3-ylcarbonyle, 6-fluoro-
indol-3-yle, 4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yle, 4-chloroindol-3-
yle, 7-méthylindol-3-yle, 5-cyanoindol-3-yle, 6-cyanoindol-3-
yle, benzothiophén-2-yle, benzothiophén-3-yle, quinolin-3-
yle, 5-chlorobenzimidazol-1-yle, pyridin-2-yloxy, 6-chloro-
pyridin-2-yloxy, napht-1-yle, napht-2-yle, 7-chloro-1,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, 8-chloro-1,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, 7-fluoro-1,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, 8-fluoro-1,3-
dihydro-2H-1,4-benzodiazépin-2-one-5-yle, ou 1,2,3,6-tétra-
hydro-bêta-carboline.
23. Composé selon la revendication 22 choisi dans le groupe formé de
- N-hydroxy-l-[ 4-(5-chloropyridin-2-yloxy)pipéridine-1-
sulfonyl]pipéridine-2- (R)-carboxamide,
- N-hydroxy-1-[ 4-(4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yl)-
pipéridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- N-hydroxy-1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-l-sulfonyl]-
4-formylpipérazine-2-(R)-carboxamide,
- N-hydroxy-l-[ 4-(5-cyanoindol-3-yl)pipéridine-1-
sulfonyl]-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)pipérazine--2-(R)-
carboxamide,
- N-hydroxy-1-[ 4-(4-chlorobenzoyl)pipéridine-1-sulfonyl]-
4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)pipérazine-2-(R)-
carboxamide,
- N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-(4,5,6,7-
tétrafluoroindol-3-yl)pipéridine-1-sulfonyl] pipérazine-
2-(R)-carboxamide, et
- N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-(4-fluoro-
phényl)pipéridine-l-sulfonyl] pipérazine-2-(R)-
carboxamide. -173-
24. Composé selon la revendication 19, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle pipéridino et dans lequel le substituant sur le cycle pipérazino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils
sont fixés, est un groupe 4-chlorophényle, 4-cyanophényle, 5-
chloropyridin-2-yle, 5-nitropyridin-2-yle, 5-bromopyridin-2-
yle, 4-benziloxyphényle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)phényle,
pyridin-4-yle, 2-phénylbenzoxazol-5-yle, 4-biphénylamino-
carbonyle, 4-phénoxyphénylaminocarbonyle, 4-benzyloxyphényl-
aminocarbonyle, 4-chlorophénylamino-carbonyle, ou 5-tri-
fluorométhylpyridin-2-yle.
25. Composé selon la revendication 19, dans lequel R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est un cycle pipérazino substitué au niveau de la position 4 avec un substituant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, -SO2aryle, ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle) et dans lequel le cycle pipérazino formé par R3 et R conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est éventuellement substitué sur l'atome d'azote à la position 4 avec un substituant
choisi parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, cycloalkyl-
alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, acyle, -(alkylène)-COORa (o Ra est un groupe alkyle), -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), -CONR'R" ou -(alkylène)-CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle,
aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle).
-174-
26. Composé selon la revendication 19, dans lequel R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est un cycle pipérazino substitué à la position 4 avec un substituant choisi parmi les groupes aryle, hétéroaryle, -SO2aryle, ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle) et dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils
sont fixés, est un cycle morpholino, thiomorpholino, thio- morpholino1-oxyde, thiomorpholino-1, 1-dioxyde, ou 2,2-di-
méthylthiomorpholino.
27. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle 1,2,3,6-tétrahydropyridine
éventuellement substitué.
28. Composé selon la revendication 27, dans lequel le cycle 1,2,3,6tétrahydropyridine est substitué à la position 4.
29. Composé selon la revendication 27 ou 28, dans lequel le substituant sur le cycle 1,2,3,6-tétrahydropyridine
est un cycle aryle ou hétéroaryle.
30. Composé selon l'une quelconque des revendications
27 à 29, dans lequel le substituant sur le cycle 1,2,3,6-
tétrahydropyridine est un groupe phényle, 4-chlorophényle, 4-
bromophényle, 4-fluorophényle, 4-méthylphényle, 4-fluoro-3-
méthylphényle, 4-chloro-3-trifluorométhylphényle, 4-méthoxy-
phényle, 3-chloro-4-fluorophényle, 5-chloroindol-3-yle, 5-
fluoroindol-3-yle ou 3,4-difluorophényle, et R3 est un atome
d'hydrogène.
-175-
31. Composé selon l'une quelconque des revendications
27 à 30, dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle,
aralkyle, hétéroaralkyle ou hétéroalkyle.
32. Composé selon la revendication 31, dans lequel R1
est un groupe 2-propyle, tert-butyle, (1-méthyl-l-méthyl-
thio)éthyle, 1-hydroxyéthyle, tert-butoxyméthyle, 2,2-
diméthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1-méthylpropyle, n-propyle, phényle, 4fluorophényle, cyclohexyle, phénylthiométhyle,
benzylthiométhyle, thiophén-2-ylthiométhyle, pyridin-2-yl-
thiométhyle, 4-(benzyloxycarbonylamino)butyle ou benzyl-
oxyméthyle.
33. Composé selon la revendication 32, dans lequel R1 et un groupe 4fluorophényle, le substituant sur le cycle 1,2,3,6-tétrahydropyridine est un groupe 4-fluorophényle et la stéréochimie au niveau du carbone auquel R1 et R2 sont
fixés, est (R), à savoir le N-hydroxy-2-(R)-4-fluorophényl)-
2-{[4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine-1-
sulfonyl]amino}acétamide.
34. Composé selon la revendication 27 ou 28, dans lequel R1 et R2 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétérocycle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle,
hétéroaralkyle ou hétéroalkyle.
35. Composé selon la revendication 34, dans lequel l'hétérocycle est un cycle pipéridino éventuellement substitué en N avec un groupe acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle
et hétéroaralkyle) et R3 est un atome d'hydrogène.
-176-
36. Composé selon la revendication 27 ou 28, dans lequel R3 et Ri conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino et R2 est un
atome d'hydrogène.
37. Composé selon la revendication 36, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle morpholino,
thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxyde, thiomorpholino-l,1-
dioxyde ou 2,2-diméthylthiomorpholino.
38. Composé selon la revendication 36, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle pipéridino
ou un cycle pipérazino éventuellement substitué.
39. Composé selon la revendication 38, dans lequel le cycle pipérazino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés est éventuellement substitué sur l'azote à la position 4 avec un substituant choisi parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, acyle, (alkylène)COOR (o R est un groupe alkyle), -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou - CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un
atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle).
40. Composé selon la revendication 39, dans lequel le substituant sur le cycle pipérazino est un groupe formyle,
acétyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, aminocarbonyle, N,N-diméthyl-
aminocarbonyle, N,N-diméthylaminosulfonyle, morpholino-4-
ylcarbonyle, 1-4-pyrazin-2-ylcarbonyle ou tert-butylamino-
carbonyle.
41. Composé selon l'une quelconque des revendications
38 à 40, dans lequel le substituant sur le cycle 1,2,3,6-
tétrahydropyridine est un cycle aryle ou hétéroaryle.
-177-
42. Composé selon la revendication 41, dans lequel le substituant sur le cycle 1,2,3,6-tétrahydropyridine est un
groupe phényle, 4-chlorophényle, 4-bromophényle, 4-fluoro-
phényle, 4-méthylphényle, 4-fluoro-3-méthylphényle, 4-chloro-
3-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle, 3-chloro-4- fluorophényle, 5-chloroindol-3-yle, 5-fluoroindol-3-yle ou 3,4- difluorophényle.
43. Composé selon la revendication 38 choisi dans le groupe formé de
- N-hydroxy-1-[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-1-sulfonyl]pipéridine-2-(R)-carboxamide,
- N-hydroxy-1-[ 4-(4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydro-
pyridine-l-sulfonyl]-4-(2,2,2-trifluoroéthyl)-
pipérazine-2-(R)-carboxamide,
- N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-1-[ 4-(4-
fluorophényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-l-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxamide, et
- N-hydroxy-4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-(4-fluoro-
phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-sulfonyl] -
pipérazine-2-(R)-carboxamide.
44. Composé choisi dans le groupe de composés représenté par la formule (I): O R3
R10 N-S-N R21
R12 02
(T) dans laquelle: R1 et R2 sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclo, hétérocyloalkyle, hétéroalkyle, ou
-1 7 8 -
-(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogéno-alkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy, hétéro-aryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéroaralkyl-oxy, ou hétéroaryle; ou bien R1 et R2 conjointement avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un carbocycle ou un hétérocycle; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle,
alcényle, halogénoalkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, aralcényle, hétéroaryle, hétéroalkyle, hétéroaralcényle,
hétérocycloalkyle, hétéroalkyle, (diphényl-
méthyl)alkyle ou -(alkylène)-C(O)-X o X est un groupe alkyle, halogénoalkyle, alcoxy, halogénoalkyloxy, amino, amino monosubstitué, amino disubstitué, aryle, aralkyle, aryloxy,
hétéroaryloxy, hydroxy, aralkyloxy, hétéro-
aralkyloxy, ou hétéroaryle; ou R3 conjointement avec soit R1 soit R2 et les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino; R10 est un groupe -OH; R20 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; et R21 est un groupe cycloalkylalkyle, aryle,
aralkyle, aralcényle, hétéroalkyle ou hétéro-
alcényle; ou R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment soit: (i) un groupe hétérocycloamino substitué avec au moins un substituant choisi parmi les groupes cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, cyclo-alkyl-Q-, aryl-Q-, ou hétéroaryl-Q- o Q est une chaîne alkylène dans laquelle un groupe méthylène est - 179- éventuellement remplacé par -C(O)-, -O-, -S(O)n- (o n est un nombre entier de 0 à 2), -NR- (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRaC(O)-,-C(O)NRa- (o Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle), -NRbso2-, ou -SO2NRb- (o Rb est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle); (ii) un groupe hétérocycloamino qui est condensé à un cycle cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; ou (iii) une tétrahydropyridine éventuellement substituée ou un cycle hexahydroazépine; ou chacun de R20 ou R21 conjointement avec R3 forme un groupe alkylène; et leurs sels, pro-médicaments, isomères individuels et mélanges d'isomères acceptables sur le plan pharmaceutique, à condition que: (i) R1 R2 et R3 ne soient pas tous un atome d'hydrogène; et (ii) quand R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle, alors R21 n'est pas un
groupe pyridylalkyle.
45. Composé selon la revendication 44, dans lequel: R1 et R sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle; R3 et un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, ou hétéroalkyle; et
R21 est un groupe aryle, aralkyle ou hétéroaralkyle.
46. Composé selon la revendication 44, dans lequel: R1 est un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle; R2 est un atome d'hydrogène; R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle ou hétéroalkyle; et
R21 est un groupe aryle, aralkyle ou hétéroaralkyle.
47. Composé selon la revendication 45, dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; et
R3 est un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle.
-180-
48. Composé selon la revendication 47, dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou 2-propyle; R3 est un groupe benzyle ou 2-phényléthyle; R20 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et R21 est un groupe benzyle ou pyridin-3-ylméthyle.
49. Composé selon la revendication 44, dans lequel R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino qui est substitué
par un groupe aryle ou hétéroaryle.
50. Composé selon la revendication 49, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est un cycle pipéridino ou un cycle pipérazino qui est substitué à la
position 4 par un groupe aryle ou hétéroaryle.
51. Composé selon la revendication 49 ou 50, dans lequel R1 et R2 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétérocycle et R3 est
un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéro-
aralkyle ou hétéroalkyle.
* 52. Composé selon la revendication 51, dans lequel l'hétérocycle est un cycle pipéridino éventuellement substitué en N avec un groupe acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle
et hétéroaralkyle) et R3 est un atome d'hydrogène.
53. Composé selon la revendication 50, dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle,
hétéroaralkyle ou hétéroalkyle.
-181 -
54. Composé selon la revendication 53, dans lequel R1
est un groupe méthyle, 2-propyle, tert-butyle, (1-méthyl-1-
méthylthio)éthyle, 1-hydroxyéthyle, tert-butoxyméthyle, 2,2- diméthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1-méthylpropyle, n-propyle, benzyle,
phényle, 4-fluorophényle, cyclohexyle, phénylthio- méthyle, benzylthiométhyle, thiophén-2-ylthiométhyle, pyridin-2-ylthiométhyle, 4(benzyloxycarbonylamino)butyle, ou benzyloxyméthyle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe
benzyle ou pyridin-3-ylméthyle.
55. Composé selon la revendication 53 et 54, dans lequel R20 et R21 forment un cycle pipéridino ou un cycle pipérazino qui est substitué avec un substituant choisi parmi les groupes 4-chlorophényle, 4- bromophényle, 4-fluorophényle,
4-méthylphényle, 4-fluoro-3-méthylphényle, 4-chloro-3-tri-
fluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle, 3-chloro-4-fluoro-
phényle, 3,4-difluorophényle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)-
phényle, 4-(pyridin-3-ylméthyloxy)phényle, 5-chloropyridin-2-
yle, 5-chloropyridin-2-yloxy, 6-fluorobenzisothiazol-3-yle,
6-chloroindol-3-yle, 5-chloroindol-l-yle, 5-fluoroindol-3-
yle, 4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-yle ou 6-fluoroindol-3-yle et, quand R20 et R21 forment un cycle pipéridino un
substituant supplémentaire est le groupe 5-chloropyridin-2-
yloxy et R3 est un atome d'hydrogène.
56. Composé selon la revendication 55, dans lequel R1 est un groupe 2-propyle, le substituant sur le cycle pipéridino formé par R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est un groupe 4-fluorophényle et le carbone auquel R1 et R2 sont fixés possède une
stéréochimie (R), à savoir l'acide 2-(R)-{[ 4-(4-fluoro-
phényl)pipéridine-l-sulfonyl]amino})-3-méthylbutyrique.
57. Composé selon la revendication 44, dans lequel: R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino; R2 est un atome d'hydrogène; et
R21 est un groupe aryle, aralkyle ou hétéroaralkyle.
-1 8 2 -
58. Composé selon la revendication 50, dans lequel R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino et R2 est un atome d'hydrogène.
59. Composé selon la revendication 58, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle morpholino,
thiomorpholino, thiomorpholino-l-oxyde, thiomorpholino-1,1-
dioxyde ou 2,2-diméthylthiomorpholino.
60. Composé selon la revendication 58, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle pipéridino
ou un cycle pipérazino éventuellement substitué.
61. Composé selon la revendication 60, dans lequel le cycle pipérazino formé par R3 et R conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est éventuellement substitué sur l'azote à la position 4 avec un substituant choisi parmi les groupes alkyle, cycloalkylalkyle, acyle, (alkylène)-COOR (o R est un groupe alkyle), -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), - CONR'R", ou -(alkylène)CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle,
aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle).
62. Composé selon ia revendication 60 ou 61, dans lequel R20 et R21 forment un cycle pipéridino ou un cycle pipérazino qui sont indépendamment substitués au niveau de la
position 4 avec un substituant choisi parmi les groupes 4-
chlorophényle, 4-bromophényle, 4-fluorophényle, 4-méthyl-
phényle, 4-fluoro-3-méthylphényle, 4-chloro-3-trifluoro-
méthylphényle, 4-méthoxyphényle, 3-chloro-4-fluorophényle,
3,4-difluorophényle, 4-(pyridin-4-ylméthyloxy)phényle, 4-
(pyridin-3-ylméthyloxy)phényle, 5-chloropyridin-2-yle, 6-
fluorobenzisothiazol-3-yle, 6-chloroindol-3-yle, 5-chloro-
indol-l-yle,5-fluoroindol-3-yle,4,5,6,7-tétrafluoroindol-3-
-183- yle ou 6-fluoroindol-3-yle et, quand R20 et R21 forment un cycle pipéridino, un substituant supplémentaire est le groupe -chloropyridin-2yloxy.
63. Composé selon la revendication 62, dans iequel le substituant sur le cycle pipérazino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est le groupe N,N- diméthylaminocarbonyle, et le substituant sur le cycle pipéridino formé par R20 et R21 conjointement avec
l'atome d'azote auquel ils sont fixés, est le groupe 4-
fluorophényle, à savoir l'acide 4-(N,N-diméthylamino-
carbonyl)-l-[4-(4-fluorophényl)pipéridine-i-sulfonyl]-
pipérazine-2-(R)-carboxylique.
64. Composé selon la revendication 44, dans lequel R20 et R21 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés forment un cycle 1,2,3,6-tétrahydropyridine substitué
à la position 4 par un groupe aryle ou hétéroaryle.
65. Composé selon la revendication 64, dans lequel: R1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, aralkyle ou hétéroalkyle; R2 est un atome d'hydrogène; et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle,
hétéroaralkyle ou hétéroalkyle.
66. Composé selon la revendication 65, dans lequel R
est un groupe méthyle, 2-propyle, tert-butyle, (l-méthyl-1-
méthylthio)éthyle, l-hydroxyéthyle, tert-butoxyméthyle, 2,2-
diméthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1-méthylpropyle, n-propyle,
benzyle, phényle, 4-fluorophényle, cyclohexyle, phénylthio-
méthyle, benzylthiométhyle, thiophén-2-ylthiométhyle, pyridin-2ylthiométhyle, 4-(benzyloxycarbonylamino)butyle ou benzyloxyméthyle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe
benzyle ou pyridin-3-ylméthyle.
-184-
67. Composé selon l'une quelconque des revendications
64 à 66, dans lequel le substituant sur le cycle 1,2,3,6-
tétrahydropyridine est un groupe 4-chlorophényle, 4-bromo-
phényle, 4-fluorophényle, 4-méthylphényle, 4-fluoro-3-méthyl-
phényle,4-chloro-3-trifluorométhylphényle,4-méthoxyphényle,
3-chloro-4-fluorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-(pyridin-4-
ylméthyloxy)phényle, 4-(pyridin-3-ylméthyloxy)phényle, 5-
chloropyridin-2-yle, 6-fluorobenzisothiazol-3-yle, 6-chloro-
indol-3-yle, 5-chloroindol-1-yle ou 6-fluoroindol-3-yle et R3
est un atome d'hydrogène.
68. Composé selon la revendication 67, dans lequel R1
est un groupe 2-propyle, le substituant sur le cycle 1,2,3,6-
tétrahydropyridine est un groupe 4-fluorophényle et le carbone auquel R1 et R2 sont fixés est (R), à savoir l'acide
2-(R)-{[ 4-(4-fluorophényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine-1-
sulfonyl]amino}-3-méthylbutyrique.
69. Composé selon la revendication 64, dans lequel R1 et R2 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un carbocycle ou un hétérocycle et R3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aralkyle, hétéroaralkyle, ou hétéroalkyle.
70. Composé selon la revendication 69, dans lequel l'hétérocycle est un cycle pipéridino éventuellement substitué sur N avec un groupe acyle, -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou -CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle
et hétéroaralkyle) et R3 est un atome d'hydrogène.
71. Composé selon la revendication 64, dans lequel R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés forment un groupe hétérocycloamino et R2 est un atome d'hydrogène. -185-
72. Composé selon la revendication 71, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle morpholino,
thiomorpholino, thiomorpholino-1-oxyde, thiomorpholino-l,1-
dioxyde ou 2,2-diméthylthiomorpholino.
73. Composé selon la revendication 71, dans lequel le groupe hétérocycloamino formé par R3 et Ri conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est un cycle pipéridino
ou un cycle pipérazino éventuellement substitué.
74. Composé selon la revendication 73, dans lequel le cycle pipérazino formé par R3 et R1 conjointement avec les atomes auxquels ils sont fixés, est éventuellement substitué sur l'azote à la position 4 avec un substituant choisi parmi les groupes alkyle, halogénoalkyle, acyle, (alkylène)COOR (o R est un groupe alkyle), -SO2R (o R est un groupe alkyle, amino, amino monosubstitué ou amino disubstitué), ou - CONR'R" (o R' et R" sont indépendamment choisis parmi un
atome d'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, cyclo-
alkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle et hétéroaralkyle).
75. Composé selon la revendication 73 ou 74, dans lequel le substituant sur le cycle 1,2,3,6-tétrahydropyridine
est un groupe 4-chlorophényle, 4-bromophényle, 4-fluoro-
phényle, 4-méthylphényle, 4-fluoro-3-méthylphényle, 4-chloro-
3-trifluorométhylphényle, 4-méthoxyphényle, 3-chloro-4-
fluorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-(pyridin-4-ylméthyl-
oxy)phényle, 4-(pyridin-3-ylméthyloxy)phényle, 5-chloro-
pyridin-2-yle, 6-fluorobenzisothiazol-3-yle, 6-chloroindol-3-
yle, 5-chloroindol-1-yle ou 6-fluoroindol-3-yle.
76. Composé selon la revendication 73, choisi dans le groupe formé de
- l'acide 1-[ 4-(4--fluoro-3-méthylphényl)-l,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxylique,
- l'acide 1-[ 4-(3-chloro-4-fluorophényl)-1,2,3,6-tétra-
hydropyridine-1-sulfonyl] pipéridine-2-(R)-carboxylique, et -186-
- l'acide 4-(N,N-diméthylaminocarbonyl)-1-[ 4-(4-fluoro-
phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-sulfonyl] -
pipérazine-2-(R)-carboxylique.
77. Procédé pour préparer un composé selon la revendication 1, procédé qui consiste:
(i) à faire réagir un acide 2-[ (aminosulfonyl)amino]-
acétique de formule: N y< S 1N 1 2 y N,S --N ---R R 2
R1 0
o Y est un radical hydroxy, halogéno, alkyle ou ester succinimido avec une hydroxylamine de formule NRllOR12 o R'1 et R12 sont tels que définis dans la revendication 1 pour fournir un composé de formule (I); ou (ii) à faire réagir le composé de formule:
0 R3
o n3 NH R 120 Je NH Rll R1 R o R2 n'est pas un atome d'hydrogène avec un chlorure de sulfamoyle NR2 R2SO2CI, o R20 et R21 sont tels que définis dans la (iii) revendication 1, pour fournir un composé de formule (I), o R'2 n'est pas un atome d'hydrogène, à remplacer éventuellement R12 par un atome d'hydrogène, pour donner le composé correspondant de formule (I) o R'2 est un atome d'hydrogène; à convertir éventuellement le (iv)
composé de formule (I) préparé dans les étapes (i), (ii) ou (iii) ci-
-187- dessus, en le sel d'addition d'acide correspondant par traitement avec un acide; (v) à convertir éventuellement le composé de formule
(I) préparé dans les étapes (i), (ii) ou (iii) ci-
dessus, en la base libre correspondante par traitement avec une base; et (vi) à séparer éventuellement un mélange de stéréoisomères d'un composé de formule (I) préparé dans les étapes (i) à (v) ci-dessus, pour donner
un stéréoisomère unique.
78. Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 76 en tant que médicament.
79. Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace sur le plan thérapeutique d'un composé selon l'une
quelconque des revendications 1 à 76 et un excipient
acceptable sur le plan pharmaceutique.
80. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 à 76 dans la préparation d'un médicament
contre la polyarthrite rhumatoide, l'arthrose, l'ostéoporose, la paradontolyse, la bronchopneumopathie obstructive, l'angiogenèse aberrante, la sclérose multiple, la resténose, la maladie anévrismale, les métastases turnorales ou
l'ulcération cornéenne.
81. Composés selon l'une quelconque des revendications
1 à 76, en vue d'une utilisation dans le traitement d'une maladie, de préférence l'arthrite rumathoide, l'arthrose, l'ostéoporose, la paradontolyse, la bronchopneumopathie obstructive, l'angiogenèse aberrante, la sclérose multiple, la resténose, une maladie anévrismale, les métastases
tumorales ou l'ulcération cornéenne.
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