EA005367B1 - Замещенные пиридоны, их применение, композиция и способ ингибирования тромботических состояний и способы профилактики и лечения - Google Patents

Замещенные пиридоны, их применение, композиция и способ ингибирования тромботических состояний и способы профилактики и лечения Download PDF

Info

Publication number
EA005367B1
EA005367B1 EA200101213A EA200101213A EA005367B1 EA 005367 B1 EA005367 B1 EA 005367B1 EA 200101213 A EA200101213 A EA 200101213A EA 200101213 A EA200101213 A EA 200101213A EA 005367 B1 EA005367 B1 EA 005367B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
hydrogen
optionally substituted
alkyl
covalent bond
Prior art date
Application number
EA200101213A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200101213A1 (ru
Inventor
Майкл С. Саут
Квингпинг Зенг
Мелвин Л. Руппел
Джон Дж. Парлоу
Эштон Т. II Хамме
Original Assignee
Фармация Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Корпорейшн filed Critical Фармация Корпорейшн
Publication of EA200101213A1 publication Critical patent/EA200101213A1/ru
Publication of EA005367B1 publication Critical patent/EA005367B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C07D213/77—Hydrazine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к замещенным полициклическим арил и гетероарил пиридоновым соединениям, имеющим формулу (I)или их фармацевтически приемлемым солям, где В выбран из фенила, C-Cалкила и С-Сциклоалкила; А выбирают из одинарной ковалентной связи, -(СН)-, где n представляет целое число от 1 до 5, -SO- и -С(О)-; Rи Хпредставляет водород; Rпредставляет необязательно замещенный фенил или Rвместе с Rобразует хинолин; K представляет -(СН)-, где m представляет целое число от 1 до 3; Епредставляет -C(O)NH-, -NH- или -SONH- и Yпредставляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой, или необязательно замещенный C-Салкил. Соединения настоящего изобретения полезны в качестве ингибиторов серинпротеаз коагуляционного каскада и могут применяться для изготовления соответствующих фармацевтических композиций. Изобретение также относится к композициям и способам антикоагуляционной терапии для лечения и профилактики множества тромботических болезненных состояний, включая заболевания коронарной артерии и заболевания сосудов головного мозга.

Description

Область изобретения
Данное изобретение относится к области антикоагуляционной терапии и, конкретно, относится к соединениям, композициям и способам профилактики и лечения тромботических болезненных состояний, таких как заболевания венечной артерии и цереброваскулярное заболевание. Более конкретно, изобретение относится к замещенным полициклическим арил и гетероарил пиридоновым соединениям, которые ингибируют серинпротеазы коагуляционного каскада.
Предпосылки создания изобретения
Физиологические системы контролируют текучесть крови у млекопитающих. |Ма)еги5 Р.А. е! а1.: АпЦсоащбапГ Т11готЬо1убс апб АпПр1а1с1с1 Бгидк. В Нагбтап 1.0. апб ЫтЫгб Ь.Е., редакторы: Оообтап&Обтап'к ТБе РБагтасо1оДса1 Ваак оГ ТБегареиБск. 9'1' ебйюп. Иете Уогк. МсОгате-НШ Воок Со, 1996, рр. 1341-1343]. Кровь должна оставаться жидкой в сосудистой системе и еще должна обладать способностью быстро подвергаться гемостазу, прекращающему потерю крови из поврежденного сосуда. Гемостаз или свертывание начинается, когда тромбоциты первоначально слипаются с макромолекулами в области субэндотелия раненых и/или поврежденных сосудов. Такие тромбоциты агрегируют с образованием первичной гемостатической бляшки и стимулируют местную активацию факторов коагуляции плазмы крови, ведущую к генерации фибринового сгустка, который укрепляет агрегированные тромбоциты.
Факторы коагуляции плазмы крови включают факторы II, V, VII, VIII, IX, X, XI и XII; их также называют протеазными зимогенами. Данные факторы коагуляции или протеазные зимогены (проферменты) активируются серинпротеазой, приводя к коагуляции в так называемом «коагуляционном каскаде» или цепной реакции [Напбш КТ: В1еебшд апб ТБготЬоык. В АШоп 1. е! а1., редакторы; Наткоп'к рппсК р1ез оГ [п1егпа1 Мебкше, 124Ь Ебйюп, Иете-Уогк, МсОгате-НШ Воок Со., 1991, р. 350]. Коагуляция или свертывание крови осуществляются двумя способами по разным путям. Собственный или контактный путь ведет от XII к XIIа к ХБ1 к Ка и к превращению X в Ха. Ха вместе с фактором Vа превращают протромбин (II) в тромбин (На), приводя к превращению фибриногена в фибрин. Полимеризация фибрина приводит к фибриновому сгустку. Внешний путь инициируется превращением коагуляционнного фактора VII в УПа с помощью Ха. Присутствие тканевого фактора и УПа ускоряет образование Ха в присутствии иона кальция и фосфолипидов. Образование Ха приводит к тромбину, фибрину и фибриновому сгустку, как описано выше. Присутствие одного или нескольких из этих многочисленных различных коагуляционных факторов и два индивидуальных пути коагуляции дают возможность эффективного селективного контроля и лучшего понимания частей процесса коагуляции или свертывания крови.
Хотя свертывание крови в результате повреждения кровеносного сосуда является решающим физиологическим процессом у млекопитающих, таких как человек, свертываемость также может приводить к болезненным состояниям. Патологический процесс, называемый тромбозом, возникает в том случае, когда агрегат тромбоцитов и/или фибриновый сгусток блокирует (т. е. закупоривает) кровеносный сосуд. Артериальный тромбоз может приводить к ишемическому некрозу ткани, снабжаемой артерией. Когда тромбоз возникает в коронарной артерии, может произойти инфаркт миокарда или сердечный приступ. Тромбоз, происходящий в вене, может привести к отеку и воспалению тканей, дренируемых этой веной. Тромбоз глубокой вены может осложняться легочной эмболией. Профилактика или лечение сгустков в кровеносном сосуде могут применяться терапевтически путем ингибирования образования агрегатов тромбоцитов крови, ингибирования образования фибрина, ингибирования образования тромба, ингибирования образования эмбола и для лечения или профилактики нестабильной стенокардии, не поддающейся лечению стенокардии, кратковременных приступов ишемии, фибрилляций предсердия, тромботического удара, эмболического удара, тромбоза глубокой вены, рассеянной внутрисосудистой коагуляции, глазного образования фибрина и повторной закупорки или рестеноза реканализированных сосудов.
Имеется несколько сообщений о непептидных и пептидных соединениях пиридона, которые действуют в качестве ингибитора фактора коагуляции, присутствующего в коагуляционном каскаде или процессе свертывания крови. В РСТ патентной заявке АО 98/47876, Vаη Воеске1 и др., описаны пептидные 6-алкилпиридоны и 2-алкилпиримидиноны в качестве противотромботических соединений. В РСТ патентной заявке АО 98/16547, Ζΐιιι и 8сагЬогоидБ, описаны 3-(И-гетероциклиламино)-4,5,6-замещенные пиридонилацетамиды и 2,4-замещенные 5-(И-гетероциклиламино)пиримидинонилацетамиды, содержащие амидные заместители и обладающие активностью в отношении фактора Ха млекопитающих. В патенте США 5656645, Татига и др., описаны 4,5,6-замещенные 3-аминопиридонилацетамиды, 1,6-замещенные 5-аминоурацинилацетамиды и 2,4-замещенные 5-аминопиримидинонилацетамиды, содержащие амидные заместители, имеющие формильную функцию и обладающие активностью против тромбина. В патенте США 5658930, Татига и др., опять описаны 4,5,6-замещенные 3-аминопиридонилацетамиды, 1,6-замещенные 5-аминоурацинилацетамиды и 2,4-замещенные 5-аминопиримидинонилацетамиды, содержащие амидные заместители, имеющие формильную функцию и обладающие активностью против тромбина. В РСТ патентных заявках 96/18644 и 97/46207, Татига и др., дополнительно описаны 4,5,6замещенные 3-аминопиридонилацетамиды, 1,6-замещенные 5-аминоурацинилацетамиды и 2,4замещенные 5-аминопиримидинонилацетамиды, содержащие амидные заместители, имеющие формильную функцию и обладающие активностью против тромбина. В РСТ патентной заявке АО 98/09949, §ц
-1005367 ζιιΙ<ί и др., описаны 2-гетероциклилацетамидо производные 1,2-дикетонов и сообщается, что они ингибируют протеазы, в особенности ингибиторы химазы. В патенте США 5668289, Запбегзоп и др., описаны 6алкил-, 6-циклоалкил- и 6-трифторметилпиридоны, незамещенные в положениях 4 и 5, и сообщается, что они ингибируют тромбин. В РСТ патентной заявке АО 97/01338, Запбегзоп и др., описаны 6-алкил-, 6циклоалкил- и 6-трифторметилпиридоны, незамещенные в положениях 4 и 5, и сообщается, что они ингибируют тромбин. В патенте США 5792779, Запбегзоп и др., описаны 4,6-алкил, 4,6-циклоалкил и 4,6трифторметилпиридоны, обладающие полезностью в качестве ингибиторов тромбина. В РСТ патентной заявке АО 97/30708, Запбегзоп и др., описаны дополнительные замещенные 4,6-алкил, 4,6-циклоалкил и 4,6-трифторметилпиридоны, обладающие полезностью в качестве ингибиторов тромбина. В патенте США 5869487, СоЪигп и др., описаны пиридо[3,4-Ъ]пиразины, содержащие конденсированную 6метилпиридоновую функцию и обладающие полезностью в качестве ингибиторов тромбина. В РСТ патентной заявке АО 98/31670, Запбегзоп и др., описаны дополнительные 4-замещенные 6-алкил, 6циклоалкил и 6-трифторметилпиридоны, обладающие полезностью в качестве ингибиторов тромбина. В РСТ патентной заявке АО 98/17274, СоЪигп и др., описаны 3,4-диамино-6-метилпиридоны, обладающие полезностью в качестве ингибиторов тромбина человека. В РСТ патентной заявке АО 98/42342, 1заасз и др., описаны дополнительные 6-алкил, циклоалкил и трифторметилзамещенные пиридоны и пиразиноны, которые, как сообщается, ингибируют тромбин человека.
Краткое изложение сущности изобретения
Целью настоящего изобретения является создание соединений, полезных для антикоагуляционной терапии и имеющих общую структуру:
Формула (I)
Другой целью настоящего изобретения является создание способов профилактики и лечения тромботических заболеваний, таких как заболевание венечной артерии, цереброваскулярное заболевание и других заболеваний, связанных с коагуляцией. Профилактику и лечение таких тромботических заболеваний осуществляют путем введения нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединений формулы (I).
Другие различные цели и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания изобретения.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к классу соединений, включающему замещенные полициклические арил- и гетероарил-пиридоны, которые полезны для антикоагуляционной терапии для лечения и профилактики множества тромботических заболеваний, включая заболевания венечной артерии и цереброваскулярное заболевание, представленных формулой (I) в1
о или его фармацевтически приемлемым солям, где В выбран из группы, состоящей из фенила, С1-С6 алкила и С3-С6 циклоалкила;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, -ЗО2- и -С(О)-;
В1 и Х0 представляет водород;
К2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или В2 вместе с В1 образует хинолин;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -С(О)ПН-, -ΝΗ- или -ЗО2ПН-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой, или С1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из гуанидино, оксо (=О), 5-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и З.
-2005367
В другом воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В представляет фенил;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, -8О2- и -С(О)-;
В1 и Х0 представляет водород;
В2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями) , который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или В2 вместе с В1 образует хинолин;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -С(О)ЫН-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
Еще в одном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В представляет фенил;
А выбирают из группы, состоящей из СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2;
В1 и Х0 представляет водород;
В2 представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -С(ОШ11-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино-или гуанидиногруппой.
В следующем воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В представляет фенил или тиенил;
А выбирают из группы, состоящей из СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2; В1 и Х0 представляет водород;
В2 представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -С(ОШ11-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
В следующих воплощениях соединения настоящего изобретения имеют формулу
и могут находиться в форме их фармацевтически приемлемой соли. В указанной формуле В2 представляет 3-аминофенил, В представляет фенил, А представляет СН2, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
В2 представляет 3-метилфенил, В представляет фенил, А представляет СН2СН2, Υ0 представляет 4амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
В2 представляет фенил, В представляет фенил, А представляет СН2, Υ0 представляет 4амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород.
Еще в одном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В выбирают из С1-С6 алкила;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, -8О2- и -С (О)-;
В1 и Х0 представляет водород;
В2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или В2 вместе с В1 образует хинолин;
К представляет -(С112)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -С(О)Н1-, -ΝΗ- или -8О2Я1-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
В другом воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В выбирают из С1-С6 алкила;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2;
В1 и Х0 представляет водород;
В2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
-3005367
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -Ο(Θ)ΝΗ-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
В еще одном воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В выбирают из С1-С6 алкила;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2;
В1 и Х0 представляет водород;
Я2 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -ί.’(ϋ)ΝΗ-. -ΝΗ- или -8Θ2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
В следующих воплощениях соединений формулы
К1
О
Я2 представляет 5-амино-2-фторфенил, В представляет изопропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 2-метил-2-аминофенил, В представляет изопропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет этил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет изопропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет 2-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет (Я)-2-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет (8)-2-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет 3-пентил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет этил, А представляет СН2, Υ0 представляет 4аамидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет 2-метилпропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет 2-пропил, А представляет СН2СН2, Υ0 представляет
4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет пропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет трет-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-аминофенил, В представляет бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород; или
Я2 представляет 3-карбоксифенил, В представляет 2-пропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, Я1 представляет водород и Х0 представляет водород.
В другом воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В выбран из С3-С6 циклоалкила;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, -§О2- и -С(О)-;
Я1 и Х0 представляет водород;
Я2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или Я2 вместе с Я1 образует хинолин;
К представляет -(СЩ^-, где т представляет целое число от 1 до 3;
-4005367
Е0 представляет -Ο(Θ)ΝΗ-, -ΝΗ- или -§Θ2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
В дальнейшем воплощении в вышеуказанных соединениях или его фармацевтически приемлемой соли В выбран из С3-С6 циклоалкила;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2;
К? и Х0 представляет водород;
К2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С£-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -ί.’(ϋ)ΝΗ-. -ΝΗ- или -8Θ2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
В следующем воплощении соединения или его фармацевтически приемлемой соли В выбран из С3С6 циклоалкила;
А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2;
К1 и Х0 представляет водород;
К2 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет Α(Θ)ΝΗ-, -ΝΗ- или -8Θ2ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
В другом воплощении соединений формулы I или их фармацевтически приемлемой соли В представляет фенил;
А выбирают из группы, состоящей из -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5 и -8О2-;
Х0 представляет водород;
К2 вместе с К1 образует хинолин;
К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
Е0 представляет -ί.’(Ό)ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой, или С£-С6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из гуанидино, оксо (=О), 5-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8.
В частном случае предыдущего воплощения соединения или его фармацевтически приемлемой соли В представляет фенил;
А представляет СН2СН2 или -8О2-;
Х0 представляет водород;
К2 вместе с К1 образует хинолин;
К представляет СН2;
Е0 представляет -ί.’(Ό)ΝΗ-; и
Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидиногруппой, или С5-алкил, замещенный оксогруппой, гуанидиногруппой и тиазолилом.
Предпочтительными воплощениями соединений в соответствии с настоящим изобретением являются соединения формул, представленных ниже
-5005367
или
или их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения данного изобретения можно использовать в антикоагуляционной терапии для лечения и профилактики множества тромботических болезненных состояний, включая заболевания венечной артерии и цереброваскулярное заболевание. Соединения данного изобретения могут использоваться для ингибирования серинпротеазы, связанной с коагуляционным касакадом и факторов II, VII, VIII, IX, X, XI или XII. Соединения изобретения могут ингибировать образование агрегатов тромбоцитов крови, ингибировать образование фибрина, ингибировать образование тромба и ингибировать образование эмболии у млекопитающих в крови, продуктах крови и в органах млекопитающих. Соединения также можно использовать для лечения или профилактики нестабильной стенокардии, не поддающейся лечению стенокардии, кратковременных приступов ишемии, фибрилляций предсердия, тромботического удара, эмболического удара, тромбоза глубокой вены, рассеянной внутрисосудистой коагуляции, глазного образования фибрина и повторной закупорки или рестеноза реканализированных сосудов у млекопитающих. Соединения также можно использовать при профилактическом лечении субъектов, подверженных риску развития подобных заболеваний. Соединения можно использовать для снижения риска атеросклероза. Соединения формулы (I) также могут быть полезны для профилактики инсульта (ΟνΑ) или удара.
Помимо применения для лечения человека данные соединения также могут использоваться для ветеринарного лечения домашних животных, экзотических животных и сельскохозяйственных животных, влкючая млекопитающих, грызунов и тому подобных. Более предпочтительные животные включают лошадей, собак и кошек.
В еще одном воплощении настоящего изобретения новые соединения выбирают из соединений, указанных в примерах с 1 по 28 и в таблице примеров 1.
В данном описании для ясности определено применение общих терминов при описании соединений.
Стандартные отдельные буквы символов элементов использованы для представления конкретных типов атомов, если не указано другого. Символ «С» представляет атом углерода. Символ «О» представляет атом кислорода. Символ «Ν» представляет атом азота. Символ «Р» представляет атом фосфора. Символ «8» представляет атом серы. Символ «Н» представляет атом водорода. Символы элементов из двух букв использованы для определения элементов периодической таблицы (например, С1 представляет хлор, 8е представляет селен и т.д.).
Как использовано в данном описании термин «С1-С6 алкил» означает ациклический алкильный радикал, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Указанные алкильные радикалы необязательно могут быть замещены группами, как определено ниже. Примеры таких радикалов включают метил, этил, хлорэтил, гидроксиэтил, н-пропил, оксопропил, изопропил, нбутил, цианобутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, аминопентил, изоамил, гексил, октил и тому подобное.
Термин «углеродный» радикал означает атом углерода без каких-либо ковалентных связей и способный образовывать четыре ковалентные связи.
Термин «алкиленовый» радикал означает линейные или разветвленные радикалы, имеющие от 1 до 5 атомов углерода и имеющие места присоединения по двум или более ковалентным связям. Примеры таких радикалов включают метилен, этилен, метилэтилен и изопропилиден.
Термин «галоген» означает галогены. Такие как атомы фтора, хлора, брома или иода.
Термин «арил», сам по себе или в сочетании, означает карбоциклическую ароматическую систему, содержащую одно кольцо. Термин «арил» охватывает ароматические радикалы, такие как фенил.
Термин «гетероциклил» охватывает насыщенные и частично насыщенные гетероатомсодержащие радикалы кольцевой структуры, имеющие 5 членов кольца, выбранных из углерода, азота, серы и кислорода, где по крайней мере один атом кольца представляет собой гетероатом. Примеры насыщенных гетероциклильных радикалов включают пирролидинил, имидазолидинил, тиазолидинил и т. д. Примеры час
-6005367 тично насыщенных гетероциклильных радикалов включают дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Неограничивающие примеры гетероциклических радикалов включают 2пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3-диоксаланил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил и тому подобное.
Термин «гетероарил» охватывает полностью ненасыщенные гетероатомсодержащие ароматические радикалы кольцевой структуры, имеющие 5 членов кольца, выбранных из углерода, азота, серы и кислорода, в которых по крайней мере один атом кольца представляет собой гетероатом. Примеры «гетероарильных» радикалов включают гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-4 атома азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, триазолил [например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3триазолил, 2Н-1,2,3-триазолил и т.д.]; ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом кислорода, например, пиранил, 2-фурил, 3-фурил и т.д.; ненасьщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую атом серы, например, 2-тиенил, 3-тиенил и т.д.; ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома кислорода и 1-3 атома азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил [например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.д.] и т.д.; ненасыщенную гетеромоноциклическую группу, содержащую 1-2 атома серы и 1-3 атома азота, например, тиазолил, тиадиазолил [например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.д.] и т.д. Указанная «гетероциклильная» группа может иметь 1-3 заместителя, как определено ниже. Предпочтительные гетероциклические радикалы включают пятичленные неконденсированные радикалы. Неограничивающие примеры гетероарильных радикалов включают пирролил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, тиофенил, фуранил, тетразолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, 2пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4тиадиазолил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,4-тритианил и тому подобное.
Термин «сульфонил», если он используется сам по себе или связан с другими терминами, как например, алкилсульфонил, означает соответственно двухвалентные радикалы -§О2-.
«Алкилсульфонил» охватывает алкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, где алкил является таким, как определено выше.
«Алкилсульфонилалкил» охватывает алкилсульфонильные радикалы, присоединенные к алкильному радикалу, где алкил является таким, как определено выше. Термин «аминосульфонил» означает аминорадикал, присоединенный к сульфонильному радикалу.
Термин «аралкил» охватывает арилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными аралкильными радикалами являются «низшие аралкильные» радикалы, имеющие арильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, имеющим от одного до шести атомов углерода. Примеры таких радикалов включают бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Термины бензил и фенилметил являются взаимозаменяемыми.
Термин «гетероаралкил» охватывает гетероарилзамещенные алкильные радикалы, где гетероаралкильный радикал может быть дополнительно замещен тремя или более заместителями, как определено выше для аралкильных радикалов.
Термин «пергалоаралкил» охватывает арилзамещенные алкильные радикалы, где аралкильный радикал замещен тремя или более галогеновыми радикалами, как определено выше.
Термин «аралкилсульфонил» охватывает аралкильные радикалы, присоединенные к сульфонильному радикалу, где аралкил является таким, как определено выше.
«Аралкилсульфонилалкил» охватывает аралкилсульфонильные радикалы, присоединенные к алкильному радикалу, где алкил является таким, как определено выше.
Термин «циклоалкил» охватывает радикалы, имеющие от трех до 6 атомов углерода. Примеры включают радикалы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Термин «циклоалкилалкил» охватывает циклоалкилзамещенные алкильные радикалы. Предпочтительными циклоалкилалкильными радикалами являются «низшие циклоалкилалкильные» радикалы, имеющие циклоалкильные радикалы, присоединенные к алкильным радикалам, имеющим от одного до шести атомом углерода. Примеры таких радикалов включают циклогексилгексил.
Термин «карбонил» означает углеродный радикал, две из четырех ковалентных связей которого находятся в общем пользовании с атомом кислорода. Термин «карбокси» охватывает гидроксильный радикал, как определено выше, присоединенный к одной из двух необобществленных связей карбонильной группы. Термин «карбоксамид» охватывает амино, моноалкиламино, диалкиламино, моноциклоалкиламино, алкилциклоалкиламино и дициклоалкиламинорадикалы, присоединенные к одной из двух необобществленных связей карбонильной группы. Термин «карбоксамидоалкил» охватывает карбоксамидные радикалы, как определено выше, присоединенные к алкильной группе.
Термин «амино» означает атом азота, содержащий два заместителя, таких как гидридо, гидрокси или алкил, и имеющий одну ковалентную связь, доступную для связывания с отдельным атомом, таким как углерод. Примеры таких аминорадикалов включают, например, -ΝΗ2, -ΝΗί.Ή3. -ΝΗΟΗ и -ΝΗΟΟΗ3.
Термин «имино» означает атом азота, содержащий один заместитель, такой как гидридо, гидрокси или алкил, и имеющий две ковалентные связи, доступные для связывания с отдельным атомом, таким как углерод. Примеры таких иминорадикалов включают, например, =ΝΗ, =КСН3, =ΝΟΗ и =ΝΟ0Π3.
-7005367
Термин «иминокарбонил» означает углеродный радикал, имеющий два из четырех сайтов ковалентного связывания в общем пользовании с иминогруппой. Примеры таких иминокарбонильных радикалов включают, например, Ο’=ΝΗ. Ο=ΝΟΗ3, Ο=ΝΟΗ и Ο=ΝΟΟΗ3.
Термин «амидино» охватывает замещенную или незамещенную аминогруппу, связанную с одной из двух доступных связей иминокарбонильного радикала. Примеры таких амидинорадикалов включают, например, ΝΗ2-Ο=ΝΗ, ΝΗ2-Ο=ΝΟΗ3, ΝΗ2-0=ΝΟΟΗ3 и ΟΗ3ΝΗ-0=ΝΟΗ.
Термин «гуанидино» означает амидино группу, связанную с аминогруппой, как определено выше, где указанная аминогруппа может быть связана с третьей группой. Примеры таких гуанидинорадикалов включают, например, ΝΗ2-Ο(ΝΗ)-ΝΗ-, ΝΗ2-Ο(ΝΟΗ3)-ΝΗ-, ΝΗ2-0(ΝΟΟΗ3)-ΝΗ и 0Η3ΝΗ-0 (ΝΟΗ) -ΝΗ-.
Некоторые из указанных групп, определенных выше, необязательно могут иметь 1 или более негидридных заместителей, таких как амино, карбоксил, амидокарбонил, гидрокси, гуанидино, оксо, галоген и т. д.
Термин «спейсер» может включать ковалентную связь и линейный фрагмент, имеющий основу из
1-5 смежных атомов.
Соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерной, геометрической или стереоизомерной формах. В настоящем изобретении рассматриваются все такие соединения, включая цис- и транс-геометрические изомеры, Е- и Ζ-геометрические изомеры, В- и 8-энантиомеры, диастереомеры, бизомеры, 1-изомеры, их рацемические смеси и другие их смеси, как подпадающие под объем изобретения. Фармацевтически приемлемые соли таких таутомерных, геометрических или стереоизомерных форм также включены в данное изобретение.
Термины «цис» и «транс» означают образование геометрической изомерии, в которой из двух атомов углерода, связанных двойной связью, каждый будет иметь атом водорода на одной и той же стороне двойной связи («цис») или на противоположных сторонах двойной связи («транс»).
Некоторые из описанных соединений содержат алкенильные группы, и подразумевается, что они включают как цис, так и транс, или «Е» и «Ζ» геометрические формы.
Некоторые из описанных соединений содержат один или несколько стереоцентров, и подразумевается, что они включают В, 8 и смесь В и 8 форм для каждого присутствующего стереоцентра.
Некоторые из описываемых соединений могут содержать одну или более кетонных или альдегидных карбонильных групп или их сочетания самих по себе, или в виде части гетероциклической кольцевой системы. Такие карбонильные группы могут существовать частично или в основном в виде «кетонной» формы и частично или в основном в виде одной или нескольких «енольных» форм каждой из присутствующих альдегидной или кетонной группы. Подразумевается, что соединения настоящего изобретения, имеющие альдегидные или кетонные карбонильные группы, включают как «кетонную», так и «енольную» таутомерные формы.
Некоторые из описанных соединений могут содержать одну или более амидных карбонильных групп или их сочетаний самих по себе, или в виде части гетероциклической кольцевой системы. Такие карбонильные группы могут существовать частично или в основном в виде «кетонной» формы и частично или в основном в виде одной или нескольких «енольных» форм каждой из присутствующих амидных групп. Подразумевается, что соединения настоящего изобретения, имеющие амидные карбонильные группы, включают как «кетонную», так и «енольную» таутомерные формы. Такие амидные карбонильные группы могут быть как оксо ^=Ο), так и тионо (С=8) типа.
Некоторых из описанных здесь соединений могут содержать одну или более иминных или енаминных групп или их сочетаний. Такие группы могут существовать частично или в основном в «иминной» форме и частично или в основном в виде одной или нескольких «енаминных» форм для каждой присутствующей группы. Подразумевается, что соединения настоящего изобретения, имеющие указанные иминные или енаминные группы, включают как «иминные», так и «енаминные» таутомерные формы.
Настоящее изобретение также включает лечение и профилактику при антикоагуляционной терапии для лечения и предотвращения множества тромботических болезненных состояний, включая заболевания венечной артерии и цереброваскулярные заболевания, у субъекта, включающие введение субъекту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I):
к1 (I) или его фармацевтически приемлемой соли.
В качестве дополнительного воплощения соединений настоящего изобретения формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, изобретение включает лечение и профилактику заболевания венечной артерии, цереброваскулярного заболевания и других относящихся к коагуляционному каскаду заболеваний у субъекта, включающих введение субъекту, имеющему такое заболевание, терапевтически эффективного количества соединений формулы (I) настоящего изобретения или их фармацевтически приемлемой соли.
-8005367
Соединения настоящего изобретения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли также можно использовать, когда требуется предотвратить свертывания крови, как например, для предотвращения свертывания цельной крови при хранении и для профилактики свертывания в других биологических образцах для тестирования или хранения. Такие ингибиторы свертывания крови настоящего изобретения также можно добавлять к или приводить в контакт с хранящейся цельной кровью и любой средой, в которой содержатся или предполагается, что содержатся, коагулирующие факторы плазмы крови, и в которой желательно ингибировать свертывание крови, например, при контактировании крови млекопитающего с материалом, выбранным из группы, включающей сосудистые трансплантаты, стенты, ортопедические протезы, сердечные протезы и экстракорпоральные системы кровообращения.
Соединения формулы (I) способны ингибировать активность серинпротеаз, относящихся к коагуляционному каскаду и таким образом могут использоваться при получении лекарственного средства, в способе для профилактики или терапевтического лечения заболеваний, опосредованных серинпротеазами коагуляционного каскада, как например, для ингибирования образования агрегатов тромбоцитов крови, ингибирования образования фибрина, ингибирования образования тромба и ингибирования образования эмбола у млекопитающего в крови, в продуктах крови и в органах млекопитающих. Соединения также можно использовать для лечения или профилактики нестабильной стенокардии, не поддающейся лечению стенокардии, инфаркта миокарда, кратковременных приступов ишемии, фибрилляций предсердия, тромботического удара, эмболического удара, тромбоза глубокой вены, рассеянной внутрисосудистой коагуляции, глазного образования фибрина и повторной закупорки или рестеноза реканализированных сосудов у млекопитающего. Соединения также можно использовать для изучения механизма действия серинпротеаз коагуляционного каскада с целью возможности создания лучших ингибиторов и разработки лучших методов анализа. Соединения формулы (I) также могли бы оказаться полезными для профилактики инсульта или удара.
В семейство соединений формулы (I) также включены их фармацевтически приемлемые соли. Термин «фармацевтически приемлемая соль» охватывает обычно используемые соли щелочных металлов и аддитивные соли свободных кислот или свободных оснований. Природа соли не является решающей при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Подходящие фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) могут быть получены из неорганической кислоты или из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористо-водородная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислоты. Подходящие органические кислоты могут быть выбраны из алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбоциклического и сульфонового классов органических кислот, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, мезиловая, салициловая, пгидроксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памоевая), метансульфоновая, этилсульфоновая, бензолсульфоновая, сульфаниловая, стеариновая, циклогексиламиносульфоновая, алгеновая, галактуроновая кислота. Подходящие фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы (I) включают соли металлов, полученные из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка, или органические соли, полученные из Ν,Ν'-дибезилэтилендиамина, холина, хлорпрокаина, диэтаноламина, этилендиамина, меглумина (Ν-метилглукамина) и прокаина. Все данные соли могут быть получены обычными способами из соответствующего соединения формулы (I) путем его взаимодействия, например, с подходящей кислотой или основанием.
Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, включающую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) в сочетании с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем, вспомогательным веществом или разбавителем. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать активные соединения формулы (I) в сочетании с одним или несколькими не токсичными фармацевтически приемлемыми носителями и/или разбавителями и/или вспомогательными веществами (обобщенно называемыми в данном описании как «носители») и, при желании, с другими активными ингредиентами. Активные соединения настоящего изобретения можно вводить любым подходящим путем, предпочтительно в виде фармацевтической композиции, приспособленной для такого пути введения, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения.
Активные соединения и композиции можно вводить, например, перорально, внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно, глазным или местным образом. Для лечения глазного образования фибрина соединения могут вводиться внутриглазным образом или местным образом, а также перорально или парентерально.
Соединения можно вводить в виде депо-инъекции или имплантированного препарата, который может быть составлен таким образом, чтобы дать возможность замедленного высвобождения активного ингредиента. Активный ингредиент может быть спрессован в пилюли или небольшие цилиндры и имплантирован подкожно или внутримышечно в виде депо-инъекций или имплантатов. Для имплантатов можно использовать инертные материалы, такие как биоразрушаемые полимеры или синтетические силиконы, например, Ξίΐαδίίο. силиконовая резина или другие кремнийсодержащие полимеры.
-9005367
Соединения также можно вводить в форме системы липосомной доставки, как, например, в виде небольших однослойных пузырьков, больших однослойных пузырьков или многослойных пузырьков. Липосомы могут быть получены из ряда фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Соединения также можно доставлять с использованием в виде индивидуальных носителей моноклональных антител, с которыми соединены молекулы соединений. Соединения также могут быть соединены с растворимыми полимерами в качестве лекарственных носителей, способных к целенаправленной доставке. Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидрокси-этиласпартамидфенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения могут быть соединены с классом биоразрушаемых полимеров, используемых для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, такими как полимолочная кислота, полигликолевая кислота, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляная кислота, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и сшитые или амфипатические блоксополимеры гидрогелей.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может быть получена в виде, например, таблеток, капсул (каждая из которых включает составы поддерживаемого или замедленного высвобождения), пилюль, порошков, гранул, эликсиров, настоек, включающих жидкости сиропов и эмульсий. Фармацевтическую композицию предпочтительно изготавливают в виде единичной дозированной лекарственной формы, содержащей конкретное количество активного ингредиента. Примерами таких единичных дозированных лекарственных форм являются таблетки или капсулы. Активный ингредиент также можно вводить путем инъекции в виде композиции, где, например, в качестве подходящего носителя может быть использован физиологический раствор, декстроза или вода.
Вводимое количество терапевтически активных соединений и режим дозированного лечения болезненного состояния с помощью соединений и/или композиций данного изобретения зависят от ряда факторов, включая возраст, вес, пол и медицинское состояние субъекта, серьезность заболевани, путь и частота введения и от конкретного используемого соединения, и поэтому могут изменяться в широком диапазоне.
Фармацевтические композиции могут содержать активные ингредиенты в диапазоне от примерно 0,1 до 2000 мг и предпочтительно в диапазоне от примерно 0,5 до 500 мг. Подходящей может быть суточная доза, составляющая от примерно 0,01 до 100 мг/кг веса тела и предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 20 мг/кг веса тела. Суточную дозу можно вводить в виде от одной до четырех доз в день.
Соединения могут быть использованы в составе мази или крема или в виде суппозитория, содержащего активные ингредиенты в общем количестве, например, от 0,075 до 30% вес./вес., предпочтительно от 0,2 до 20% вес./вес. и наиболее предпочтительно от 0,4 до 15% вес./вес. Когда их вводят в состав мази, активные ингредиенты можно использовать вместе либо с парафиновой, либо со смешиваемой с водой основой мази.
Альтернативно, активные ингредиенты можно вводить в состав крема вместе с основой крема масло-в-воде. При желании, водная фаза основы крема может включать, например, по крайней мере 30% вес./вес. многоатомного спирта, такого как пропиленгликоль, бутан-1,3-диол, маннит, сорбит, глицерин, полиэтиленгликоль и их смеси. Состав для местного применения может, при желании, включать соединение, которое усиливает поглощение или проникновение активного ингредиента через кожу или другие обрабатываемые площади. Примеры таких усилителей кожной проницаемости включают диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения данного изобретения также можно вводить с помощью чрескожного устройства. Предпочтительно, местное введение следует осуществлять с использованием пластыря или резервуарного и пористого мембранного типа, или ряда твердых матриксов. В любом случае активный ингредиент доставляется непрерывно из резервуара или микрокапсул через мембрану в проницаемый для активного ингредиента клейкий слой, который контактирует с кожей или слизистой оболочкой реципиента. Если активный ингредиент поглощается через кожу, реципиенту вводят контролируемый и заранее определенный поток активного агента. В случае микрокапсул инкапсулирующий агент также может функционировать в качестве мембраны.
Масляная фаза эмульсий данного изобретения может быть составлена из известных ингредиентов известным образом. Хотя фаза может включать только эмульгатор, она может содержать смесь по крайней мере одного эмульгатора с жиром или маслом или вместе и с жиром, и с маслом. Предпочтительно включают гидрофильный эмульгатор вместе с липофильным эмульгатором, который действует как стабилизатор. Также является предпочтительным включать как масло, так и жир. Вместе, эмульгатор(ы) в присутствии или в отсутствии стабилизатора(ов) дает так называемый эмульгирующий воск, и воск вместе с маслом и жиром составляет так называемую эмульгирующую основу мази, которая образует масляную дисперсную фазу кремов. Эмульгаторы и стабилизаторы эмульсий, подходящие для применения в составах настоящего изобретения, включают, наряду с другими, Ттеееи 60, 8раи 80, цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерил-моностеарат и лаурилсульфат натрия.
-10005367
Выбор подходящих масел или жиров для состава основан на достижении требуемых косметических свойств, поскольку растворимость активного соединения в большинстве масел, пригодных для использования в составах фармацевтических эмульсий, очень низка. Таким образом, крем предпочтительно должен быть не жирным, не пачкающим и отмываемым продуктом с подходящей консистенцией для исключения просачивания из тюбиков и других контейнеров. Можно использовать линейные или разветвленные моно- и двухосновные алкиловые сложные эфиры, такие как диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевые сложные диэфиры кокосовых жирных кислот, изопропилмиристат, децилолеат, изопропилпалмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат или смесь разветвленных сложных эфиров. Они могут использоваться сами по себе или в комбинации, в зависимости от требуемых свойств.
Альтернативно, можно использовать высокоплавкие липиды, такие как белый мягкий парафин и/или жидкий парафин или другие минеральные масла.
Для терапевтических целей активные соединения настоящего изобретения обычно комбинируют с одним или несколькими вспомогательными веществами, подходящими для указанного пути введения. При введении рег 08 (перорально), соединения могут быть смешаны с лактозой, сахарозой, порошком крахмала, целлюлозными сложными эфирами алкановых кислот, алкиловыми сложными эфирами целлюлозы, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми или кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатином, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, а затем таблетированы или инкапсулированы для обычного введения. Такие капсулы или таблетки могут содержать состав контролируемого высвобождения, что может обеспечиваться путем дисперсии активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Составы для парентерального введения могут быть в форме водных или неводных изотонических стерильных инъекционных растворов или суспензий. Данные растворы и суспензии могут быть получены из стерильных порошков или гранул, имеющих один или несколько носителей или разбавителей, отмеченных для применения в составах для перорального введения. Соединения могут быть растворены в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия или различных буферах. Другие вспомогательные вещества и способы введения хорошо и широко известны в фармацевтической области.
При практическом осуществлении способов настоящего изобретения лечения и профилактики множества тромботических болезненных состояний, включая заболевание венечной артерии и цереброваскулярное заболевание, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения вводят сами по себе или в сочетании друг с другом, или в сочетании с другими лекарственными средствами или ίη νίνο диагностическими агентами. Ингибиторы коагуляционного каскада настоящего изобретения также можно вводить совместно с подходящими агентами против агрегации тромбоцитов, включая, но не ограничиваясь, тиклопидин или клопидрогель, антагонистами фибриногенового рецептора (например, для лечения или профилактики нестабильной стенокардии или для профилактики повторной закупорки после ангиопластики и рестеноза), антикоагулянтами, такими как аспирин, варфарин и гепарины, тромболитическими агентами, такими как плазминогеновые активаторы или стрептокиназа, для достижения синергистических эффектов при лечении различных патологий, агентами, снижающими содержание жиров, включая антигиперхолестеролемики (например, ингибиторы НМО СоА редуктазы, такие как мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин и флувастатин, ингибиторы НМО СоА синтатазы, и т.д.), противодиабетическими лекарственными средствами или другими сердечно-сосудистыми агентами (спиральными диуретиками, диуретиками тиазидного типа, нитратами, антагонистами альдостерона (т.е. спиронолактоном и эпоксимекслереноном), ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (например, АСЕ), антагонистами ангиотензин II рецептора, бета-блокаторами, антиаритмическими, антигипертензионными агентами и блокаторами кальциевых каналов для лечения и профилактики атеросклероза). Например, пациенты, страдающие от заболевания венечной артерии, и пациенты, подвергаемые процедурам ангиопластики, выигруют от совместного введения антагонистов фибриногенового рецептора и ингибиторов коагуляционного каскада настоящего изобретения. Также ингибиторы коагуляционного каскада могут усилить эффективность тканево-плазминогенной активатор-опосредованной тромболитической реперфузии.
Типичные дозы ингибиторов коагуляционного каскада настоящего изобретения совместно с другими подходящими противотромботическими агентами, антикоагуляционными агентами, сердечнососудистыми терапевтическими агентами или тромболитическими агентами могут быть такими же, как и дозы ингибиторов каскада коагуляции, вводимые без совведения дополнительных противотромботических агентов, антикоагуляционных агентов, сердечно-сосудистых терапевтических агентов или тромболитических агентов, или могут быть существенно ниже, чем дозы ингибиторов каскада коагуляции, вводимые без совведения дополнительных противотромботических агентов, антикоагуляционных агентов, сердечно-сосудистых терапевтических агентов или тромболитических агентов, в зависимости от терапевтической необходимости пациента.
Все отмеченные ссылки включены в данное описание в качестве ссылки.
Хотя данное изобретение было описано, касаясь конкретных вариантов осуществления, подробности данных конкретных воплощений не следует истолковывать в качестве ограничений. Следующие
-11005367 примеры представлены для иллюстрации настоящего изобререния и не предназначены для ограничения его объема. Без дальнейшего уточнения предполагается, что специалист в данной области сможет, используя предшествующие описания, использовать настоящее изобретение во всей его полноте. Следовательно, следующие предпочтительные конкретные варианты осуществления следует истолковывать только как иллюстративные, а не ограничивающие каким-либо образом оставшуюся часть описания. Также рассматриваются соединения, содержащие множество вариаций структурных модификаций, проиллюстрированные на схемах или в следующих примерах. Специалистам в данной области будет легко понятно, что известные изменения условий и методов следующих препаративных способов можно использовать для получения данных соединений.
Специалист в данной области может использовать данные общие способы для получения следующих конкретных соединений примеров, которые были или могли бы быть должным образом охарактеризованы с помощью *Н ЯМР, масс-спектрометрии, элементного состава и аналогичными способами. Данные соединения также могут быть образованы ΐπ νΐνο. Следующие примеры содержат подробные описания способов получения соединений формулы (I) . Такие подробные описания входят в объем изобретения и представлены только в иллюстративных целях и не предназначены в качестве ограничения объема изобретения. Все части представлены по весу, а температура выражена в градусах Цельсия, если не указано другого.
Следующие общие синтетические последовательности можно использовать при осуществлении настоящего изобретения. Сокращения, использованные на схемах и в таблицах, включают: «АА» представляет аминокислоты, «АеСЫ» представляет ацетонитрил, «АсОН» представляет уксусную кислоту, «ΒΙΝΑΡ» представляет 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, «ВпОН» представляет бензиловый спирт, «ВпСНО» представляет 2-фенилэтаналь, «Вп8О2С1» представляет хлористый бензилсульфонил, «Вос» представляет трет-бутоксикарбонил, «ВОР» представляет бензотриазол-1-ил-окси-трис-(диметиламино), «Ъи» представляет бутил, «бЪа» представляет дибензилиденацетон, «БСС» представляет 1,3дициклогексилкарбодиимид, «ДХМ» представляет дихлорметан или хлористый метилен, «ΌΙΒΑΗ» или «Ι)ΙΒΑΤ» представляет диизобутилалюминийгидрид, «ДМФ» представляет диметилформамид, «ДМСО» представляет диметилсульфоксид, «ΌΡΡΑ» представляет дифенилфосфорилазид, «ЕБС» представляет гидрохлорид 1-[3-(диметиламино)пропил]3-этилкарбодимида, «Прим.№» представляет «пример номер», «Ешос» представляет 9-флуоренил-метоксикарбонил, «ΗΟΒΐ» представляет гидроксибензотриазол, «ЛДА» представляет диизопропиламид лития, «МВ» представляет молекулярный вес, «ΝΜΜ» представляет Ν-метилморфолин, «ΡΙ1» представляет фенил или арил, «РНТН» представляет фталоильную группу, «ρηΖ» представляет 4-нитробензилоксикарбонил, «МФК» представляет межфазный катализатор, «ру» представляет пиридин, «ΡΝΗ2» представляет первичный органический амин, «8ЕМ» представляет 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид, «ρ-ΤδΟΗ» представляет паратолуолсульфоновую кислоту, «ТВАЕ» представляет фторид тетрабутиламмония, «ТВТЦ» представляет тетрафторборат 2-(1Н-бензотриозол-1ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, «ТЭА» представляет триэтиламин, «ТФУК» представляет трифторуксусную кислоту, «ТГФ» представляет тетрагидрофуран, «ТМ8» представляет триметилсилил, «ТМ8СШ представляет триметилсилилцианид и «СЪ/» или «Ζ» представляют бензилоксикарбонил.
Общие способы синтеза и конкретные примеры
Пиридоновые соединения настоящего изобретения могут быть получены, например, в соответствии со следующими способами и приведенными ниже схемами.
Пиридон, имеющий конденсированную арильную или гетероарильную группу, может рассматриваться как хинолон. Общая хинолоновая сходная структура с основным типом пиридонового кольца показана на фиг. 1. X, Υ и Ζ необязательно выбирают из СН.
О
Фиг. 1 Хинолоновые аналоги пиридонов.
Ν, СГ, СС1, С-ΟΝ, С-СН3, С-СН2СН3, С-ЫН2, Ο-ΟΗ2ΝΗ2, С-СН2ЫНСН3, С-ЯНСН3, Ο-Ν(ΟΗ3)2, С-СН(ЦН2)СН3, С-СН2СН2ЫН2, С-ШОСН3, С-ШОСН2СН3, Ο-Ο(ΝΗ)ΝΗ2, ε-Ο(ΝΟΗ)ΝΗ2, С-ОН, С-СН2ОН, С-СН2СН2ОН, С-СН(ОН)СН3, С-ОСН39 С-ОСН2СН3, С-СО2Н, С-СО2СН3, С-С(О)ХН2, С-С(О)ЫНСН3, С-С(О)ХН(СН3)2, С-СН2СО2Н, 0-802ΝΗ2, С-8О2ЫНСН3, С-Г4Н(О)ССН3 и С-РШ(О)ССГ3.
Хинолоны, в которых из \У-Х Υ-Ζ присоединен к четвертому или пятому положению пиридона вместо пятого и шестого положений, могут быть получены сопоставимыми способами. Общий способ получения широкого множества 2-пиридонов хинолонового типа суммарно представлен на схеме 1 и
-12005367 схеме 2. Данные способы могут дать возможность введения широкого диапазона заместителей в конденсированное кольцо или в качестве групп-предшественников целевых групп (например, нитрогруппы для последующего превращения в амино, ацетоксиметила для последующего гидролиза до гидроксиметила или окисления до альдегида или карбоновой кислоты и тому подобное), или используя защитные группы. Получение конкретных хинолоновых аналогов пиридона данного изобретения представлено в примерах 1-16.
Схема 1. Общий способ синтеза-1 хинолона
Схема 2. Общий способ синтеза-1 хинолона (завершение)
-13005367 (ЕХ 1А) 3-Нитро-1Н-хинолин-2-он (2,35 г, 12,37 ммоль) в 50 мл безводного ДМФ смешивали с 60% ΝαΗ в минеральном масле (0,59 г, 14,87 г) и смесь перемешивали в течение пяти минут. К данной смеси добавляли по каплям 2-метил-2-бромацетат (2,27г, 14,84 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при 20°С ДМФ удаляли в вакууме с помощью роторного испарителя, получая остаток в виде желтого масла. Остаток растирали в воде, получая желтое твердое вещество, которое промывали водой и гексаном. Желтый твердый продукт перекристаллизовывали из этилацетата, получая желтое твердое вещество в виде кристаллов игольчатой формы (1,38 г) как ожидаемый продукт, метил-(3нитро-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил) ацетат. Дополнительное количество продукта (1,20 г) получали из маточного раствора с помощью флэш-хроматографии на силикагеле для отделения его от побочного продукта О-алкилирования (0,334 г). Выход целевого продукта (ЕХ-1А) составлял 80%, ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΑεΟΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 2,48 мин, М+Н+ = 263,2 для формулы Οι2Ηι0Ν2Θ5.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13): δ 3,80 (с, 3Н), 5,17 (с, 2Н), 7,19 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,76 (т, 1 = 7,6 Гц, 1Н) , 7,78 (д, 1 = 8,4 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н). 13С ЯМР (101 МГц, СБС13): δ 44,2, 52,9, 114,2, 117,1, 124,0, 131,7, 134,8, 137,9, 140,6, 154,0, 167,6.
(ЕХ-1В) Соединение ЕХ-1А (2,51 г, 9,58 ммоль) смешивали с 10% Рй на активированном угле (0,51 г, 0,48 ммоль) в 150 мл метанола. Смесь перемешивали в атмосфере Н2, который вводили из резинового баллона в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и метанол удаляли, получая белое кристаллическое твердое вещество (2,06 г, выход = 93%), представляющее собой метил-(3-амино-2-оксо-2Н-хинолин1-ил)ацетат (3). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΑсСN / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50 °С) : время удерживания 2,12 мин, М+Н+ = 233,1 для формулы С12Н12Ы2О3.
Соединение 3 (2,04 г, 8,79 ммоль) и пиридин (3,55 мл, 43,95 ммоль) растворяли в 200 мл ацетонитрила. Данную смесь охлаждали до -10°С на бане со смесью вода-ацетон-сухой лед. К данной смеси быстро добавляли по каплям а-толуолсульфонилхлорид (4,19 г, 21,98 ммоль), растворенный в 10 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре от -10 до 0°С. Во время реакции продукт в виде белого твердого вещества осаждался из раствора. Чистый продукт, метил(3бензилсульфониламидо-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)ацетат (ЕХ-1В) (2,92 г), получали фильтрованием, промывая его ацетонитрилом. Дополнительное количество продукта (0,34 г) получали, обрабатывая фильтрат и подвергая его колоночной хроматографии на силикагеле Вю!аде-40 с использованием в качестве элюента 25% этилацетат в гексане. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΑсСN / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 3,52 мин, Μ+Να' = 408,9 для формулы ^9Η18Ν2Ο58Να.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) : δ 3,81 (с, 3Н), 4,42 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н) , 7,09 (д, 1 = 8,8 Гц, 1Н), 7,27 (м, 5Н), 7,48 (т, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1 = 10 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н) . 13С ЯМР (101 МГц, СБС13) : δ 44,5, 52,8, 58,5, 113,3, 119,5, 120,4, 123,5, 127,2, 127,8, 128,7, 128,8, 129,0, 129,2, 130,8, 135,2, 157,3, 167,9.
(ЕХ-1С) Соединение ЕХ-1В (3,19 г, 8,26 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ, 30 мл МеОН и 50 мл 1М ЫОН. Смесь перемешивали при 20°С в течение одного часа. Смесь концентрировали для удаления органических растворителей. Оставшийся водный раствор подкисляли до рН = 1 1М НС1, при этом из раствора выпадало в осадок твердое вещество. Твердое вещество очищали фильтрованием, промывали 1М НС1 и водой и сушили в вакууме, получая белое твердое вещество как чистый продукт, (3бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)уксусную кислоту (ЕХ-1С) (2,98 г, выход 97%). ВЭЖХмасс-спектр (от 0 до 95% ΑсСN / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,09 мин, Μ+Να' = 395,2 для формулы ^8Η16Ν2Ο58Να.
Ή ЯМР (400 МГц, СБС13) : δ 4,54 (с, 2Н), 5,13 (с, 2Н) , 7,15 (т, 1 = 87,2 Гц, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 7,33 (м, 3Н), 7,50 (т, 1 = 7,6 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н).
(ЕХ-1Б) Соединение ЕХ-1С (0,209 г, 0,56 ммоль), ЕБС (0,140 г, 0,73 ммоль) и НОВ! (0,112 г, 0,73 ммоль) смешивали в 1,5 мл ДМФ и смесь перемешивали при 20°С в течение 10 мин. К данной смеси добавляли предварительно смешанный раствор хлористо-водородной соли (48)-(9С1)-Ы-[[[4-амино-5гидрокси-5-(2-тиазолил)пентил]амино]иминометил]-4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонамида (0,387 г, 0,73 ммоль), диизопропилэтиламина (0,65 мл, 3,93 ммоль) в 1,5 мл ДМФ. Объединенную реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин при 20°С. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органическую фазу промывали насыщенным водным раствором карбоната калия и хлорида аммония, сушили над Ыа28О4. После удаления этилацетата остаток подвергали колоночной хроматографии на силикагеле Вю!аде, получая белое твердое вещество как продукт, Х-[2(8)-1(В,8)-2-[1-гидрокси-1-(2-тиазолил)]-5-[[(4-метокси-2,3,6-триметил) сульфониламино]иминометил]аминопентил]-(3-бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)ацетамид (ЕХ-1Б) (0,347 г, выход = 76%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΑοΤ’Ν / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,75 мин, М+Н- = 810,3 для формулы С3-Н)3ТО883. Поскольку соединение представляет собой смесь двух диастереомеров спектры 1 Н ЯМР и 13С ЯМР имели сложный характер.
(ЕХ-1Е) Соединение ЕХ-1Б (0,32 г, 0,395 ммоль) смешивали с 1,3-дигидро-1-гидрокси-3,3бис(трифторметил)-1-оксид-1,2-бензиодоксолом (0,238 г, 0,593 ммоль) в 5 мл ацетонитрила. Смесь пере
-14005367 мешивали при 20°С в течение 2 ч. Затем ее смешивали с 30 мл 1М водного раствора ΝαΗ8ϋ3. Объединенный раствор экстрагировали этилацетатом и органическую фазу промывали насыщенным водным раствором №1НСО3 и сушили над Να28ϋ.1. После удаления этилацетата оставшийся остаток подвергали колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 30% этилацетата в гексане в качестве элюента, получая белое твердое вещество как продукт, Ы-[2(§)-2-[1-оксо-1-(2-тиазолил)]-5-[[[(4-метокси2,3,6-триметил)сульфониламино]иминометил]амино]пентил]-(3-бензилсульфонил-амино-2-оксо-2Нхинолин-1-ил)ацетамид (ЕХ-1Е) (0,296 г, 93%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΆοΟΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 4,07 мин, М+Н+ = 808,2 для формулы С3-Н-ц№О883.
'Н ЯМР (400 МГц, ацетон-66): δ 1,71 (ушир., 4Н), 2,07 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н), 2,64 (с, 3Н), 3,24 (м, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 5,17 (д, I = -16,4 Гц, 1Н), 5,22 (д, I = 16,4Нг, 1Н), 5,62 (м, 1Н), 6,47 (ушир., 2Н), 6,64(с, 1Н) , 7,24 (м, 4Н), 7,36 (м, 3Н) , 7,44 (м, 2Н) , 7,59 (т, I =7,2 Гц, 2Н), 7,95 (ушир., 1Н) , 8,08 (м, 3Н) . 13С ЯМР (101 МГц, СОС13): δ 12,0, 15,6, 18,6, 24,2, 41,1, 46,6, 55,8, 55,9, 58,5, 66,1, 112,3, 120,3, 121,2,
123,8, 124,8, 128,5, 129,1, 129,2, 129,3, 129,6, 129,7, 129,9, 123,0, 131,9, 135,8, 136,7, 137,0, 139,0, 146,1, 157,4, 158,0, 158,8, 165,6, 167,7, 192,0.
Соединение ЕХ-1Е (0,240 г, 0,296 ммоль) обрабатывали тиоанизолом (0,220 г, 1,78 ммоль) и 8 мл трифторуксусной кислоты в течение 5 ч. После удаления ТФУК остаток растирали дважды с диэтиловым эфиром и один раз с этилацетатом, получая белое аморфное твердое вещество как продукт, соль трифторуксусной кислоты №[[2(8)-2-[1-оксо-1-(2-тиазолил)]-5-[(амино)иминометил]амино]пентил]-(3бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)ацетамида (0,183 г, выход 87%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% Λοί.’Ν/6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50 °С): время удерживания 3,07 мин, М+Н+= 596,2 для формулы С27Н29^О582.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-66): δ 1,58 (ушир.м, 2Н), 1,67 (ушир.м, 1Н), 1,90 (ушир., 1Н) , 3,10 (ушир.м, 2Н), 4,60 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 4,62 (с, 2Н), 5,01 (д, I = -17,2 Гц, 1Н), 5,11 (д, I = -17,2 Гц, 1Н), 5,38 (м, 1Н), 6,80-7,70 (м, 15Н), 8,14 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,88 (ушир., 1Н) , 9,99 (д, I = 8,0 Гц, 1Н) . 13С ЯМР (101 МГц, ДМСО-66) : δ 25,3, 28,0, 44,9, 48,6, 54,4, 58,0, 114,2, 119,7, 121,9, 124,8, 126,1, 128,2,
128,3, 128,7, 131,0, 135,9, 137,1, 138,7, 144,7, 145,4, 156,6, 157,4, 164,4, 166,8, 191,4.
(ЕХ-2А) (3-Бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)уксусную кислоту конденсировали с гидрохлоридной солью бензил[[(4-аминометилфенил)иминометил]амино]карбамата с использованием ЕЭС, НОВ! в качестве конденсирующих реагентов в присутствии ΌΙΕΑ в ДМФ. Процедура обработки реакционной смеси давала белое аморфное твердое вещество как продукт, №[[4-[(бензилкарбониламино)иминометил]фенил]метил]-(3-бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)ацетамид. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΑсСN / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50 °С): время удерживания 3,38 мин, М+Н+ = 638,3 для формулы С34Н3^5О68.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) : δ 4,38 (с, 2Н) , 4,50 (д, I = 6,0 Гц, 2Н), 4,92 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н) , 7,06 (т, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,13 (т, I = 7,6 Гц, 2Н), 7,15-7,24 (м, 6Н), 7,30-7,40 (м, 6Н), 7,45 (м, 3Н), 7,52 (м, 1Н), 7,57 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 8,65 (ушир., 1Н), 9,09 (ушир., 1Н).
Соединение ЕХ-2А (0,118 г, 0,185 ммоль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,035 г, 0,185 ммоль) и 10% Р6 на активированном угле (0,029 г, 0,018 ммоль) смешивали с 5 мл метанола. Смесь перемешивали в течение 2 ч в атмосфере водорода, который вводили через резиновый баллон. После отфильтровывания катализатора и удаления метанола оставшийся остаток перекристаллизовывали из растворителя, содержащего простой эфир и метанол в соотношении 2:1, получая белое аморфное твердое вещество как продукт, соль п-толуолсульфоновой кислоты №[[4-[(амино)иминометил]фенил]метил]-(3бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил) ацетамида (0,080 г, выход = 64%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΑсСN / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 2,81 мин, М+Н- = 504,5 для формулы С26Н25^О48.
'Н ЯМР (400 МГц, СИЮ) : δ 2,36 (с, 3Н) , 4,52 (с, 2Н) , 4,57 (с, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 7,18-7,32 (м, 7Н), 7,36 (т, I = 7,2 Гц, 2Н), 7,48-7,55 (м, 4Н), 7,59 (с, 1Н), 7,70 (д, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,74 (д, I = 8,4 Гц, 2Н).
Пример 3
п-МеРЬ8О3Н ΝΗ
-15005367 (ЕХ-3А) Метил 2-[3-амино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил]ацетат (9,1 г, 39,2 ммоль) смешивали с Восангидридом (9,41 г, 43,1 ммоль) , триэтиламином (6 мл, 43,1 ммоль) и ΌΜΑΡ (50 мг, 0,4 ммоль) в 200 мл ДХМ. Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 14 ч. Реакционный раствор промывали дважды 1М раствором лимонной кислоты, три раза насыщенным раствором бикарбоната натрия, один раз насыщенным раствором хлорида аммония и сушили над безводным М§804. После фильтрования и удаления растворителя, остаток обрабатывали метанолом. Осаждалось белое твердое вещество. После фильтрования и промывки метанолом получали чистый продукт, ЕХ-3А, в виде белого порошка (9,90 г, 87%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΆοϋΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 2,85 мин, М+Н+ =291,1 для формулы ϋι4Ηι5Ν205. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) : ά 3,76 (с, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 5,15 (с, 2Н), 7,09 (д, Д = 8,4 Гц, 1Н), 7,26 (т, Д = 7,6 Гц, 1Н), 7,43 (т, Д = 7,6 Гц, 2Н), 7,61 (д, Д = 7,6 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н). 13С ЯМР (101 МГц, метанол-04): ά (м.д.) 44,4, 52,5, 52,6, 113,1, 118,9, 121,0, 123,3, 127,4, 128,4, 128,5, 134,5, 153,9, 157,6, 168,1.
(ЕХ-3В) Соединение ЕХ-3А (1,09 г, 3,75 ммоль) смешивали с КОН (5,2 г, 92,8 ммоль) в 30 мл воды и 30 мл метанола. После нагревания с обратным холодильником в течение трех часов реакционный раствор концентрировали до 10 мл и подкисляли концентрированной НС1 до рН = 2. После охлаждения до 0°С продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме. Желтую порошкообразную кислоту получали в виде чистого продукта (0,733 г, выход = 90%), ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΆοΟΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 1,60 мин, М+Н+ = 219,1 для формулы С11Н11^О3.
(ЕХ-3С) Соединение ЕХ-3В (0,296 г, 1,16 ммоль) обрабатывали фенилацетальдегидом (0,21 г, 1,74 ммоль) в 15 мл метанола в течение 10 мин. К этой смеси добавляли цианоборгидрид натрия (0,08 г, 1,28 ммоль). Через два часа реакция была завершена. Метанол удаляли при пониженном давлении и остаток смешивали с водой. Продукт-2-[3-(2-фенилэтиламино)-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил]уксусную кислоту (ЕХ3С), получали после фильтрования и промывания водой в виде белого порошка (0,225 г, 60%). ВЭЖХмасс-спектр (от 0 до 95% ΆοΟΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 3,55 мин, М+Н+ = 323,2 для формулы 0ι9Η19Ν203. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ф) : ά 2,97 (т, Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,45 (т, Д = 7,2 Гц, 2Н), 5,02 (с, 2Н), 6,65 (с, 1Н), 7,13-7,29 (м, 8Н), 7,46 (д, Д = 8,0 Гц, 1Н). 13С ЯМР (101 МГц, метанол-О»): ά (м.д.) 35,9, 45,5, 46,6, 105,7, 115,1, 123,9, 124,5, 125,9, 127,0, 127,4, 129,6, 129,8, 133,9, 137,8,
140,8, 159,9, 173,1.
(ΕΧ-3Ό) Соединение ΕΧ-3Ό получали таким же образом, как описано для соединения ЕХ-2А. Оно представляет собой белый порошок. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΆοΟΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 3,65 мин, М+Н+ = 588,6 для формулы 035Η34Ν504.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-ά^: ά 2,95 (т, Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,43 (т, Д = 7,2 Гц, 2Н), 4,46 (с, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 5,37 (с, 2Н) , 6,64 (с, 1Н), 7,13-7,29 (м, 9Н), 7,38-7,41 (м, 3Н), 7,47 (м, 4Н), 7,70 (д, Д = 8,4 Гц, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, метанол-ά^: ά (м.д.) 35,8, 43,7, 45,4, 46,9, 70,6, 105,8, 114,9, 124,2, 124,6, 126,0, 127,2, 127,4, 129,1, 129,6, 129,7, 129,8, 129,9, 130,0, 133,8, 137,8, 140,7, 160,2, 170,3.
Продукт примера 3 получали таким же образом, как описано для соединения примера 2, в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты и аморфного твердого вещества. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΑοϋΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм ® 50°С): время удерживания 3,18 мин, М+Н+ = 454,1 для формулы С27Н28^02.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол^): ά 2,32 (с, 3Н), 3,03 (т, Д = 7,2 Гц, 2Н), 3,56 (т, Д = 7,2 Гц, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 7,19 (д, Д = 8,0 Гц, 4Н), 7,26-7,34 (м, 6Н), 7,48 (д, Д = 8,0 Гц, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,64 (д, Д = 7,6 Гц, 1Н), 7,69 (т, Д = 8 Гц, 4Н), 8,72 (с, 2Н) , 9,18 (с, 2Н), 13С ЯМР (101 МГц, метанол-ά^ ά (м.д.) 21,3,
34.3, 43,7, 46,8, 59,6, 115,4, 122,0, 124,6, 126,9, 127,8, 128,2, 128,3, 129,0, 129,2, 129,5, 129,7, 129,8, 129,9,
130.3, 131,4, 137,4, 138,9, 141,8, 146,7, 159,5, 168,2, 168,3, 169,7.
Пример 4
Г й
гт° 1
Ρη Н н ΥΝΗ2
п-МеРЬ8О3Н II ΝΗ
(ЕХ-4А) 2-[3-Амино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил]уксусную кислоту (0,206 г, 0,81 ммоль) обрабатывали бензолсульфонилхлоридом (0,172 г, 0,97 ммоль) в пиридине в течение одного часа. После удаления пиридина остаток перекристаллизовывали из ацетона, получая белое кристаллическое твердое вещество как продукт, 2-[3-бензолсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил]уксусную кислоту, (ЕХ-4А ) (0,117 г, выход = 41%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% Α^Ν / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 2,85 мин, М+Н+ = 359,2 для формулы С17Н15^028. 1Н ЯМР (400 МГц, ацетон^6): ά 5,12 (с, 2Н) , 7,28 (т, Д = 7,2 Гц, 1Н), 7,36 (д, Д = 8,8 Гц, 1Н), 7,48-7,63 (м, 4Н), 7,75 (дд, Д = 8, 1,6 Гц, 1Н) , 7,74 (с,
-16005367
1Н), 8,00-8,03 (м, 2Н) . 13С ЯМР (101 МГц, ацетон-б6) : б (м.д.) 44,8, 115,0, 120,8, 120,9, 123,9, 127,8, 128,1, 129,4, 129,9, 130,1, 134,2, 136,7, 140,4, 158,2, 169,1.
(ЕХ-4В) Соединение ЕХ-4А получали таким же образом, как описано для соединения примера ЕХ2А, давая белый порошок. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% Ά^Ν / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,23 мин, М+Н+ = 624,2 для формулы С331130ЖО6З. 1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): б 4,45 (с, 2Н) , 5,06 (с, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 7,24-7,60 (м, 14Н), 7,71 (д, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,84 (с, 1Н),
7.94 (д, I = 7,2 Гц, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, метанол-б4) : б (м.д.) 43,7, 47,0, 70,7, 115,3, 121,7, 122,5, 124,5,
127.3, 128,4, 129,1, 129,6, 129,7, 129,9, 130,0, 130,1, 130,2, 130,3, 134,4, 135,8, 137,2, 140,8, 147,7, 154,6,
159.3, 167,9, 169,8.
Соединение данного примера получали таким же образом, как описано для соединения примера 2. Оно представляет собой аморфное не совсем белое твердое вещество в виде соли п-толуолсульфоновой кислоты. ВЭЖХ-масс-спектр (от 5 до 95% Ά^Ν / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 2,02 мин, М+Н+ = 490,1 для формулы С25Н24^О4З.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-б4): б 2,34 (с, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 5,06 (с, 2Н), 7,20 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,247,29 (м, 2Н), 7,46-7,51 (м, 6Н) , 7,55 (д, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,62 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,71 (м, 4Н), 7,86 (с, 1Н),
7.95 (д, I = 8,0 Гц, 2Н). 13С ЯМР (101 МГц, метанол-б4): б (м.д.) 21,3, 43,6, 46,9, 115,1, 121,6, 122,4, 124,4,
126,8, 127,9, 128,2, 128,9, 129,0, 129,5, 129,7, 130,1, 130,2, 134,3, 137,0, 140,6, 146,6, 159,2, 169,5, 184,2,
Пример 5
(ЕХ-5А) Раствор 2-аминопиридина (20,42 г, 217,0 ммоль) в дихлорметане 500 мл охлаждали до 0°С и обрабатывали триэтиламином (36,29 мл, 260,4 ммоль) и пивалоилхлоридом (28,06 мл, 227,8 ммоль). Через 15 мин реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали на лед и органический слой промывали насыщенным №11СО3 (водн.) и сушили над №:ЗО.|. Летучие компоненты удаляли и выделяли коричневое масло. Кристаллизация в гексанах давала 31 г №(пирид-2-ил)-2,2-диметилацетамид (ЕХ-5А) в виде белых кристаллов с 80% выходом. Сссылка: Тигпег, I. А., б.Огд.Сйет., 1983, 48, 3401.
(ЕХ-5В) Раствор ЕХ-5А (2,00 г, 11,23 ммоль) в ТГФ (115 мл) при -78°С обрабатывали п-ВиМ (14,1 мл, 28,10 ммоль 2,0 М раствора в гексанах). Реакционную смесь оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь опять охлаждали до -78°С и смсь гасили ДМФ (2,18 мл, 28,10 ммоль). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешиваться в течение ночи. Реакционную смесь выливали в суспензию льда и 6Н НС1 и подкисленную смесь перемешивали в течение 15 мин. Органический слой отделяли (отбрасывали), а водный слой нейтрализовали К2СО3 и экстрагировали простым эфиром (3 х 100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным солевым раствором и сушили над МдЗО4. После фильтрования и упаривания летучих компонентов выделяли желтое масло, которое затвердевало при стоянии, выделено 1,23 г (53%) продукта ЕХ5В. Ссылка: Тигпег, I. А., Югд. СЕет., 1990, 55, 4744.
(ЕХ-5С) Смесь ЕХ-5В (0,62 г, 3,01 ммоль) и 3н. НС1 (30 мл) нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, промывали ее простым эфиром (2 х 50 мл) . Органический слой отбрасывали. Водный слой нейтрализовали К2СО3 и экстрагировали простым эфиром (4 х 50 мл) . Объединенные эфирные слои сушили над К2СО3, фильтровали и концентрировали, получая 2-аминопиридинкарбоксальдегид (ЕХ-5С) в виде желтого масла (0,36
г), которое отверждалось при стоянии. Неочищенное вещество использовали без дополнительной очистки. Ссылка: Моогтапп А. Е.; Υеη С. Н.; Υυ З., Зуп. Соттип., 1987, 77, 1695.
(ЕХ-5Э) Смесь гиппуровой кислоты (0,54 г, 3,01 ммоль) и уксусного ангидрида нагревали до 80°С. Через 2 ч реакционная смесь становилась гомогенной. Горячую реакционную смесь обрабатывали раствором ЕХ-5С (0,37 г, 3,01 ммоль) в уксусном ангидриде. После перемешивания реакционной смеси в течение дополнительных 16 ч реакционная смесь становилась гомогенной. Летучие компоненты удаляли в вакууме и осадок отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали простым эфиром (3 х 30 мл) и выделяли 0,36 г 3-бензамидо-2-оксо-2Н-1,8-нафтиридина (ЕХ-5Э) в виде порошка коричневато-оранжевого цвета с выходом 45%.
1Н ЯМР (300 МГц, б-ДМСО) б 12,77 (с, 1Н), 9,47 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,45 (д, 1= 3,42 Гц, 1Н), 8,218,18 (м, 1Н), 7,95 (д, 1= 7,6 Гц, 2Н), 7,66-7,54 (м, 3Н), 7,28 (дд, 11 = 4,6 Гц, 12 = 4,8 Гц, 1Н). 13С ЯМР (75 МГц, СОС13) б 165,8, 159,4, 149,2, 146,6, 136,6, 134,3, 133,0, 130,3, 129,61(2С), 129,58, 127,9, 120,2, 119,8,
-17005367
115,7; НКМ8 (масс-спектрометрия высокого разрешения) (Е!(электронный удар)) вычислено для С15НП^О2 266,0930, найдено 266,0939.
(ЕХ-5Е) Раствор ΕX-5^ (0,072 г, 0,271 ммоль) в ДМФ (5 мл) охлаждали до 0°С и медленно добавляли ΝαΗ (60% дисперсия в минеральном масле, 0,013 г, 0,325 ммоль). Через пять минут добавляли по каплям с помощью шприца метилбромацетат. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали ее до тех пор, пока по данным ТСХ в ней не оставалась исходного вещества. ДМФ удаляли в вакууме, что давало желтый остаток. Остаток растирали в воде и промывали водой и гексанами, получая 0,062г метил 2-[3-бензамидо-2-оксо-2Н-1,8-нафтиридин-1-ил]ацетата (ЕХ-5Е) с 68% выходом.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) ά 9,30 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,45 (д, 1= 4,6 Гц, 1Н) , 7,95-7,91 (м, 3Н) , 7,567,46 (м, 3Н), 7,23-7,20 (м, 1Н) , 5,37 (с, 2Н) , 3,74 (с,3Н). 13С ЯМР (100 МГц, СПС13) ά 168,8, 166,1, 159,0, 148,0, 145,5, 136,5, 134,0, 132,6, 129,12, 129,11, 129,08, 128,8, 127,4, 119,8, 119,0, 116,7, 52,7, 43,2; НКМ8 (Ы) вычислено для С18Н^зО4 338,1156, найдено 338,1141.
(ΕX-5Ε) Раствор ЕХ-5Е (0,053 г, 0,157 ммоль) в ТГФ и метаноле (3:2,5 мл) обрабатывали 1,0М Е1ОН (водн.). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали для удаления летучих компонентов. Полученный водный раствор подкисляли 1н. НС1, и из раствора осаждалось твердое вещество. После фильтрования осадок на фильтре промывали 1н. НС1 и водой, получая 0,038 г 2-(3бензамидо-2-оксо-2Н-1,8-нафтиридин-1-ил)уксусной кислоты (ΕX-5Ε) в виде белого твердого вещества с 74% увыходом.
1Н ЯМР (400 МГц, ά-ДМСО) ά 13,10 (ушир.с, 1Н), 9,53 (с, 1Н) , 8,78 (с, 1Н), 8,51-8,50 (м, 1Н), 8,26 (д, 1= 7,8 Гц, 1Н) , 7,93 (д, 1= 8,1 Гц, 2Н) , 7,62-7,51 (м, 3Н) , 7,36-7,32 (м, 1Н) , 5,14 (с, 2н) ; 13С ЯМР (100 МГц, ά-ДМСО) ά 169,9, 166,0, 158,7, 148,8, 145,9, 137,5, 134,2, 133,0, 129,5 (2С), 128,8, 128,0 (2С), 120,4,
120,2, 116,2, 43,5; НКМ8 (Ы) вычислено для С17Н13^О4 324,1004, найдено 324,098.
(ΕX-5Ο) Раствор ΕX-5Ε (0,099г, 0,30 ммоль) в 3 мл ДМФ обрабатывали Ν-гидроксибензотриазолом (0,054 г, 0,40 ммоль) и гидрохлоридом 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида (0,076 г, 0,40 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином (0,37 мл, 2,14 ммоль). Полученную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывали 4-(\-С’Ь/амидино)бензиламином (0,127г, 0,40 ммоль) в виде раствора в ДМФ (3 мл). Полученную реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором ХН4С1 (водн.). Отделенный органический слой промывали насыщенным К2СО3 (водн.), насыщенным Ν^Ο (водн.) и насыщенным водным раствором соли. Органический раствор сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. (ЕХ-5О) выделяли в виде белого твердого вещества и неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХмасс-спектр (Ы) вычислено для С33Н2^6О5 589,2178, найдено 589,2199.
Раствор С’Ь/-амидина (ΕX-5Ο) (0,090 г, 0,15 ммоль) в 6 мл метанола и 1 мл 4н. НС1 в диоксане обрабатывали 25 мг 10% Ρά/С в виде одной порции. Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере газообразного водорода (25 фунтов/кв.дюйм) в течение 18 ч. После фильтрования реакционной смеси через слой целита растворитель удаляли при пониженном давлении. Медленное добавление 1М НС1 приводило к осаждению чистого продукта изобретения в виде белого твердого вещества.
Н ЯМР (400 МГц, ά-ДМСО) ά 9,52 (с, 1Н), 9,24 (с, 2Н), 8,91-8,83 (м, 2Н), 8,77 (с, 1Н), 8,53-8,52 (м,
ДМСО) ά 167,7, 166,0, 165,9, 159,0, 148,6, 146,4, 146,2, 137,4, 134,2, 133,1, 129,6, 128,9, 128,8, 127,93 (2С), 127,88 (2С), 127,0, 120,21, 120,16, 116,5, 72,9, 60,9, 44,8, 42,4; НКМ8 (Ы) вычислено для С25Н22ЯО3
455,1832, найдено 455,1840.
Дополнительные замещенные №[замещенныге]-(3-бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1 ил)ацетамиды могут быть получены специалистом в данной области с использованием способов, аналогично указанным выше. Данные ацетамиды представлены в таблице примеров 1.
Таблица примеров 1. №[замещенны1е]-(3-бензилсульфониламино-2-оксо-2Н-хинолин-1-ил)ацетамидыт
О
-18005367
Прим.№ т------------------
6 2-[4-Аминофенил]этил
7 4-Амин о бу тил
8 5-Аминопен тил
9 6-(Ν,Ν-Диметиламино)гексил
10 4-Аминометилбензил
11 З-Аминометилбензил
12 3-[Имидазо-1-ил]пропил
13 2-[Имидазо-5-ил]этил
14 2-[Пирид-З-ил]этил
15 3-[Ы-Метилпиперидин-4-ил]пропил
16 4-Аминобензил
Аналоги пиридона настоящего изобретения имеют общую структуру, как показано на фиг. 2
К1
О
Фиг. 2. Общая структура аналогов пиридона
Общий путь синтеза проиллюстрирован на схеме 3, где заместители определены в данном описании. Данные соединения проиллюстрированы в примерах 17-23.
Схема 3. Общий способ синтеза пиридонов
ΝαΒΗ(ΟΑο)3
ОН
АсОН кипячение с обратным ХОЛОДИЛЬНИКОМ! 12 часов ЕРРРА/ТЭА/Диоксан Н 2. ί-ВиОН кипячение с обратным Н( холодильником 12 часов
Удаление
-19005367
Пример 17
№[2(8)-2-[1-гидрокси-1-(2-тиазолил)]-5-[[[(4-метокси-2,3,6-триметил)сульфониламино] иминометил] амино]пентил]-6-(2-фенилэтил)-2-оксо-3-[[(фенилметил)сульфонил]амино]-1(2Н)-пиридинацетамид (0,084 г, 0,098 ммоль) обрабатывали 1,3-дигидро-1-гидрокси-33-бис(трифторметил)-1-оксид-1,2бензиодоксолом (0,0588 г, 0,147 ммоль) в 1 мл ацетонитрила. Использовали аналогичную методику обработки реакционной смеси как при получении ЕХ-1Е, получая продукт окисления. Продукт окисления обрабатывали тиоанизолом (0,073 г, 0,59 ммоль) и 3 мл трифторуксусной кислоты в течение 6 ч. После удаления ТФУК остаток растирали в простом эфире. Его очищали с использованием препаративной ВЭЖХ колонки С-18 с обращенной фазой с использованием градиента, начиная от 5% до 95% ацетонитрила в Н2О в присутствии 0,1% ТФУК, в течение 30 мин, получая продукт, соль трифторуксусной кислоты №[2(8)-2-[1-оксо-1-(2-тиазолил)]-5-[[[(амино)иминометил]амино]пентил]-6-(2-фенилэтил)-2-оксо-3[[(фенилметил)сульфонил]амино]-1(2Н)-пиридинацетамида, в виде белого аморфного твердого вещества (0,0232 г, выход = 31%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ЛсСИ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 3,43 мин, М+Н+ = 650,2 для формулы С^Щз^ОзЗ^
Пример 18
Данное соединение, соль трифторуксусной кислоты №[[2(8)-2-[1-оксо-1-(2-тиазолил)]-5-[(амино) иминометил] амино] пентил]-6-метил-2-оксо-3-[[(фенилметил)сульфонил] амино] -1 (2Н)-пиридинацетамида, синтезировали аналогично способу примера 1. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ЛсС№ 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 2,69 мин, М+Н+ = 560,3 для формулы СгЩгэ^ОзЗг.
Пример 19
Соединение, соль п-толуолсульфоновой кислоты №[[[4-(амино)иминометил]фенил]метил]-6-(2фенилэтил)-2-оксо-3-[[(фенилметил)сульфонил]амино]-1(2Н)-пиридинацетамида, синтезировали аналогично способу примера 2, с использованием 6-(2-фенилэтил)-2-оксо-3-[[(фенилметил)сульфонил]амино]1(2Н)-пиридинуксусной кислоты в качестве исходного вещества. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ЛсСИ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,23 мин, М+Н+ = 558,5 для формулы СзοΗз1N5Ο48.
Ή ЯМР (400 МГц, СИ3ОП): δ 2,36 (с, 3Η), 2,92 (ушир.м, 4Н), 4,43 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,10 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,26-7,31 (м, 8Н), 7,55 (д, I = 8,4 Гц, 2Н), 7,69 (д, I = 8,0 Гц, 2Н), 7,71 (д, I = 8,0 Гц, 2Н).
Пример 20
Данное соединение, соль п-толуолсульфоновой кислоты №[[[4-(амино)иминометил]фенил]метил]6-метил-2-оксо-3-[[(фенилметил)сульфонил]амино]-1(2Н)-пиридинацетамида, синтезировали аналогично способу примера 2 с использованием 6-метил-2-оксо-3-[[(фенилметил)сульфонил]амино]-1(2Н)пиридинуксусной кислоты в качестве исходного вещества. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ЛсСИ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 2,41 мин, М+Н+ = 468,1 для формулы С23Ш5^О48.
-20005367 1Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ): δ 2,34 (с, 3Η) , 2,36 (с, 3Η), 4,43 (с, 2Н), 4,53 (с, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,15 (д, 1 = 7,6 Гц, 1Н), 7,21-7,31 (м, 8Н), 7,56 (д, 1 =
8,70 (ушир., 1Н), 9,19 (ушир., 1Н).
8,4 Гц, 2Н), 7,69 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н), 7,72 (д, 1 = 8,0 Гц, 2Н),
Данное соединение синтезировали аналогично способу примера 2, с использованием 6-(2фенилэтил)-2-оксо-3-[[(фенилметил)сульфонил]амино]-1(2Н)-пиридинуксусной кислоты в качестве исходного вещества и реакцией сочетания его с 4-[1-(^№бис-Вос-амидино)пиперидинил]метиламином. Продукт реакции обрабатывали 4н. НС1 в диоксане для получения продукта. Соединение очищали С-18 ВЭЖХ с обращенной фазой для получения конечного чистого продукта. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ΆοΟΝ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С) : время удерживания 3,10 мин, М+Н+ = 565,6 для формулы
Данное соединение синтезировали аналогично способу примера 2, с использованием 6-метил-2оксо-3-[[(фенилметил) сульфонил]амино]-1(2Н)-пиридинуксусной кислоты в качестве исходного вещества и реакцией сочетания ее с 4-[1-(Ц,№бис-Вос-амидино)пиперидинил]метиламином. Продукт реакции обрабатывали 4н. НС1 в диоксане для получения продукта. Соединения очищали С-18 ВЭЖХ с обращенной фазой для получения конечных чистых продуктов. ВЭЖХ-масс-спектр (0 до 95% ΆοΟΝ / 6 мин @ 1,0 мл/мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 2,42мин, М+Н+=475,3 для формулы С^Щ^О^.
Один подкласс аналогов пиридона имеет гетероарильную группу, замещающую пиридоновое кольцо в положении 5 или 6. Схема 4 иллюстрирует способ получения гетероарилзамещенных пиридонов. Способ получения проиллюстрирован в примере 23, где описано получение 6-замещенной пиридильной группы, хотя легко можно видеть, что большое число замещенных пиридинов, а также других 5- и 6членных гетероарильных групп, может быть введено с использованием описанного ниже способа.
Схема 4. Получение гетероарилпиридонов
Вос— ΗΝ
О
(СН3О)2СНМ(СН3)2
2-цианоацетамид
N0
НВг/АсОН кипячение с обратным холодильником 12 часов
Вос— ΗΝ
В·
1. ИаН
2. ВгСН2-<
5иЬ
Η 1. ЭРРА/ТЭЛ/Диоксан
2.1-ВиОН, кипячение с обратным холодильником
ΝΗ-СЬг
-21005367
(ЕХ-23А) Один эквивалент коммерчески доступного 4-ацетилпиридина обрабатывают тремя эквивалентами диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида в кипящем ацетонитриле в течение 12 ч. После удаления растворителя и избыточного количества диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида полученное желтое твердое вещество растворяли в ДМФ. К данному раствору добавляли один эквивалент цианоацетамида и два эквивалента метоксида натрия. Полученную смесь нагревали при 100°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную смесь смешивали с водой и подкисляли НС1 до рН 5. Полученный желтый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получая продукт ЕХ-23А в виде желтого твердого вещества.
(ЕХ-23В) Соединение ЕХ-23А нагревают при кипении с обратным холодильником в одной части 48%-ной водной НВг и двух частях уксусной кислоты в течение 12 ч. После охлаждения смеси, смешивания с водой и доведения рН до 5 образуется светло-желтый осадок. Светло-желтый осадок отфильтровывают, промывают 1н. НС1 и водой, сушат в вакууме, получая продукт ЕХ-23В в виде не совсем белого твердого вещества.
(ЕХ-23С) Соединение ЕХ-23В обрабатывают 1,1 эквивалента ΌΡΡΆ, 1 эквивалентом триэтиламина в диоксане при температуре нагревания с обратным холодильником в течение двух часов. В смесь добавляют пять эквивалентов трет-бутанола и затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи.
После удаления растворителя полученный остаток обрабатывают с помощью обычного способа водной обработки. Остаток затем очищают колоночной хроматографией на силикагеле, получая Соединение ЕХ-23С.
(ΕΧ-23Ό) Соединение ЕХ-23С последовательно смешивают с одним эквивалентом гидрида натрия в ДМФ и одним эквивалентом метилбромацетата. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 ч реакционную смесь обрабатывают обычным образом. Продукт ΕΧ-23Ό очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
(ЕХ-23Е) Соединение ΕΧ-23Ό обрабатывают 50%-ной ТФУК в дихлорметане в течение 1 ч. После удаления растворителя и ТФУК остаток повторно растворяют в ТГФ с одним эквивалентом триэтиламина. К данному раствору добавляют один эквивалент фенилацетальдегида и два эквивалента триацетоборгидрида натрия. После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь гасят добавлением водного хлорида аммония. Обычная водная обработка и колоночная хроматография на силикагеле дают целевой продукт ЕХ-23Е.
(ΕΧ-23Ρ) Соединение ЕХ-23Е обрабатывают 1М МОН в смеси с соотношением 1:1:1 ТГФ, метанола и воды в течение получаса. После подкисления 1н. НС1 органический растворитель удаляют, при этом образуется осадок. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакууме, получая целевой продукт ΕΧ-23Ρ. Соединение ΕΧ-23Ρ обрабатывают одним эквивалентом РОС и НОВ! в присутствии трех эквивалентов диизопропилэтиламина в ДМФ в течение 10 мин. Затем в реакционную смесь добавляют один эквивалент 4-аминометилбензамидина, который защищен СЪ/ по амидиногруппе. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение четырех часов реакционную смесь обрабатывают обычным образом и продукт ΕΧ-23Ο очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Соединение ΕΧ-23Ο растворяют в метаноле в присутствии 5 эквивалентов НС1 и 5% эквивалента 10% Ρά /С. Смесь перемешивают в атмосфере водорода (давление окружающей среды) в течение пяти часов. После фильтрования и удаления растворителя соединение 23 получают в виде чистого продукта.
В аналогичном способе могут быть получены 5-замещенные пиридоны, как проиллюстрировано в примерах 24 и 25.
-22005367 (ЕХ-24А) 3-Нитро-2-гидроксилпиридин (49,5 г, 0,35 моль) и 10% Ρά/С (4,21 г, 4 ммоль) в 500 мл этанола перемешивали в атмосфере водорода, вводимого с помощью баллона в течение 24 ч. После фильтрования через слой Целита 545 и удаления этанола получали коричневое твердое вещество как чистый продукт, 3-аминопирид-2-он, (38 г, 97%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 30% АсСЫ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 0,097 мин, М+Н+ = 111,1 для формулы С5Н7Ы2О.
(ЕХ-24В) Соединение ЕХ-24А (27,25 г, 0,248 моль) обрабатывали Вос-ангидридом (59,47 г, 0,272 моль), триэтиламином (52 мл, 0372 моль) и ΏΜΛΡ (1,5 г, 12,4 ммоль) в 500 мл ДХМ в течение 4 ч. После водной обработки и удаления растворителя остаток пропускали через тонкий спрессованный слой силикагеля с использованием 40%-ного этилацетата в гексане в качестве элюента, получая сырой (неочищенный) продукт (28 г, 56%). Чистый продукт, 3-(Ы-Вос-амино)пирид-2-он, получали перекристаллизацией из ацетона в виде игло-подобного белого кристаллического твердого вещества. ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% ЛсСЫ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50 °С): время удерживания 239 мин, М-Вос + Н+ = 111,1 для формулы С5Н7Ы2О. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): ά 1,52 (с, 9Н), 632 (т, I = 7,2 Гц, 1Н), 7,00 (дд, I = 6,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 8,10 (д, I = 6,4 Гц, 1Н) , 12,86 (ушир., 1Н). 13С ЯМР (101 МГц, СОС13) : ά 28,2, 80,8, 107,7, 121,8, 125,2, 129,7, 152,7, 158,8.
(ЕХ-24С) Соединение ЕХ-24В (13,58 г, 64,6 ммоль) и Ы-иодсукцинимид (21,8 г, 97 ммоль) в 250 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. После фильтрования для удаления побочного продукта сукцинимида растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали флэш-хроматографии на силикагеле, получая коричневое твердое вещество как продукт, 3-(Ы-Вос-амино)-5-иодпирид-2-он, (17,3д, 80%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 0 до 95% АсСЫ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм ® 50°С): время удерживания 3,22 мин, М + Ыа+ = 359,0 для формулы СщН131Ы2О3Ыа.
(ΕΧ-24Ώ) Соединение ЕХ-24С (9,62 г, 28,6 ммоль) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия в минеральном масле (1,71 г, 42,9 ммоль) в 200 мл ТГФ в течение 10 мин. К данной смеси добавляли метилбромацетат (4,33 мл, 45,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления ТГФ остаток промывали гексанами для удаления минерального масла. Затем его распределяли между этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлоридом аммония три раза и сушили над безводным Мд8О4. После удаления растворителя получали желтое аморфное твердое вещество как продукт, метил 2-[3-(Ы-Вос-амино)-5-иод-2-оксопирид-2-ил]ацетат, (11,1 г, 95%).
(ЕХ-24Е) 3-Пиридилбороновую кислоту (2,0 г, 4,93 ммоль) суспендировали в 80 мл толуола и смесь дегазировали, барботируя в нее азот в течение 10 мин. В предварительно дегазированной смеси 20 мл толуола и 50 мл метанола растворяли тетракис(трифенил)фосфинпалладий (0,54 г, 0,46 ммоль). Раствор катализатора добавляли к раствору бороновой кислоты в атмосфере азота. К полученной смеси добавляли соединение ΕΧ-24Ώ (3,80 г, 9,31 ммоль) в 25 мл метанола, с последующим добавлением 22 мл 2М раствора Ыа2СО3. Реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем его охлаждали до комнатной температуры, смешивали с 10 мл 2,5н. ЫаОН и перемешивали в течение получаса. Затем полностью удаляли растворитель, полученный остаток повторно растворяли в метаноле и рН раствора доводили до 6 1 н. НС1. После полного удаления растворителя остаток абсорбировали на силикагеле и подвергали флэш-хроматографии на силикагеле с использованием 5% метанола в ДХМ в качестве элюента. Чистый продукт, метил 2-[3-(Ы-Вос-амино)-5-(пирид-3-ил)-2-оксопирид-2-ил]ацетат (ЕХ24Е), получали в виде белого аморфного твердого вещества (1,01 г, 57%). ВЭЖХ-масс-спектр (от 5 до 95% АсСЫ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50 °С): время удерживания 1,89 мин, М+Н+ = 346,0 для формулы С17Н19Ы3О5.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): ά 1,53 (с, 9Н), 4,82 (с, 2Н), 7,62 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,87 (т, I = 6,0,1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,47 (д, I = 8,4 Гц, 1Н), 8,68 (д, I = 4,4 Гц, 1Н), 9,05 (с, 1Н). 13С ЯМР (101 МГц, СПС13): ά 28,0, 50,9, 81,6, 113,8, 117,3, 126,5, 128,9, 130,4, 136,4, 139,8, 140,4, 140,6, 152,7, 156,6, 169,0.
Начиная с промежуточного соединения ЕХ-24Е, конечное ингибирующее соединение получают аналогичным образом, как описано в других примерах с использованием описанных выше способов.
Пример 25
(ЕХ-25А) 3-Нитробензолбороновую кислоту (1,41 г, 8,43 ммоль) суспендировали в 50 мл диоксана и смесь дегазировали азотом. Тетракис(трифенил)фосфинпалладий (0,406 г, 0,35 ммоль), растворенный в
-23005367 мл диоксана, добавляли к раствору бороновой кислоты в атмосфере азота. К данной смеси добавляли соединение ΕΧ-24Ό (2,87 г, 7,03 ммоль) и 7 мл 2М раствора фосфата калия. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. После удаления диоксана, полученный остаток распределяли между этилацетатом и водным насыщенным хлоридом аммония. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида аммония и сушили над сульфатом натрия. Чистый продукт выделяли флэш-хроматографией на силикагеле, получая желтое кристаллическое твердое вещество (1,13 г, 40%). Продукт, метил 2-[3-(Х-Вос-амино)-5-(3-нитрофенил)-2-оксопирид-2-ил]ацетат, продемонстрировал один пик в ЖХ-масс-спектре. Однако, на основании данных 1Н ЯМР и 13С ЯМР, он представляет собой смесь двух изомеров в соотношении 2,8 к 1. Один изомер имеет нитрогруппу на той же стороне Восаминогруппы, другой - в противоположном направлении. Здесь представлены данные ЯМР только для основного изомера. ВЭЖХ-масс-спектр (от 5 до 95% ЛсСЫ / 6 мин @ 1,0 мл / мин @ 254 нм @ 50°С): время удерживания 3,74 мин, Μ+Να' = 426,3 для формулы ^9Η21Ν3Ο7Νη. 1Н ЯМР (400 МГц, СОС13): б 1,50 (с, 9Н), 3,82 (с, 3Η), 4,80 (с, 2Н), 7,20 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (т, I = 8,0, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 7,81 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 8,15 (д, I = 8,0 Гц, 1Н), 8,28 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н).
Начиная с промежуточного соединения ЕХ-25А, конечное ингибирующее соединение получают аналогично способам, описанным в других примерах, по методикам, описанным выше.
Получение сульфонильных аналогов пиридонов настоящего изобретения, в которых сульфонил заменяет карбонильную группу Ν-1 ацетамидной боковой цепи, может быть осуществлено с использованием общего способа на схеме 3. Пример 26, представляющий конкретный пример сульфонамида настоящего изобретения, получен в сответствии с общим способом, показанным на схеме 5.
Схема 5. Получение пиридонилалкилсульфонамидов.
ΝΟ
(0Η3Ο)20ΗΝ(0Η3)2 «ч 2-цианоацетамид
НВг/АсОН кипячение с обратным холодильником 12 часов ноос
1. ОРРАТЭА/Диоксан
2.1-ВиОН, кипячение с обратным холодильником
Пример 26
-24005367
Соединение ЕХ-26С может быть получено с использованием тех же методов, как описано в примере 23 для соединений ЕХ-23А, ЕХ-23В и ЕХ-23С.
(ΕΧ-26Ό) Соединение ЕХ-26С обрабатывают 1,1 эквивалента ΝαΗ и 1,5 эквивалентами бромметансульфоната натрия в ДМФ в течение ночи. Реакцию гасят путем разбавления водой и добавления 1н. НС1 для доведения реакционного раствора рН до 3 для осаждения продукта. Сырой продукт получают в результате фильтрования и промывки водой и простым эфиром. Чистый продукт ΕΧ-26Ό дополнительно очищают перекристаллизацией из этанола.
(ЕХ-26Е) Соединение ΕΧ-26Ό обрабатывают 50%-ной ТФУК в дихлорметане в течение 1 ч. После удаления растворителя и ТФУК остаток повторно растворяют в смеси ТГФ/метанол с одним эквивалентом триэтиламина. К данному раствору добавляют один эквивалент фенилацетальдегида и два эквивалента триацетоксиборгидрида натрия. После перемешивания в течение 12 ч, реакционную смесь гасят добавлением водного раствора хлорида аммония. Стандартная водная обработка и колоночная хроматография на силикагеле дают целевой продукт ЕХ-26Е.
(ΕΧ-26Ε) Соединение ЕХ-26Е обрабатывают одним эквивалентом РС15 в толуоле в течение получаса. Затем в реакционную смесь добавляют один эквивалент 4-аминометилбензамидина, защищенного СЬх по амидиногруппе, после добавления пяти эквивалентов пиридина. Смесь оставляют перемешиваться в течение 12 ч. Реакционную смесь обрабатывают с помощью обычного способа и продукт ΕΧ-26Ε очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Соединение 26 получают из ΕΧ-26Ε с использованием способа для соединения 23 в примере 23.
Получение метиленовых аналогов пиридонов настоящего изобретения, в которых метилен заменяет карбонильную группу Ν-1 ацетамидной боковой цепи, может быть осуществлено с использованием существенных особенностей общего способа схемы 3. Пример 27, конкретный пример этиленамина настоящего изобретения, может быть синтезирован, как показано конкретно на схеме 6.
Схема 6. Получение этиленпиридоновых аналогов (СН3О)2СНИ(СН3)2
----------►
2-цианоацетамид
-XX
НВг/АсОН кипячение с обратным холодильником 12 часов
О К.А
Н 1. ОРРА/ТЭА/Диоксан
2. ί-ΒχιΟΗ, кипячение с обратным холодильником.
к2
К2
-25005367 (ЕХ-27А) К раствору в простом эфире пиридинилового сложного эфира уксусной кислоты с добавленной В-А группой, добавляют при -78°С диизобутилалюминийгидрид (5 экв.). Через 30 мин перемешивания для гашения реакционной смеси добавляют метанол. Полученную смесь выливают в насыщенный водный раствор соли Рошелле (КосКе11е). Слои разделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенный экстракт сушат над Мд8О4 и растворитель упаривают досуха. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, получая чистый продукт альдегида (ЕХ-27А).
(ЕХ-27В) Соединение ЕХ-27А смешивают с одним эквивалентом СЬх-защищенного 4амидинобензиламина и двумя эквивалентами триацетоксиборгидрида натрия в ТГФ. Реакционную смесь обрабатывают в соответствии со страндартной методикой. Продукт ЕХ-27В очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
Соединение ЕХ-27В первоначально обрабатывают 4н. НС1 в диоксане в течение 4 ч. После удаления диоксана остаток повторно растворяли в метаноле в присутствии 5 эквивалентов НС1 и 5% эквивалента 10%-ного Ρά/С. Смесь перемешивают в атмосфере водорода (давление окружающей среды) в течение пяти часов. После фильтрования и удаления растворителя соединение получают в виде чистого продукта.
Другой подкласс аналогов пиридона имеет общую структуру, показанную на фиг. 3. Заместители имеют определения, раскрытые в данном описании. Ζ0 может представлять собой гетероатомы, такие как 8, О, N и другие. Получение данного подкласса аналогов пиридона проиллюстрировано на примере синтеза примера 28, как кратко представлено на схеме 7.
Фиг. 3
-26005367
(ЕХ-28А) Коммерчески доступное соединение, 2-амино-3-нитро-6-хлорпиридин, приводят во взаимодействие с одним эквивалентом фенилтиола в присутствии карбоната натрия в ДМФ при 80°С. После завершения реакции реакционную смесь смешивают с водой. Фильтрование дает сырой продукт ЕХ-28А, который может быть очищен перекристаллизацией из метанола.
(ЕХ-28В) Соединение ЕХ-28А растворяют в 12н. И28О4 и раствор обрабатывают водным раствором ЫаЫОз (3 экв.) первоначально при 0°С, затем при 100°С. При разбавлении водой продукт выпадает в осадок. Фильтрование и промывка водой и простым эфиром дают сырой продукт ЕХ-23В, который может быть дополнительно очищен перекристаллизацией из этанола.
(ЕХ-28С) Соединение ЕХ-28В последовательно смешивают с одним эквивалентом гидрида натрия в ДМФ и одним эквивалентом метилбромацетата. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 ч реакционную смесь обрабатывают в соответствии с обычным способом. Продукт ЕХ-28С очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
(ΕΧ-28Ό) Соединение ЕХ-28С растворяют в метаноле в присутствии 5% эквивалента 10%-ного Рб/С. Смесь перемешивают в атмосфере водорода (давление окружающей среды) в течение получаса. После фильтрования и удаления растворителя соединение ΕΧ-28Ό получали в качестве чистого продукта.
Соединение примера 28 может быть получено из ΕΧ-28Ό аналогичным образом, как описано при получении соединений ЕХ-23Е, ΕΧ-23Ρ, ΕΧ-236 и 23.
Соединения формулы (I) данного изобретения, имеющие гидроксильную, тиольную и аминную функциональные группы, могут быть превращены в большое число производных. Альтернативно, преобразованные соединения формулы (I) могут быть получены путем первоначального преобразования одного или нескольких промежуточных соединений в способах получения перед последующим превращением преобразованных промежуточных соединений в соединения формулы (I). Спиртовая или фенольная гидроксильная группа легко может быть преобразована в сложные эфиры карбоновой, сульфоновой, карбаминовой, фосфоновой и фосфорной кислот. Ацилирование с образованием сложного эфира карбоновой кислоты легко осуществляется с использованием подходящего ацилирующего реагента, такого как ангидрид алифатической кислоты или хлорангидрид кислоты. Также можно использовать соответствующие ангидриды и хлорангидриды ариловых и гетероариловых кислот. Такие реакции обычно проводят с использованием аминного катализатора, такого как пиридин, в инертном растворителе. Аналогично сложные эфиры карбаминовой кислоты (уретаны) могут быть получены взаимодействием гидроксильной группы с изоцианатами и карбамоилхлоридами. Сульфонатные, фосфонатные и фосфатные сложные эфиры могут быть получены с использованием соответствующего хлорангидрида кислоты и подобных реагентов. Соединения формулы (I), которые имеют по крайней мере одну присутствующую тиольную группу, могут быть преобразованы в соответствующие сложные тиоэфирные производные, аналогичные производным спиртов и фенолов, с использованием тех же реагентов и сопоставимых условий реакций. Соединения формулы (I), имеющие по крайней мере одну первичную или вторичную аминогруппу, могут быть преобразованы в соответствующие амидные производные. Амиды карбоновых кислот могут быть получены с использованием подходящего хлорангидрида или агидрида кислоты в условиях реакции, аналогичных использованным со спиртами и фенолами. Мочевины соответствующего первичного или вторичного амина могут быть получены с использованием непосредственно изоцианатов и карбамоилхлоридов в присутствии поглотителя кислоты, такого как триэтиламин или пиридин. Сульфонамиды могут быть получены из соответствующего сульфонилхлорида в присутствии водного раствора гидроксида натрия или третичного амина. Подходящие способы и методы получения данных производных можно найти в Ыоике'к Мобегп 8уп(Нс11с Кеасйопу А.Л.Веи)ат1п, йс., 811ппсг, Ривоп, и Сайт в Тйс 8у51етаис [Неп(1Пса(1оп о£ Огдатс Сотроипбк, 5'1' БИШоп, 1о1т Айеу & 8оп§ и Ркег апб Ркег в Кеадепй £ог Огдатс 8уп!йе518, Уо1ите 1, 1ойп Абеу & 8опв Большое множество реагентов, которые можно использовать для преобразования гидроксилов, тиолов и аминов в соединениях формулы (I) доступны из коммерческих источников или процитированных выше ссылок, которые включены в данное описание путем ссылки.
Соединения формулы (I) данного изобретения, имеющие гидроксильную, тиольную и аминную функциональные группы, могут быть подвергнуты алкилированию с получением большого числа производных. Альтернативно, алкилированные соединения формулы (I) могут быть получены первоначальным алкилированием одного или нескольких промежуточных соединений в способе получения перед последующим преобразованием алкилированного производного в соединения формулы (I). Гидроксиль
-27005367 ная группа соединений формулы (I) легко может быть преобразована в простые эфиры. Алкилирование с образованием простого эфира легко проводят с использованием подходящего алкилирующего реагента, такого как алкилбромид, алкилиодид или алкилсульфонат. Также можно использовать соответствующие аралкил, гетероаралкил, алкоксиалкил, аралкилоксиалкил и гетероаралкилоксиалкил бромиды, иодиды и сульфонаты. Такие реакции обычно проводят с использованием алкоксид-образующего реагента, такого как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, амид натрия, амид лития и н-бутиллития, с использованием инертного полярного растворителя, такого как ДМФ, ДМСО, ТГФ, и подходящих сопоставимых растворителей, аминного катализатора, такого как пиридин, в инертном растворителе.
Соединения формулы (I), которые имеют по крайней мере одну тиольную группу, могут быть преобразованы в соответствующие тиоэфирные производные, аналогичные производным спиртов и фенолов, с использованием тех же реагентов и сопоставимых условий реакций. Соединения формулы (I), имеющие по крайней мере одну первичную, вторичную или третичную аминогруппу, могут быть преобразованы в соответствующие вторичные, третичные или четвертичные производные аммония. Четвертичные производные аммония могут быть получены с использованием подходящих бромидов, иодидов и сульфонатов, аналогичных использованным при реакциях со спиртами и фенолами. Условия включают взаимодействие амина при нагревании его с алкилирующим реагентом, взятом в стехиометрическом количестве относительно амина (т.е.один эквивалент с третичным амином, два - со вторичным и три с первичным). С первичными и вторичными аминами одновременно используют два и один эквивалент, соответственно, акцептора кислоты. Вторичные и третичные амины могут быть получены из соответствующих первичного или вторичного аминов. Первичный амин может быть дважды алкилирован путем восстановительного аминирования с использованием альдегида, такого как формальдегид и цианоборгидрида натрия в присутствии ледяной уксусной кислоты. Первичный амино может быть моноалкилирован с помощью првоначальной защиты амина легко отщепляемой защитной группой, такой как трифторацетил. Алкилирующий агент, такой как диметилсульфат в присутствии ненуклеофильного основания, такого как основание Бартона (2-трет-бутил-1,1,3,3-тетраметилгуанидин), дает монометилированный защищенный амин. Удаление защитной группы с использованием водного гидроксида калия дает целевой моноалкилированный амин. Дополнительные подходящие способы и методы получения таких производных можно найти в Ноике'к Мобегп 8уп1БеБс КеасБопк, А.А.Вещатш, Бчс., 8Бппег, Ривоп, и СигИп в ТБе 8у5!етаБс Iбепΐ^Г^саΐ^оп оГ Огдашс Сотроипбк, 54Ь Ебйюп, 1оБп Айеу & 8оп§ и Рйег апб Рйег в РеадепЕ Гог Огдашс 8уп1Бе515, опубликованной 1оБп Айеу & 8оп§. Перфторалкилпроизводные могут быть получены как описано в БекМапеаи, 1.СБет.8ос.СБет.Соттип, 2241 (1998). Большое количество реагентов, которые можно использовать для преобразования гидроксилов, тиолов и аминов в соединениях формулы (I), доступны из коммерческих источников или процитированных выше ссылок, которые включены в данное описание путем ссылки.
Анализы биологической активности
ТР-МПа анализ
В данном анализе 100 нМ рекомбинантного растворимого тканевого фактора и 2нМ рекомбинантного фактора УПа человека добавляют в 96-луночный планшет для анализа, содержащий 0,4 мМ субстрата, Ы-метилсульфонил-О-рБе-д1у-агд-п-нитроанилин и либо ингибитор, либо буфер (5 мМ СаС12, 50 мМ ТГ18-НС1, рН 8,0, 100 мМ ЫаС1, 0,1 %> БСА). Немедленно измеряют реакционную смесь в конечном обьеме 100 мкл при 405 нм для определения фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, на данном этапе измеряют скорость гидролиза субстрата путем мониторинга реакции высвобождения п-нитроанилина при 405 нм. Процент ингибирования ТР-УПа активности рассчитывают из значения ОП405нм для экспериментального и контрольного образца.
Ха анализ
0,3 нМ фактора Ха человека и 0.15 мМ дигидрохлорида Ν-α-бензилоксикарбонил-Э-аргенил-Ьглицил-Ь-аргинин-п-нитроанилина добавляли в 96-луночный планшет для анализа, содержащий либо ингибитор, либо буфер (50 мМ Тгй-НС1, рН 8,0, 100 мМ №С1, 0, 1 %> БСА). Реакцию в конечном обьеме 100 мкл измеряют сразу же при 405 нм для определения фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, на данном этапе измеряют скорость гидролиза субстрата путем мониторинга реакции высвобождения п-нитроанилина при 405 нм. Процент ингибирования активности Ха рассчитывают из значения ОП405нм для экспериментального и контрольного образца.
Тромбиновый анализ
0,28 нМ тромбина человека и 0,06 мМ дигидрохлорида Н-Э-фенилаланил-Ь-пипеколил-Ь-аргининп-нитроанилина добавляли в 96-луночный планшет для анализа, содержащий либо ингибитор, либо буфер (50 мМ ТГ18-НС1, рН 8,0, 100 мМ №С1, 0,1 % БСА). Реакцию в конечном обьеме 100 мкл измеряют сразу же при 405 нм для определения фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, на данном этапе измеряют скорость гидролиза субстрата путем мониторинга реакции высвобождения п-нитроанилина при 405 нм. Процент ингибирования тромбиновой активности рассчитывают из значения ОП405нм для экспериментального и контрольного образца.
-28005367
Трипсиновый анализ мкг/мл трипсина, типа IX из свиной поджелудочной железы и 0,375 мМ Ν-α-бензоил-Ь-аргининп-нитроанилина (Ь-ΒΑΡΝΑ) добавляли в 96-луночный планшет для анализа, содержащий либо ингибитор, либо буфер (50 мМ ТП5-НС1, рН 8,0, 100 мМ №С1, 0,1% БСА). Реакцию в конечном обьеме 100 мкл измеряют сразу же при 405 нм для определения фонового поглощения. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин, на данном этапе измеряют скорость гидролиза субстрата путем мониторинга реакции высвобождения п-нитроанилина при 405 нм. Процент ингибирования тромбиновой активности рассчитывают из значения ОП405нм для экспериментального и контрольного образца.
Рекомбинантный растворимый ТБ, состоящий из аминокислот 1-219 последовательности зрелого белка, экспрессировали в Е.соБ и очищали с использованием жидкостной экспресс-хроматографии белков на моно-0 8ерйаго5е. Рекомбинантный УПа человека закупали в Лшепсап О|адпо511са. СгеетуюН СТ и №метилсульфонил-Э-рйе-д1у-агд-п-нитроанилин получали в Лшепсап Рерббе Сотрапу, 1пс., 8иппууа1е, СА. Фактор Ха получали от Епхуте ВекеагсБ БаЬогаЮпех, 8оп1б Вепб ΙΝ, тромбин от Са1Ыосбет, Ьа 1о11а, СА и трипсин и Ь-ΒΑΡΝΑ от 81дта, 81.Ьош5 МО. Хромогенные субстраты 8-2765 и 82238 закупали от Сйготодешх, 8\уе6еп.
Биологическая активность соединений примеров 1-22, определенная способами биоанализа, суммирована в табл. 1.
Таблица 1. Ингибирующая активность пиридонов в отношении фактора Ха, ТБ-УПа, тромбина II и трипсина II. ____________________________________________________________
Номер примера ΤΓ-νΐΙΑ 1С50 (мкМ) Тромбин II 1С50 (мкМ) Фактор Ха 1С50 (мкМ) Трипсин II 1С50 (мкМ)
1 4, 6 0,7 0, 07 0,21
2 46 5,5 7,7 0,5
3 26,1 11,0 >30 0,86
4 >30 22, 7 23,1 0,48
5 40% 40% 27% -
6 >30 >30 >30 >30
7 >30 >30 >30 >30
8 >30 >30 >30 >30
9 >30 >30 >30 >30
10 >30 >30 >30 >30
11 >30 >30 >30 >30
12 >30 >30 >30 >30
13 >30 >30 >30 >30
14 >30 >30 >30 >30
15 >30 >30 >30 >30
16 >30 >30 >30 >30
17 1, 1 0,2 о, 1 0,3
18 0, 8 <0,04 <4,0 0,2
19 18, 0 0,4 4,1 <0,1
20 23,0 0,3 5,7 0,5
21 >30 0,5 17 0, 6
22 >30 <0,04 >0 11,1
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу к1 о
    или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбран из группы, состоящей из фенила, С1-С6 алкила и С3-С6 циклоалкила;
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)п-, где п представляет целое число от 1 до 5, -8О2- и -С(О)-;
    В1 и Х0 представляют водород;
    -29005367
    К2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или К2 вместе с К1 образует хинолин;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -С(О)ЫН-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой, или С1-С6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из гуанидино, оксо (=О), 5-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет фенил;
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, -8О2- и -С(О)-;
    К1 и Х0 представляют водород;
    К2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или К2 вместе с К1 образует хинолин;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -С(О)ЫН-, -КН- или -8О2ЫН- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  3. 3. Соединение по п.2 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет фенил;
    А выбирают из группы, состоящей из СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2;
    К1 и Х0 представляют водород;
    К2 представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -С(О)ЫН-, -ΝΙI- или -8О2КН- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет фенил;
    А выбирают из группы, состоящей из СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2;
    К1 и Х0 представляют водород;
    К2 представляет фенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3 ;
    Е0 представляет -С(О)ЫН-, -Ν4- или -8О2КН- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  5. 5. Соединение по п.1
    К1 где К2 представляет 3-аминофенил, В представляет фенил, А представляет СН2, Υ0 представляет 4амидинобензил, К1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    К2 представляет 3-метилфенил, В представляет фенил, А представляет СН2СН2, Υ0 представляет 4амидинобензил, К1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    К2 представляет фенил, В представляет фенил, А представляет СН2, Υ0 представляет 4амидинобензил, К1 представляет водород и Х0 представляет водород.
  6. 6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    В выбирают из С1-С6 алкила;
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, -8О2- и -С (О)-;
    К1 и Х0 представляют водород;
    К2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или К2 вместе с К1 образует хинолин;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    -30005367
    Е0 представляет -С(('))\11-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  7. 7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбирают из С1-С6 алкила;
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2;
    В1 и Х0 представляют водород;
    В2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -С(('))\11-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  8. 8. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбирают из С1-С6 алкила;
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2;
    В1 и Х0 представляют водород;
    В2 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет <(Ο)ΝΗ-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  9. 9. Соединение по п.1 формулы
    К1
    О где В2 представляет 5-амино-2-фторфенил, В представляет изопропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород; 2
    В2 представляет 2-метил-2-аминофенил, В представляет изопропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет этил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет изопропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет 2-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет (В)-2-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет (8)-2-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет 3-пентил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет этил, А представляет СН2, Υ0 представляет 4амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет 2-метилпропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет 2-пропил, А представляет СН2СН2, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет пропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет трет-бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-аминофенил, В представляет бутил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород;
    В2 представляет 3-карбоксифенил, В представляет 2-пропил, А представляет одинарную ковалентную связь, Υ0 представляет 4-амидинобензил, В1 представляет водород и Х0 представляет водород.
  10. 10. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбран из С3-С6 циклоалкила;
    -31005367
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, -8Ο2- и -С(О)-;
    В1 и Х0 представляют водород;
    В2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена, или В2 вместе с В1 образует хинолин;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -Ο(Ο)ΝΗ-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбран из С3-С6 циклоалкила;
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2;
    В1 и Х0 представляют водород;
    В2 представляет фенил, пиридил или тиенил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -Ο(Ο)ΝΗ-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  12. 12. Соединение по п.11 или его фармацевтически приемлемая соль, где В выбран из С3-С6 циклоалкила;
    А выбирают из группы, состоящей из одинарной ковалентной связи, СН2, СН2СН2, СН2СН2СН2;
    В1 и Х0 представляют водород;
    В2 представляет фенил или пиридил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из амино, карбоксила, С1-С3 алкила, амидокарбонила, гидрокси, карбоксамидо и галогена;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -Ο(Ο)ΝΗ-, -ΝΗ- или -8Ο2ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет фенил;
    А выбирают из группы, состоящей из -(СН2)П-, где η представляет целое число от 1 до 5, и -8Ο2-;
    Х0 представляет водород;
    В2 вместе с В1 образует хинолин;
    К представляет -(СН2)т-, где т представляет целое число от 1 до 3;
    Е0 представляет -Ο(Ο)ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидино- или гуанидиногруппой, или С£-С6 алкил, необязательно замещенный одним или более заместителем(ями), который(ые) выбирают из группы, состоящей из гуанидино, оксо (=Ο), 5-членного гетероарила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из Ν, Ο и 8.
  14. 14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где В представляет фенил;
    А представляет СН2СН2 или -8Ο2-;
    Х0 представляет водород;
    В2 вместе с В1 образует хинолин;
    К представляет СН2;
    Е0 представляет -Ο(Ο)ΝΗ- и
    Υ0 представляет бензил, необязательно замещенный амидиногруппой, или С5-алкил, замещенный оксогруппой, гуанидиногруппой и тиазолилом.
  15. 15. Соединение по п.14 одной из формул н
    Ν ΝΗ2
    ΝΗ
    -32005367
    ΝΗ
    ΝΗ
    ИЛИ или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Композиция, ингибирующая тромботические заболевания крови, включающая соединение по любому одному из пп.6-8 и фармацевтически приемлемый носитель.
  17. 17. Композиция, ингибирующая тромботические заболевания крови, включающая соединение по любому одному из пп.13-15 и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Способ ингибирования тромботического заболевания крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  19. 19. Способ ингибирования образования агрегатов тромбоцитов крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  20. 20. Способ ингибирования образования тромба в крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  21. 21. Способ лечения или профилактики тромбоэмболии вен и легочной эмболии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  22. 22. Способ лечения или профилактики тромбоза глубокой вены у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  23. 23. Способ лечения или профилактики кардиогенной тромбоэмболии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  24. 24. Способ лечения или профилактики тромбоэмболического удара у людей и других млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  25. 25. Способ лечения или профилактики тромбоза, связанного с раком и химиотерапией рака у людей и других млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  26. 26. Способ лечения или профилактики нестабильной стенокардии у людей и других млекопитающих, включающий введение млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по любому одному из пп.16 и 17.
  27. 27. Способ ингибирования образования тромба в крови, включающий добавление в кровь терапевтически эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-15 вместе с терапевтически эффективным количеством антагониста фибриногенового рецептора.
  28. 28. Применение соединения по любому одному из пп.1-15 или его фармацевтически приемлемой соли при получении лекарственного средства для предотвращения образования тромба, лечения образования тромба или профилактики образования тромба у млекопитающего.
EA200101213A 1999-05-19 2000-05-15 Замещенные пиридоны, их применение, композиция и способ ингибирования тромботических состояний и способы профилактики и лечения EA005367B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13481199P 1999-05-19 1999-05-19
PCT/US2000/008220 WO2000069826A1 (en) 1999-05-19 2000-05-15 Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200101213A1 EA200101213A1 (ru) 2002-04-25
EA005367B1 true EA005367B1 (ru) 2005-02-24

Family

ID=22465131

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200101213A EA005367B1 (ru) 1999-05-19 2000-05-15 Замещенные пиридоны, их применение, композиция и способ ингибирования тромботических состояний и способы профилактики и лечения

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP1178964A1 (ru)
JP (1) JP2002544260A (ru)
KR (1) KR20010113970A (ru)
CN (1) CN1378534A (ru)
AR (1) AR029635A1 (ru)
AU (1) AU771928B2 (ru)
BR (1) BR0011272A (ru)
CA (1) CA2373509A1 (ru)
CZ (1) CZ20014117A3 (ru)
EA (1) EA005367B1 (ru)
HU (1) HUP0201996A3 (ru)
IL (1) IL146244A0 (ru)
MX (1) MXPA01011805A (ru)
MY (1) MY138303A (ru)
NO (1) NO20015606L (ru)
NZ (1) NZ514875A (ru)
PL (1) PL352403A1 (ru)
SK (1) SK15862001A3 (ru)
UY (1) UY26154A1 (ru)
WO (1) WO2000069826A1 (ru)
ZA (2) ZA200109340B (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867217B1 (en) 1999-05-19 2005-03-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6664255B1 (en) 1999-05-19 2003-12-16 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6458952B1 (en) 1999-05-19 2002-10-01 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6716838B1 (en) 1999-05-19 2004-04-06 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils as anticoagulative agents
US7015230B1 (en) 1999-05-19 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl uracils useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6653316B1 (en) 1999-05-19 2003-11-25 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6750342B1 (en) 1999-05-19 2004-06-15 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyrimidinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6660885B2 (en) 2000-03-13 2003-12-09 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted benzenes useful for selective inhibition of the coagulation cascade
PT1268463E (pt) 2000-04-05 2005-05-31 Pharmacia Corp 4-pironas substituidas com arilo e heteroarilo policiclicos uteis para a inibicao selectiva da cascata de coagulacao
US6693121B2 (en) 2000-04-05 2004-02-17 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 4-pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001255399A1 (en) * 2000-04-14 2001-10-30 Corvas International, Inc. Pyridine and pyrazine derivatives as thrombin inhibitors
US6686484B2 (en) 2000-04-17 2004-02-03 Pharmacia Corporation Polycyclic aryl and heteroaryl substituted 1,4-quinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
AU2001217827A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-26 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US6710058B2 (en) 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
US7119094B1 (en) 2000-11-20 2006-10-10 Warner-Lambert Company Substituted polycyclic aryl and heteroarpyl pyrazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
WO2002042272A2 (en) 2000-11-20 2002-05-30 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
US7015223B1 (en) 2000-11-20 2006-03-21 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl 1,2,4-triazinones useful for selective inhibition of the coagulation cascade
DE60139506D1 (de) 2000-12-28 2009-09-17 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
EP1432687A2 (en) 2001-10-03 2004-06-30 Pharmacia Corporation Substituted 5-membered polycyclic compounds useful for selective inhibition of the coagulation cascade
JP2005519866A (ja) 2001-10-03 2005-07-07 ファルマシア・コーポレーション 凝固カスケードの選択阻害に有用な６員複素環式化合物
AU2002364713A1 (en) * 2001-12-04 2003-06-17 Corvas International, Inc. Aromatic heterocyclic non-covalent inhibitors of urokinase and blood vessel formation
TW200307667A (en) 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
JP5864546B2 (ja) 2010-05-07 2016-02-17 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ インダゾール
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001338A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
WO1997030708A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
WO1998016525A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
WO1998042342A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO1998047876A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Akzo Nobel N.V. Heterocyclic derivatives and their use as antithrombotic agents
WO1999000126A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1999011267A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6037356A (en) * 1997-11-26 2000-03-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
WO2000018762A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000026210A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000026211A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000032574A1 (fr) * 1998-11-27 2000-06-08 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives de 2-pyridone, leur preparation et leur application en therapeutique

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997001338A1 (en) * 1995-06-27 1997-01-16 Merck & Co., Inc. Pyridinone-thrombin inhibitors
WO1997030708A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
WO1998016525A1 (en) * 1996-10-11 1998-04-23 Cor Therapeutics, Inc. SELECTIVE FACTOR Xa INHIBITORS
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
WO1998042342A1 (en) * 1997-03-24 1998-10-01 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO1998047876A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Akzo Nobel N.V. Heterocyclic derivatives and their use as antithrombotic agents
WO1999000126A1 (en) * 1997-06-26 1999-01-07 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1999011267A1 (en) * 1997-09-05 1999-03-11 Merck & Co., Inc. Pyrazinone thrombin inhibitors
US6037356A (en) * 1997-11-26 2000-03-14 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl aminoguanidines and alkoxyguanidines and their use as protease inhibitors
WO2000018762A1 (en) * 1998-09-28 2000-04-06 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000026210A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000026211A1 (en) * 1998-10-30 2000-05-11 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
WO2000032574A1 (fr) * 1998-11-27 2000-06-08 Sanofi-Synthelabo Nouveaux derives de 2-pyridone, leur preparation et leur application en therapeutique

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SANDERSON P. E. J. ET AL.: "L-373,890, an achiral, noncovalent, subnanomolar thrombin inhibitor". BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, GB, OXFORD, vol. 7, no. 12, 17 June 1997 (1997-06-17), pages 1497-1500, XP004136244, ISSN: 0960-894X, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
CN1378534A (zh) 2002-11-06
ZA200109340B (en) 2004-05-26
UY26154A1 (es) 2000-12-29
NO20015606D0 (no) 2001-11-16
KR20010113970A (ko) 2001-12-28
IL146244A0 (en) 2002-07-25
AU771928B2 (en) 2004-04-08
CA2373509A1 (en) 2000-11-23
ZA200400449B (en) 2004-11-24
WO2000069826A1 (en) 2000-11-23
MXPA01011805A (es) 2003-09-04
HUP0201996A3 (en) 2002-12-28
EP1178964A1 (en) 2002-02-13
AR029635A1 (es) 2003-07-10
SK15862001A3 (sk) 2002-08-06
BR0011272A (pt) 2002-05-07
HUP0201996A2 (en) 2002-09-28
EA200101213A1 (ru) 2002-04-25
AU4797300A (en) 2000-12-05
MY138303A (en) 2009-05-29
NZ514875A (en) 2004-10-29
JP2002544260A (ja) 2002-12-24
NO20015606L (no) 2002-01-21
PL352403A1 (en) 2003-08-25
CZ20014117A3 (cs) 2002-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005367B1 (ru) Замещенные пиридоны, их применение, композиция и способ ингибирования тромботических состояний и способы профилактики и лечения
JP4199309B2 (ja) 新規アセトアミド誘導体およびプロテアーゼ阻害
JP3176365B2 (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
KR100416111B1 (ko) 아미딘 화합물
US6180627B1 (en) Antithrombotic agents
AU775701B2 (en) Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU730127B2 (en) Sulfamide-metalloprotease inhibitors
EA004867B1 (ru) Замещенные пиримидиноновые соединения, композиция и способ лечения, ингибирования или предупреждения тромботических состояний у млекопитающих
JP2000502330A (ja) メタロプロテイナーゼ阻害薬、それらを含有する薬剤組成物および薬剤としてのそれらの使用、ならびにそれらの製造に有用な方法および中間体
PL198032B1 (pl) Pochodne amidów, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
KR20150018788A (ko) 혈전색전성 질환의 치료를 위한 인자 ｘｉａ 억제제로서 치환된 피롤리딘
DE60019296T2 (de) Substituierte polyzyklische aryl und heteroarylpyrazinone zur selektiven hemmung von der blutgerinnungskaskade
US6689794B2 (en) Aromatic sulfone hydroxamates and their use as protease inhibitors
EP2138482A1 (en) Bicyclic heterocyclic compound
JP4939401B2 (ja) ＴＡＦＩａ阻害剤として用いるイミダゾール誘導体
JP2004512267A (ja) 第Ｘａ因子のラクタム系阻害剤および方法
JP2005515976A (ja) 新規メタロプロテイナーゼ阻害剤
US7001899B2 (en) Interleukin converting enzyme inhibitors
JP2005514332A (ja) 凝固カスケードの選択阻害に有用な６員不飽和複素環式化合物
CA2021740A1 (en) Peptidyl aminodiol renin inhibitors
US5296494A (en) Pyrrolidine compounds having thromboxane A2 receptor antagonistic activity and thromboxane A2 synthase inhibiting activity
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
JP2009534310A (ja) レニン阻害剤
NO318963B1 (no) Forbindelser og fremgangsmate for fremstilling derav, terapeutiske preparater, anvendelser av forbindelsene og mellomprodukter.
JP3283485B2 (ja) アミジン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU