KR100416111B1 - 아미딘 화합물 - Google Patents

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KR100416111B1
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Abstract

본 발명은 하기 일반식 [I]의 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물에 관한 것이다.
상기 식 중, R1, R2, R3은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내고, R은
또는
(이 식 중, 각 정의는 명세서에 기재된 바와 같음)을 나타낸다.
본 발명 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물은 Xa 인자 억제제, 혈액 응고 억제제로서 유용하며, 또한 혈액 응고나 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

아미딘 화합물{AMIDINE COMPOUNDS}
불안정 협심증이나 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군(DIC)과 같은 혈전증은 혈액 응고능의 항진이 그 하나의 병인이다. 종래, 혈전 형성의 예방 및 치료제로서는 헤파린이나 와파린이 사용되어 왔다. 헤파린의 경우, 안티트롬빈Ⅲ(ATⅢ)에 작용하고 응고계를 간접적으로 억제하기 때문에, 동맥계의 혈전에는 작용이 약한 경우가 있다. 또한, 일부의 환자에게는 혈소판 인자(PF4)에 대한 항체를 생성하여 응고계의 항진이 확인되는 것이나, 또한 부작용으로서 출혈 경향이 확인되는 것 등이 있다. 와파린의 경우, 약물의 작용 발현까지 시간이 걸리는 것 등이 있어, 반드시 사용하기 쉽고 안전한 약물이라고는 말할 수는 없다. 따라서, 이들의 문제점을 해결하도록 항응고제의 개발이 요구되고 있다.
X 인자는 분자량 58,000의 당단백으로, 내인계에서 X 인자는 IXa 인자·VⅢa 인자·Ca2+복합체의 존재 하에 인지질막 상에서 활성화되어 Xa 인자가 된다. 한편, 외인계라고 불리는 응고계에서는 조직 인자의 존재 하에 VⅡa 인자에 의해 활성화되어 Xa 인자가 된다. 이들 양 계에 있어서 생성된 Xa 인자는 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화시킨다. 생성된 트롬빈은 이 캐스케이드의 상류를 더욱 활성화시켜 대량의 트롬빈을 생산한다. 이에 의해서 피브리노겐이 피브린으로 되어 혈액의 응고가 일어난다.
혈액 응고계는 증폭 반응인 점으로 미루어, 생성된 트롬빈의 활성을 직접 억제하는 것보다도 그 전 단계에서 생성을 억제하는 쪽이 효율적이라고 생각되고 있다. 또한, Xa 인자는 내인성 및 외인성의 응고계의 합류점인 점으로 보아도, Xa 인자를 억제하는 것이 매우 효과적이라고 생각된다. 또한, 임상에서 저분자 헤파린 쪽이 헤파린보다 출혈 경향이 적은 것이나, 비비를 이용한 실험{ 문헌[Thrombosis and Haemostas, 74,464(1995)] 참조}에 있어서 트롬빈을 억제하는 것보다도, Xa 인자를 억제한 쪽이 출혈 경향이 적다고 하는 지견이 있다. 따라서, Xa 인자 억제제는 종래의 항응고제에 보이는 출혈 시간에의 영향을 미치는 일이 없이 항혈전 효과를 나타낼 가능성을 가지고 있다.
Xa 인자 억제제로서는 국제 공개 WO97/08165호 명세서에 일반식
(이 식 중, R1, R2, R3은 수소 원자, 수산기, 할로겐 원자, 히드록시알킬기, 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 알콕시기, 아랄킬옥시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기,카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 알케닐옥시카르보닐알킬기 또는 알키닐옥시카르보닐알킬기를 나타내고, A는 치환기로서 수산기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 또는 할로겐 원자로 치환되어도 좋은 알킬렌기를 나타내며, X는 결합, 알킬렌기 또는 알킬렌옥시기를 나타내고, Y는 단일 결합, 칼코겐 원자 또는 CO기를 나타내며, Z는 치환되어도 좋은 포화 또는 불포화의 헤테로환 또는 탄소환, 치환되어도 좋은 아미노기, 수산기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기 또는 알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 나타내며, m은 0 내지 4의 정수를 나타냄)으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다. 또한, 일본 특허 공개 공보 평5-208946호(미국 특허 제5620991호의 명세서, 유럽 특허 제540051호의 명세서)에 일반식
(이 식 중, R1은 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기를 나타내며, R3은 수소 원자, 카르복시기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알콕시카르보닐알킬기, 카르복시알콕시기 또는 알콕시카르보닐알콕시기를 나타내고, R4는 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시기를 나타내며, n은 0 내지 1의 정수를 나타내고, A는 1개 내지 2개의 히드록시알킬기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기 또는 알콕시카르보닐알킬기가 치환되어 있어도 좋은 탄소수 1 내지 4의 알킬렌기를 나타내며, X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 카르보닐기를 나타내고, Y는 치환기를 가져도 좋은 5원 내지 6원의 포화 또는 불포화의 복소환식기 또는 환상 탄화수소기, 치환기를 가져도 좋은 아미노기 또는 치환기를 가져도 좋은 아미노알킬기를 나타내며,
으로 표시되는 기는 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 나프틸기, 테트라히드로나프틸기 및 인다닐기에서 선택되는 기를 나타냄)으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다. 또한, 국제 공개 WO96/16940호 명세서에는 일반식
(이 식 중, R1은 수소 원자 또는 식 -A-W-R4를 나타내고, A는 식, 또는 -SO2- 를 나타내며, X2는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고, W는 단일 결합 또는 -NR5- 를 나타내며, R4는 수산기, 저급 알콕시기, 치환되어도 좋은 저급 알킬기, 치환되어도 좋은 시클로알킬기, 치환되어도 좋은 아릴기, 또는 치환되어도 좋은 헤테로아릴기를 나타낸다. 단, W가 식 -NR5- 로 표시되는 기일때, R4는 수소 원자라도 좋지만, 수산기 또는 저급 알콕시는 아니다. R5는 수소 원자, 카르바모일기, 저급 알콕시카르보닐기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노카르보닐기, 저급 알킬설포닐기, 모노 또는 디 저급 알킬아미노티오카르보닐기, 치환되어도 좋은 저급 알킬기 또는 치환되어도 좋은 저급 알카노일기를 나타내고, R2는 저급 알킬기를 나타내며, R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복시기, 아미노기, 시아노기, 니트로기, 수산기, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내고, B는 저급 알킬렌기 또는 카르보닐기를 나타내며, n은 0 또는 1의 정수를 나타냄)으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다.
본 발명은 혈액 응고 Xa 인자 억제 활성을 갖는 신규 아미딘 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이들 화합물을 함유하여 이루어지는 의약 조성물, Xa 인자 억제제, 혈액 응고 또는 혈전에 의해서 야기되는 질환의 치료제에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명은 Xa 인자 억제제로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 또한, 본 발명은 신규한 Xa 인자 억제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 감안하여 Xa 인자 억제제로서 유용한 화합물을 탐색하고자 예의 연구를 행한 결과, 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 아미딘 화합물을 발견하였다. 또한, 이들의 화합물이 우수한 Xa 인자 억제제가 된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명 화합물은 혈액 응고 Xa 인자를 특이적으로 억제하고, 강력한 항응고 작용를 갖는다. 따라서, 혈액 응고나 혈전에 의해서 야기되는 각종 질환, 즉 뇌경색, 뇌혈전, 뇌전색, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 거미망막하 출혈 등의 뇌혈관 장해에 있어서의 질환, 급성 또는 만성 심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전증 등의 허혈성 심장 질환, 폐경색, 폐전색 등의 폐혈관 장해에 있어서의 질환, 말초동맥 색전증, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 혈관술 후 또는 인공 판막 치환 후의 혈전 형성증, 관동맥 이식술 후에 있어서의 재폐색 또는 재협착, 경피 경관적 관혈관 형성술(PTCA) 또는 관동맥 혈전 용해 요법(PTCR) 등의 혈관 재개통 요법 후에 있어서의 재폐색 또는 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성증 등의 각종 혈관 장해에 있어서의 질환, 사구체신장염, 네프로제 증후군, 당뇨병성 망막증. 폐색성 동맥경화증, 뷰르거병, 종양혈전증, 심방 세동에 따른 혈전 등의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다.
또한, 후술하는 시험예 2에서도 분명한 바와 같이, 본 발명 화합물은 트롬빈, 즉 Ⅱa 인자(FⅡa)의 억제 활성은 갖지 않으므로 부작용으로서의 출혈은 매우 적다고 생각된다. 또한, 후술하는 시험예 6 내지 7에서도 분명한 바와 같이 경구 투여에 있어서도 탁월한 Xa 인자 억제 효과를 발휘한다.
또한, 인플루엔자 바이러스의 증식에는 Xa 인자가 관여하고 있다고 하는 지견(일본 특허 공개 공보 평6-227971호)도 있어 본 발명 화합물은 인플루엔자의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다.
본 발명은 Xa 인자 억제제로서 유용한 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 하기 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물을 유효 성분으로서 함유하는 Xa 인자 억제제에 관한 것이다.보다 상세하게는 하기 (1) 내지 (23)에 제시한 바와 같다.
(1) 일반식 [Ⅰ]
[상기 식 중, R은
[여기서, R4는 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R5는 수소 원자, 시아노기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R6은 수소 원자, 시클로알킬기, 수산기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기(이 아랄킬옥시카르보닐기는 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기(이 아릴기 또는 헤테로아릴기는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 아미디노기 또는 히드록시아미디노기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 5원 내지 7원으로 이루어지고 적어도 질소 원자를 1개 포함하여 이루어지는 포화 복소환(이 포화 복소환은 저급 알킬기, 아실기, 디저급 알킬아미노 저급알카노일기 또는 이미도일기로 치환되어도 좋음), 또는(여기서, Ak는 저급 알킬기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)를 나타내고, X2는 산소 원자, 황 원자, -SO2-, -SO2NH- 또는 단일 결합을 나타내며, X3은 -(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, X4는 -CO-, -C(=NH)-, -SO2-, -CONH-, -CSNH-, -SO2NH-, -(CH2)rCONH-, -(CH2)rCH(OH)-,(여기서, r은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내고, X5는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 또는 단일 결합을 나타내며, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는{여기서, R9는 산소 원자, 황 원자, NH기, NR11[여기서, R11은 저급 알킬기, 아랄킬기(이 아랄킬기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아실옥시기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 또는 수산기를 나타냄]를 나타내고, R10은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 디저급 알킬아미노기를 나타냄)를 나타냄}를 나타내며, R8은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기(이 시클로알킬기는 저급 알킬기 또는 카르복시기로 치환되어도 좋음), 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기{상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음), 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋다}, 아랄킬기(이 아랄킬기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아실옥시기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 또는 5원 내지 7원으로 이루어지고 적어도 질소 원자를 1개 포함하여 이루어지는 포화 복소환을 나타내며, Y1은 산소 원자, -NH-, -CONH-, -NR12- [여기서, R12는 저급 알킬기 또는 -Y6-R13{여기서, R13은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기(이 저급 알킬기 또는 아릴기는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기로 치환되어도 좋음)를 나타내고, Y6은 -CO-, -CO2-, -COCO2-, -SO2-, -SO2(CH2)r- 또는 -(CH2)r-(여기서, r은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타냄}를 나타냄] 또는 단일 결합을 나타내고, Y2는 산소 원자, 황 원자 또는 단일 결합을 나타내며, Y3은(여기서, s, t는 각각 동일하거나 또는 다르며, 1 내지 3의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내고, Y4는 산소 원자, -CO-, -CO2-, -SO2-, CONH-, -CH=CH- 또는 단일 결합을 나타내며, Y5는 -(CH2)p-, -(CH2)p-CHAk-(CH2)p"-, -(CH2)p'-CAkAk'-(CH2)p"-,(여기서, Ak, Ak'는 각각 동일하거나 또는 다르며, 저급 알킬기를 나타내고, p는 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며, p', p"는 각각 동일하거나 또는 다르며, 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내며, 환 A는또는{여기서, R14는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기(이 아랄킬옥시카르보닐기는 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되어도 좋음)를 나타냄}를 나타내고, j는 1 또는 2를 나타내며, k는 0 또는 1을 나타내고, m, n은 각각 동일하거나 또는 다르며, 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄]를 나타내며, R1, R2, R3은 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타냄]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염또는 그 전구 약물.
(2) 일반식 [Ⅰ]에 있어, R이
또는
(R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, J, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 상기 (1)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(3) 일반식〔I〕에 있어서, R이
(R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 상기 (2)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(4) 일반식 [Ⅰ]에 있어, R이
(R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, J, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 상기 (3)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(5) 일반식 [Ⅰ]에 있어, X3이 -(CH2)m-(m은 상기와 동일한 의미를 나타냄), X4가이고, j가 1인 상기 (4)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(6) 일반식 [Ⅰ]에 있어, R6이 수소 원자, X2가 산소 원자, X5가 단일 결합인 상기 (5)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(7) 일반식 [Ⅰ]에 있어, R이
(R7, R8, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, 환 A, m, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 상기 (1)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(8) 일반식 [Ⅰ]에 있어, 환 A가인 상기 (7)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(9) 7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
N-메틸-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드 옥심,
N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-[N-[5-아미디노-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일]벤조산,
4-[N-[5-아미디노-1-(4-벤질옥시페닐카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일]벤조산,
2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
2-[4-(1-아세트이미도일피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드,
7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-벨질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
N-2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕아세트아미드,
N-2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕벤즈아미드,
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르,
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르,
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산,
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
1-[2-(벤조티아졸-2-일)-2-옥소에틸]-2-페녹시메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-아미디노벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산,
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-(N-메틸아미디노)벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산,
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산,
2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
2-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
4-[2-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-[N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-N-에톡살릴아미노메틸]벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]아미노옥살산,
2-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일벤조산,
2-[N-[4-(1-아미디노피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아미디노피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일벤조산,
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]설파모일아세트산,
7-[1-(피리딘-4-일아세틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(3-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-히드록시벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일메틸]인돌-1-카르복실산 메틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 벤질에스테르,
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-l-카르복사미드,
7-[1-(인돌-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산,
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트아미드,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸아미노아세트산,
7-[1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-니트로벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-헥산이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복스아미딘,
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
N-부틸-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
N-시클로헥실-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
N-(2-니트로페닐)-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르보티오아미드,
7-[1-(벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산 에틸에스테르,
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(3-아미노프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피페리딘-4-일설파모일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-디메틸아미노아세틸피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 3-일카르바모일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-디메틸아미노아세틸피페리딘-2-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-4-카르복시피페리딘-1-일]-1-메틸피리디늄 염화물,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(4-아미디노페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
7-[2-(4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산, 및
4-(2-아미디노-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산에서 선택되는 상기 (1)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(10) 7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
N-메틸-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드 옥심,
N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드,
7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-벤질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
N-2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕아세트아미드,
N-2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕벤즈아미드,
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르,
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르,
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산,
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
7-[1-(피리딘-4-일아세틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(3-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-히드록시벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일메틸]인돌-1-카르복실산 메틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 벤질에스테르,
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복시아미드,
7-[1-(인돌-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산,
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트아미드,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸아미노아세트산,
7-[1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-니트로벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-[1-(2-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
7-(1-헥산이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복스아미딘,
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
N-부틸-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
N-시클로헥실-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
N-(2-니트로페닐)-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르보티오아미드,
7-[1-(벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산 에틸에스테르,
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-l-일]피리딘-3-일]프로피온산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(3-아미노프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-l-(피페리딘-4-일설파모일)피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-디메틸아미노아세틸피페리딘-4-카르복실산,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 3-일카르바모일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-디메틸아미노아세틸피페리딘-2-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-4-카르복시피페리딘-1-일]-1-메틸피리디늄 염화물,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(4-아미디노페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
7-[2-(4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
4-(2-아미디노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산, 및
4-(2-아미디노-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산에서 선택되는 상기 (3)에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물.
(11) 상기 (1) 내지 상기 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는그 염 또는 그 전구 약물 및 제약상 허용될 수 있는 첨가제를 함유하는 의약 조성물.
(12) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 억제제.
(13) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 Xa 인자 억제제.
(14) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 또는 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 치료제.
(15) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는 혈액 응고를 억제하는 방법.
(16) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는 Xa 인자를 억제하는 방법.
(17) 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물을 투여하는 것을 포함하는, 혈액 응고 또는 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
(18) 혈액 응고 억제제의 제조를 위한, 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물의 사용.
(19) Xa 인자 억제제의 제조를 위한, 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물의 사용.
(20) 혈액 응고 또는 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 치료제의 제조를 위한, 상기 (1) 내지 (10) 중 어느 하나에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염 또는 그 전구 약물의 사용.
(21) 상기 (12)에 기재된 혈액 응고 억제제 및 혈액 응고 억제에 사용할 수 있는 또는 사용해야 할 것을 기재한 상기 혈액 응고 억제제에 관한 기재물을 포함하는 상업용 패키지.
(22) 상기 (13)에 기재된 Xa 인자 억제제, 및 Xa 인자 억제에 사용할 수 있는 또는 사용해야 할 것을 기재한 상기 Xa 인자 억제제에 관한 기재물을 포함하는 상업용 패키지.
(23) 상기 (14)에 기재된 예방 치료제, 및 혈액 응고 또는 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 또는 치료에 사용할 수 있는 또는 사용해야 할 것을 기재한 상기 예방 치료제에 관한 기재물을 포함하는 상업용 패키지.
발명의 상세한 설명
본 발명 화합물을 설명하기 위해서 본 명세서에 사용하는 용어의 정의는 다음과 같다.
「저급 알킬기」란 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타내고, 예컨대 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, t-펜틸기 또는 헥실기 등이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기 또는 t-부틸기 등이다. R13의 저급 알킬기는, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기로 치환되어도 좋다.
「시클로알킬기」란 탄소수 3 내지 10개의 환상 알킬 부분을 갖는 알킬기를 나타내고, 예컨대 시클로프로필기, 2, 3-디메틸시클로프로필기, 시클로부틸기, 3-메틸시클로부틸기, 시클로펜틸기, 3, 4-디메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 4-메틸시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 노르보닐기, 아나만틸기, 비시클로[3. 3. 0]옥탄-1-일기 또는 비시클로[3. 3. 1]노난-9-일기 등이다. 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 7의 시클로알킬기이다. R8의 시클로알킬기는 저급 알킬기 또는 카르복시기로 치환되어도 좋다.
「탄소수 1 내지 6의 알킬렌기」란 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기를 나타내고, 예컨대 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기 또는 헥실렌기 등이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 또는 부틸렌기 등이다.
「탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기」란 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐렌기를 나타내고, 예컨대 에테닐렌기, 1-프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기, 3-부테닐렌기, 1-펜테닐렌기, 2-펜테닐렌기, 3-펜테닐렌기, 1-헥세닐렌기, 2-헥세닐렌기, 3-헥세닐렌기, 4-헥세닐렌기 또는 5-헥세닐렌기 등이다. 바람직하게는 탄소수 2 내지 4개의 에테닐렌기, 1-프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기 또는 3-부테닐렌기 등이다.
「아릴기」란 탄소수 6 내지 12개의 페닐기, 나프틸기 또는 비페닐기를 나타내고, 바람직하게는 페닐기이다. R6의 아릴기는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 아미디노기 또는 히드록시아미디노기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋다. R8의 아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음), 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋다. R13의 아릴기는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기로 치환되어도 좋다.
「헤테로아릴기」란 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 환 내에 1개 내지 3개 포함하는 5원 내지 6원의 방향환을 나타내고, 일부 포화되어 있어도 좋은 다른 환과 축합환을 형성해도 좋다. 예컨대, 이미다졸릴기, 피리딜기, 피리딘-1-옥사이드기, 피리미딜기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 트리아졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 푸릴기, 벤조푸릴기, 1H-벤즈이미다졸릴기 또는 2-벤조티아졸릴기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 피리딜기, 피리딘-1-옥사이드기, 티에닐기, 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 인돌릴기 등이다. R6의 헤테로아릴기는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 아미디노기 또는 히드록시아미디노기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋다. R8의 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음), 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋다. 이들 헤테로아릴기의 결합 위치는 화학적으로 허용되는 한 특정되지 않는다.
「아랄킬기」란 아릴부가 상기「아릴기」에서 제시한 것이고 알킬부가 상기「저급 알킬기」에서 제시한 것으로 이루어지는 아릴알킬기를 나타내고, 예컨대 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 페닐부틸기 또는 페닐헥실기 등을 들 수 있으며, 아릴기 상에는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아실옥시기 등에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개의 치환기를 가져도 좋다. 또한, 동시에 2종류 이상으로 치환되어도 좋지만, 바람직하게는 1치환이고, 치환 위치는 화학적으로 허용되면 특별히 제한되지 않는다.
「저급 알콕시기」란 탄소수 1개 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타내고, 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, t-펜틸옥시기 또는 헥실옥시기 등이며, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기 또는 t-부톡시기 등이다.
「저급 알콕시카르보닐기」란 저급 알콕시부가 상기「저급 알콕시기」에서 제시한 것을 나타내고, 예컨대 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기 등이다. 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 프로폭시카르보닐기 등이다.
「아랄킬옥시카르보닐기」란 아랄킬부가 상기「아랄킬기」에서 제시한 것을 나타내고, 벤질옥시카르보닐기, 2-페닐에톡시카르보닐기 또는 3-페닐프로폭시카르보닐기 등이며, 치환기로서 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기 등을 가져도 좋다. 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기이다.
「아실기」란 포르밀기 ; 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 또는 피발로일기 등의 탄소수 2 내지 6개의 알카노일기 ; 또는, 아릴기에 1 내지 3개의 치환기를 가져도 좋은 벤조일기 등의 아로일기이다. 바람직하게는 포르밀기, 아세틸기, 피발로일기 또는 벤조일기 등이다.
「이미도일기」란 탄소수 1 내지 6의 포름이미도일기, 아세트이미도일기, 프로판이미도일기, 부탄이미도일기, 펜탄이미도일기 또는 헥산이미도일기 등이다. 바람직하게는 아세트이미도일기 또는 프로판이미도일기 등이다.
「저급 알킬아미노기」란 상기「저급 알킬기」에서 제시한 것으로 1치환된 아미노기를 나타내고, 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기 또는 부틸아미노기 등이다. 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 프로필아미노기 등이다.
「디저급 알킬아미노기」란 상기「저급 알킬기」에서 제시한 것으로 2치환된 아미노기를 나타내고, 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기,메틸에틸아미노기 또는 메틸프로필아미노기 등이다. 바람직하게는 디메틸아미노기 또는 디에틸아미노기 등이다.
「디저급 알킬아미노 저급 알카노일기」란 상기「디저급 알킬아미노기」에서 제시한 것으로 치환된 알카노일기를 나타내고, 예컨대 디메틸아미노아세틸기, 디에틸아미노아세틸기, 디프로필아미노아세틸기, 메틸에틸아미노아세틸기, 메틸프로필아미노아세틸기, 디메틸아미노프로파노일기, 디에틸아미노프로파노일기 또는 디프로필아미노프로파노일기 등이다. 바람직하게는 디메틸아미노아세틸기 또는 디에틸아미노아세틸기 등이다.
「아실아미노기」란 상기「아실기」에서 제시한 것으로 치환된 아미노기를 나타내고, 예컨대 포르밀아미노기 ; 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 부티릴아미노기 또는 피발로일아미노기 등의 탄소수 2 내지 6개의 알카노일아미노기 ; 또는, 아릴기에 1 내지 3개의 치환기를 가져도 좋은 벤조일아미노기 등의 아로일아미노기이다. 바람직하게는 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 피발로일아미노기 또는 벤조일아미노기 등이다.
「할로겐 원자」란 염소, 브롬, 불소 또는 요오드이며, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.
「5원 내지 7원으로 이루어지고 적어도 질소 원자를 1 개 포함하여 이루어지는 포화 복소환」이란 피롤리딘, 피페리딘, 헥사히드로아제핀, 또한 헤테로 원자로서 산소, 황 및/또는 질소 원자를 갖는 옥사졸리딘 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린기, 피페라진, 테트라히드로옥사제핀, 테트라히드로티아제핀또는 헥사히드로디아제핀 등을 들 수 있다. R6의 5원 내지 7원으로 이루어지고 적어도 질소 원자를 1개 포함하여 이루어지는 포화의 복소환은 저급 알킬기, 아실기, 디저급 알킬아미노 저급 알카노일기 또는 이미도일기로 치환되어도 좋다.
화합물의「염」이란, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 또는 질산염 등의 무기산 부가염 ; 아세트산염, 프로피온산염, 호박산염, 글리콜산염, 젖산염, 말산염, 옥살산염, 타르타르산염, 시트르산염, 말레인산염, 푸마르산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 또는 아스코르빈산염 등의 유기산 부가염 ; 아스파라긴산염 또는 글루타민산염 등의 아미노산 부가염 ; 나트륨, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 등과의 무기 염기염 ; 메틸아민, 디메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 트리스히드록시메틸아미노메탄, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, 퀴닌, 구아니딘 등과의 유기 염기염 ; 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 또는 리신 등의 아미노산과의 염기염이 포함되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 경우에 따라서는 함수물 또는 수화물이라도 좋다.
화합물의「전구 약물」이란 화학적 또는 대사적으로 분해할 수 있는 기를 가지고, 가수 분해나 가용매 분해에 의해서, 또는 생리적 조건 하에서 분해함으로써 의약적으로 활성을 나타내는 본 발명 화합물의 유도체이다.
「혈액 응고나 혈전에 의해서 야기되는 각종 질환」이란 뇌경색, 뇌혈전, 뇌전색, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 거미망막하 출혈 등의 뇌혈관 장해에 있어서의 질환, 급성 또는 만성 심근 경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전증 등의 허혈성 심장 질환, 폐경색, 폐전색 등의 폐혈관 장해에 있어서의 질환, 말초동맥 색전증, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 혈관술 후 또는 인공 판막 치환 후의 혈전 형성증, 관동맥 이식술 후에 있어서의 재폐색 또는 재협착, 경피 경관적 관 혈관 형성술(PTCA) 또는 관동맥 혈전 용해 요법(PTCR) 후에 있어서의 재폐색 또는 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성증 등의 각종 혈관 장해에 있어서의 질환 등이다.
이하, 본 발명 화합물에 관해서 보다 상세하게 설명한다.
일반식 [Ⅰ]으로 표시되는 본 발명 화합물 중, R은
, 또는
이고, 바람직하게는
또는
이며, 특히 바람직한 것은,
이다.
R1, R2, R3으로서 바람직한 것은 수소 원자이다.
또한,
또는과
의 결합 형태는
또는
인 것이 바람직하다.
R4로서 바람직한 것은 수소 원자, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자이며, 특히 바람직한 것은 수소 원자이다. R5로서 바람직한 것은 수소 원자, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기이며, 특히 바람직한 것은 카르복시기이다. R6으로서 바람직한 것은 수소 원자, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴기 또는 헤테로아릴기(이 아릴기 또는 헤테로아릴기는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 아미디노기 또는 히드록시아미디노기에서 선택되는 치환기 중 1 내지 3개로 치환되어도 좋음)이며, 특히 바람직한 것은 피리딜기이다.
X2로서 바람직한 것은 산소 원자 또는 황 원자이며, 특히 바람직한 것은 산소 원자이다. X3으로서 바람직한 것은 -(CH2)m- 이며, 특히 바람직한 것은 -(CH2)0-이다. X4로서 바람직한 것은또는 단일 결합이고, 특히 바람직한 것은 단일 결합이다. X5로서 바람직한 것은 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 또는 단일 결합이며, 특히 바람직한 것은 단일 결합이다. j로서 바람직한 것은 1이며, k로서 바람직한 것은 0이다.
R7로서 바람직한 것은,(여기서, R9로서 바람직한 것은 산소 원자 또는 NH기이며, 특히 바람직한 것은 NH기이다. R10으로서 바람직한 것은 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 아미노기이며, 특히 바람직한 것은 저급 알킬기 또는 아미노기이다.)이다. R8로서 바람직한 것은 수소 원자, 아릴기, 헤테로아릴기{상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음), 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기에서 선택되는 치환기 중 1 내지 3개로 치환되어도 좋다.}이며 특히 바람직한 것은 페닐기이다.
Y1로서 바람직한 것은 산소 원자 또는 -NR12- {여기서, R12로서 바람직한 것은 -Y6-R13(여기서, R13으로서 바람직한 것은 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기로 치환되어도 좋은 페닐기이며, Y6으로서 바람직한 것은 -CO-이다.)이다}이며 특히 바람직한 것은 -N-Y6-R13이다. Y2로서 바람직한 것은 산소 원자이다. Y3으로서 바람직한 것은(여기서, s, t로서 바람직한 것은 각각 2이다.)이다. Y4로서 바람직한 것은 -CONH-이다. Y5로서 바람직한 것은 -(CH2)p-, -(CH2)p-CHAk-(CH2)p"-, -(CH2)p'- CAkAk'-(CH2)p"-(여기서, p로서 바람직한 것은 1 또는 2이며, p'로서 바람직한 것은 1이며, p"로서 바람직한 것은 0이다.)이며 특히 바람직한 것은H2)p"- 이다. 환 A로서 바람직한 것은이다.
본 발명의 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물에는 상호 변이성체, 입체 이성체,광학 이성체 및 기하 이성체가 존재하지만, 본 발명은 이들 모두를 포함한다.
이하에서는 본 발명 화합물의 제조 방법을 설명하지만, 본 발명 화합물의 제조 방법이 이들에 한정되는 것은 아님은 물론이다.
제조 방법 1
부위[i] 부위[ii] 부위[iii] 부위[iv] 부위[v]
여기서 나타내는 제조 방법은 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 화합물 중, 일반식 [Ⅰ']
로 표시되는 화합물을 제조하는 데 적합하다. 이 경우, 부위 [ⅰ], [ⅱ], [ⅲ], [ⅳ] 및 [ⅴ]의 각 부위 사이의 결합의 형성은 어디에서 시작해도 좋다. 또한, 각 부위의 구축 또는 변환은 독립적으로 행해도 좋고, 또한 적당한 결합 형성 후에 행해도 좋다. 그 때, 반응성 관능기가 있는 경우는 적절하게 보호기를 도입, 제거하면 좋다.
[1] 부위 [ⅰ] 과 부위 [ⅱ]의 결합
일반식(2)
(여기서,는 다른 부위가 결합하고 있거나, 수소 원자, 보호기 또는 이탈기 등의 변환 가능한 기가 결합하고 있는 것을 나타낸다. 이하, 각 일반식에 기재되는 본 기호는 이 의미를 나타낸다. R4, X2, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅱ]의 화합물을 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 염기 존재 하에서, 일반식(3)
(R1'R2', R3'은 각각 동일하거나 또는 다르며, 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기, 아릴기 또는 질소 원자의 보호기를 나타냄)으로 표시되는 부위 [ⅰ]의 화합물 또는 그 염과 반응시키면, 일반식(4)
(R1', R2', R3', R4, X2, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타낸다. )로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. R1', R2', R3'중 어느 하나가 보호기인 경우는, 상기 보호기를 탈보호하기 위해서 통상 행해지는 방법을 행하면 좋다.
또는, 티오시안산암모늄 및 염화벤조일을 가열 하에서 미리 반응시키고, 일반식(2)으로 표시되는 화합물을 반응시켜 티오아미드화합물을 얻는다.
이어서, 염화수소, 브롬화수소 등의 산으로 처리한 후, 가열 하에서 바람직하게는 50℃ 내지 70℃에서 요오드화메틸과 반응시킨다. 그리고, 원하는 치환기를 갖는 아민과 반응시켜도 좋다.
또는, 일반식(2)로 표시되는 화합물과 일반식(5)
R1-NCS
(R1은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 반응시키고, 계속해서 요오드화메틸과 반응시켜 티오메틸 화합물로 한 후, 아세트산암모늄 또는 원하는 치환기를 갖는 아민과 반응시켜도 좋다.
부위 [ⅱ]의 화합물 중, j가 2인 화합물을 원하는 경우, 일반식(6)
(Rh는 메틸기 등의 보호기를 나타내고, R4, X2, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물에서 아지화나트륨을 반응시킨 후, 전위 반응을 행하여 아제피논 화합물로 하고, 이것을 수소화리튬알루미늄을 사용하여 환원 반응을 행하며, 일반식(7)
(R4, X2, Rh, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로해도 좋다.
[2] 부위 [ⅱ]와 부위 [ⅲ]의 결합 또는 구축
일반식(8)
(R4, X2, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅱ]의 화합물과 일반식(9)
(L1은 할로겐 원자 등의 이탈기 또는 수산기를 나타내고, X3은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅲ]의 화합물을 반응시키면, 일반식(10)
(R4, X2, X3, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물를 얻을 수 있다. L1이 이탈기인 경우는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기를 사용하는 알킬화 반응을 행하고, L1이 수산기인 경우는 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산디이소프로필을 사용하는 미쯔노부 반응을 행하면 좋다.
X2가 -SO2-인 화합물을 원하는 경우, X2가 황 원자인 일반식(10)으로 표시되는 화합물을, m-클로로과벤조산 또는 과아세트산 등의 과산을 사용하여 산화 반응을 행하여, 일반식(11)
(R4, X3, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
X2가 -SO2NH-인 화합물을 원하는 경우, 일반식 (12)
(R4, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물과 일반식(13)
(X3은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 염기성 조건 하에서 통상 행해지는 아미드화 반응을 행하여, 일반식(14)
(R4, X3, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
k가 1이고, X2가 산소 원자인 화합물을 원하는 경우, 일반식(15)
(R4, Ak, j는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화리튬알루미늄 또는 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제로 환원 반응을 행하면, 일반식(16)
(R4, j는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 계속해서, 일반식(10)으로 표시되는 화합물의 제조 방법에 나타낸 방법으로 일반식(9)로 표시되는 화합물과 축합하여, 일반식(17)
(R4, X3, j는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
[3] 부위 [ⅲ]과 부위 [ⅳ]의 결합 또는 구축
R5가 수소 원자이고, X3이 -CH2-, -(CH2)2또는 -(CH2)3-인 화합물을 원하는 경우, 일반식(18)
(m'는 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타내고, Ak는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 수소화리튬알미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제로 환원 반응을 행하면, 일반식(19)
(m"은 1 내지 3의 정수를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
또는 일반식(20)
(m'은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 보란 등의 환원제로 환원 반응을 행해도 일반식(19)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이것은 일반식(9)로 표시되는 화합물 중 X3이 -(CH2)m"-이고, L1이 수산기인 화합물에 상당한다.
R5가 시아노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복시기이고, X3이 -CH2-,(CH2)2-, -(CH2)3-인 화합물을 원하는 경우, 일반식(21)
(R5'는 시아노기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 카르복시기를 나타냄)로 표시되는 화합물을 리튬디이소프로필아미드 등의 염기 존재 하에 -80℃ 내지 0℃에서 일반식(22)
(L2는 할로겐 원자 등의 이탈기를 나타내고, m'는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물과 반응시켜 일반식(23)
(R6', m'은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물로 한 후 사산화오스뮴 등의 산화제를 사용하여 반응시키면, 이중 결합이 산화된 디올 화합물을 얻을 수 있다. 이 디올 화합물을 과요오드산으로 산화시키면 인접 디올이 산화적 해열(解裂)을 받아 알데히드 화합물를 얻을 수 있다. 이것을 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화시아노붕소나트륨 등의 환원제를 사용하여 환원 반응을 행하면, 일반식(24)
(R5', m"은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이것은 일반식(9)로 표시되는 화합물 중, X3이 -(CH2)m"- 이고, L1이 수산기인 화합물에 상당한다.
또는, 일반식(23)으로 표시되는 화합물을 과요오드산으로 산화시켜 얻어지는 카르복실산 화합물을 보란 등의 환원제로 환원시켜 일반식(24)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
또는, 일반식(21)로 표시되는 화합물과 일반식(25)
(L2, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 리튬디이소프로필아미드 등의 염기 존재 하에 -80℃ 내지 0℃에서 반응시켜도 좋다.
R5가 시아노기인 화합물을 원하는 경우, 일반식(26)
으로 표시되는 화합물을 아미드화하고, 트리페닐포스핀 등의 탈수제를 사용하여 반응시키면, 일반식(27)
로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 일반식(23)으로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법이나 기타 공지의 방법으로 부위 [ⅲ]의 화합물과결합시켜도 좋다.
일반식(25)로 표시되는 화합물의 이탈기 L2의 도입은, 예컨대 일반식(28)
(m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 염화설퍼릴 등의 할로겐화제를 사용하여 반응시킴으로써, 일반식(25)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 일반식(25)로 표시되는 화합물은 할로겐화 알칼리 금속을 사용하여 보다 반응성이 높은 이탈기로의 변환을 행해도 좋다.
X2가 -SO2NH-이고 X3이 -(CH2)m-인 화합물을 원하는 경우, 일반식(29)
(R5, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 커티우스 전위, 호프만 전위 등을 행하여 카르바메이트 화합물로 하고, 통상 행해지는 아미노기를 제거하는 반응을 행하여, 일반식(30)
(R6, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물로 해도 좋다. 이것은 일반식(13)으로 표시되는 화합물 중 X3이 -(CH2)m-인 화합물에 상당한다.
또는, 일반식(31)
으로 표시되는 화합물에 암모니아의 존재 하에서 시안화수소를 반응시키는 스트레커 반응을 행하여, 일반식(32)
로 표시되는 화합물로 해도 좋다. 이것은 일반식(30)으로 표시되는 화합물 중, R5가 시아노기이고 m이 0인 화합물에 상당하고, 계속해서 가알콜 분해를 행하면 일반식(30)에 있어서의 R5가 저급 알콕시카르보닐기인 일반식(33)
(Ak는 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 가수분해하면 일반식(30)에 있어서의 R5가 카르복실산인 일반식(34)
로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
[4] 부위 [ⅳ]와 부위 [ⅴ]의 결합 또는 구축
일반식(35)
(R5는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅳ]의 화합물과, 일반식(36)
L2-X4-X5-R6
(R6, X4, X5, L2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 부위 [v]의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하에서 반응시키거나, 120℃ 내지 160℃의 온도로 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 염기를 사용하여 반응시키면, 일반식(37)
(R5, R6, X4, X5는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
R6이 아릴기 또는 헤테로아릴기로서, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기에 치환기로서 아미노기 또는 아실아미노기를 갖는 화합물을 원하는 경우, 아릴기 또는헤테로아릴기에 치환기로서 니트로기를 갖는 화합물을 환원하면 치환기로서 아미노기를 갖는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 할로겐화아실, 산무수 물 등의 아실화제를 반응시켜 치환기로서 아실아미노기를 갖는 화합물로 해도 좋다.
X5가 -CH=CH-인 화합물을 원하는 경우, 일반식(38)
(X1은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기 존재 하에서 일반식(39)
(R6, Ak는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물과 반응시켜, 일반식(40)
(R6, X4는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
제조 방법 2
부위[i] 부위[ii] 부위[iii] 부위[iv] 부위[v]
여기서 제시하는 제조 방법은 일반식 [Ⅰ]으로 표시되는 화합물 중, 일반식[Ⅰ"]
로 나타내는 화합물을 제조하는데 적합하다. 이 경우, 부위 [ⅰ], [ⅱ], [ⅲ], [ⅳ], [ⅴ] 및 [ⅵ]의 각 부위 사이의 결합의 형성은 어디에서 시작해도 좋다. 또한, 각 부위의 구축 또는 변환은 독립적으로 행해도 좋고, 또한 적당한 결합 형성 후에 행해도 좋다. 그 때, 반응성 관능기가 있는 경우는 적절하게 보호기를 도입, 제거하면 좋다.
[5] 부위 [ⅰ]과 부위 [ⅵ]의 결합 또는 구축
일반식(41)
(R4, X2, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅵ]의 화합물의 수산기에 트리플루오로메탄설폰산 무수 물 등의 설포닐화제를 사용하여 이탈기로 하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 촉매 존재 하에서 시안화아연 등의 시아노화제를 사용하여 시아노 화합물로 한다. 이어서, 염기성 조건 하에서 황화수소를 반응시켜 티오아미드 화합물로 하고, 또한 요오드화메틸 등으로 S-알킬화시킨 후 아세트산암모늄 또는 원하는 치환기를 갖는 아민을 반응시키면,일반식(42)
(R1, R2, R3, R4, X2, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
R4로서 8위치에 할로겐 원자를 갖는 일반식(43)
(Hal은 할로겐 원자를 나타내고, X2, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 원하는 경우, 일반식(44)
(X2, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 t-부틸하이포클로라이트 등의 할로겐화제로 할로겐화를 행해도 좋다.
부위 [ⅵ]과 부위 [ⅲ], 부위 [ⅲ]에서 부위 [ⅴ]의 결합은 제조 방법 1에 나타낸 부위 [ⅱ]에서 부위 [ⅴ]의 결합 형성 방법과 마찬가지로 행하면 좋다.
제조 방법 3
부위[i] 부위[ii] 부위[viii] 부위[ix] 부위[x]
부위[xi]
여기서 나타내는 제조 방법은 일반식 [Ⅰ]으로 표시되는 화합물 중, 일반식 [Ⅰ"']
로 표시되는 화합물을 제조하는데 적합하다. 이 경우, 부위 [ⅰ], [ⅶ], [ⅷ], [ⅸ], [ⅹ] 및 [xi]의 각 부위 사이의 결합의 형성은 어디에서 시작해도 좋다. 또한 각 부위의 구축 또는 변환은 독립적으로 행해도 좋고, 또한 적당한 결합 형성 후에 행해도 좋다. 그 때, 반응성 관능기가 있는 경우는 적절하게 보호기를 도입, 제거하면 좋다.
[6] 부위 [ⅰ]과 부위 [vii]의 결합 또는 구축
일반식(45)
로 표시되는 화합물을 사용하여, 제조 방법 2의 부위 [ⅰ]와 부위 [ⅵ]의 결합 형성 또는 구축 방법과 같은 방법을 행하면, 일반식(46)
(R1, R2, R3은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
[7] 부위 [ⅶ]와 부위 [ⅷ], 부위 [xi]의 결합 또는 구축
일반식(47)
(L2는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 염기 존재 하에서 일반식(48)
H2N-(CH2)n-Y4-Y5-R8
(R8, Y4, Y5, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [xi]의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 일반식(49)
(R8, Y4, Y5, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 경우에 따라서는 일반식(48)로 표시되는 화합물 그 자체를 염기로서 사용해도 좋다.
일반식(49)로 표시되는 화합물의 니트로기를 통상 행해지는 방법으로 환원시켜 일반식(50)
(R8, Y4, Y5, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물로 하고, 일반식(51)
(m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 나타내는 부위 [ⅷ]의 화합물과 반응시키면, 일반식(52)
(R8, Y4, Y5, m, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 또는 일반식(53)
으로 표시되는 화합물과 일반식(51)로 표시되는 화합물을 반응시키면, 일반식(54)
(m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응은 통상 행해지는 아미드화 반응을 행하면 좋은, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염(EDC.HCl), 디페닐포스포릴아지드 또는 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ) 등의 축합제를 사용하는 방법, 알킬할로탄산에스테르 등을 사용하는 혼합산무수 물법, 카르복실산을 염화티오닐 또는 염화옥살릴 등을 사용하여 산할로겐화물로 한 후에 염기성 조건 하에서 반응시키는 방법 등을 들 수 있다.
일반식(55)
(Rh'는 메틸기, 에틸기 등의 보호기를 나타내고, m은 상기와 동일한 의미를나타냄)로 나타내는 화합물의 보호기를 통상 행해지는 방법으로 탈보호함으로써, 일반식(51)로 나타내는 화합물로 해도 좋다. 또한, 일반식(56)
(m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 통상 행해지는 방법으로 산화시켜 일반식(51)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
일반식(52)로 표시되는 화합물 또는 일반식(54)로 표시되는 화합물을 아세트산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 사용하는 산성 조건 하에서 폐환 반응을 하면, 일반식(57)
(R8, Y4, Y5, m, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 일반식(58)
(m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물이 각각 얻어진다.
또는, 일반식(59)
로 표시되는 화합물을 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨t-부톡시드 등의 알콕시드를 사용하여 이미데이트로 하고, 일반식(50)으로 표시되는 화합물 또는일반식(53)으로 표시되는 화합물과 산성 조건 하에서 반응시켜도, 일반식(57)로 표시되는 화합물 또는 일반식(58)로 표시되는 화합물이 각각 얻어진다.
Y4가 -CONH-인 화합물을 원하는 경우, 일반식(60)
(n은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물과 일반식(61)
H2N-Y5-R8
(R8, Y5는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 일반식(52)로 표시되는 화합물 또는 일반식(54)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로 반응시켜 일반식(62)
(R8, Y5, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
Y4가 산소 원자, Y5가 단일 결합, R8이 저급 알킬기인 화합물을 원하는 경우, 일반식(63)
(n은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물과 일반식(64)
L1-R8'
(R8'은 저급 알킬기를 나타내고, L1은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 일반식(37)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로 반응시켜, 일반식(65)
(R8', n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
Y4가 -CO-, Y5가 단일 결합, R8이 헤테로아릴기인 화합물을 원하는 경우, 일반식(60)으로 표시되는 화합물을 일반식(52)로 표시되는 화합물 또는 일반식(54)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로, N, O-디메틸히드록실아민과 반응시켜 일반식(66)
(n은 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물로 한 후, 일반식(67)
H-R8"
(R8"은 헤테로아릴기를 나타냄)로 표시되는 화합물을 부틸리튬 등의 염기로활성화시킨 후에 반응시켜, 일반식(68)
(R8", n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 해도 좋다.
[8] 부위 [ⅷ]과 부위 [ⅸ]의 결합 또는 구축
일반식(69)
(L2, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅷ]의 화합물을 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기 존재 하에서, 일반식(70)
(Y1, 환 A는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식(71)
(Y1, 환 A, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
Y1이 NH기인 화합물을 원하는 경우, 벤질옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기 등의 보호기로 보호된 화합물을 사용하여 반응을 한 후, 상기 보호기를 제거하여 일반식(72)
(환 A, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다. 또한, Y1이 -NR12- 로 표시되는 화합물을 원하는 경우, 일반식(72)로 표시되는 화합물에, 일반식(73)
L2-R12
(R12, L2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을, 일반식(49)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로 반응시켜, 일반식(74)
(R12, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다. 또한, R12가 -Y6-R13이고, Y6이 -CO-, -CO2-, -COCO2- 또는 -SO2-인 화합물을 원하는 경우, 일반식(72)로 표시되는 화합물에, 일반식(75)
HO-Y6'-R13
(Y6'은 -CO-, -CO2-, -COCO2- 또는 -SO2-를 나타내고, R13은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을 일반식(52)로 표시되는 화합물 또는 일반식(54)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로 반응시켜, 일반식(76)
(R13, Y6', 환 A, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
Y1이 단일 결합이고, 환 A가인 화합물을 원하는 경우, 일반식(77)
(R14는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물과, 일반식(69)로 표시되는 화합물을 일반식(23)으로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로 반응시켜, 일반식(78)
(R14, m은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다. Y1이 산소 원자인 화합물을 원하는 경우, 일반식(79)
(환 A는 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을, m-클로로과벤조산 또는 과아세트산 등의 과산으로 산화시켜, 일반식(80)
(환 A는 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물로 해도 좋다. 이것은 일반식(70)으로 표시되는 화합물 중, Y1이 산소 원자인 화합물에 상당한다.
[9] 부위 [ⅸ]와 부위 [ⅹ]의 결합 또는 구축
일반식(81)
(Y1, L1, 환 A는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅹ]의 화합물과, 일반식(82)
H-Y2-Y3-R7
(R7, Y2, Y3은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 부위 [ⅹ]의 화합물을, 일반식(10)으로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로 반응시키면, 일반식(83)
(R7, Y1, Y2, Y3, 환 A는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
환 A가또는이고, Y2가 단일 결합인 화합물을 원하는 경우, 일반식(84)
(Y1은 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 일반식(85)
(R14, Y1은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물과, 일반식(86)
L2-Y3-R7
(R7, Y3, L2는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)으로 표시되는 화합물을 일반식(37)로 표시되는 화합물의 제조 방법과 동일한 방법으로 반응시켜, 일반식(87)
(R7, Y1, Y3은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물 또는 일반식(88)
(R7, R14, Y1, Y3은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
Y3이이고, R7이 저급 알킬기 또는인 화합물을 원하는 경우, 일반식(89)
(Y2, s, t는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물을, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 염기 존재 하에서 일반식(90)
L3-R7'
{L3은 에톡시기, 1-피라졸릴기, 할로겐 원자 등의 이탈기를 나타내고, R7'은저급 알킬기 또는(R9, R10은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)를 나타냄}로 표시되는 화합물과 반응시켜, 일반식(91)
로 표시되는 화합물(R7', Y2, s, t는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)로 표시되는 화합물로 해도 좋다.
이로써 얻어지는 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 본 발명 화합물은 Xa 인자 억제 작용을 갖는다. 본 발명 화합물을 Xa 인자 억제제, 항혈액 응고제로서 사용하는 경우, 통상 전신적 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구로 투여된다.
투여량은 연령, 체중, 증상, 치료 효과, 투여 방법, 처리 시간 등에 따라 다르지만, 통상 성인 한사람 당 0.01 mg 내지 1 g의 범위에서, 1일 1회에서 수회 경구 또는 비경구 투여된다.
본 발명 화합물을 경구 투여를 위한 고체 조성물로 하는 경우, 정제, 환제, 산제, 과립제 등의 제형이 가능하다. 이러한 고체 조성물에 있어서는, 하나 또는 그 이상의 활성 물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 분산제 또는 흡착제 등, 예컨대 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 또는 무수 규산 분말 등과 혼합된다. 또한, 조성물은 통상법에 따라서 희석제 이외의 첨가제를 혼합시켜도 좋다.
정제 또는 환제로 조제하는 경우는 필요에 따라 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시메틸셀룰로오스프탈레이트 등의 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막해도 좋고, 두개 이상의 층으로 피막해도 좋다. 또한, 젤라틴 또는 에틸셀룰로오스와 같은 물질의 캡슐로 해도 좋다.
경구 투여를 위한 액체 조성물로 하는 경우는, 약제적으로 허용되는 유탁제, 용해제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭서제 등의 제형이 가능하다. 사용하는 희석제로서는, 예컨대 정제수, 에탄올, 식물유 또는 유화제 등이 있다. 또한, 이 조성물은 희석제 이외에 침윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 방향제 또는 방부제 등과 같은 보조제를 혼합시켜도 좋다.
비경구를 위한 주사제로 조제하는 경우는, 무균의 수성 또는 비수성의 용액제, 가용화제, 현탁제 또는 유화제를 사용한다. 수성 용액제, 가용화제, 현탁제로서는 예컨대 주사용 증류수, 생리식염수, 시클로덱스트린 및 그 유도체, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리에틸아민 등의 유기 아민류 또는 무기 알칼리 용액 등이 있다.
수용성 용액제로 하는 경우, 예컨대 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알콜류 등을 사용해도 좋다. 또한, 가용화제로서, 예컨대 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 수크로즈 지방산 에스테르 등의 계면활성제(혼합 미셀 형성), 또는 레시틴 또는 수소 첨가 레시틴(리포좀 형성) 등도 사용된다. 또한, 식물유 등 비수용성의 용해제와, 레시틴, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌글리콜 등으로 이루어지는 에멀젼 제제로 할 수도 있다.
비경구 투여를 위한 그 외의 조성물로서는 하나 또는 그 이상의 활성 물질을 포함하여, 그 자체 공지의 방법에 의해 처방되는 외용 액제, 연고와 같은 도포제, 좌제 또는 페서리 등으로 해도 좋다.
본 발명에 관한 일반식 [Ⅰ]으로 표시되는 화합물 및 그 제조 방법을 이하의 실시예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명이 이들 실시예에의해 한정되는 것이 아닌 것은 물론이다.
실시예 1
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 브롬화수소산염(370 mg)을 1N 수산화나트륨 수용액(4 ml) 및 1,4-디옥산(8 ml)에 용해시키고, 디-t-부틸디카르보네이트(386 mg)를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하여 표제 화합물(385 mg)을 얻었다.
공정 2
4-히드록시메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘
아르곤 분위기 하에서, 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산{문헌 [Tetrahedron, Vol. 44, No. 23, page 7095(1988)] 참조}(500 mg)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 빙냉 하에서 1M의 보란-테트라히드로푸란 용액(14.5 ml)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 얼음물에 부어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 12% 염산에 용해시키고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨수 및 4 N의 수산화나트륨 수용액으로 중화시켜 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(400 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.24-1.38(m, 2H), 1.70-1.90(m, 3H), 2.86(m, 2H), 3.53(d, 2H), 3.92(m, 2H), 6.66(d, J=5.1Hz, 2H), 8.22(d, J=5.1Hz. 2H)
공정 3
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(389 mg), 4-히드록시메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘(300 mg)의 테트라히드로푸란(15 ml) 및 염화메틸렌(5 ml) 혼합 용액에 트리페닐포스핀(450 mg), 아조디카르복실산디이소프로필(0.34 ml)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3 : 2 내지 1 : 1, 1% 트리에틸아민)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(500 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.36-1.50(m, 11H), 1.92-2.15(m, 3H), 2.76(brtr, 2H), 2.90(brtr, 2H), 3.62(brtr, 2H), 3.80(d, 2H), 3.90-3.96(m, 2H), 4.53(s, 2H), 6.62- 6.74(m, 4H), 7.04(1H), 8.25(2H)
공정 4
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(500 mg)의 클로로포름(5 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(2.5 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(350 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.30-1.49(m, 2H), 1.91-2.15(m, 3H), 2.72(tr.J=6.0 Hz, 2H), 2.90(m, 2H), 3.11(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.79(d, 2H), 3.90-3.98(m, 4H), 6.54(1H), 6.66-6.72(m, 3H), 6.99(1H), 8.25(2H)
공정 5
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(50 mg)의 디메틸포름아미드(0.5 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.027 ml), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(23 mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 디에틸에테르를 가하여 불용물을 여과, 수집하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하였다. 얻어진 고체 중 (45 mg)을 염화수소메탄올 용액으로 처리하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(44 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.20-1.45(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H). 2.17(m, 1H), 2.81(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.20(m, 2H), 3.57(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.85(m, 2H), 4.23-4.28(m, 2H), 4.54(s, 2H), 6.70(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.82(dd, J=2.7, 8.4 Hz,1H), 7.13(d, J=8.4Hz, 1H), 7.19(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.64(brs, 4H), 8.19(d, J=7.8 Hz, 2H), 13.68(brs, 1H)
실시예 2
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
4-클로로퀴놀린(2 g), 이소니페코틴산에틸에스테르(2.81 ml), 트리에틸 아민(3.4 ml)의 에탄올(7.5 ml) 용액을 내압 반응 용기를 사용하여 150℃에서 5일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3: 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(3.2 g)을 얻었다.
공정 2
4-히드록시메틸-1-(퀴놀린-4-일)피페리딘
질소 분위기 하에서, 수소화리튬알루미늄(267 mg)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액에 빙냉 하에 1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(1 g)의 테트라히드로푸란(10 ml) 용액을 적하하여 동일한 온도에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에 황산나트륨수를 가하여 셀라이트 여과하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 세정하고 감압 건조시켜 표제 화합물(750 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.57-1.90(m, 3H), 1.93-2.05(m, 2H), 2.85(m, 2H), 3.64-3.68(m, 4H), 6.84(d, J=4.8 Hz, 1H), 7.47(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.01(m, 2H), 8.67(d. J=4.8 Hz. 1H)
공정 3
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산t-부틸에스테르(206 mg), 4-히드록시메틸-1-(퀴놀린-4-일)피페리딘(200 mg), 트리페닐포스핀 (238 mg), 아조디카르복실산디이소프로필(0.18 ml)을 실시예 1의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(280 mg)을 얻었다.
공정 4
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(275 mg)를 실시예 1의 공정 4와 마찬가지로 하여 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
공정 5
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(70 mg), 디이소프로필에틸아민(0.033 ml), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염 (28 mg)을 실시예 1의 공정 5와 마찬가지로 하여 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.55-1.66(m, 2H), 1.96-2.02(m, 2H), 2.22(m, 1H), 2.82(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.49(m, 2H), 3.58(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.92(m, 2H), 4.17-4.23(m, 2H), 4.56(s, 2H), 6.73(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85(dd, J=2.4, 8.1Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20(1H), 7.64(brs, 4H), 7.69(1H), 7.96(1H), 8.12(m, 2H), 8.63(1H)
실시예 3
N-메틸-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드
이소티오시안산암모늄(220 mg)의 아세톤(4.5 ml) 용액에 염화벤조일(0.32 ml)을 실온에서 적하하여, 75℃에서 10분간 교반한 후, 7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(850 mg)의 아세톤(4.5 ml) 및 염화메틸렌(4.5 ml) 혼합 용액을 적하하여 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔류물에 진한 염산(10 ml)을 가하여 환류 하에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸, 클로로포름으로 순차 세정하고, 수층을 농축하여 얻어진 잔류물을 물, 에탄올에 용해시켜 이온 교환 수지(IRA-410)로 중화하였다. 이것을 여과하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1 내지 20 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(450 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.22-1.35(m, 2H), 1.76-188(m, 2H), 2.01(m, 1H), 2.74(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.81-4.00(m, 6H), 4.85(s, 2H), 6.70-6.82(m, 4H), 7.08(1H), 7.44(brs, 2H), 8.11(2H)
공정 2
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오이미드산 메틸에스테르
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드(200 mg)를 염화수소에탄올 용액으로 처리하고, 얻어진 잔류물의 메탄올(6 ml) 현탁액에 요오드화메틸(0.1 ml)을 가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 물 및 에탄올에 용해시키고, 이온 교환 수지(IRA-410)로 중화하였다. 이것을 여과하고, 여과액을 농축, 감압 건조시켜 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.20-1.40(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 2.03(m, 1H), 2.47(s, 3H), 2.79(tr, J=6.0 Hz, 2H), 2.89(m, 2H), 3.72(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.82(d, 2H), 3.96-4.02(m, 2H), 4.67(s, 2H), 6.77-6.86(m, 4H), 7.08(1H), 8.12(2H)
공정 3
N-메틸-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르보티오이미드산 메틸에스테르(100 mg)의 에탄올 용액(2 ml)에 메틸아민염산염(20 mg), 아세트산나트륨(25 mg)을 가하여 80℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 클로로포름으로 세정하고, 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 세정하였다. 수층에 4N의 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 염화수소 에탄올 용액으로 처리하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.19-1.38(m, 2H), 1.87-1.94(m, 2H). 2.17(m, 1H), 2.80(m, 5H), 3.20(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.84(m, 2H), 4.20-4.29(m, 2H), 4.56(s, 2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.12(1H), 7.19(2H), 7.75(2H), 8.03(1H), 8.20(2H), 13.74(1H)
실시예 4
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드 옥심 이염산염의 합성
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오이미드산 메틸에스테르(135 mg)의 에탄올 용액(3 ml)에 히드록시아민염산염(47 mg), 아세트산나트륨(56 mg)을 가하여 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 클로로포름으로 세정하고, 4N의 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 염화수소 에탄올 용액으로 처리하고 감압 건조시켜 표제 화합물(82 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.25-1.38(m, 2H), 1.88-1.95(m, 2H), 2.17(m, 1H),2.81(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.05-3.25(m, 2H), 3.56(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.84(m, 2H), 4.22-4.29(m, 2H), 4.52(s, 2H), 6.70(d, J=2.4 Hz,1H), 6.82(dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19(d, J=7.5 Hz, 2H), 8.08(brs, 2H), 8.19(d, J=7.5 Hz, 2H), 10.06(s, 1H), 10.86(brs, 1H), 13.71(brs.1H)
실시예 5
N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드
7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(30 mg)의 염화메틸렌(0.5 ml) 용액에 페닐이소티오시아네이트(0.012 ml)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1, 1% 트리에틸아민)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.36-1.49(m, 2H), 1.90-2.15(m, 3H). 2.85-2.95(m, 4H), 3.79(d, 2H), 3.84-4.00(m, 4H), 4.92(s, 2H), 6.66-6.68(m, 3H), 6.76(1H), 7.09-7.38(m, 6H), 8.24(2H)
공정 2
N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르보티오아미드(35 mg)를 염화수소 에탄올 용액으로 처리하고, 얻어진 잔류물의 메탄올(1 ml) 현탁액에 요오드화메틸(0.014 ml)을 가하여 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 물 및 에탄올에 용해시켜 이온 교환 수지(IRA-410)로 중화시켰다. 이것을 여과하고, 여과액을 농축하여 얻어진 잔류물에 에탄올(1 ml) 및 아세트산암모늄(24 mg)을 가하여 환류 하에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 클로로포름으로 세정하고, 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 역층 분취 TLC(50% 아세트니트릴-물, 1.5% 트리플루오로아세트산)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 염화수소 에탄올 용액으로 처리하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(12 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.21-1.37(m, 2H), 1.88-1.93(m, 2H), 2.17(m, 1H), 2.89(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.85(m, 2H), 4.23-4.28(m, 2H), 4.64(s, 2H), 6.74(1H), 6.84(1H), 7.15-7.28(m, 6H), 7.43(2H), 7.96(2H), 8.20(2H), 9.66(brs, 1H). 13.38(brs, 1H)
실시예 6
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
7-메틸티오메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
아르곤 분위기 하에서 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(13 g)의 디메틸포름아미드(100 ml) 용액에 60% 수소화나트륨(2.5 g)을 가하고 실온에서 30분간 교반한 후, 빙냉 하에 클로로메틸메틸설파이드(5.2 ml)를 적하, 실온에서 하루밤 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 20 : 1 내지 10 : 1)로 정제하여감압 건조하고 표제 화합물(9.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.49(s, 9H), 2.25(s, 3H), 2.77(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.62(tr, J=5.7 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 5.13(s, 2H), 6.70(1H), 6.78(1H), 7.06(1H)
공정 2
7-클로로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
아르곤 분위기 하에서 7-메틸티오메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복실산 t-부틸에스테르(9.6 g)의 염화메틸렌(100 ml) 용액에, 빙냉 하에 염화설퍼릴(2.75 ml)의 염화메틸렌(30 ml) 용액을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 톨루엔을 가하여 불용물을 여과 분별하였다. 용매를 증류 제거하여 감압 건조하고 표제 화합물(7.4 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.49(s, 9H), 2.79(tr, J=6.3 Hz, 2H), 3.64(tr, J=6.3 Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 5.88(s, 2H), 6.85(1H), 6.91(1H), 7.11(1H)
공정 3
7-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
아르곤 분위기 하에서 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르{문헌[Tetrahedron, Vol.44, No.23, page 7095(1988)참조}(13.4 g)의 테트라히드로푸란 (300 ml) 용액에 -70℃에서 2M의 리튬디이소프로필아미드-테트라히드로푸란용액(31 ml)을 적하하여 동일 온도에서 45분간 교반하였다. 이 용액에 7-클로로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(7.4 g)의 테트라히드로푸란(80 ml) 용액을 동일 온도에서 적하하고, 5.5시간 교반하면서 실온까지 승온하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액(50 ml), 물(50 ml)을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올(150 ml)에 용해시키고, 빙냉 하에 1N의 수산화나트륨 수용액(50 ml)을 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1 내지 10 : 1)로 정제하여 감압 건조하고 표제 화합물(10.87 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26(tr, J=7 Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.68-1.80(m,2H), 2.30-2.40(m, 2H), 2.75(m, 2H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.61(brtr, 2H), 3.68-3.76(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.22(q, J=7 Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 6.61(1H), 6.65-6.71(m, 3H), 7.02(1H), 8.25(2H)
공정 4
1-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
7-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(10.87 g)의 클로로포름(50 ml) 용액에 빙냉 하에 트리플루오로아세트산(30 ml)을 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류 제거 한 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(8.29 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.25(tr, J=7 Hz, 3H), 1.65-1.95(m, 2H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.72(brtr, 2H), 3.05-3.18(m, 4H), 3.69-3.76(m, 2H), 3.96(s, 4H), 4.21(q, J=7 Hz, 2H), 6.52(1H), 6.65-6.67(m, 3H), 6.98(1H), 8.25(2H)
공정 5
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1-(피리딘-4-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(8.29 g)의 디메틸포름아미드(50 ml) 용액에 디이소프로필아민(4.4 ml), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(3. 69 g)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(350 ml)를 가하여 상청을 제거하였다. 얻어진 유상물을 메탄올(20 ml)에 용해시키고, 교반하면서 디에틸에테르(700 ml)를 적하하였다. 상청을 제거하고 감압 건조시켜 얻어진 4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(10. 0 g) 중 50 mg을 에탄올에 용해시키고, 묽은 염산을 가하여 농축, 감압 건조시켜 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.15(tr, 3H), 1.65-1.80(m, 2H), 2.15-2.22(m, 2H), 2.81(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 3.56(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.95-4.18(m, 6 H), 4.53(s, 2H), 6.68(d, H=2.1 Hz, 1H), 6.81(dd, J=2.1, 8.4Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7. 19(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.58(brs, 4H), 8.22(d, J=7.5 Hz, 2H)
실시예 7
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염(9 g)을 진한 염산(50 ml)에 용해시켜 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 분별하여 용매를 증류 제거하여 감압 건조하고 표제 화합물(9.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.65-1.75(m, 2H), 2.14-2.20(m, 2H), 2.81(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.57(tr, J=5.71 Hz, 2H), 4.00-4.15(m, 4H), 4.54(s, 2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.15(m, 3H), 7.63(brs, 4H), 8.22(2H), 13.71(brs, 1H)
실시예 8
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염(11 g)을 물(100 ml)에 용해시켜 여과한 후, 50℃에서 4N의 수산화나트륨 수용액(20 ml)을 적하하고, 동일 온도에서 30분 교반하였다. 반응 종료 후, 생긴 고체를 여과, 수집하여 물, 에탄올로 순차 세정한 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(7.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.66-1.73(m, 2H), 2.18-2.23(m, 2H), 2.84(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.92-3.97(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.83(d, j=8.3 Hz, 1H), 7.09(d, J=7.2 Hz, 2H), 7.17(d, J=8.3 Hz, 1H), 8.13(d., J=7.2 Hz, 2H)
실시예 9
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 염산염의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산(7.55 g)을 물(135 ml)에 현탁시키고, 1N의 염산(20 ml)을 가하여 60℃로 가열하며, 1N의 수산화나트륨 수용액(2.9 ml), 1N의 염산(1 ml)을 순차 적하하였다. 실온에서 12시간 방치하여 생긴 결정을 여과, 수집, 수세하고 건조시켜 표제 화합물(4.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.59-1.70(m, 2H), 2.05-2.16(m, 2H), 2.82(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.15(m, 2H), 3.57(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.65-3.80(m, 2H), 4.03(m, 2H), 4.52(s, 2H), 6.70(1H), 6.79-6.86(m, 3H), 7.13(1H), 7.61(brs, 4H), 8.14(2H)
실시예 10
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린브롬화수소산염(3 g)을 1N의 수산화나트륨 수용액(46 ml) 및 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시키고, 클로로탄산벤질(2.45 g)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 감압 건조하고 표제 화합물(3.3 g)을 얻었다.
공정 2
7-메틸티오메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
아르곤 분위기 하에서 7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(2.5 g)의 디메틸포름아미드(25 ml) 용액에 빙냉 하에 60% 수소화나트륨(390 mg)을 가하여 동일 온도에서 30분 교반하였다. 계속해서 클로로메틸메틸설파이드(0.96 ml)를 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 8 : 1)로 정제하여 감압 건조하고 표제 화합물(2.7 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.24(s, 3H), 2.79(brs, 2H), 3.71(brtr, 2H), 4.62(s, 2H), 5.11(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.69(1H), 6.79(1H), 7.06(1H), 7.26-7.38(m, 5H)
공정 3
7-클로로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
아르곤 분위기 하에서 7-메틸티오메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복실산 벤질에스테르(200 mg)의 염화메틸렌(4 ml) 용액에 빙냉 하에 염화설푸릴(0.052 ml)을 적하하고 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 톨루엔 공비에 의해 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(213 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.82(brtr, 2H), 3.72(brtr, 2H), 4.65(s, 2H), 5.18(s, 2H), 5.87(s, 2H), 6.84(11H), 6.91(1H), 7.11(1H), 7.26-7.39(m, 5H)
공정 4
1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
이소니페코틴산에틸(25.5 g), 디-t-부틸디카르보네이트(36.5 g)를 실시예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(41. 4 g)을 얻었다.
공정 5
7-(1-t-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(300 mg)의 테트라히드로푸란(3 ml) 용액에 -70℃에서 1.5M의 리튬디이소프로필아미드-테트라히드로푸란 용액(0.97 ml)을 적하하고, 동일 온도에서 50분 교반하였다. 계속해서, 7-클로로메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(213 mg)의테트라히드로푸란(3 ml) 용액을 동일 온도 하에서 적하하고, 2시간 교반하면서 실온까지 승온시켰다. 반응 종료 후, 빙냉 하에 염화암모늄 수용액, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 7 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(170 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.23(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 1.52-1.62(m, 2H), 2.16-2.21(m, 2H), 2.77(m, 2H), 3.04(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.80-4.00(m, 4H), 4.19(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.60(1H), 6.69(1H), 7.02(1H), 7.32-7.38(m, 5H)
공정 6
7-(4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-(1-t-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(165 mg)의 클로로포름(1.5 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(0.5 ml)을 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 감압 건조시켜 표제 화합물(135 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.23(tr, J=7.5 Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 2.15- 2.25(m, 2H), 2.65-2.90(m, 4H), 2.95-3.05(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.93(s, 2H), 4.19(q, J=7.5Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.60(1H), 6.69(1H), 7.02(1H), 7.26-7.38(m, 5H)
공정 7
7-[1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-(4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(140 mg)의 에탄올(3 ml) 용액에, 트리에틸아민(0.05 ml), 4-클로로-2, 6-디메틸피리딘{문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol.27, page 1841(1990)] 참조}(45 mg)을 가하고, 내압 반응 용기를 사용하여 150℃에서 25시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26(tr, J=6.6 Hz, 3H), 1.70-1.85(m, 2H), 2.35- 2.45(m, 2H), 2.66(s, 6 H), 2.78(m, 2H), 3.28-3.37(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.80-3.90(m, 2H), 3.97(s, 2H), 4.24(q, J=6.6 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.41(s, 2H), 6.60(1H), 6.69(1H), 7.04(1H), 7.34-7.38(m, 5H)
공정 8
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
7-[1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(155 mg)에 25% 브롬화수소아세트산 용액(3 ml)을 가하여 10분 교반하였다. 반응 종료 후, 디이소프로필 에테르를 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하였다. 얻어진 고체에 디메틸포름아미드(1 ml), 디이소프로필에틸아민(0.25 ml), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(80 mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세정한 후, HPLC(0.05% 트리플루오로아세트산수 : 메탄올 = 4 : 1 내지 2 : 3)로 분취하였다. 얻어진 잔류물을 묽은 염산으로 처리하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
실시예 11
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염(85 mg)에 6N 염산을 가하여 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 제거하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고 감압 건조시켜 표제 화합물(76 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.60-1.75(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.46(s, 6 H), 2.83(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.80-4.15(m, 4H), 4.57(s, 2H), 6.72(1H), 6.82(1H), 6.99(s, 2H), 7.15(1H), 7.72(brs, 4H), 13.69(brs, 1H)
실시예 12
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
4-클로로-2-메틸피리딘 염산염
문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol.27, page 1841(1990)]에 기재된 방법에 준하여 2-메틸피리딘 N-옥사이드(5.1g) 로부터 표제 화합물(743 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.99(s, 3H), 7.70(s, 1H), 7.77(d, J=6.3 Hz, 1H), 8.01(d, J=6.3 Hz, 1H)
공정 2
7-[4-에톡시카르보닐-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-(4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(100 mg), 4-클로로-2-메틸피리딘염산염(40 mg), 트리에틸아민(0.07 ml)을 실시예 10의 공정 7과 마찬가지로 하여 표제 화합물(105 mg)을 얻었다.
공정 3
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
7-[4-에톡시카르보닐-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산벤질에스테르(100 mg), 25% 브롬화수소아세트산 용액(2 ml), 디이소프로필에틸아민(0.16 ml), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(55 mg)을 실시예 10의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(83 mg)을 얻었다.
실시예 13
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염(63 mg)을 실시예 11과 마찬가지로 하여 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.63-1.75(m, 2H), 2.05-2.25(m, 2H), 2.47(s, 3H),2.83(m, 2H), 3.30-3.70(m, 4H), 3.95-4.10(m, 4H), 4.55(s, 2H), 6.71(1H), 6.83(1H), 7.07-7.16(m, 3H), 763(brs, 4H), 8.12(1H), 13.74(brs, 1H)
실시예 14
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
7-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-(4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(295 mg)의 에탄올(5 ml) 용액에 트리에틸아민(0.15 ml), 2, 4-디클로로피리미딘(150 mg)을 가하여 환류 하에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 1 : 2)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(263 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.25(tr, J=6.9Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 2H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.18-3.30(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.95(s, 211), 4.09-4.26(m, 4H), 4.60(s, 2H), 5.17(s, 2H), 6.40(d, J=6.1 Hz.1H), 6.60(1H), 6.69(1H), 7.03(1H), 7.26-7.38(m, 5H), 8.03(d, J=6.1 Hz, 1H)
공정 2
1-(피리미딘-4-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
7-[1-(2-클로로피리미딘-4-일)-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산벤질에스테르(263 mg)의 에탄올(5 ml) 용액에 빙냉 하에 7.5% 팔라듐 탄소(120 mg), 포름산암모늄(200 mg)을 가하여, 환류 하에 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(270 mg)을 얻었다.
공정 3
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
1-(피리미딘-4-일)-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(260 mg)의 디메틸포름아미드(1 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.24 ml), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(200 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(0.05% 트리플루오로아세트산수 : 메탄올 = 6 : 4 내지 2 : 8)로 분취하고, 얻어진 잔류물을 진한 염산으로 2시간 환류하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(51 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.60-1.80(m, 2H), 2.10-2.25(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.40-3.60(m, 4H), 4, 05(s, 2H), 4.05-4.80(2H), 4.54(s, 2H), 6.69(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.81(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.13(d, T=8.4 Hz, 1H), 7.23(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.66(brs, 4H), 8.32(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.81(s, 1H)
실시예 15
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
7-(2-요오드에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르 (1.21 g), 2-브로모에탄올(5.46 ml), 트리페닐포스핀(20.11 g)의 테트라히드로푸란 (30 ml) 용액에 40% 아조디카르복실산디에틸-톨루엔 용액(33.6 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 디메틸포름아미드(30 ml), 요오드화나트륨(9.6 g)을 가하여 90℃에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 4 : 1)로 정제하여 감압 건조하고 표제 화합물(1.19 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.79(m, 2H), 3.40(tr, J=6.9 Hz, 2H), 3.70(m, 2H), 4.21(tr. J=6.9 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.63(1H), 6.74(1H), 7.05(1H), 7.26-7.38(m, 5H)
공정 2
7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-(2-요오드에톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(1.4 g), 1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(1.81 g), 2M 리튬디이소프로필아미드테트라히드로푸란 용액(0.82 ml)을 실시예 10의 공정 5와 마찬가지로 하여 표제 화합물(935 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.25(tr, J=6.9 Hz, 3H), 1.60-1.65(m, 2H), 2.01-2.04(m, 2H), 2.13-2.19(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.94(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.80-4.00(m, 4H), 4.18(q, J=6.9 Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.56(1H), 6.67(1H), 7.01(1H), 7.31-7.38(m, 5H)
공정 3
7-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(935 mg), 트리플루오로아세트산(5 ml)을 실시예 10의 공정 6과 마찬가지로 하여 7-[2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르를 얻었다. 이 것과, 4-클로로피리딘염산염(248 mg), 트리에틸아민(1.38 ml)을 실시예 10의 공정 7과 마찬가지로 하여 표제 화합물(680 mg)을 얻었다. 단, 반응 시간은 2일간 행하였다.
공정 4
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
7-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(397 mg), 25% 브롬화수소아세트산 용액(3 ml), 디이소프로필에틸아민(0.64 ml), 1H-피라졸-1-카르복스아미딘 염산염(214 mg)을 실시예 10의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(208 mg)을 얻었다.
실시예 16
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염(200 mg)을 실시예 11과 마찬가지로 하여 반응시켰다. 얻어진 잔류물을 HPLC(0.05% 트리플루오로아세트산수 : 메탄올 = 1 : 1)로 분취하고 얻어진 잔류물을 묽은 염산으로 처리하여 표제 화합물(29 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.54-1.68(m, 2H), 1.95-2.22(m, 4H), 2.82(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.92-4.12(m, 4H), 4.55(s, 2H), 6.67(1H), 6.78(1H), 7.14(1H), 7.1 9(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.61(brs, 4H), 8.21(d, J=7.4 Hz, 2H)
실시예 17
(S)-4-[N-[5-아미디노-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일]벤조산 이염산염의 합성
공정 1
4-(4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-히드록시피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(38.28 g) 및 4-플루오로니트로벤젠(26.84 g)의 디메틸설폭사이드(326 ml) 용액에 질소 하에 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨(7.99 g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 10 : 1)로 정제하고 표제 화합물(52.384 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.48(s, 9H), 1.80(m, 2H), 1.96(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.61(m, 1H), 6.96(d, J=9.3 Hz, 2H), 8.20(d, J=9.3 Hz, 2H)
공정 2
4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-(4-니트로페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(53.687 g)를 테트라히드로푸란(215 ml), 에탄올(215 ml) 혼합 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(8.05 g)를 사용하여 3기압에서 3시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 헥산을 가하여 얻어진 고체를 여과, 수집하여 감압 건조하고 표제 화합물(42.157 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.71(m, 12H), 1.86(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.71(m, 2H), 4.26(m, 1H), 6.63(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.76(d, J=8.7 Hz, 2H)
공정 3
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(6.63 g), 탄산수소나트륨(2.1 g)의 테트라히드로푸란(100 ml)-물(100 ml) 혼합 용액에 클로로탄산벤질(3.24 ml)을 적하하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하여 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정, 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(7189 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.74(m, 2H), 1.88(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.69(m, 2H), 4.39(m, 1H), 5.19(s, 2H), 6.54(brs, 1H), 6.86(2H), 7.26-7.42(m, 7H)
공정 4
4-[4-(N-벤질옥시카르보닐-N-에톡시카르보닐메틸아미노)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(42.28 g)의 디메틸포름아미드(254 ml) 용액에 60% 수소화나트륨(3.97 g)을 가하여 실온에서 20분간교반하였다. 계속해서, 빙냉 하에 브로모아세트산에틸(12.1 ml)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 60% 수소화나트륨(3.97 g), 브로모아세트산에틸(12.1 ml)을 추가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 또한, 60% 수소화나트륨(1.19 g), 브로모아세트산에틸(3.3 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 7 : 3)로 정제하여 표제 화합물(49.916 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.28(3H), 1.47(s, 9H), 1.75(m, 2H), 1.89(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.68(m, 2H), 4.19(2H), 4.30(brs, 2H), 4.43(m, 1H), 5.19, 5.17(2H), 6.86(2H), 7.13-7.35(m, 7H)
공정 5
N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-벤질옥시카르보닐아미노아세트산
4-[4-(N-벤질옥시카르보닐-N-에톡시카르보닐메틸아미노)페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(49.916 g)의 에탄올(102 ml) 용액에, 1N 수산화나트륨수용액(102 ml), 테트라히드로푸란(102 ml)을 가하여 실온에서 10분, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(47.18 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.76(m, 2H), 1.89(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.68(m, 2H), 4.35(s, 2H), 4.44(m, 1H), 5.16(brs, 2H), 6.86(2H), 7.15-7.45(m, 7H)
공정 6
N-(4-시아노-2-니트로페닐)글리신 t-부틸에스테르
4-클로로-3-니트로벤조니트릴(33.87 g), 글리신 t-부틸에스테르염산염 (55. 98 g)의 에탄올(400 ml) 용액에 트리에틸아민(77.6 ml)을 가하여 실온에서 15시간, 50℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고, 10% 시트르산 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정, 여과, 수집하여 표제 화합물(38.419 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.53(s, 9H), 4.03(d, J=5.0 Hz, 2H), 6.75(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.64(dd, J=2.0, 8.9 Hz, 1H), 8.55(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.81(brs, 1H),
공정 7
N-(2-아미노-4-시아노페닐)글리신 t-부틸에스테르
N-(4-시아노-2-니트로페닐)글리신 t-부틸에스테르(17.337 g)를 테트라히드로푸란(l73 ml) 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(1.73 g)를 사용하여 상압에서 2시간, 7.5% 팔라듐 탄소(3.84 g)를 추가하고, 다시 1시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정, 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(8.324 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.51(s, 9H), 3.84(s, 2H), 6.45(1H), 6.95(1H), 7.1 5(1H)
공정 8
4-[4-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-5-시아노페닐)카르바모일메틸아미노]페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
N-(2-아미노-4-시아노페닐)글리신 t-부틸에스테르(21.53 g), N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-벤질옥시카르보닐아미노아세트산(42.18 g)의 클로로포름(300 ml) 용액에 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린 (23.68 g)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 2 : 3)로 정제하여 표제 화합물(44.479 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.76(m, 2H), 1.90(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.78(brd, 2H), 4.36(s, 2H), 4.45(m, 1H), 5.10-5.25(m, 1H), 5.20(s, 2H), 6.53(1H), 6.89(2H), 7.20-7.31(m, 7H), 7.40(2H), 7.96(brs, 1H)
공정 9
2-[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노메틸]-5-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산
4-[4-[N-벤질옥시카르보닐-N-(2-t-부톡시카르보닐메틸아미노-5-시아노페닐)카르바모일메틸아미노]페녹시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(44.479 g)의아세트산(600 ml) 용액을 90℃에서 4일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물(51 g)과 탄산나트륨(19.8 g), 디-t-부틸디카보네이트(13.6 g)를 통상법에 따라서 합성하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1)로 정제하여 감압 건조시켜 표제 화합물 (23.545 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.67(m, 2H), 1.81(m, 2H), 3.27(m, 12H), 3.63(m, 2H), 4.35(m, 1H), 5.05(brs, 6H), 6.75(2H), 7.02-7.27(m, 7H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50(dd, J=1.1. 8.4 Hz, 1H), 7.99(d, J=1.1 Hz, 1H)
공정 10
(S)-2-[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노메틸]-5-시아노-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸
2-[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노메틸]-5-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산(583 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(135 mg)의 디메틸포름아미드(5 ml) 용액에 (S)-페네틸아민(0.118 ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(193 mg)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고 물, 탄산수소나트륨 수용액, 10% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하여 표제 화합물(623 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46-1.48(s, 12H), 1.70(m, 2H), 1.86(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.38(m, 1H), 4.95-5.05(m, 3H), 5.14(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.81(2H), 7.10-7.30(m, 12H), 7.48(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.63(d, J=8.0 Hz.1H), 8.06(s, 1H)
공정 11
(S)-2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-5-시아노-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸
(S)-2-[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노메틸]-5-시아노-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸(623 mg)을 테트라히드로푸란(6 ml) 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(310 mg)를 사용하여 3기압에서 7시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름(6 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.176 ml), 4-클로로포르밀벤조산메틸(167 mg), 4-디메틸아미노피리딘(10 mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산에틸 = 3 : 7)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(284 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.36(d, 3H), 1.46(s, 9H), 1.70(m, 2H), 1.86(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.87(s, 3H), 4.36(m, 1H), 5.02-5.09(m, 3H), 5.15-5.28(s, 2H), 5.21(m, 2H), 6.73(d, J=9 Hz, 2H), 7.11(d, J=9 Hz, 2H), 7.15-7.23(m, 6H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40(1H), 7.51(1H), 7.82(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.04(1H)
공정 12
(S)-2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
(S)-2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-5-시아노-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸(284 mg)의 피리딘-트리에틸아민(5 : 1) 혼합 용액(10 ml)에 빙냉 하에 황화수소를 불어넣어 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 염화수소-에탄올로 처리한 잔류물에 아세톤(6 ml), 메탄올(6 ml), 요오드화메틸(0.229 ml)을 가하여 환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 에탄올(12 ml)에 용해시키고, 아세트산암모늄(43 mg)을 가하여 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5 내지 90 : 10)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(113 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.30-1.45(m, 14H), 1.76(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.80(s, 3H), 4.40(m, 1H), 4.92(m, 1H), 5.21-5.38(m, 4H), 6.75(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.14(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21-7.33(m, 7H), 7.63-7.70(m, 2H), 7.75(2H), 8.14(s, 1H), 8.96(brs, 1H)
공정 13
(S)-4-[N-[5-아미디노-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일]벤조산 이염산염
(S)-2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(1-페닐에틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(113 mg)의 클로로포름(2 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하여 5분간 교반한 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 4N 수산화나트륨 수용액(1.1 ml)을 가하여 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 묽은 염산을 가하여 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 메탄올(2 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.2 ml), 에틸아세트이미데이트염산염(89 mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 제거하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(50% 메탄올-물, 0.05% 트리플루오로아세트산)로 분취하였다. 얻어진 잔류물에 묽은 염산을 가한 후, 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(78 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.37(d, J=7.2 Hz, 3H), 1.63(m, 2H), 1.94(m, 2H), 2.25(s, 3H), 3.43(m, 2H), 3.72(m, 2H), 4.56(m, 1H), 4.91(quint, J=7.2 Hz, 1H), 5.23-5.39(m, 4H), 6.80(2H), 7.16-7.37(m, 9H), 7.72-7.74(m, 4H), 8.17(s, 1H), 8.73(brs, 1H), 9.09(brs, 2H), 9.20(d, J=7.2 Hz, 1H), 9.31(brs, 3H)
실시예 18
4-[N-[5-아미디노-1-(4-벤질옥시페닐카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일]벤조산 이염산염의 합성
공정 1
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노메틸]-5-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산
2-[N-벤질옥시카르보닐-N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노메틸]-5-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산(7.037 g)을 에탄올(70 ml) 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(3.52 g)를 사용하여 3기압에서 3시간 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 세정하고, 여과, 수집, 감압 건조시켜 표제 화합물(4.189 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.44(s, 9H), 1.58(m, 2H), 1.84(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.66(m, 2H), 4.29(m, 1H), 4.60(s, 2H), 5.23(s, 2H), 6.67(d, J=6.6 Hz, 2H), 6.77(d, J=6.6 Hz, 2H), 7.59(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.63(d, J=6.6 Hz, 1H),8.02(s, 1H)
공정 2
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-5-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]아미노메틸]-5-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산(3.36 g), 탄산수소나트륨(1.67 g)의 물(34 ml), 테트라히드로푸란(34 ml) 혼합 용액에 4-클로로포르밀벤조산메틸(1.32 g)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고 물, 10% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물(2.907 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.45(s, 9H), 1.63(m, 2H), 1.80(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.83(s, 3H), 4.31(m, 1H), 5.28(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.65(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.90(d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37(1H), 7.55(1H), 7.64(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.99(1H)
공정 3
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-5-시아노-1-(4-벤질옥시페닐카르바모일메틸)벤즈이미다졸
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-5-시아노벤즈이미다졸-1-아세트산(632 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(128 mg), 4-벤질옥시아닐린 염산염(223 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(l82mg), N-메틸모르폴린(0.104 ml)을 실시예 17의 공정 10과 마찬가지로 반응시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 3 : 7 내지 2 : 8)로 정제하여 표제 화합물(605 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.85(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.66(m, 2H), 3.84(s, 3H), 4.35(m, 1H), 4.98(s, 2H), 5.23(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.72(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.80(d, 2H), 7.07(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.41(m, 7H), 7.56(s, 2H), 7.73(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.06(s, 1H), 872(brs, 1H)
공정 4
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(4-벤질옥시페닐카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-5-시아노-1-(4-벤질옥시페닐카르바모일메틸)벤즈이미다졸(605 mg)의 피리딘-트리에틸아민(5 : 1) 혼합 용액(15 ml)에 빙냉 하에 황화수소를 불어넣어 실온 하에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 여과, 수집하여 톨루엔으로 세정하였다. 얻어진 고체에 아세톤(15 ml), 요오드화메틸(0.443 ml)을 가하여 환류 하에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 미정제 생성물(804 mg)을 얻었다. 얻어진 미정제 생성물 중 434 mg을 에탄올(10 ml)에 용해시키고 실온에서 아세트산암모늄(44 mg)을 가하여 75℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5 내지 90 : 10)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(141 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.38(s, 9H), 1.75(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.60(m,2H), 3.79(s, 3H), 4.40(m, 1H), 5.06(s, 2H), 5.35(brs, 4H), 6.77(2H), 6.97(2H), 7.25-7.50(10H), 7.65-7 76(4H), 8.13(1H)
공정 5
4-[N-[5-아미디노-1-(4-벤질옥시페닐카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일]벤조산 이염산염
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(4-벤질옥시페닐카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(141 mg), 트리플루오로아세트산(1 ml), 4N 수산화나트륨 수용액(0.973 ml), 트리에틸아민(0.226 ml), 에틸아세트이미데이트염산염(100 mg)을 실시예 17의 공정 13과 마찬가지로 하여 표제 화합물(59 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.63(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.27(s, 3 H), 3.45(m, 2H), 4.57(m, 1H), 5.06(s, 2H), 5.39(brs, 2H), 5.45(brs, 2H), 6.82(d, 2H), 6.97(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.27-7.45(m, 8H), 7.53(d, 2H), 7.65(d, 2H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7, 88(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19(s, 1H), 8.74(brs, 1H), 9.09(brs, 2H), 9.30-9.33(m, 3H)
실시예 19
2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)벤즈알데히드
3-히드록시피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.07 g), 4-히드록시벤즈알데히드(2 g), 트리페닐포스핀(4.51 g)의 테트라히드로푸란(50 ml) 용액에 아조디카르복실산디에틸(2.7 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 정제하여 감압 건조하고 표제 화합물(3.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 2.19(m, 2H), 3.59(m, 4H), 4.99(m, 1H), 6.98(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.85(d, J=9.0 Hz, 2H), 9.89(s, 1H)
공정 2
4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페놀
4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)벤즈알데히드(500 mg)의 염화메틸렌(10 ml) 용액에 빙냉 하에서 70% 3-클로로과벤조산(712 mg)을 가하고 실온에서4.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액을 가하여 염화메틸렌으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(3.4 ml)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.7 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 시트르산 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하고, 여과, 수집, 감압 건조시켜 표제 화합물(350 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 2.09(m, 2H), 3.54(m, 4H), 4.75(m, 1H), 6.71-6.79(m, 4H)
공정 3
4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시아세트산 에틸에스테르
4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페놀(2.14 g)의 테트라히드로푸란 (43 ml) 용액에 빙냉 하에서 브로모아세트산에틸(11 ml), 60% 수소화나트륨(368 mg)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 얼음물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 10% 시트르산 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 7 : 3)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(2.605 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.30(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 2.13(m, 2H), 3.54(m, 4H), 4.27(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.57(s, 2H), 4.79(brs, 1H), 6.78-6.87(m, 4H)
공정 4
4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시아세트산
4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시아세트산 에틸에스테르(2.5 g)의 테트라히드로푸란(5 ml), 에탄올(5 ml) 혼합 용액에 빙냉 하에서 1N 수산화리튬 수용액(7.5 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 얼음물, 10% 시트르산 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(2.30 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 2.14(m, 2H), 3.54(m, 4H), 4.61(brs, 2H), 4.79(m, 1H), 6.80-6.89(m, 4H)
공정 5
4-(2-히드록시에틸아미노)-3-니트로벤조니트릴
4-클로로-3-니트로벤조니트릴(10.13 g), 에탄올아민(3.52 ml)의 에탄올(150 ml), 테트라히드로푸란(50 ml) 혼합 용액을 실온에서 2시간 교반한 후, 에탄올아민(3.35 ml)을 가하여 50℃에서 1시간, 다시 에탄올아민(3.35 ml)을 가하여 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 이소프로판올로 세정, 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(7.25 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 3.48(m, 2H), 3.63(m, 2H), 5.00(brs, 1H), 7.22(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.81(dd, J=1.8, 9.0 Hz, 1H), 8.50(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.62(brtr, 1H),
공정 6
3-아미노-4-(2-히드록시에틸아미노)벤조니트릴
4-(2-히드록시에틸아미노)-3-니트로벤조니트릴(3.11 g), 염화주석이수화물 (16.94 g)의 에탄올(50 ml) 용액을 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란, 15% 수산화나트륨 수용액을 가하여 교반하고, 불용물, 계속해서 수층을 제거하여 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 클로로포름으로 세정하고, 여과, 수집, 감압 건조시켜 표제 화합물(2.08 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 3.17(q, J=5.6 Hz, 2H), 3.58(q, J=5.6 Hz, 2H), 4.74(tr, J=5.6 Hz, 1H), 4.93(brs, 2H), 5.34(tr, J=5.6 Hz, 2H), 6.49(1H), 6.77(1H), 6.91(1H)
공정 7
3-[4-[5-시아노-2-(2-히드록시에틸아미노)페닐카르바모일메톡시]페녹시]피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
3-아미노-4-(2-히드록시에틸아미노)벤조니트릴(1.21 g), 4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시아세트산(2.30 g)의 클로로포름(50 ml) 용액에 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린(2.19 g)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 1 : 4)로 정제하여 표제 화합물(2.56 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 2.13(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.55(m, 4H), 3.73(m, 2H), 4.64(s, 2H), 4.82(m, 1H), 6.73(1H), 6.85-6.94(m, 4H), 7.41-7.50(2H), 7.99(1H), 8.10(1H)
공정 8
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-(2-히드록시에틸)벤즈이미다졸
3-[4-[5-시아노-2-(2-히드록시에틸아미노)페닐카르바모일메톡시]페녹시]피롤리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(2.56 g)의 아세트산(15.4 ml) 용액을 65℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 1 : 4 내지 아세트산에틸)로 정제하여 표제 화합물 (1.356 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.44(s, 9H), 2.11(m, 2H), 3.44-3.54(m, 4H), 3.75(brs, 1H), 4.06(m, 2H), 4.46(m, 2H), 4.77(m, 1H), 5.32(s, 2H), 6.77(2H),6.93(2H), 7.49(2H), 7.79(1H)
공정 9
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-(2-히드록시에틸)벤즈이미다졸(270 mg)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 실온에서 60% 수소화나트륨(271 mg)을 가하여 30분간 교반한 후, 요오드화메틸(0.105 ml)을 가하여 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 시트르산 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 4 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(199 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 2.10(m, 2H), 3.27(s, 3H), 3.55(m, 4H), 3.72(tr, 2H), 4.52(tr, 2H), 4.79(m, 1H), 5.39(s, 2H), 6.79(2H), 6.90(2H), 7.50(1H), 7.55(1H), 8.10(1H)
공정 10
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
2-[4-(1-t-부톡시시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸(195 mg), 요오드화메틸(1 ml), 아세트산암모늄(37 mg)을 실시예 18의 공정 4와 마찬가지로 하여 표제 화합물(119 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.45(s, 9H), 2.10(m, 2H), 3.24(s, 3H), 3.54(m, 4H), 3.69(brtr, 2H), 4.47(brtr, 2H), 4.76(m, 1H), 5.32(s, 2H), 6.79(2H), 6.94(2H), 7.48(1H), 7.66(1H), 8.08(1H)
공정 11
2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(115 mg)의 클로로포름(3 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(3 ml)을 가하여 5분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1N 염화수소-디에틸에테르(2 ml)를 가한 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란으로 세정하고 감압 건조시켜 표제 화합물(97 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 2.10(m, 2H), 3.18(s, 3H), 3.28-3.42(m, 4H), 3.69(brtr, 2H), 4.59(brtr, 2H), 5.02(m, 1H), 5.43(s, 2H), 6.94(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.07(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.60(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87(d, J=9.0 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 9.08(brs,2H), 9.34(brs, 2H)
실시예 20
2-[4-(1-아세트이미도일피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염의 합성
2-[4-(피롤리딘-3-일옥시)페녹시메틸]-1-(2-메톡시에틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염(44 mg)의 테트라히드로푸란(2 ml), 물(0.6 ml) 혼합 용액에 탄산수소나트륨(38 mg), 에틸아세트이미데이트 염산염(33 mg)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 제거하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(50% 메탄올-물, 0.05% 트리플루오로아세트산)로 분취하였다. 얻어진 잔류물에 묽은 염산을 가한 후, 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 2.12-2.28(m, 5H), 3.18(s, 3H), 3.35-3.95(m, 6H), 4.59(brs, 2H), 5.06-5.13(m, 1H), 5.43(s, 2H), 6.94(dd, J=2.9. 9.0 Hz, 2H), 7.07(dd, J=2.9. 9.0 Hz, 2H), 7.77(1H), 7.88(1H), 8.24(1H), 8.47, 8.54(1H), 9.13(2H), 9.27, 9.31(1H), 9.36(2H)
실시예 21
7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 브롬화수소산염(500 mg)의 아세트니트릴(5 ml) 현탁액에 빙냉 하에서 트리에틸아민(0.3 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하고 석출한 고체를 여과, 수집하였다. 얻어진 고체를 디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고,1H-피라졸-1-(N,N'-비스-t-부톡시카르보닐)카르복스아미딘{문헌 [Synthesis, p. 579(1994)] 참조}(742 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)로 정제하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(700 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.50(s, 18H), 2.87(m, 2H), 3.73(m, 2H), 4.62(brs, 2H), 6.53(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.66(dd, J=2.5, 8.2 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.2 Hz, 1H)
공정 2
4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
이소니페코틴산(15.5 g)을 실시예 10의 공정 1과 마찬가지로 하여 얻어진 1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(10 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액에 아르곤 분위기 하에 -15℃에서 트리에틸아민(5.56 ml), 클로로탄산이소부틸(5.2 ml)을 적하하여 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 용액을 여과하고, 여과액을 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(4.3 g) 수용액에 적하하였다. 동일 온도에서 15분간, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 불용물을 제거하고, 용매를 일부 증류 제거한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(7.2 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.05-1.30(m, 2H), 1.55-1.80(m, 3H), 2.70-2.85(m.2H), 3.50(d, 2H), 4.10-4.30(m, 2H), 5.13(s, 2H), 7.26-7.40(m, 5H)
공정 3
4-브로모메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(1.11 g), 사브롬화탄소 (1.77 g)의 염화메틸렌(11 ml) 용액에, 빙냉 하에서 트리페닐포스핀(1.4 g)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 10 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1.25 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.05-1.30(m, 2H), 1.70-1.90(m, 3H), 2.78(m, 2H), 3.29(d, 2H), 4.10-4.30(m, 2H), 5.13(s, 2H), 7.26-7.38(m, 5H)
공정 4
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(50 mg), 4-브로모메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르 (120 mg)의 디메틸설폭사이드(1 ml) 용액에 4N 수산화나트륨 수용액(0.13 ml)을 가하여 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.20-1.35(m, 2H), 1.51(s, 18H), 1.75-2.05(m, 3H), 2.70-2.95(m, 4H), 3.65-3.80(m, 4H), 4.15-4.35(m, 2H), 4.67(brs, 2H), 5.14(s, 2H), 6.61(1H), 6.71(1H), 7.03(1H), 7.30-7.40(5H)
공정 5
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -7-일옥시메틸]피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(500 mg)를 테트라히드로이소퀴놀린(5 ml), 에탄올(100 ml)의 혼합 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(150 mg)를 사용하여 3기압에서 3시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(815 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.20-1.40(m, 2H), 1.56(s, 18H), 1.75-2.00(m, 3H), 2.67(brtr, 2H), 2.89(brtr, 2H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.65-3.85(m, 4H), 4.67(s, 2H), 6.62(1H), 6.72(1H), 7.03(1H)
공정 6
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산 에틸에스테르
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml), 디메틸포름아미드(1 ml) 혼합 용액에 9.1N 수산화나트륨 수용액(0.027 ml), 브로모아세트산 에틸(0.027 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 4 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.28(tr, J=5.2 Hz, 3H), 1.51(s, 18H), 1.60-1.85(m,5H), 2.17-2.23(m, 2H), 2.85-3.05(m, 4H), 3.22(s, 2H), 3.55-3.95(m, 4H), 4.19(q, J=5.2 Hz, 2H), 4.86(brs, 2H), 6.61(1H), 6.71(1H), 7.03(1H), 10.22(brs, 1H)
공정 7
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산 에틸에스테르(155 mg)의 테트라히드로푸란(2 ml), 메탄올(0.008 ml) 혼합 용액에 수소화붕소리튬(11 mg)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(65 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.30-1.55(m, 20H), 1.70-1.90(m, 3H), 2.11(brtr, 2H), 2.54(tr, J=5.4 Hz, 2H), 2.85-3.00(m, 4H), 3.61(tr, J=5.4 Hz, 2H), 3.65-3.85(m, 4H), 4.67(s, 2H), 6.63(1H), 6.72(1H), 7.03(1H), 10.21(brs, 1H)
공정 8
7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]- 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(60 mg)의 클로로포름(0.61 ml) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.3 ml)을 가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 염화수소 에탄올 용액을 가하여 불용물을 제거하고, 농축하고 감압 건조시켜 표제 화합물(40 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.58-1.80(m, 2H), 1.85-2.10(m.3H), 2.82(m, 2H), 2.90-3.15(m, 5H), 3.55-3.60(m, 2H), 3.75-3.83(m, 6H), 4.54(s, 2H), 6.71(1H), 6.83(1H), 7.14(1H), 7.59(4H), 10.08(1H)
실시예 22
7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시] -1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml), 디메틸포름아미드 (1 ml) 혼합 용액에 9.1N 수산화나트륨(0.068 ml), 4-피코릴클로라이드 염산염(51 mg)을 가하여 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(93 mg)을 얻었다.
공정 2
7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 삼염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(88 mg), 트리플루오로아세트산 (0.45 ml)에서 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(65 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.70-2.00(m, 5H), 2.81(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.81(m, 2H), 4.48-4.54(m, 4H), 6.71(1H), 6.82(1H), 7.13(1H), 7.60(4H), 8.19(d, J=6.0 Hz, 2H), 8.88(d, J=6.0 Hz, 2H), 11.63(1H)
실시예 23
7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-페나실피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(200 mg), 페나실브로마이드(90 mg), 9.1N 수산화나트륨 0.054 ml)을 실시예 21의 공정 6과 마찬가지로 하여 표제 화합물(125 mg)을 얻었다.
공정 2
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-페나실피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(120 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml), 메탄올(0.2 ml) 혼합 용액에 수소화붕소나트륨(11 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1, 1% 트리에틸아민)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.39-1.55(m, 20H), 1.75-1.95(m, 3H), 2.08(m, 1H), 2.36(m, 1H), 2.46-2.56(m, 2H), 2.85-2.95(m, 3H), 3.15-3.25(m, 1H), 3.65-3.85(m, 4H), 4.60-4.77(m, 3H), 6.64(1H), 6.73(1H), 7.04(1H), 7.26-7.40(m, 5H)
공정 3
7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(85 mg)을 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.60-2.10(m, 5H), 2.82(m, 2H), 2.95-3.25(m, 3H), 3.58(m, 2H), 3.84(d, 2H), 4.55(s, 2H), 5.17(m, 1H), 6.73(1H), 6.84(1H), 7.15(1H), 7.25-7.50(m, 5H), 7.60(brs, 4H), 9.98(brs, 1H)
실시예 24
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산 벤질에스테르
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(1 g), 벤질클로로아세테이트(0.34 ml), 9.1N 수산화나트륨(0.025 ml)을 실시예 21의 공정 6과 마찬가지로 하여 표제 화합물(810 mg)을 얻었다.
공정 2
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산 벤질에스테르(735 mg)를 테트라히드로푸란(7 ml), 메탄올(14 ml)의 혼합 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(220 mg)를 사용하여 상압에서 3시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하여 용매를 증류 제거하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(600 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.34-1.56(m, 20H), 1.80-2.10(m, 5H), 2.77(brtr, 2H), 2.89(brtr, 2H), 3.49(s, 2H), 3.55-3.90(m, 4H), 4.66(s, 2H), 6.60(1H), 6.70(1H), 7.03(1H)
공정 3
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산(120 mg), 글리신에틸에스테르염산염의 염화메틸렌(1.5 ml) 용액에 트리에틸아민(0.031 ml), 4-디메틸아미노피페리딘(27 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(42 mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 2)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.29(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.45-1.65(m, 2H), 1.70-1.9 0(m, 3H), 2.21(brtr, 2H), 2.87-3.00(m, 4H), 3.05(s, 2H), 3.70-3.85(m, 4H), 4.07(d, 2H), 4.22(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.67(brs, 2H), 6.63(1H), 6.73(1H), 7.04(1H), 7.70(brtr, 1H), 10.20(brs, 1H)
공정 4
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르 이염산염
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르(100 mg)을 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.20(tr, J=7.0 Hz, 3H), 1.58-2.1(m, 5H), 2.82(m, 2H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.82(m, 2H), 3.9.-3.98(m, 4H), 4.11(q, J=7.0 Hz), 4.56(s, 2H), 6.72(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.83(dd, J=2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.68(brs, 4H), 9.24(brtr, 1H), 10.07(brs, 1H)
실시예 25
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드 이염산염의 합성
공정 1
4-[2-(N', N"-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드
4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산(120 mg), 메틸아민염산염(148 mg), 트리에틸아민(0.6 ml), 4-디메틸아미노피페리딘(27 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(42 mg), N-메틸모르폴린(0.24 ml)을 실시예 24의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(25 mg)얻었다.
공정 2
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드 이염산염
4-[2-(N', N"-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드(20 mg)를 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(15mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.60-1.78(m, 2H), 1.88-2.08(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.83(tr, J=4.4 Hz, 2H), 3.00-3.15(m, 2H), 3.45-3.55(m, 2H), 3.58(tr, J=4.4 Hz, 2H), 3.82-3.92(m, 4H), 4.62(s, 2H), 6.72(1H), 6.85(1H), 7.15(1H), 7.63(brs, 4H), 8.67(brs, 1H), 9.93(brs, 1H)
실시예 26
7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)의 테트라히드로푸란(15 mg) 용액에 무수 아세트산(0,021 ml), 피리딘(0.025 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하며 감압 건조시켜 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.20-1.40(m, 2H), 1.45-1.65(m, 20H), 1.80-2.10(m, 6H), 2.59(m, 1H), 2.90(brtr, 2H), 3.08(m, 2H), 3.85-3.90(m, 4H), 4.67(brs, 2H), 6.62(1H), 6.72(1H), 7.04(1H)
공정 2
7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(94 mg)을 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.00-1.30(m, 2H), 1.70-1.85(m, 2H), 1.98(m, 4H), 2.52(m, 1H), 2.81(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.02(m, 1H), 3.57(tr, J=6.0 Hz, 2H),3.75-3.90(m, 3H), 4.53(s, 2H), 6.69(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82(dd, J=2.4, 8.4 Hz.1H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57(brs, 4H)
실시예 27
7-(1-벤질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-벤질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)의 테트라히드로푸란(1.5 ml) 용액에 피리딘(0.02 ml), 4-디메틸아미노피리딘(12 mg), 알파톨루엔설포닐염화물(43 mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반한 후, 50℃에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(48 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.20-1.40(m, 2H), 1.45-1.60(m, 20H), 1.70-1.90(m,3H), 2.60(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.65-3.80(m, 4H), 4.22(s, 2H), 4.66(brs, 2H), 6.59(1H), 6.68(1H), 7.03(1H), 7.36-7.40(5H)
공정 2
7-(1-벤질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-벤질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(43 mg)을 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(30 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.14-1.30(m, 2H), 1.70-1.88(m, 3H), 2.68-2.83 (m, 4H), 3.56(m, 4H), 3.80(m, 2H), 4.38(s, 2H), 4.52(s, 2H), 6.69(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.82(dd, J=2.7, 8.3 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.35-7.40(m, 5H), 7.53(s, 4H)
실시예 28
7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg), 2-나프탈렌설포닐염화물(51 mg), 피리딘 (0.02 ml)을 실시예 27의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
공정 2
7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(70 mg)을 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(55 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.22-1.40(m, 2H), 1.60-1.84(m, 3H), 2.32(m, 2H), 2.78(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.54(tr, J=5.7 Hz.2H), 3.72-3.80(m, 4H), 4.49(s, 2H), 6.62(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.74(dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.08(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.50(brs, 4H), 7.66-7.77(m, 3H), 8.07-8.20(m, 3H), 8.43(s, 1H)
실시예 29
7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)의 테트라히드로푸란(1.5 ml), 에탄올(1.5 ml) 혼합 용액에 트리에틸아민(0.086 ml), 에틸아세트이미데이트 염산염 (38 mg)을 가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸, 디에틸에테르를 가하여 불용물을 제거한 후, 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.43-1.54(m, 20H), 2.00-2.20(m, 3H), 2.46(s, 3H), 2.90(m, 2H), 3.05-3.15(m, 2H), 3.70-3.95(m, 5H), 4.67(brs, 2H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.60(1H), 6.70(1H), 7.04(1H)
공정 2
7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(120 mg)을 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(80 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.28-1.48(m, 2H), 1.86-1.90(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.83(tr, J=4.4 Hz, 2H), 3.00-3.29(m, 2H), 3.59(tr, J=4.4 Hz, 2H), 3.85(m, 2H), 3.92-4.20(m, 2H), 4.56(s, 2H), 6.72(d, J=1.7 Hz, 1H), 6.84(dd, J=1.7, 6.3 Hz, 1H), 7.15(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.65(brs, 4H), 8.77(brs, 1H), 9.33(brs, 1H)
실시예 30
7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
에틸 페닐아세트이미데이트 염산염
벤질시아나이드(5.8 ml)의 디에틸에테르(10 ml) 용액에 빙냉 하에서 염화수소 가스를 불어넣고, 실온에서 12시간 방치하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르로 세정하고, 여과, 수집한 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(9.43 g)을 얻었다.
공정 2
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(105 mg), 에틸페닐아세트이미데이트 염산염(64 mg)을 실시예 29의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(105 mg)을 얻었다.
공정 3
7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)을 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.80-1.00(m, 1H), 1.20-1.40(m, 1H), 1.60-1.65 (m, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.05-3.25(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.93-4.26(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.53(s, 2H), 6.66(1H), 6.77(1H), 7.1 2(1H), 7.25-7.42(m, 5H), 7.62(brs, 4H), 9.13(brs, 1H), 9.75(brs, 1H)
실시예 31
N-2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피페리딘-5-일]아세트아미드 이염산염의 합성
공정 1
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(120 mg)의 테트라히드로푸란(1.2 ml), 디메틸포름아미드(1.2 ml) 혼합 용액에 트리에틸아민(0.068 ml), 2-클로로-5-니트로피리딘(58 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 4 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.30-1.50(m, 20H), 1.90-2.20(m, 3H), 2.90(brtr, 2H), 3.06(m, 2H), 3.65-3.82(m, 4H), 4.50-4.70(m, 4H), 6.57-6.63(2H), 6.72(1H), 7.04(1H), 8.19(1H), 9.03(1H), 10.19(brs, 1H)
공정 2
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)을 테트라히드로푸란(1 ml), 메탄올(2 ml)의 혼합 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(30 mg)를 사용하여 2.5기압에서 4시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
공정 3
N-[2-[4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕아세트아미드
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(5-아미노피페리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg)의 테트라히드로푸란(1.5 ml) 용액에 무수 아세트산(0.017 ml), 피리딘(0.017 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 2 : 1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해시켜 활성탄 처리한 후, 감압 건조시켜 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.30-1.55(m, 20H), 1.85-2.10(m, 3H), 2.17(s, 3H), 2.80-2.90(m, 2H), 3.65-3.85(m, 4H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.67(s, 2H), 6.60-6.76(m, 3H), 7.04(1H), 7.11(1H), 7.82(1H), 8.09(1H)
공정 4
N-〔2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕아세트아미드 이염산염
N-〔2-[4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕아세트아미드(70 mg)를 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.25-1.45(m, 2H), 1.88-1.95(m, 2H), 2.00-2.20 (m, 4H), 2.81(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.85(m, 2H), 4.24-4.30(m, 2H), 4, 53(s, 2H), 6.71(1H), 6.83(1H), 7.13(1H), 7.39(1H), 7.57(brs, 4H), 8.00(1H), 8.46(1H), 10.49(1H)
실시예 32
N-[2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕벤즈아미드 이염산염의 합성
공정 1
N-[2-[4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-일]피리딘-5-일]벤즈아미드
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-7-[1-(5-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘(100 mg), 염화벤조일 (0.021 ml), 피리딘(0.017 ml)을 실시예 31의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(90 mg)을 얻었다.
공정 2
N-〔2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일〕벤즈아미드 이염산염
N-[2-[4-[2-(N,N'-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸]피페리딘-1-일]피리딘-5-일] 벤즈아미드(84 mg)를 실시예 21의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.30-1.48(m, 2H), 1.87-1.93(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.82(tr, J=5.8 Hz, 2H), 3.19(m, 2H), 3.57(tr, J=5.8 Hz, 2H), 3.86(m, 2H), 4.29-4.36(m, 2H), 4.54(s, 2H), 6.71(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.84(dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43(1H), 7.51-7.64(7H), 8.02(2H), 8.30(1H), 8.63(1H), 10.65(1H)
실시예 33
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
4-(2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸) 피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(1.2 g), 4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(2.39 g)의 테트라히드로푸란(30 ml) 용액에 트리페닐포스핀(2.52 g), 아조디카르복실산디이소프로필(1.90 ml)을 가하여 실온에서 20 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 6 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1.82 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.20-1.35(m, 2H), 1.48(s, 9H), 1.75-2.05(m, 3H), 2.70-2.90(m, 4H), 3.62(m, 2H), 3.77(d, 2H), 4.10-4.35(m, 2H), 4.53(s, 2H), 5.14(s, 2H), 6.67(d, J=2.5 Hz, 1H), 6.71(dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.29(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.26-738(m, 5H)
공정 2
7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산t-부틸에스테르
4-(2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(1.3 g)를 테트라히드로푸란(10 ml), 메탄올(20 ml)의 혼합 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(300 mg)를 사용하여 3기압에서 3시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하여 감압 건조시켜 표제 화합물(815 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.20-1.35(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.75-2.00(m, 4H), 2.62-2.76(m, 4H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.76(d, 2H), 4.53(s, 2H), 6.63(1H), 6.71(1H), 7.03(1H)
공정 3
7-[1-(3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
7-(피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(442 mg)의 에탄올(3 ml) 용액에 트리에틸아민(0.3 ml), 4-클로로-3-포르밀피리딘{문헌[Journal of Heterocyclic Chemistry, Vol.25, p.81, 1988] 참조} (150 mg)을 가하여 환류 하에서 27시간 교반하였다. 반응 종료 후, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르를 가하여 불용물을 제거하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 100 : 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(430 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.49(s, 9H), 1.60-1.70(m, 2H), 1.95-2.15(m, 3H), 2.76(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.60-3.65(m, 4H), 3.86(d, 2H), 4.54(s, 2H), 6.65(1H), 6.73(1H), 6.84(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.05(1H), 8.42(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.74(s, 1H), 10.02(s, 1H)
공정 4
3-[4-[4-(2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르
빙냉 하에서 트리에틸 포스포노아세테이트(0.05 ml)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액에 수소화나트륨(12 mg)을 가하여 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 7-[1-(3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(95 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액을 적하하여 2시간교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 20 : 1 내지 10 : 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.35(tr, J=6.4 Hz, 3H), 1.49(s, 9H), 1.50-1.80(m, 2H), 1.95-2.10(m, 3H), 2.75-2.95(m, 4H), 3.40-3.50(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.86(d, 2H), 4.27(q, J=6.4 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 6.45(d, J=15.9 Hz, 1H), 6.65(1H), 6.74(1H), 6.83(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.05(1H), 7.76(d, J=15.9 Hz, 1H), 8.38(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.55(s, 1H)
공정 5
3-[4-[4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르
3-[4-[4-(2-t-부톡시카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르(100 mg)의 클로로포름 (1.5 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(0.45 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(70 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.35(tr, J=7.1 Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 1.90-2.10 (m, 3H), 2.70-2.90(m, 4H), 3.13(m, 2H), 3.40-3.50(m, 2H), 3.84(d, 2H), 3.99(s, 2H), 4.28(q, J=7.1 Hz, 2H), 6.45(d, J=16.2 Hz, 1H), 6.55(d, J=2.3 Hz, 1H), 6.72(dd, J=2.3, 8.2 Hz, 1H), 6.83(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.01(d, J=8.2 Hz, 1H), 7.76(d, J=16.2 Hz, 1H), 8.37(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.55(s, 1H)
공정 6
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르 이염산염
3-[4-[4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르(70 mg)의 디메틸포름아미드(1 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민(0.032 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(27 mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 가하여 상청을 제거하였다. 이 조작을 2회 반복하여 얻어진 잔류물에 염화수소 에탄올 용액을 가하여 불용물을 제거하고, 농축, 감압 건조시켜 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.25(tr, J=7.3 Hz, 3H), 1.40-1.55(m, 2H), 1.82- 2.05(m, 3H), 2.76-2.96(m, 4H), 3.42(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.18(q, J=7.3 Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 6.63(d, J=16.1 Hz, 1H), 6.73(1H), 6.85(1H), 7.04(1H), 7.14(1H), 7.51(brs, 4H), 7.60(d, J=16.1 Hz, 1H), 8.35(1H), 8.64(s, 1H)
실시예 34
4-[4-(2-아미딘-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
7-[1-(3-메톡시카르보닐피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
7-[1-(3-포르밀피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(50 mg)의 클로로포름(0.5 ml), 메탄올(0.2ml)의 혼합 용액에 시안화나트륨(8 mg), 이산화망간(250 mg), 아세트산(0.003 ml)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.49-1.70(m, 11H), 1.90-2.10(m, 3H), 2.76(m, 2H), 2.97(m, 2H), 3.50-3.68(m, 4H), 3.83(d, 2H), 3.91(s, 3H), 4.54(s, 2H), 6.64(1H), 6.72(1H), 6.78(d, J=6.0 Hz, 1H), 7.04(1H), 8.35(d, J=6.0 Hz, 1H), 8.73(s, 1H)
공정 2
4-[4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르
7-[1-(3-메톡시카르보닐피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르(37 mg)의 클로로포름(0.5 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(0.15 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(30 mg)을얻었다.
공정 3
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 이염산염
4-[4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르(30 mg)를 실시예 33의 공정 6과 마찬가지로 하여 표제 화합물(15 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.34-1.54(m, 2H), 1.87-1.93(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.82(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.76-3.87(m, 7H), 4.54(s, 2H), 6.71(1H), 6.82(1H), 7.14(1H), 7.40(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.59(brs, 4H), 8.30(d, J=7.2 Hz, 1H), 8.58(s, 1H)
실시예 35
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 이염산염의 합성
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르 이염산염(43 mg)의 메탄올(0.2 ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.1 ml)을 가하여 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산으로 중화한 후 용매를 증류 제거하여 얻은 잔류물을 역상 분취용 박층 크로마토그래피(40% 아세트니트릴수, 1% 트리플루오로아세트산)로 정제하고, 얻어진 잔류물을 염화수소 에탄올 용액으로 처리하여 감압 건조시켜 표제 화합물(15 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.38-1.58(m, 2H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.15(m, 1H), 2.82(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.80-3.95(m, 4H), 4.51(s, 2H), 6.70(1H), 6.82(1H), 7.14(1H), 7.34(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.44(brs, 4H), 8.27(d, J=7.4 Hz, 1H), 8.59(s, 1H)
실시예 36
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 브롬화수소산염
HBr
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(2.89 g)을 48% 브롬화수소 수 용액(70 ml)에 용해시키고, 2시간 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 에탄올, 디에틸에테르를 가하여 여과 수집하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(3.93 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 2.90(tr, J=6.3 Hz, 2H), 3.35(m, 2H), 4.13(brs, 2H), 6.59(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.65(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.91(brs, 2H), 9.43(brs, 1H)
공정 2
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 브롬화수소산염(350 mg), 디-t-부틸디카르보네이트(365 mg)를 실시예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(325 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.49(s, 19H), 2.76(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.61(tr, J=6.0 Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 5.33(s, 1H), 6.63(1H), 6.67(1H), 6.95(1H)
공정 3
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복실산 t-부틸에스테르
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 t-부틸에스테르 (320 mg), 4-히드록시메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘(247 mg)의 테트라히드로푸란 (15 ml), 염화메틸렌(5 ml) 혼합 용액에 트리페닐포스핀(370 mg), 아조디카르복실산디이소프로필(0.28 ml)을 순서대로 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 3 : 2 내지 1 : 1, 1% 트리에틸아민)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(400 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.35-1.54(m, 11H), 1.90-2.15(m, 2H), 2.79(tr, J=6.0 Hz, 2H), 2.90(m, 2H), 3.62(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.81(d, 2H), 3.90-3.96(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.66-6.68(m, 3H), 6.73(1H), 7.01(1H), 8.25(2H)
공정 4
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복실산 t-부틸에스테르(400 mg), 트리플루오로아세트산(1.5 ml)을 실시예 33의 공정 5와 마찬가지로 하여 표제 화합물(265 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.36-1.50(m, 2H), 1.90-2.15(m, 3H), 2.80(tr, J=6.0Hz, 2H), 2.93(m, 2H), 3.15(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.80(d, 2H), 3.92-3.99(m, 4H), 6.62(1H), 6.67-6.70(m, 3H), 6.93(1H), 8.24(2H)
공정 5
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(70 mg), 디이소프로필에틸아민(0.042 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(35 mg)을 실시예 33의 공정 6과 마찬가지로 하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.20-1.45(m, 2H), 1.84-2,00(m, 2H), 2.17(m, 1H), 2.86(tr, J=5.8 Hz, 2H), 3.20(m, 2H)1 3.56(tr, J=5.8 Hz, 2H), 3.85(m, 2H), 4.23-4.28(m, 2H), 4.48(s, 2H), 6.80(2H), 7.05(1H), 7.19(2H), 7.60(4H), 8.19(2H), 13.65(1H)
실시예 37
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
4-카르바모일피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
1-벤질옥시카르보닐피페리딘-4-카르복실산(10.5 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액에 아르곤 분위기 하, 빙냉 하에서 N-메틸모르폴린(4.6 ml), 클로로탄산이소부틸(5.4 ml)을 적하하여 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 계속해서 28% 암모니아수(100 ml)를 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 물을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 탄산수소나트륨 수용액, 10% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다.
유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 감압 건조시켜 표제 화합물(8.3 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.58-1.75(m, 2H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.75-2.95(m, 2H), 4.05-4.30(m, 2H), 5.13(s, 2H), 5.30-5.90(brd, 2H), 7.26-7.62(m, 5H)
공정 2
4-카르바모일피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-카르바모일피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(8.3 g)의 테트라히드로푸란(50 ml), 메탄올(50 ml) 혼합 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(2 g)를 사용하여 3기압에서 2시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고, 얻어진 용액에 디-t-부틸디카보네이트(7.6 g)를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 물을 가한 후 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후 헥산을 가하여 여과 수집하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(5.6 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.57-1.70(m, 2H), 1.78-1.90(m, 2H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.65-2.88(m, 2H), 4.00-4.25(m, 2H), 5.30-5.80(m, 2H)
공정 3
4-시아노피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-카르바모일피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(5.6 g)의 테트라히드로푸란(110 mD, 사염화탄소(90 ml) 혼합 용액에 트리페닐포스핀(24.4 g)을 가하여 환류 하에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(3.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.70-1.95(m, 4H), 2.75-2.85(m, 1H), 3.30-3.38(m, 2H), 3.62-3.70(m, 2H)
공정 4
4-아릴-4-시아노피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
아르곤 하에서 2M 리튬디이소프로필아미드-테트라히드로푸란 용액(9.96 ml)의 테트라히드로푸란(20 ml) 용액에 -78℃에서 4-시아노피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.5 g)의 테트라히드로푸란(15 ml) 용액을 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 계속해서 -78℃에서 아릴브로마이드(2.15 ml)를 가하여 동일 온도에서 30분간 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 시트르산수를 가하여 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 5 : 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(3.5 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.37-1.55(m, 11H), 1.85-1.95(m, 2H), 2.33(d, 2H), 2.98-3.10(m, 2H), 4.00-4.25(m, 2H), 5.17-5.23(m, 2H), 5.81-5.95(m, 1H)
공정 5
4-시아노-4-(2, 3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-아릴-4-시아노피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.5 g)의 아세톤 (160 ml), 물(20 ml) 혼합 용액에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(2.5 g), 사산화오스뮴(5% t-부탄올 용액, 8 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 티오황산나트륨 수용액을 가하여 여과하고 용매를 증류 제거하였다, 얻어진 잔류물에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(3.65 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.40-1.81(m, 13H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.00(brs, 1H), 2.15-2.21(m, 1H), 2.50(brs, 1H), 2.95-3.20(m, 2H), 3.49(brtr, 1H), 3.65-3.72(brd, 1H), 4.00-4.20(m, 3H),
공정 6
4-시아노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-시아노-4-(2, 3-디히드록시프로필)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(3.65 g)의 테트라히드로푸란(100 ml) 용액에 10% 과요오드산나트륨 수용액(100 ml)을 가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물(3.3 g)을 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해하며, 빙냉 하에 수소화붕소나트륨(360 mg), 메탄올(20 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 시트르산수를 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(3.13 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.49-1.55(m, 11H), 1.86(m, 2H), 1.96-2.00(m, 2H), 3.00-3.09(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.05-4.20(m, 2H)
공정 7
7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산벤질에스테르 (1.1 g), 4-시아노-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1 g), 트리페닐포스핀(1.22 g)의 테트라히드로푸란(40 ml) 용액에 빙냉 하에서 아조디카르복실산디에틸(2 g)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 3 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1 6 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46-1.55(m, 11H), 1.96-2.10(m, 4H), 2.78(m, 2H), 3.00-3.14(m, 2H), 3.71(m, 2H), 4.05-4.25(m, 4H), 4.61(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.60-6.80(m, 2H), 7.04(1H), 7.26-7.40(m, 5H)
공정 8
7-[2-(4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-[2-(1-t-부톡시카르보닐-4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(1.2 g), 트리플루오로아세트산(10 ml)을 실시예 10의 공정 6과 마찬가지로 하여 표제 화합물(1 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.53-1.64(m, 2H), 1.99-2.05(m, 2H), 2.07(tr, J=6.3 Hz, 2H), 2.78(brs, 2H), 2.92-3.12(m, 4H), 3.70(brtr, 2H), 4.18(tr, J=6.3 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.63-6.75(m, 2H), 7.04(1H), 7.26-7.38(m, 5H)
공정 9
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르
7-[2-(4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(850 mg), 4-클로로피리딘염산염(300 mg), 트리에틸아민 (0.84 ml)을 실시예 10의 공정 7과 마찬가지로 하여 표제 화합물(590 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.68-1.78(m, 2H), 2.08-2.16(m, 4H), 2.79(brs, 2H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.71(brtr, 2H), 3.84-3.91(m, 2H), 4.21(m, 2H), 4.62(s, 2H), 5.18(s, 2H), 6.63(1H), 6.68(dd, J=1.0, 3.9 Hz, 21 I), 6.74(1H), 7.05(1H), 7.32-7.40(m, 5H), 8.29(dd, J=l 0, 3.9 Hz, 2H)
공정 10
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복실산 벤질에스테르(585 mg)의 에탄올(5 ml) 용액에 7.5% 팔라듐 탄소(220 mg), 포름산암모늄(220 mg)을 가하여 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨수를 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(385 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.68-1.84(m, 2H), 2.02-2.21(m, 4H), 2.73(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.17-3.24(m, 2H), 3.84-395(m, 2H), 3.98(s, 2H), 4.21(m, 2H), 6.55(1H), 6.67-6.71(3H), 7.00(1H), 8.29(2H)
공정 11
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(70 mg)의 디메틸포름아미드(5 ml) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.1 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(85 mg)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(0.05% 트리플루오로아세트산수 : 메탄올 = 1 : 1)로 정제하였다. 얻어진 잔류물을 묽은 염산으로처리하고 감압 건조시켜 표제 화합물(67 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.65-1.80(m, 2H), 2.05-2.20(m, 4H), 2.82(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.29(m, 2H), 3.58(m, 2 H), 4.17(tr, J=6.0 Hz, 2H), 4.27-4.34(m, 2H), 4.56(s, 2H), 6.74(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85(dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.16(d, J=8.4 Hz.1H), 7.25(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61(brs, 4H), 8.26(d, J=7.5 Hz, 1H), 13.80(brs, 1H)
실시예 38
4-(2-아미디노-8-클로로나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
7-메톡시-2-트리플루오로메탄설포닐옥시나프탈렌
2-히드록시-7-메톡시나프탈렌(12.34 g), 트리에틸아민(9.87 ml)의 클로로포름(185 ml) 용액에 빙냉 하 트리플루오로메탄설폰산무수 물(20 g)을 가하여 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨수를 가하여 클로로포름으로 추출하고 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 9 : 1)로 정제하며, 감압 건조시켜 표제화합물(15.36 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 3.96(s, 3H), 7.14(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.4, 8.9 Hz, 2H), 7.64(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.83(d, J=8.9 Hz, 1H)
공정 2
7-메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴
7-메톡시-2-트리플루오로메탄설포닐옥시나프탈렌(2.23 g)의 디메틸포름아미드(8.9 ml) 용액에 실온에서 시안화아연(598 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(337 mg)을 가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물, 아세트산에틸을 가하여 불용물을 제거하고, 유기층을 분리하여 농축하며, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 19 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(965 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 3.95(s, 3H), 7.15(d, J=2.5 Hz, H), 7.29(dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 7.47(1H), 7.78(d, l=9.0Hz, H)1 7.83(1H), 8.11(1H),
공정 3
7-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴
7-메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴(6 g)의 클로로벤젠(60 ml) 용액에 실온에서 염화알루미늄(15.3 g)을 가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 빙냉하고, 얼음, 아세트산에틸, 진한 염산을 가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 농축하고, 얻어진 잔류물에 헥산을 가하며, 생긴 고체를 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(5.21 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 5.42(1H), 7.20(1H), 7.25-7.28(1H), 7.46(lH), 7.79- 7.85(2H), 8.07(1H)
공정 4
8-클로로-7-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴
7-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴(2.23 g)의 클로로포름(120 ml) 용액에 빙냉 하 t-부틸하이포클로라이트(1.64 ml)를 적하하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응 종료 후, 생긴 고체를 여과 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1.88 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 7.49(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.68(1H), 7.94(d, J=9.0Hz, 1H), 8.19(1H), 8.46(1H)
공정 5
8-클로로-7-메틸티오메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴
8-클로로-7-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴(1.88 g)을 실시예 10의 공정 2와 마찬가지로 하여 표제 화합물(1.31 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.32(s, 3H), 5.40(s, 2H), 7.48(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.5, 8.4 Hz, 1H), 7.82(d, J=9.0 Hz, 1H)1 7.90(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.63(d, J=1.5 Hz, 1H)
공정 6
8-클로로-7-클로로메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴
8-클로로-7-메틸티오메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴(1.28 g)을 실시예 10의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(939 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 6.04(s, 2H), 7.61-7.67(2H), 7-88(1H), 7.94(1H), 8.65(1H)
공정 7
4-(8-클로로-2-시아노나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
8-클로로-7-클로로메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴(295 mg), 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(603 mg)를 실시예 10의 공정 5와 마찬가지로 하여, 표제 화합물(128 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.28(tr, J=7.1 Hz, 3H), 1.78-1.88(m, 2H), 2.41- 2.48(m, 2H), 3.16-3.25(m, 2H), 3.75-3.85(m, 2H), 4.22(s, 2H), 4.26(q, J=7.1 Hz, 2H), 6.69(dd, J=1.4, 5.1 Hz, 2H), 7.38(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.55(1H), 7.81(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.88(1H), 8.27(dd, J=1.4. 5.1 Hz, 2H), 8.61(1H),
공정 8
4-(2-아미디노-8-클로로나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
4-(8-클로로-2-시아노나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(124 mg)의 피리딘(2.5 ml), 트리에틸아민(0.5 ml) 혼합 용액에 빙냉 하에서 황화수소를 불어넣고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고, 염화수소에탄올로 처리한 잔류물에 아세톤(2 ml), 메탄올(2 ml), 요오드화메틸(0.172 ml)을 가하여 환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 에탄올(4 ml)에 용해시키고, 아세트산암모늄(106 mg)을 가하여 75℃에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 : 암모니아)로 정제하여 얻어진 잔류물을 염화수소에탄올로 처리하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(92 mg)을 얻었다.
실시예 39
4-(2-아미디노-8-클로로나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-(2-아미디노-8-클로로나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염(78 mg)의 진한 연산 용액을 50℃ 내지 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC (0.05% 트리플루오로아세트산수 : 메탄올 = 1 : 1)로 분취하였다. 얻어진 잔류물을 염화수소에탄올로 처리하고 감압 건조시켜 표제 화합물(49 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.75-1.94(m, 2H), 2.19-2.31(m, 2H), 3.49(m, 2H), 4.07(m, 2H), 4.41(s, 2H), 7.22(2H), 778(2H), 8.12(1H), 8.18-8.25(m, 3H), 8.56(s, 1H), 9.34(brs, 2H), 9.62(brs, 2H), 12.98(brs, 1H), 13.65(brs, 1H)
실시예 40
4-(2-아미디노나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
7-메틸티오메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴
7-히드록시나프탈렌-2-카르보니트릴(1.12 g)을 실시예 10의 공정 2와 나찬가지로 하여 표제 화합물(907 mg)을 얻었다.
공정 2
7-클로로메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴
7-메틸티오메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴(647 mg)을 실시예 10의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(567 mg)을 얻었다.
공정 3
4-(2-시아노나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
7-클로로메톡시나프탈렌-2-카르보니트릴(314 mg), 1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(743 mg), 2M 리튬디이소프로필아미드테트라히드로푸란 용액(1.73 ml)을 실시예 10의 공정 5와 마찬가지로 하여 표제 화합물(430 mg)을 얻었다.
공정 4
4-(2-아미디노나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
4-(2-시아노나프탈렌-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(51 mg), 요오드화메틸(0.6 ml)을 실시예 38의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(36 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.14(tr, J=7.1 Hz, 3H), 1-75-1.88(m, 2H), 2.19-2.31(m, 2H), 3.44(m, 2H), 4.00-4.20(m, 4H), 4.27(s, 2H), 7.21(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.66(d, J=8.9 Hz, 1H), 7.98(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.07(d, J=8.9 Hz, 1H), 8.24(d, J=7 Hz, 2H), 8.32(s, 1H), 9.19(brs, 2H), 9.45(brs, 2H), 13.53(brs, 1H)
실시예 41
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸) -1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로벤조[c]아제핀-1-온
7-메톡시-1. 2, 3, 4-테트라히드로나프탈렌-1-온(5.21 g)의 진한 염산(26 ml) 용액에 빙냉 하에서 아지화나트륨(1.98 g)을 소량씩 가하여 동일 온도에서 2시간, 또한 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음물에 붓고, 탄산칼륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(470 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.98(5중선, J=6.9 Hz, 2H), 2.80(tr, J=6.9 Hz, 2H),3.13(q, J=6.9 Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 6.96(1H), 7.09(1H), 7.26(1H)
공정 2
8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀
수소화리튬알루미늄(3.07 g)의 테트라히드로푸란(60 ml) 용액에 빙냉 하에서 8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로벤조[c]아제핀-1-온(4.42 g)의 1,4-디옥산(30 ml) 용액을 적하하여 20시간 환류하였다. 반응 종료 후, 빙냉 하에서 20% 수산화나트륨 수용액을 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고 용매를 증류 제거하며 감압 건조시켜 표제 화합물(4.05 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.68(m, 2H), 2.82-2.90(m, 2H), 3.10-3.25(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.88(s, 2H), 6.60-6.70(2H), 7.05(1H)
공정 3
8-히드록시-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀 브롬화수소산염
8-메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀(3.65 g)을 48% 브롬화수소수 용액(36 ml)에 용해시켜 2시간 환류하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진잔류물에 에탄올, 디에틸에테르를 가하여 여과하고 감압 건조시켜 표제 화합물(4.56 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.80-1-83(m, 2H), 2.85-2.88(m, 2H), 3.22(m, 2H), 4.20-4.22(m, 2H), 6.69(dd, J=2.51 8.1 Hz, 1H), 6.82(d, J=2.5 Hz, 1H), 7.05(d, J=8.1 Hz, 1H), 8.80(brs, 2H), 9.42(brs, 1H)
공정 4
8-히드록시-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 t-부틸에스테르
8-히드록시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀 브롬화수소산염(3 g), 2N-수산화나트륨 수용액(30 ml), 디-t-부틸디카보네이트(3.2 g)를 실시예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(2.64 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.40(s, 9H), 1.68-1.80(m, 2H), 2.84-2.88(m, 2H), 3.66(m, 2H), 4.28-4.37(m, 2H), 5.19, 5.91(1H), 6.63(1H), 670, 6.85(1H), 6.98(1H)
공정 5
8-메틸티오메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 t-부틸에스테르
8-히드록시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 t-부틸에스테르(1.06 g), 60% 수소화나트륨(195 mg), 클로로메틸메틸설파이드(0.41 ml)를 실시예 6의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(1.07 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.40(s, 9H), 1.75(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.87(m, 2H), 3.68(m, 2H), 4.30-4.45(m, 2H), 5.13(s, 2H), 6.74(1H), 6.81, 6.92(1H), 7.06(1H)
공정 6
8-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 t-부틸에스테르
아르곤 분위기 하에서 8-메틸티오메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조 [c]아제핀-2-카르복실산 t-부틸에스테르(530 mg), 염화설퍼릴(0.145 ml)을 실시예 6의 공정 2와 마찬가지로 하여 8-클로로메톡시-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 t-부틸에스테르(850 mg)를 얻었다. 계속해서, 실시예 6의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(755 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.27(tr, J=6.9 Hz, 3H), 1.39(s, 9H), 1.64-1.78(m, 4H), 2.30-2.36(m, 2H), 2.85-2.88(m, 2H), 3.01-3.18(m, 2H), 3.62-3.75(m, 4H), 3.98(s, 2H), 4.21(q, J=6.9 Hz, 2H), 4.30-4.38(m, 2H), 6.62-6.67(m, 3H), 6.72, 6.84(1H), 7.02(1H), 8.25(2H)
공정 7
1-(피리딘-4-일)-4-(2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
8-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-2-카르복실산 t-부틸에스테르(750 mg), 트리플루오로아세트산(2.5 ml)을 실시예 6의 공정 4와 마찬가지로 하여 표제 화합물(600 mg)을 얻었다.
공정 8
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸) -1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1-(피리딘-4-일)-4-(2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(200 mg), 디이소프로필에틸아민(0.105 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(90 mg)을 실시예 6의 공정 5와 마찬가지로 하여 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.16(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.75(m, 4H), 2.20(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.41(m, 2H), 4.04(m, 4H), 4.16(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.58(s, 2H), 4-58(s, 2H), 6.76(1H), 7.11-7.22(m, 4H), 7.47(brs, 4H), 8.24(1H), l 3.60(brs, 1H)
실시예 42
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로- 1 H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸) -1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염(150 mg)을 6N 염산(2 ml)에 용해시켜 환류 하에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 제거하여 용매를 증류 제거하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(140 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.56-1.81(m, 4H), 2.12-2.25(m, 2H), 2.88-3.00 (m, 2H), 3.42(m, 2H), 4.00-4.13(m, 4H), 4.59(s, 2H), 6.76(1H), 7.12(1H), 7.19- 7.23(m, 3H), 7.54(brs, 4H), 8.23(2 H), 13.70(brs, 1H)
실시예 43
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
4-에톡시카르보닐-4-요오드메틸피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
1-t-부톡시카르보닐이소니페코틴산에틸에스테르(7.14 g)의 테트라히드로푸란 (140 ml) 용액에 -78℃에서 2M 리튬디이소프로필아미드-테트라히드로푸란 용액(16.6 ml), 디요오드메탄(2.7 ml)을 적하하여 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 10% 시트르산 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 9 : 1)로 정제하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(8.68 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.27-1.33(m, 3H), 1.38-1.45(m, 10H), 1.59-1.64(m, 1H), 2.10-2.22(m, 2H), 2.90-3.10(m, 2H), 3.29(s, 2H), 3.65-3.95(m, 2H), 4.18 -4.26(m, 2H)
공정 2
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
2-아세틸-7-클로로설포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(미국 특허 제3725388호의 명세서)(7.68 g), 염화주석이수화물(25.3 g)을 문헌[Journal of Medicinal Chemistry, Vol.23, No.8, p.837, 1980]에 기재된 방법에 따라서 얻어진 2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-티올의 미정제 결정을 디메틸포름아미드(120 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(4.27 g), 4-에톡시카르보닐-4-요오드메틸피페리딘-1-카르복실산t-부틸에스테르(3.71 g)를 가하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 2 : 8 내지 아세트산에틸)로 정제하며 감압 건조시켜 표제 화합물(3.92 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.18-1.24(3H), 1.44-1.51(11H), 2.12-2.18(5H), 2.80-3.05(4H)1 3.12(2H), 3.66(1H), 3.72-3.95(3H), 4.01-4.11(2H), 4.57, 4.69(2H), 7.03-7.22(3H)
공정 3
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(221 mg)의 클로로포름(0.5 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 에탄올(3 ml), 트리에틸아민(0.39 ml), 4-클로로피리딘염산염(70 mg)을 가하고, 내압 반응 용기를 사용하여 150℃에서 2일간교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 메탄올-클로로포름)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(63 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.21-1.26(3H), 1.58-1.70(2H), 2.17(3H), 2.25-2.40 (2H), 2.78-2.90(2H), 3.05-3.22(4H), 3.64-3.85(4H), 4.07, 4.15(2H), 4.57, 4.69(2H), 6.69(2H), 7.04-7 20(3H), 8.25(2H)
공정 4
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(63 mg)에 진한 염산(2 ml)을 가하여 90℃에서 21시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1N 수산화나트륨 수용액(0.7 ml), 아세톤(2 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염 (61 mg)을 가하여 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 묽은 염산을 가하여 산성으로 하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 메탄올을 가하여 여과하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(25% 내지 40% 메탄올-물, 0.05% 트리플루오로아세트산)로 분취하고, 묽은 염산으로 처리하며 감압 건조시켜 표제 화합물(47 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.57-1.70(m, 2H), 2.08-2.20(m, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.20-3.40(m, 4H), 3.60(m, 2H), 3.95-4.10(m, 2H), 4.57(s, 2H), 7.14-7.20(m, 5H), 7.66(brs, 4H), 8.22(2H)
실시예 44
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
4-아릴-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
1-t-부톡시카르보닐이소니페코틴산 에틸에스테르(6 g)의 테트라히드로푸란 (120ml) 용액에 -78℃에서 2M 리튬디이소프로필아미드테트라히드로푸란 용액(14 ml), 아릴브로마이드(2.42 ml)를 적하하여 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 4 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(5.07 g)을 얻었다.
공정 2
1-t-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아세트산
과요오드산나트륨(14.69 g)의 물(90 ml), 사염화탄소(50 ml), 아세트니트릴 (50 ml) 혼합 용액에 염화루테늄(111 mg)을 가한 후, 4-아릴-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(5.07 g)의 사염화탄소(10 ml), 아세트니트릴(10 ml) 혼합 용액을 적하하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고 잔류물을 아세트산에틸로 세정하여 얻어진 여과액의 수층을 제거하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(4. 23g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26(tr, J=7.0 Hz, 3H), 1.48-1.57(m, 11H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.65(s, 2H), 3.21(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.19(q, J=7.0 Hz, 2H)
공정 3
4-에톡시카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
1-t-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아세트산(2.34 g)의 테트라히드로푸란(60 ml) 용액을 -78℃에서 1M 보란테트라히드로푸란 용액(7.42 ml)을 가하여 승온하면서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물, 탄산칼륨을 가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 물을 가하여 헥산으로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(1.92 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.28(tr, J=7.1 Hz, 3H), 1.35-1.75(m, 11H), 1.82(tr, J=6.7 Hz, 2H), 2.10-2.20(m, 2H), 2, 91(m, 2H), 3.68(tr, J=6.7 Hz, 2H), 3.75-4.00(m, 2H), 4.18(q, J=7.1 Hz, 2H)
공정 4
4-에톡시카르보닐-4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-에톡시카르보닐-4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르 (1.92 g)의 트리에틸아민(1.15 ml), 염화메틸렌(40 ml) 용액에 -78℃에서 메탄설포닐염화물(0.592 ml)을 가하여 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨수를 가하여 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 1 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(2.38 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.29(tr, 3H), 1.36-1.52(m, 11H), 2.00(m, 2H), 2.10-2.20(m, 2H), 2.91(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.80-4.00(m, 2H), 4.17-4.34(m, 4H)
공정 5
4-에톡시카르보닐-4-(2-요오드에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-에톡시카르보닐-4-(2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(2.38 g)의 디메틸포름아미드(24 ml)에 요오드화나트륨(4.77 g)을 가하여 70℃에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = l : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1.03 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.28(tr, J=7.1 Hz, 3H), 1.26-1,45(m, 11H), 2.05- 2.20(m, 4H), 2.87(m, 2H), 3.01-3.07(m, 2H), 3.75-4.00(m, 2H), 4.20(q, J=7.1Hz, 2 H)
공정 6
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-티올의 미정제 결정(1.26 g)을 디메틸포름아미드(15 ml)에 용해시키고, 60% 수소화나트륨(243 mg), 4-에톡시카르보닐-4-(2-요오드에틸)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1 g)를 가하여 70℃에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 3 : 7)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(535 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26(3H), 1.30-1.44(11H), 1.75-1.85(2H), 2.05- 2.20(5H), 2.75-3.00(6H), 3.67(1H), 3.79-3.95(3H), 4.19(2H), 4.57, 4.69(2H), 7.05 -7.15(3H)
공정 7
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(233 mg), 트리플루오로아세트산(1 ml), 4-클로로피리딘염산염(72 mg), 트리에틸아민(0.4 ml)을 실시예 43의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(98 mg)을 얻었다.
공정 8
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(94 mg), 진한 염산(2 ml), 1N 수산화나트륨 수용액(1 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(88 mg)을 실시예 43의 공정 4와 마찬가지로 하여 표제 화합물(53 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.48-1.60(m, 2H), 1.75-1.90(m, 2H), 2.05-2.20(m, 2H), 2.80-2.98(m, 4H), 3.17-3.34(m, 2H), 3.60(m, 2H), 4.04(m, 2H), 4.57(s, 2H), 7.07-7.18(m, 5H), 7.63(brs, 4H), 8.21(2H), 12.93(brs, 1H), 13.62(brs, 1H)
실시예 45
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(252 mg)의 염화메틸렌(5 ml) 용액에 실온에서 70% 3-클로로과벤조산(260 mg)을 가하여 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액을 가하여 30분간 교반하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(203 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.32(3H), 1.45(9H), 1.66(2H), 2.10-2.30(5H), 2.88-3.04(2H), 3.23(2H), 3.43(2H), 3.65-3.78(3H), 3.85(1H), 4.16-4.25(2H), 4.69, 4.81(2H), 7.32-7.75(3H)
공정 2
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(203 mg), 트리플루오로아세트산 (1 ml), 4-클로로피리딘염산염(72 mg), 트리에틸아민(0.33 ml)을 실시예 43의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
공정 3
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
4-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(200 mg), 진한 염산(10 ml), 1N 수산화나트륨 수용액(2.06 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(181 mg)을 실시예 43의 공정 4와 마찬가지로 하여 표제 화합물(120mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.78-1.90(m, 2H), 2.08-2.20(m, 2H), 3.03(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.92(m, 2H), 4.72(s, 2H), 7.19(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.54(1H), 7.65(1H), 7.72-7.76(m, 5H), 8.23(d, J=7.5 Hz, 2H)
실시예 46
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(295 mg), 70% 3-클로로과벤조산(297 mg)을 실시예 45의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(173 mg)을 얻었다.
공정 2
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(l73 mg), 트리플루오로아세트산(1 ml), 4-클로로피리딘염산염(60 mg), 트리에틸아민(0.28 ml)을 실시예 43의 공정 3과 마찬가지로 하여 표제 화합물(97 mg)을 얻었다.
공정 3
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
4-[2-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(97 mg), 진한 염산(2 ml), 1N 수산화나트륨 수용액(0.97 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(86 mg)을 실시예 43의 공정 4와 마찬가지로 하여 표제 화합물(57 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.42-1.56(m, 2H), 1.78-1.90(m, 2H), 1.96-2.12(m, 2H), 3.03(m, 2H), 3.17-3.30(m, 4H), 3.66(m, 2H), 3.95-4.10(m, 2H), 4.71(s, 2H), 7.17(2H), 7.53(1H), 7.67-7.82(m, 6H), 8.20(2H)
실시예 47
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온
4-클로로피리딘염산염(10 g), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4, 5]데칸(10 g), 트리에틸아민(29 ml)의 에탄올(10 ml), 물(30 ml) 혼합 용액을 내압 반응 용기를 사용하여 150℃에서 22시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 5N 수산화나트륨 수용액(25 ml)을 가하고 클로로포름-메탄올(10 : 1)의 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 빙냉 하에서 진한 염산(30 ml)을 적하하여 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 수산화나트륨(15 g)을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1, 1% 암모니아수)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(6.1 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.57(tr, J=6.2 Hz, 4H), 3.74(tr, J=6.2 Hz, 4H),6.71(dd, J=1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.33(dd, J=1.5, 4.5 Hz, 2H)
공정 2
4-아미노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르
1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-온(1 g)의 메탄올 용액에 아세트산암모늄(880 mg), 시안화나트륨 수용액(560 mg/5 ml), 암모니아수(5 ml), 아세트산(2 ml)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 암모니아수(3 ml)를 가한 후 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 잔류물을 얻었다. 이 잔류물의 10% 염산메탄올(25 ml) 용액에, 빙냉 하에서 염화수소 가스를 불어넣고 실온에서 12시간 방치하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 2N 염산(25 ml)을 가하여 2시간 교반한 후, 탄산수소나트륨으로 중화하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(760 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.55-1.65(m, 2H), 2.08-2.17(m, 2H), 3.46-3.50(m, 4H), 3.74(s, 3H), 6.66(dd, J=1.5, 4.5 Hz, 2H), 8.25(dd, J=1.5, 4.5 Hz, 2H)
공정 3
1-(피리딘-4-일)-4-(2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르
4-아미노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르(330 mg)의 클로로포름(5 ml) 용액에 7-클로로설포닐-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린{문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol.23, No.8, p.837, 1980]참조}(500 mg), 피리딘(0.23 ml)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하며 감압 건조시켜 표제 화합물(627 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 2.02-2.16(2H), 2.22-235(2H), 2.94-3.08(2H), 3.39, 3.46(3H), 3.42-3.58(2H), 3.62-3.76(2H), 3.80-3.96(2H), 4.77-4.82(2H), 6.80(2H), 7.16-7.32(1H), 7.68-7.82(1H), 8.20(2H)
공정 4
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르 이염산염
1-(피리딘-4-일)-4-(2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르(627 mg)의 클로로포름(5 ml), 메탄올(1 ml) 혼합 용매에 2N 수산화나트륨 수용액(1.1 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 2N 염산(1.1 ml)을 가하고 농축하여 얻어진 잔류물에 디메틸포름아미드(3 ml), 디이소프로필에틸아민(0.91 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(305 mg)을 순차 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 여과하고 여과액을 디에틸에테르에 적하하여 생긴 고체를 HPLC(0.05% 트리플루오로아세트산수 : 메탄올 = 4 : 1 내지 3.2)로 분취하고, 묽은 염산으로 처리하며 감압 건조시켜 표제 화합물(480 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.86-2.16(m, 4H), 3.00(m, 2H), 3.35-3.42(m, 5H), 3.67(m, 2H), 3.84(m, 2H), 4.74(s, 2H), 7.17(d, J=7.1 Hz, 2H), 7.47(1H), 7.56(1H), 7.62(1H), 7.82(brs, 4H), 8.22(d, J=7.1 Hz, 2H), 8.56(s, 1H), 13.89(brs, 1H)
실시예 48
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르 이염산염(415 mg)에 6N 염산(2 ml)을 가하여 환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 불용물을 제거하여 용매를 증류 제거하고 디에틸에테르를 가하여 생긴 고체를 여과 수집하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(363 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.85-2.10(m, 4H), 2.99(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.80-3.95(m, 2H), 4.71(s, 2H), 7.16(d, J=73 Hz, 2H), 7.44(1H), 7.56(1H), 7.67(1H), 7.80(brs, 4H), 8.20(d, J=7.3 Hz, 2H), 8.35(s, 1H)
실시예 49
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-l-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염의 합성
공정 1
4-벤질옥시카르보닐아미노메틸-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
1-t-부톡시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일아세트산(1.6 g), 트리에틸아민(0.71 ml)의 디메틸포름아미드(20 ml) 용액에 실온에서 디페닐인산아지드 (1.1 ml)를 가하여, 70℃에서 30분간, 90℃에서 10분간 교반하고, 동일 온도에서벤질 알코올(0.58 ml)을 가하여 20시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1 35 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26(tr, J=7.0 Hz, 3H), 1.36-1.50(m, 11H), 1.96- 2.10(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.37(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.14(q, J=7.0 Hz, 2H), 5.01(brtr, 1H), 5.09(s, 2H), 7.26-7.40(m, 5H)
공정 2
4-벤질옥시카르보닐아미노메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
4-벤질옥시카르보닐아미노메틸-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(851 mg)의 클로로포름(5 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(5 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 에탄올(5 ml), 4-클로로피리딘염산염(304 mg), 트리에틸아민(1.69 ml)을 가하고 내압 반응 용기를 사용하여 150℃에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 2N 수산화나트륨 수용액을 가하여 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 93 : 7)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(738 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.27(tr, J=7.0 Hz, 3H), 1.50-1.70(m, 2H), 2.05-2.2 2(m, 2H), 3.10-3.22(m, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.52-3.68(m, 2H), 4.19(q, J=7.0 Hz, 2H), 5.05(brtr, 1H), 5.09(s, 2H), 6.63(d, J=6.4 Hz, 2H), 7.26-7.38(m, 5H), 8.25(d, J=6.4 Hz, 2H)
공정 3
4-아미노메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이브롬화수소산염
4-벤질옥시카르보닐아미노메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(331 mg)의 클로로포름(0.5 ml) 용액에 25% 브롬화수소아세트산(2 ml)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 헥산, 디이소프로필에테르, 디에틸에테르를 가하여 상청을 제거하였다. 계속해서, 디메틸포름아미드(1 ml)를 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하여, 디에틸에테르로 세정하고 감압 건조시켜 표제 화합물(423 mg)을 얻었다.
공정 4
1-(피리딘-4-일)-4-(2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르
4-아미노메틸-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이브롬화수소산염(423 mg)에 피리딘(2 ml), 7-클로로설포닐-2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린(273 mg)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 물을 가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 4 : 1)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(222 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.20-1.35(3H), 1.75-1.85(2H), 2.15-2.30(2H), 2.88- 3.15(4H), 3.30-345(2H), 3.75-3.95(4H), 4.15-4.25(2H), 4.65-4.85(2H), 6.80-6.88(2H), 7.12-7.36(1H), 7.65-7.80(2H), 8.15-8.25(2H)
공정 5
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1-(피리딘-4-일)-4-(2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르(222 mg), 디이소프로필에틸아민(0.28 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(117 mg)을 실시예 47의 공정 4와 마찬가지로 하여 표제 화합물(75 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.21(tr, J=7.1 Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 2H), 2.00-2.15(m, 2H), 2.89-3.15(m, 4H), 3.28(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.95-4.18(m, 4H), 4.67(s, 2H), 7.18(2H), 7.46(1H), 7.57(1H), 7.60-7.70(m, 5H), 7.94(brtr, 1H), 8.22(2H
실시예 50
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸) -1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염(59 mg)을 실시예 48과 마찬가지로 하여 표제 화합물(52 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.50-1.65(m, 2H), 1.96-2.10(m, 2H), 2.86-3.05(m,4H), 3.28(m, 2H), 3.64(m, 2H), 4.04(m, 2H), 4.67(s, 2H), 7.19(d, J=7.3 Hz, 2H), 7.45(1H), 7.58(1H), 7.60-7.70(m, 5H), 7.90(brtr, 1H), 8.21(d, J=7.3 Hz, 211), 1 2.88(brs, 1H), 13.57(brs, 1H)
실시예 52
1-[2-(벤조티아졸-2-일)-2-옥소에틸]-2-페녹시메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 염산염의 합성
공정 1
N-(4-시아노-2-페녹시아세트아미드페닐)글리신 t-부틸에스테르
N-(2-아미노-4-시아노페닐)글리신 t-부틸에스테르(5.97 g), 페닐옥시아세트산(3.44 g), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린(6.15 g)을 실시예 17의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(6.66 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.49(s, 9H), 3.81(d, J=4.8 Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 4.95(brtr, 1H), 6.58(d, J=8.7 Hz, 1 lJ), 7.02(d, l=7.5 Hz, 2H), 7.08(tr, J=7.5 Hz, 1H), 7.36(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.39(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44(dd, J=1.5, 8.7 Hzv1H), 7.57(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.06(brs, 1H)
공정 2
5-시아노-2-페녹시메틸벤즈이미다졸-1-아세트산
N-(4-시아노-2-페녹시아세트아미드페닐)글리신 t-부틸에스테르(6.61 g)의 아세트산(250 ml) 용액을 80℃에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 트리플루오로아세트산(60 ml)을 가하여 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 클로로포름, 아세톤을 가하여, 생긴 고체를 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(5.0 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 5.25(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.97(1H), 7.05(2H), 7.2 7-7.33(2H), 7.68(dd, J=1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.82(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23(d, J=1.3 Hz, 1H)
공정 3
N-메톡시-N-메틸-(5-시아노-2-페녹시메틸벤즈이미다졸)-1-아세트아미드
5-시아노-2-페녹시메틸벤즈이미다졸-1-아세트산(2.14 g), N,O-디메틸히드록실아민염산염(815 mg), N-메틸모르폴린(0.919 ml), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.13 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(1.6 g)을 실시예 17의 공정 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물(1.83 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 3.22(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.27(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.98-7.03(3H), 7.26-7.36(3H), 7.54(1H), 8.11(1H)
공정 4
N-메톡시-N-메틸-[5-(N',N"-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-2-페녹시메틸벤즈이미다졸]-1-아세트아미드
N-메톡시-N-메틸-(5-시아노-2-페녹시메틸벤즈이미다졸)-1-아세트아미드(893 mg), 요오드화메틸(1.6 ml), 아세트산암모늄(295 mg)을 실시예 17의 공정 12와 마찬가지로 하여 N-메톡시-N-메틸-(5-아미디노-2-페녹시메틸벤즈이미다졸)-1-아세트아미드를 얻었다. 이것과 디-t-부틸디카르보네이트(1.11 g)를 실시예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(144 mg)을 얻었다. 단, 용매는 테트라히드로푸란(10 ml)을 사용하고, 1N 수산화나트륨 수용액 대신 포화탄산수소나트륨 수용액(10 ml)을 사용하였다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.57(s, 9H), 3.22(s, 3H), 3.70-3.80(m, 3H),5.25(s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90-7.05(m, 3H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.94-8.19(m, 2H)
공정 5
N,N'-디-t-부톡시카르보닐-1-[2-(벤조티아졸-2-일)-2-옥소에틸]-2-페녹시메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
벤조티아졸(42 mg)의 테트라히드로푸란(5 ml) 용액에 -78℃에서 1.66 M n-부틸리튬헥산 용액(0.204 ml)을 적하하여 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 계속해서 N-메톡시-N-메틸-5-[(N',N"-디-t-부톡시카르보닐아미디노)-2-페녹시메틸벤즈이미다졸]-1-아세트아미드(144 mg)의 테트라히드로푸란(1 ml) 용액을 적하하여 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 염화암모늄 수용액, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 2 : 3)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.57(s, 9H), 5.45(s, 2H), 6.07(s, 2H), 6.898-6.95 (3H), 7.17-7.22(2H), 7.34(1H), 7.63(2H), 7.97(1H), 8.03(1H), 8.22-8.25(2H)
공정 6
1-[2-(벤조티아졸-2-일)-2-옥소에틸]-2-페녹시메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 염산염
N .N'-디-t-부톡시카르보닐-1-[2-(벤조티아졸-2-일)-2-옥소에틸]-2-페녹시메틸벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(25 mg), 트리플루오로아세트산(1 ml)을 실시예 19의 공정 11과 마찬가지로 하여 표제 화합물(18 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 5.52(s, 2H), 6.32(s, 2H)1 6.84-6.88(m, 3H), 7.1 3-7.18(m, 2H), 7.69-7.76(m, 3H), 7.93(d, 1H), 8,28-8.34(m, 3H), 9.01(brs, 2H), 9.32(brs, 2H)
실시예 53
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-아미디노벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
4-벤질옥시페녹시아세트산에틸
4-벤질옥시페놀(18.34 g)의 테트라히드로푸란(150 ml) 용액에 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨(4.76 g)을 가하여 동일 온도에서 15분간 교반한 후, 브로모아세트산에틸(14.2 ml)을 적하하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 5% 염산을 가하여 헥산으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 헥산으로 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(21.78 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.29(tr, J=7.2 Hz, 3H), 4.26(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 5.01(s, 2H), 6.84-6.92(m, 4H), 7.26-7.43(m, 5H)
공정 2
4-히드록시페녹시아세트산에틸
4-벤질옥시페녹시아세트산에틸(21.78 g)의 테트라히드로푸란(220 ml) 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(3.2 g)를 사용하여 3기압에서 7시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 디이소프로필에테르로 여과, 수집하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(13.88 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.19(tr, J=7.2 Hz, 3H), 4.14(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.63-6.76(m, 4H), 8.95(s, 1H)
공정 3
4-(1-t-부톡카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트산에틸
4-히드록시피페리딘카르복실산 t-부틸에스테르(35.59 g), 4-히드록시페녹시아세트산에틸(5 g), 트리페닐포스핀(46.4 g), 아조디카르복실산디에틸(27.8 ml)을 실시예 37의 공정 7과 마찬가지로 하여 표제 화합물(23.71 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.30(tr, J=7.2 Hz, 3H), I.47(s, 9H), 1.73(m, 2H), 1.88(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.27(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.33(m, 1H), 4.56(s, 2H), 6.85(s, 4H)
공정 4
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트산
4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트산에틸(23.71 g)의 테트라히드로푸란(34 ml), 에탄올(34 ml) 혼합 용액에 빙냉 하에서 1N 수산화리튬 수용액(68.7 ml)을 적하하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 10% 시트르산 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 헥산으로 여과, 수집하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(19.09 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.40(s, 9H), 1.49(m, 2H), 1.83(m, 2H), 3 15(m, 2H), 3 63(m, 2H), 4.40(m, 1H), 4.58(s, 2H), 6.83(d, J=9.2 Hz, 2H), 6.91(d, J=9.2 Hz, 2H)
공정 5
N-[4-시아노-2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트아미드]페닐]글리신 t-부틸에스테르
N-(2-아미노-4-시아노페닐)글리신 t-부틸에스테르(9.11 g), 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트산(12.94 g)을 실시예 17의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(17.11 g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.50(s, 9H), 1.71(m, 2H), 1.88(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.71(m, 2H), 3.82(brd, 2H), 4.37(m, 1H), 4.66(s, 2H), 4.99(brtr, 1H), 6.58(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.89-6.97(m, 4H), 7.45(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 8.07(brs, 1H)
공정 6
5-시아노-2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]벤즈이미다졸-1-아세트산
N-[4-시아노-2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트아미드]페닐]글리신 t-부틸에스테르(16.91 g)의 아세트산(500 ml) 용액을 75℃에서 12시간 교반한 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 트리플루오로아세트산(100 ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 얼음을 가하고, 계속해서 수산화나트륨 수용액을 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하여 물, 아세트산에틸로 순차 세정하고, N-[4-시아노-2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트아미드]페닐]글리신(8.642 g)을 얻었다. 이것과 디-t-부틸디카르보네이트(6.96 g), 1N 수산화나트륨 수용액(23.4 ml)을 실시예 1의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(9.506 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.64(m, 2H), 1.79(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.63(m, 2H), 4.28(m, 1H), 5.12(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.77(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.88(d.. J=9.1 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59(dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H), 8.10(d, J=1.2 Hz, 1H)
공정 7
트랜스-4-아미노메틸시클로헥산카르복실산 메틸에스테르 염산염
HCl
트랜스-4-아미노메틸시클로헥산카르복실산(7 g), 염화티오닐(11.6 ml)로부터 통상법에 따라서 표제 화합물(8.8 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.98(m, 2H), 1.29(m, 2H), 1.55(m, 1H), 1.82(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.25(m, 1H), 2.26(m, 2H), 359(s, 3H), 8.07(hrs, 3H)
공정 8
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸
5-시아노-2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]벤즈이미다졸-1-아세트산(1.1 g), 트랜스-4-아미노메틸시클로헥산카르복실산 메틸에스테르 염산염(452 mg), N-메틸모르폴린(0.263 ml), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(293 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(437 mg)을 실시예 17의 공정 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물(1.37 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.79(m, 2H), 1.27(m, 3H), 1.46(s, 9H), 1.55(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.85(m, 4H), 2.09(m, 1H), 3.02(tr, 2H), 3.30(m, 2H),3.64(s, 3H), 3.67(m, 2H), 4.35(m, 1H), 4.97(s, 2H), 5.37(s, 2H), 5.66(brtr, 1H), 6.87(d, 1=9.0 Hz, 2H), 6.95(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.48(1H), 7.61(1H), 8.14(1H)
공정 9
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸(1.1 g)의 피리딘-트리에틸아민(5 : 1) 혼합 용액(30 ml)에 빙냉 하에서 황화수소를 불어넣고 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔으로 여과, 수집하고, 얻어진 고체에 아세톤(30 ml), 요오드화메틸(1.3 ml)을 가하여 환류 하에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르보티오이미드산메틸에스테르(1.819 g)를 얻었다. 이 중 606 mg을 에탄올(10 ml)에 용해시키고 실온에서 아세트산암모늄(80 mg)을 가하여 75℃에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름: 메탄올 = 95 : 5 내지 93 : 7)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(341 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.91(m, 2H), 1.20-1.55(m, 14H), 1.70(m, 2H), 1.86(m, 4H), 2.18(m, 1H), 2.94(brtr, 2H), 3.15(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.62(m, 2H), 4.40(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.30(s, 2H)1 6.91(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.70(1H), 7.78(1H), 8.21(1H), 8.35(brtr, 1H), 8.79(brtr, 1H), 9.26(brtr, 1H)
공정 10
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-아미디노벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산 이염산염
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(341 mg), 트리플루오로아세트산(5 ml)을 실시예 19의 공정 11과 마찬가지로 하여, 2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(299 mg)을 얻었다. 이것(205 mg)의메탄올(1 ml) 용액에 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액(1.57 ml)을 가하여 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산(0.944 ml)을 가하여 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 얻어진 잔류물에 메탄올(5 ml), 트리에틸아민(0.439 ml), 에틸아세트이미데이트 염산염(195 mg)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(40% 메탄올 수용액, 0 05% 트리플루오로아세트산)로 분취하였다. 묽은 염산을 가하여 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 표제 화합물(78 mg)을 얻었다.
실시예 54
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-(N-메틸아미디노)벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
N-메틸-2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르보티오이미드산메틸에스테르(606 mg), 메틸아민염산염(70 mg), 아세트산나트륨(85 mg)을 실시예 53의 공정 9와 마찬가지로 하여 표제 화합물(447 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.91(m, 2H), 1.16-1.55(m, 14H), 1.70(m, 2H), 1.85(m, 4H), 2.18(m, 1H), 2.94(brtr, 2H), 3.03(s, 3H), 3.16(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.61(m, 2H), 4.42(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.91(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.99(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64(dd, J=1.5, 8.5 Hz, 1H), 7.77(d, J=7.77 Hz, 1H), 8.11(d, J=1.5 Hz, 1H), 8.34(brtr, 1H)
공정 2
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-(N-메틸아미디노)벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산 이염산염
N-메틸-2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(447 mg), 트리플루오로아세트산(5 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(2.15 ml), 트리에틸아민(0.599 ml), 에틸아세트이미데이트 염산염(265 mg)을 실시예 53의 공정 10과마찬가지로 하여 표제 화합물(149 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.8-1.0(m, 2H), 1.12-1.42(m, 3H), 1.71(m, 4H), 1.86(m, 2H), 1.92-2.18(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.95(m, 2H), 3.05(d, 3H), 3.42-3.88(m, 4H), 4.58(m, 1H), 5.19(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.96(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.3 Hz, 2H), 7.74(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.85(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.18(s, 1H), 8.63(brtr, 1H), 8.87(brs, 1H), 9.01(brs, 1H), 9.43(brs, 1H), 9.53(brs, 1H), 9.94(brs, 1H)
실시예 55
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산 이염산염의 합성
공정 1
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복사미드옥심
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르보티오이미드산메틸에스테르(606 mg), 히드록시아민염산염(72 mg), 아세트산나트륨(85 mg)을 실시예 53의 공정 9와 마찬가지로 하여 표제 화합물(181 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.90(m, 2H), 1.15-1.55(m, 14H), 1.70(m, 2H), 1.86(m, 4H), 2.19(m, 1H), 2.94(tr, 2H), 3.16(m, 2H), 3.58(s, 3H), 3.65(m, 2H), 4.40(m, 1H), 5.00(s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.92(brs, 1H), 6.91(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.00(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49(1H), 7.63(1H), 7-95(1H), 8.27(brtr, 1H), 9.59(brs, 1H)
공정 2
트랜스-4-[2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-[아미노(히드록시이미노)메틸]벤즈이미다졸-1-일아세틸아미노메틸]시클로헥산카르복실산 이염산염
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(트랜스-4-메톡시카르보닐시클로헥실메틸카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복사미드옥심(181 mg), 트리플루오로아세트산(5 ml) 및 1N 수산화나트륨 수용액(0.669 ml), 트리에틸아민(0.187 ml), 에틸아세트이미데이트 염산염(83 mg)을 실시예 53의 공정 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물(22 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.8-1.0(m, 2H), 1.12-1.42(m, 3H), 1.71(m, 4H), 1.86(m, 2H), 2.04(m, 3H), 2.29(s, 3H), 294(m, 2H), 3.45-3.60(m, 2H), 4.58(m, 1H), 5.14(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.95(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.02(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.81(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 8.49(brtr, 1H), 8.74(brs, 1H), 8.98(brs, 1H), 9.29(brs, 2H), 11.20(brs, 1H), 12.86(brs, 1H)
실시예 56
2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
공정 1
3, 4-디아미노벤조니트릴
2-니트로-4-시아노아닐린(2.21 g)의 에탄올(44 ml) 용액 중, 7.5% 팔라듐 탄소(320 mg)를 사용하여 상압에서 2시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 클로로포름을 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(474 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 4.82-4.85(2H), 5.41-5.43(2H), 6.54(d, J=8.1 Hz,1H), 6.75(d, 1=2.1 Hz, 1H), 6.79(dd, J=2.1, 8.1 Hz, 1H)
공정 2
4-[4-(2-아미노-5-시아노페닐카르바모일메톡시)페닐옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
3, 4-디아미노벤조니트릴(474 mg), 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시아세트산(1.25 g)의 테트라히드로푸란(50 ml) 용액에 빙냉 하에서 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드록시퀴놀린(1.06 g)을 가하여 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 클로로포름, 헥산을 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1 55 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.74(m, 2H), 1.90(m, 2H), 3.32(m, 211), 3.70(m, 2H), 4.28(brs, 2H), 4.38(m, 1H), 4.64(s, 2H), 6.80(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92(s, 4H), 7.37(dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.5 G(d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10(brs, 1H)
공정 3
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노벤즈이미다졸
4-[4-(2-아미노-5-시아노페닐카르바모일메톡시)페닐옥시]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(1. 52 g)를 실시예 19의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(1.04 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.47(s, 9H), 1.73(m, 2H), 1.88(m, 2H), 3.30(m, 2 Fl), 3.69(m, 2H), 4.35(m, 1H), 5.36(s, 2H), 6.86-6.96(m, 4H), 7.54(s, lH)
공정 4
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-페나실벤즈이미다졸
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노벤즈이미다졸(915 mg)의 디메틸포름아미드(15 ml) 용액에 빙냉 하에서 60% 수소화나트륨(90 mg)을 가하여 동일 온도에서 20분간 교반한 후, 페나실브로마이드(426 mg)를 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(헥산 : 아세트산 에틸 = 2 : 3)로 정제하여 표제 화합물(385 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.46(s, 9H), 1.68(m, 2H), 1.83(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.66(m, 2H), 4.29(m, 1H), 5.34(s, 2H), 5.79(s, 2H), 6.75-6.82(m, 4H), 7.27(1H), 7.54(1H), 7.59(2H), 7.72(tr, 1H), 8.02(2H), 8.15(1H)
공정 5
2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-카르복스아미딘 이염산염
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-5-시아노-1-페나실벤즈이미다졸(182 mg), 황화수소, 요오드화메틸(0.204 ml), 아세트산암모늄(38 mg)을 실시예 53의 공정 9와 마찬가지로 하여, 2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-카르보티오이미드산메틸에스테르(127 mg)를 얻었다. 이것의 클로로포름(1 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하여 5분간 교반한 후 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 10% 염화수소-메탄올(0.5 ml)을 가하여 용매를 증류 제거하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(109 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.77(m, 2H), 2.00(m, 2H), 3.01(m, 2H), 3.1 5(m, 2H), 4.45(m, 1H), 5.37(s, 2H), 6.18(s, 2H), 6.78-6.86(m, 4H), 7.59-7.84(m, 5H), 8.09(d, 2H), 8.26(s, 1H), 8.80-9.10(m, 4H), 9.33(brs, 2H)
실시예 57
2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염의 합성
2-[4-(피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염(85 mg), 트리에틸아민(0.128 ml), 에틸아세트이미데이트 염산염(57 mg)을 실시예 29의 공정 1과 마찬가지로 하여, 2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-페나실벤즈이미다졸-카르복스아미딘을 얻었다. 이것에 이소프로판올을 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(17 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.69(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.27(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.71(m, 2H), 4.52(m, 1H), 5.37(s, 2H), 6.19(s, 2H), 6.80(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.86(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63(tr, 2H), 7.71-7.79(m, 2H), 7.83(1H), 8.10(2H), 8.26(s, 1H), 8.60, 8.95, 9.20. 9.31(6H)
실시예 58
2-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
4-에톡시카르보닐-4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
1-t-부톡시카르보닐이소니페코틴산 에틸에스테르(500 mg), 1.5M 리튬디이소프로필아미드테트라히드로푸란 용액(1.6 ml), 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (0.27 ml)을 실시예 10의 공정 5와 마찬가지로 하여 표제 화합물(520 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.26(tr, J=7.2 Hz, 2H), 1.35(m, 2H), 1.44(s, 9H), 1.62(m, 4H), 2.07-2.11(m, 2H), 2.88(m, 2H), 3.81-3.97(m, 6H), 4.17(q, J=7.2Hz, 2H), 4.81(tr, 1H)
공정 2
4-에톡시카르보닐-4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
4-에톡시카르보닐-4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(450 mg)의 클로로포름(2 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(2 ml)을 가하여 수분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 4-[2-(1,3-디옥솔란-2-일)에틸]피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르를 얻었다. 계속해서, 탄산수소나트륨(127 mg), 벤질옥시카르보닐클로라이드(0.22 ml)를 실시예 10의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(460 mg)을 얻었다.
공정 3
4-에톡시카르보닐-4-(2-포르밀에틸)피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
4-에톡시카르보닐-4-[2-(1,3-디옥솔란에틸]피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(460 mg)를 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해시키고, 빙냉 하에서 진한 염산(5ml)을 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액에 반응액을 열어 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세톤 = 5 : 1)로 정제하여 표제 화합물(300 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.27(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.36(m, 2H), 1.85(tr, J=8.0 Hz, 2H), 2.10(m, 2H), 2.43(tr, J=8.00 Hz, 2H), 2.94(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 7.28-7.38(m, 5H), 9.74(s, 1H)
공정 4
시클로헥실카르바모일메틸카르바민산 벤질에스테르
N-(벤질옥시카르보닐)글리신(13.21 g), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(9.39 g)의 디메틸포름아미드(92 ml) 용액에 시클로헥실아민(7.95 ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염(13.32 g) 을 가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하여 물, 탄산수소나트륨 수용액, 10%염산, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸, 헥산으로 재결정하여 표제 화합물(16.799 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.13(m, 3H), 1.35(m, 2H), 1.67(m, 3H), 1.86(m, 2H), 3.76(m, 1H), 3.82(d, J=5.7 Hz, 2H), 5.13(s, 2H), 5.41(brs, 1H), 5.81(brs, 1H), 7.32-7-37(m, 5H)
공정 5
4-(시클로헥실카르바모일메틸아미노)-3-니트로벤조니트릴
시클로헥실카르바모일메틸카르바민산 벤질에스테르(16.359 g)를 에탄올(164 ml) 용액 중 7.5% 팔라듐 탄소(3.249)를 사용하여 상압에서 8시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 에탄올(50 ml), 이소프로판올(50 ml)의 혼합 용액에 용해하며, 4-클로로-3-니트로벤조니트릴(8.23 g), 트리에틸아민(7.1 ml)을 가하여 환류 하에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 환류 하에서 물을 가하여 빙냉하고, 생긴 고체를 여과, 수집하여 물, 디이소프로필에테르로 순차 세정하며 표제 화합물(10.211 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.13(m, 3H), 1.38(m, 2H), 1.70(m, 3H), 1.91(m, 2H), 3.84(m, 1H), 4.01(d, J=5.4 Hz, 2H), 5.76(brd, 1H), 6.81(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.65(dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 8.54(d, J=2.1 Hz, 1H), 8.81(brtr, 1H)
공정 6
3-아미노-4-(시클로헥실카르바모일메틸아미노)벤조니트릴
4-(시클로헥실카르바모일메틸아미노)-3-니트로벤조니트릴(3.64 g)을 테트라히드로푸란(100 ml) 용액 중 7.5% 팔라듐 탄소(1.1 g)를 사용하여 상압에서 40분에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고 용매를 증류 제거하며 감압 건조시켜 표제 화합물(3.274 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.21(m, 5H), 1.52-1.72(m, 5H), 3.57(m, 1H), 3.70(d, J=5.7 Hz, 2H), 4.97(brs, 2H), 5.74(d, J=5.7 Hz, 1H), 6.30(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.92(dd, J=1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.80(brd, 1H)
공정 7
4-[2-[5-시아노-2-(시클로헥실카르바모일메틸아미노)페닐카르바모일]에틸]-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르
4-에톡시카르보닐-4-(2-포르밀에틸)피페리딘-1-카르복실산 벤질에스테르(50 mg)의 t-부탄올(1 ml) 용액에 인산이수소나트륨 수용액(25 mg/0.5 ml),아밀렌(0.06 ml), 아염소산나트륨 수용액(40 mg/0.5 ml)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 염산, 5% 티오황산나트륨 수용액을 가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 디메틸포름아미드(1 ml)에 용해시켜 3-아미노-4-(시클로헥실카르바모일메틸아미노)벤조니트릴(39 mg), 1-히드록시벤조트리아졸수화물(21 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드염산염 (30 mg)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에서 재결정하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(51 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.29(tr, J=7.2 Hz, 3H), 0.95-1.76(m, 12H), 1.99(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.44(tr, 2H), 2.96(m, 2H), 3.74(m, 1H), 3.90(d, J=6.3 Hz, 2H), 4.00(m, 2H), 4.17(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 5.22(tr, J=6.3 Hz, 1H), 6.59(1H), 6.82(1H), 7.31-7.44(m, 8H)
공정 8
2-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)에틸]-5-시아노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸
4-[2-[5-시아노-2-(시클로헥실카르바모일메틸아미노)페닐카르바모일]에틸]-4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실산벤질에스테르(300 mg)의 아세트산(10 ml) 용액을 100℃에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 아세트산에틸로 추출하고 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 2 : 3)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.8-1.75(m, 13H), 1.80(m, 2H), 2.22(m, 4H), 2.84(tr, 2H), 3.01(m, 2H), 3.77(m, 1H), 3.85-4.05(m, 4H), 472(s, 2H), 5.13(s, 2H), 5.91(d, 1H), 7.26-7.45(m, 6H), 7.54(1H), 8.01(1H)
공정 9
2-[2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)에틸]-5-시아노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸
2-[2-(1-벤질옥시카르보닐-4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)에틸]-5-시아노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸(200 mg), 7.5% 팔라듐 탄소(100 mg), 포름산암모늄(105 mg)을 실시예 14의 공정 2와 마찬가지로 하여 표제 화합물(150 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.9-1.85(m, 12H), 1.26(tr, J=7.2 Hz, 3H), 2.15- 2.25(m, 4H), 2.68(m, 2H), 2.85(tr, 2H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.79(m, 1H), 3.98(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.73(s, 2H), 6.04(d, 1H), 7.37(1H), 7.53(1H), 8.01(1H)
공정 10
2-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸]-5-시아노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸
2-[2-(4-에톡시카르보닐피페리딘-4-일)에틸]-5-시아노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸(150 mg), 4-클로로피리딘염산염(48 mg), 트리에틸아민(0.14 ml)을 실시예 10의 공정 7과 마찬가지로 하여 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.95-1.40(m, 6H), 1.28(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.82(m, 2H), 2.25(tr, J=7.6 Hz, 2H), 2.32(m, 2H), 2.87(tr, J=7.6 Hz, 2H), 3.02(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.80(m, 1H), 4.03(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.73(s, 2H), 5.97(d, 1H), 6.65(d, J=6.6 Hz, 2H), 7.35(1H), 7.54(1H), 8.01(1H), 8.26(d, J=6.6 Hz, 2H)
공정 11
2-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
2-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸]-5-시아노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸(100 mg), 요오드화메틸(1 ml), 아세트산암모늄(22 mg), 아세트산나트륨(23 mg)을 실시예 38의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(60 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.10-1.38(m, 8H), 1.50-1.70(m, 7H), 2.10(m, 2H), 2.22(m, 2H), 277(m12H), 3.26(m, 2H), 3.51(m, 1H)1 4.92(s, 2H), 7.20(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.66(s, 2H), 8.08(s, 1H), 8.22(d, J=7.0 Hz, 2H), 8.37(d, 1H), 8.94(s, 2H), 9.20(s, 2H), 13.34(brs, 1H)
실시예 59
4-[2-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염의 합성
2-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염(50 mg), 진한 염산(1.5 ml)을 실시예 7과 마찬가지로 하여 표제 화합물(20 mg)을 얻었다. 단, 정제는 분취용 HPLC(30 내지 50% 메탄올 수용액)를 행하였다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.19(m, 5H), 1.65(m, 7H), 2.17(m, 4H), 2.87(m, 2H), 3.29(m, 2H), 4.08(m, 2(1), 5.01(s, 2H), 7.19(2H), 7.72(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.7 Hz, 1H), 8.14(s, 1H), 8.21(2H), 8.56(d, 1H), 9.07(brs, 2H), 9.34(brs, 2H), 13.56(brs, 1H)
실시예 60
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-[N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-N-에톡살릴아미노메틸]벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르바민산 벤질에스테르
1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산(11.18 g), 트리에틸아민(L1.3 ml)의디메틸포름아미드(110 ml) 현탁 용액에 실온에서 디페닐인산아지드(12.9 ml)를 가하여 80℃에서 30분간 교반한 후, 동일 온도에서 벤질알코올(6.17 ml)을 가하여 12시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 99 : 1 내지 95 : 5)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(9.46 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.45(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.79(m, 3H), 4.82(brd, 1H), 5.10(s, 2H), 6, 64(dd, J=1.2, 5.1 Hz, 2H), 7.29-7.41(m, 5H), 8.25(dd, J=1.2, 5.1 Hz, 2H)
공정 2
4-아미노-1-(피리딘-4-일)피페리딘
1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르바민산 벤질에스테르(9.46 g)의 에탄올(95 ml) 용액 중 7.5% 팔라듐 탄소(3.57 g)를 사용하여 3기압에서 3시간에 걸쳐 수소화하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과하고, 용매를 증류 제거하며 감압 건조시켜 표제 화합물(5.38 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.22(m, 2H), 1.73(m, 2H), 2.87(m, 3H), 3.82(m, 2H), 6.78(d, J=6.5 Hz, 2H), 8.11(d, J=6.5 Hz, 2H)
공정 3
2-클로로메틸-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸
질소 분위기 하에서 클로로아세트니트릴(3.9 ml)의 메탄올(166 ml) 용액에 나트륨메톡시드(3.29 g)를 가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 계속해서 메탄설폰산(7.91 ml), 3-아미노-4-(시클로헥실카르바모일메틸아미노)벤조니트릴(8.3 g)을 가하여 3시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물(166 ml)을 가하여 석출한 고체를 여과, 수집하고, 소량의 물로 세정한 후, 얻어진 고체를 헥산, 테트라히드로푸란 혼합 용액 중에서 교반하며, 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(9.30 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.22(m, 5H), 1.57(m, 1H), 1.74(m, 4H), 3.55(m, 111), 5.02-5.03(m, 4H), 7 69(s, 2H), 8,21(s, 1H), 8.34(brd, 1H)
공정 4
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노-2-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일아미노메틸]벤즈이미다졸
4-아미노-1-(피리딘-4-일)피페리딘(1.91 g), 2-클로로메틸-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(3.25 g), 트리에틸아민(2.74 ml)의 디메틸포름아미드(15 ml) 용액을 실온에서 하루동안 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름으로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 9 : 1, 1% 암모니아수)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(1.464 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.84-1.08(m, 3H), 1.26(m, 2H), 1.43(m, 2H), 1.50(m, 3H), 2.06(m, 2H), 2.84-3.00(m, 3H), 3.68(m, 1H), 389(m, 2H), 4.17(s, 2H), 487(s, 2H), 6.62-6.67(m, 3H), 7.49(1H), 7.56(1H), 8.04(1H), 8.24(2H)
공정 5
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노-2-[N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-N-에톡살릴아미노메틸]벤즈이미다졸
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노-2-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일아미노메틸]벤즈이미다졸(203 mg), 트리에틸아민(0.18 ml)의 클로로포름(5 ml) 용액에 염화옥살산에틸(0.119 ml)을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름 : 메탄올 = 95 : 5, 1% 암모니아수)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(205 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.04-1.36(m, 6H), 1.39(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.83(m, 3H), 1.94-2.15(m, 4H), 2.86(m, 2H), 3.65-3.90(m, 2H), 4.01(m, 2H), 4.40(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.73(s, 2H), 4.90(s, 2H), 6.27(1H), 6.65(d, J=6.3 Hz, 2H), 7.43(1H), 7.54(1H), 8.00(1H), 8.27(d, J=6.3 Hz, 2H)
공정 6
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-[N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-N-에톡살릴아미노메틸]벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노-2-[N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-N-에톡살릴아미노메틸]벤즈이미다졸(205 mg), 황화수소, 요오드화메틸(5 ml), 아세트산암모늄(138 mg), 아세트산나트륨(59 mg)을 실시예 38의 공정 8과 마찬가지로 하여 표제 화합물(87 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.10-1.28(m, 5H), 1.32(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.45-2.03(m, 9H), 3.15-3.30(m, 2H), 356(m, 1H), 4.25-4.42(m, 2H), 4.38(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.76(s, 1H), 4.90-5.10(m, 3H), 7.15-7.19(m, 2H), 7.76-7.75(m, 2H), 8.15- 8.25(m, 3H), 8.40-8.52(m, 1H), 8.90-9.00(brs, 2H), 9.20-9.30(m, 2H), 13.42(brs, 1H)
실시예 61
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]아미노옥살산 이염산염의 합성
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-[N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-N-에톡살릴아미노메틸]벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염(50 mg)의 메탄올(1 ml) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(0.107 ml)을 가하여 10분간 교반하였다. 반응 종료 후, 묽은 염산을 가하여 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(5%, 메탄올 수용액, 0 05% 트리플루오로아세트산)로 분취하였다. 얻어진 잔류물을 염화수소에탄올로 처리하고 감압 건조시켜 표제 화합물(20 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.10-1.28(m, 5H), 1.45-2.03(m, 9H), 3.10-3.30 (m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.20-4.40(m, 2H), 4.74(s, 1H), 4.95-5.10(m, 3H), 7.16-7.19(m, 2H), 7.70-7.80(m, 2H), 8.13-8.30(m, 3H), 8.47-8.65(m, 1H), 8.95-9.10(brs, 2H), 9.23-9.30(m, 2H), 13.57(brs, 1H)
실시예 62
2-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염의 합성
공정 1
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸
4-(4-아미노페녹시)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르(8.21 g), 2-클로로메틸-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(9.29 g), 디이소프로필에틸아민(9.8 ml)의 디메틸포름아미드(93 ml) 용액을 60℃에서 14시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸, 헥산을 가하여 생긴 고체를 여과, 수집하고, 디이소프로필에테르로 세정하고, 감압 건조시켜 표제 화합물(15.726 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.75(m, 2H), 0.97(m, 1H), 1.23(m, 2H), 1.46-1.73 (m, 16H), 1.85(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.65(m, 3H), 4.28(m, 1H), 4.61(s, 2H), 4.90(s, 2H), 5.63(d, 1H), 6.74(d, J=8.7 Hz, 2H), 6.82(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.2. 8.4 Hz, 1H), 8.10(d, J=1.2 Hz, 1H)
공정 2
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(247 mg)의 디메틸포름아미드(2.5 ml) 용액에 탄산칼륨(175 mg), 브로모아세트산에틸(0.07 ml)을 가하여 실온에서 24시간 교반한 후, 탄산칼륨(175 mg), 브로모아세트산에틸(0.07 ml)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 또한, 브로모아세트산에틸(0.07 ml)을 가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 1 : 1)로 정제하고 표제 화합물 (124 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 0.88-1.35(m, 10H), 1.46(s, 9H), 1.67(m, 5H), 1.86 (m, 12H), 3.29(m, 2H), 3.67(m, 3H), 4.01-4.07(m, 4H), 4.32(m, 1H), 4.69(s, 2H), 4.93(s, 2H), 6.50(d, 1H), 6.81(d, J=9.1 Hz, 2H), 6.88(d, J=9.1 Hz, 2H), 7.44(1H), 7.54(1H), 8.03(1H)
공정 3
2-[N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(247 mg), 황화수소, 요오드화메틸(1 ml), 아세트산암모늄(21 mg)을 실시예 38의 공정 8과 마찬가지로 하여, 2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(47 mg)을 얻었다. 계속해서, 실시예 53의 공정 10과 마찬가지로 하여 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.17(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.10-1.35(m, 5H), 1.50-1.80(m, 7H), 1.99(m, 2H), 2.28(s, 3H), 3.40-3.60(m, 3H), 4.10(q, J=7.2 Hz, 2H), 4. l 8(m, 2H), 4.46(m, 1H), 4.86(s, 2H), 5 07(s, 2H), 6.74(d, J=9.0 Hz, 2H), 6.85(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.73(1H), 7.80(1H), 8.15(1H), 8.47(1H), 8.70(1H), 9.04(2H), 9.25(1H), 9.31(2H)
실시예 63
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일벤조산의 합성
공정 1
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸
2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(331 mg), 트리에틸아민(0.118 ml)의 클로로포름(10 ml) 용액에 4-클로로포르밀벤조산메틸(112 mg), 4-디메틸아미노피리딘(15 mg)을 가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸로 추출하고 10% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 클로로포름-디이소프로필 에테르로 세정하여 여과, 수집하고 감압 건조시켜 표제 화합물(333 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.09-1.23(m, 7H), 1.46(s, 9H), 1.50-1.94(m, 7H), 3.29(m, 2H), 3.69(m, 3H)), 3.87(s, 3H), 4.36(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.25(s, 1H), 6.3 S(d, 1H), 6.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.34(d, J=84 Hz, 2H), 7.4 8(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.06(d, J=1.2 Hz, 1H)
공정 2
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(333 mg), 황화수소, 요오드화메틸(0.277 ㎖), 아세트산암모늄(51 mg)을 실시예 17의 공정 12와 마찬가지로 하여 표제 화합물(201 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.08(m, 3H), 1.23(m, 2H), 1.46(s, 9H), 1.52-1.80(m, 7H), 1.86(m, 2H), 3.29(m, 2H), 3.67(m, 3H), 3.87(s, 3H), 4.36(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.41(d, 1H), 6.72(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.08(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.47(1H), 7.56(1H), 7.84(d, J=8.3 Hz, 2H), 8.05(1H)
공정 3
2-[N-[4-피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
2-[N-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘(201 mg)의 클로로포름(1 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하여 5분간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 1N 염화수소-디에틸에테르 용액을 가하고 얻어진 고체를 여과, 수집하며 감압 건조시켜 표제 화합물(175 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.21(m, 5H), 1.50-1.84(m, 7H), 2.00(m, 2H), 2.99(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.81(s, 3H), 4.52(m, 1H), 5.18(s, 2H), 5.35(s, 2H), 6.82(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.21(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75(s, 2H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 2H), 8.19(s, 1H), 8.57(d, 1H), 9.05(brs, 2H), 9.10(brs, 2H), 9.33(brs, 2H)
공정 4
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일벤조산
2-[N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염(93 mg)의메탄올(1 ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0,629 ml)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 1N 염산(0.377 ml)을 가하여 용매를 증류 제거하고 감압 건조시켜 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 메탄올(2 ml)에 용해시키고 트리에틸아민(0.175 ml), 에틸아세트이미데이트 염산염(78 mg)을 실시예 29의 공정 1과 마찬가지로 하여 표제 화합물(28 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.20(m, 5H), 1.46-1.60(m, 7H), 1.96(m, 2H), 2.27(s, 3H), 3.35-3.60(m, 3H), 4.57(m, 1H), 5.17(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.82(d, J=5.6 Hz, 2H), 7.20(d, J=5.6 Hz, 2H), 7.37(2H), 7.70-7.80(m, 4H), 8.19(s, 1H), 8.56(1H), 8.75(brs, 1H), 9.11(brs, 2H), 9.33(brs, 3H)
실시예 64
2-[N-[4-(1-아미디노피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염의 합성
2-[N-[4-(피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염(220 mg)을 10% 메탄올(2 ml)에 용해시키고, 이온 교환 수지(IRA-410)로 중화하여 여과하며,여과액을 농축하여 얻어진 잔류물의 디메틸포름아미드(2 ml) 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.053 ml),1H-피라졸-1-카르복스아미딘염산염(44 mg)을 가하여 20시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(50% 메탄올 수용액, 0.05% 트리플루오로아세트산)로 분취하고, 묽은 염산을 가하여 용매를 증류 제거하며 감압 건조시켜 표제 화합물(155 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.20(m, 5H), 1.45-1.75(m, 7H), 1.87(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.45-3.65(m, 3H), 3.80(s, 3H), 5.16(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.80(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.19(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.52(brs, 4H), 7.74(s, 2H), 7.78(d, J=8.1 Hz, 2H), 8.18(s, 1H), 8.56(d, 1H), 9.11(brs, 2H), 9.32(brs, 2H)
실시예 65
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아미디노피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일벤조산 이염산염의 합성
2-[N-[4-(1-아미디노피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-(4-메톡시카르보닐벤조일)아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘이염산염(130 mg)의 메탄올(2 ml) 용액에 1N 수산화나트륨 수용액(0.7 ml)을 가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC (50% 메탄올 수용액, 0.05% 트리플루오로아세트산)로 분취하고, 묽은 염산을 가하여 용매를 증류 제거하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(100 mg)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.19(m, 5H), 1.45-1.75(m, 7H), 1.90(m, 2H), 3.27(m, 2H), 4.51(m, 1H), 5.17(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.80(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.18(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.36(2H), 7.52(s, 4H), 7.74-7.77(m, 4H), 8.18(s, 1H), 8.55(1H), 9.10(brs, 2H), 9.32(brs, 2H)
실시예 66
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]설파모일아세트산 이염산염의 합성
공정 1
2-[4-[N-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸설포닐아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸
클로로설포닐아세틸염화물(2 g)의 클로로포름(40 ml) 용액에 -78℃에서 에탄올(0.696 ml)을 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물의 클로로포름(10 ml) 용액을 2-[4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(5.1 g), 피리딘(2.1 ml)의 클로로포름(88 ml) 용액에 빙냉 하에서 적하하고 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : 아세트산 에틸 = 3 : 7→2 : 8)로 정제하고 감압 건조시켜 표제 화합물(4.25 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, CDCl3) 1.14-1.44(m, 5H), 1.37(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.46(s, 9H), 1.55-1.78(m, 5H), 1.80-2.00(m, 4H), 3.32(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.77(m, 1H), 4.10(s, 2H), 4.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.39(m, 1H), 4.99(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.04(d, 1H), 6.84(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.32(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.53(s, 2H), 7.94(s, 1H)
공정 2
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]설파모일아세트산 이염산염
2-[4-[N-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일옥시)페닐]-N-에톡시카르보닐메틸설포닐아미노메틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)-5-시아노벤즈이미다졸(3.34 g)의 에탄올(33 ml) 용액에 빙냉 하에서 염산 가스를 불어넣고 실온에서 15시간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 메탄올(30 ml), 에탄올(33 ml)에 용해시키고, 아세트산암모늄(3.49 g)을 가하여 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 종료 후, 4 N 염화수소-디옥산 용액(7.9 ml)을 가하고 생긴 불용물을 제거하여 용매를 증류 제거하며, 감압 건조시켜 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 메탄올(33 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(8.1 ml), 에틸아세트이미데이트 염산염(4.48 g)을 실시예 29의 공정 1과 마찬가지로 하여 반응하였다. 반응 종료 후, 불용물을 제거하고 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 2N 염산(50 ml)을 가하여 환류 하에서 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 HPLC(37% 내지 45% 메탄올 수용액, 0.05% 트리플루오로아세트산)로 분취하고, 묽은 염산을 가하여 용매를 증류 제거하며, 감압 건조시켜 표제 화합물(1.76 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.23(m, 5H), 1.50-1.85(m, 7H), 2.00(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.52(m, 3H), 3.75(m, 2H), 4.37(s, 2H), 4.66(m, 1H), 5.10(s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.97(d, J=8.9 Hz, 2H), 742(d, J=8.9 Hz, 2H), 7.72(s, 2H), 8.13(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.82(brs, 1H), 9.15-9.50(5H)
실시예 67
4-(2-아미디노-l, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메탄설폰산염의 합성
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -4-일)피페리딘-4-카르복실산(10 g)을 물(50 ml)에 현탁시키고, 메탄설폰산(1.6 ml)을 가한 후 50℃에 가열하여 용해시켰다. 계속해서 아세톤(150 ml)을 적하하고 동일 온도에서 1시간 교반한 후 실온까지 방냉시켰다. 석출한 결정을 여과, 수집하여 표제 화합물(11.56 g)을 얻었다.
1H-NMR(δppm, D2O) 1.60(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.72(s, 3H), 2.77(tr, J=5.8 Hz, 2H), 3.34(m, 2H), 3.45(tr, J=5.8 Hz, 2H), 3.84-3.92(m, 4H), 4.38(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.79(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.92(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.89(d, J=7.8 Hz, 2H)
실시예 1 내지 실시예 67과 마찬가지로 하여, 실시예 68 내지 실시예 115의 화합물을 얻었다. 이들을 표 1 내지 표 8에 도시한다.
실시예 68
7-[1-(피리딘-4-일아세틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.20(m, 2H), 1.80(m, 2H), 2.02(m, 1H), 2.65(m, 1H), 2.81(m, 2H), 3.11(m, 1H), 3.82(d, 2H), 3.95(m, 1H), 4.13(s, 2H), 4.40(m, 1H), 4.54(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.82(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61(brs, 4H), 7.90(d, J=6.6 Hz, 2H), 8.83(d, J=6.6 Hz, 2H)
실시예 69
7-[1-(3-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.67(m, 2H), 1.95(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.96(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.86(m, 2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.07-7.37(m, 5H), 7.56(brs, 4H), 10.52(brs, 1H)
실시예 70
7-[1-(2-히드록시벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.64(m, 2H), 1.94(m, 3H), 2.81(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.79(m, 2H), 4.17(m, 2H), 4.53(m, 2H), 6.69(1H), 6.79-6.88(m, 2H), 6.97(1H), 7.13(1H), 7.26(t, 1H), 7.46(1H), 7.56(brs, 4H), 9.94(brs, 1H), 10.25(brs, 1H)
실시예 71
7-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 삼염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.75(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.88(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.49(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.91(m, 2H), 4.51(s, 2H), 4.60(s, 2H), 677(d, J=2.3 Hz, 1H), 689(dd, J=2.3, 8.4 Hz, 1H), 7.2 l(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55(1H), 7.63(brs, 4H), 7.69(1H), 7.99(1H), 8.74(1H), 10.35(brs, 1H)
실시예 72
2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일메틸]인돌-1-카르복실산 메틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.54(m, 2H), 1.86(m, 3H), 2.68(m, 2H), 3.03(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.94(s, 3H), 4.40(s, 2H), 4.54(m, 2H), 6.57(1H), 6.68(1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.18(tr, J=7.8 Hz, 1H), 7.30(tr, J=7.8 Hz, 1H), 7.44(brs, 4H), 7.56(d, J=7.8 Hz, 1H), 8.00(d, J=7.8 Hz, 1H), 9.20(brs, 1H)
실시예 73
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 벤질에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.67(m, 2H), 1.97(m, 3H), 2.83(m, 2H), 3.09(m, 2H), 3.58(m, 4H), 3.83(m, 2H), 4.36(s, 2H), 4.55(s, 2H), 5.27(s, 2H),6.72(1H), 6.84(1H), 7.16(1H), 7.36-7.44(m, 5H), 7.58(brs, 4H), 10.36(brs, 1H)
실시예 74
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드 염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.17(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.94(m, 1H), 2.70(m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.60(m, 2H), 3.81(m, 2H), 4.04(m, 2H), 4.23(s, 2H), 4.54(s, 2H), 6.70(d, J=1.4 Hz, 1H), 6.82(dd, J=1.4, 6.4 Hz, 1H), 7.13(d, J=6.4 Hz, 1H), 7.00- 7.31(m, 6H), 7.61(brs, 4H)
실시예 75
7-[1-(인돌-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.67(m, 2H), 1.97(m, 3H), 2.81(m, 2H), 2.98(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.81(d, 2H), 4.44(d, 2H), 4.56(2H), 6.69(2H), 6.82(1H), 7.03(1H), 7.13(2H), 7.41(1H), 7.56-7.65(m, 5H), L1.05(brs, 1H), 11.50(s, 1H)
실시예 76
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.70(m, 2H), 1.97(m, 3H), 2.83(m, 2H), 3.12(m,2H), 3.84(m, 2H), 4.11(brs, 2H), 4.57(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.83(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69(brs, 4H), 10.18(brs, 1H)
실시예 77
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트아미드 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.68(m, 2H), 1.97(m, 3H), 2.82(m, 2H), 3.1 2(m, 2H), 3.45-3.60(m, 4H), 3.83(m, 2H), 3.99(m, 2H), 4.36(d, J=5.8 Hz, 2H), 4.56(s, 2H), 6.72(1H), 6.83(1H), 7.15(1H), 7.24-7.34(m, 5H), 7.67(brs, 4H), 9.26(tr, J=5.8 Hz, 1H), 9.97(brs, 1H)
실시예 78
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸아미노아세트산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.67(m, 2H), 1.96(m, 3H), 2.83(tr, J=4.3 Hz, 2H), 3.11(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.59(tr, J=4.3 Hz, 2H), 3.83(m, 2H), 3.87(2H), 3.96(s, 1H), 4.56(s, 1H), 6.72(1H), 6.83(1H), 7.15(1H), 7.66(brs, 4H), 9.06(m, 1H), 10.00(brs, 1H)
실시예 79
7-[1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.26(m, 2H), 1.88(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.81(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.08(m, 2H), 3.57(tr, J=6.0 Hz, 2H), 3.83(d, 2H), 4.53-4.59(m, 4H), 6.70(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82(dd, J=2.4, 8.1 Hz, 1H), 6-95(d, J=9.6 Hz, 1H), 7.12(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.60(brs, 4H), 8.18(dd, J=3.0, 9.6 Hz, 1H), 8.94(d, J=3.0 Hz, 1H)
실시예 80
7-[1-(2-니트로벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.60-2.15(m, 5H), 2.81(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.57(m, 2H), 4.54-4.60(m, 4H), 6.71(1H), 6.82(1H), 7.13(1H), 7.62(brs, 4H), 7.76(tr, J=7.9 Hz, 1H), 7.87(tr, J=7.9 Hz, 1H), 8.06(d, J=7.9 Hz, 1H), 8.22(d, J=7.9 Hz, 1H), 10.27(brs, 1H)
실시예 81
7-[1-(2-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 삼염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.71(m, 2H), 1.97(m, 3H), 2.81(m, 2H), 3.1 2(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.83(m, 2H), 4.38(s, 2H), 4.54(s, 2H), 6.71(1H), 6.83(1H), 7.02(1H), 7.13(2H), 7.34(1H), 7.51(1H), 7.61(4H)
실시예 82
7-(1-헥산이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 -2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.87(tr, 3H), 1.31(m, 6H), 1.52(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2, 12(m, 1H), 2.56(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.12(m, 1H), 3.26(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.97(m, 1H), 4.16(m, 1H), 4.55(s, 2H), 6.70(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82(dd, J=2, 4, 8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64(brs, 4H), 8.79(1H), 9.25(1H)
실시예 83
N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드 염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.19(m, 2H), 1.76(m, 3H), 2.61(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.55(m, 4H), 3.77(d, 2H), 4.08(d, J=6 Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 6.69(d, J=2.7 Hz, 1H), 6.81(dd, J=2.7, 8.4 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.34(m, 5H), 7.53(brs, 4H), 7.72(tr, J=6 Hz, 1H)
실시예 84
N-부틸-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드 염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 0.85(tr, 3H), 1.06-1.46(m, 6H), 1.84(m, 2H), 2-64(m, 2H), 2.84(m, 4H), 3.56(m, 4H), 3.81(m, 2H), 4.53(s, 2H), 6.69(1H), 6.81(m, 2H), 7.10-7.14(m, 2H), 7.55(brs, 4H)
실시예 85
N-시클로헥실-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드 염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.05-1.83(m, 15H), 2.59(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.95(m, 1H), 3.56(m, 4H), 3.81(m, 2H), 4.53(s, 2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.13(m, 2H), 7.54(brs, 4H)
실시예 86
N-(2-니트로페닐)-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르보티오아미드 염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.35(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.11(m, 1H), 2.82(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.57(m, 2H), 4.54(s, 2H), 4.73(m, 2H), 6.73(1H), 6.84(1H), 7.14(1H), 7.34-7.42(m, 2H), 7.55(brs, 4H), 7.66(1H), 7.94(1H), 9.62(s, 1H)
실시예 87
7-[1-(벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.45(m, 2H), 1.93(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.82(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.87(m, 2H), 4.23(m, 2H), 4.54(s, 2H), 6.72(s, 1H), 6.83(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.59(brs, 4H), 13.46(s, 2H)
실시예 88
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.14(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.44(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.09(m, 1H), 2.72-2.84(m, 4H), 2.95(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.76(m, 2H), 3.88(m, 2H), 4.04(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 6.72(1H), 6.83(1H), 7.14(1H), 7.26(1H), 7.60(brs, 4H), 8.33(m, 2H)
실시예 89
3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.46(m, 2H), 1.90(m, 3H), 2.59-2.87(m, 8H), 3.57(m, 2H), 3.88(m, 2H), 4.53(s, 2H), 6.72(1H), 6.84(1H), 6.97(1H), 7.14(1H), 7.51(brs, 4H), 8.25(m, 2H)
실시예 90
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.59(m, 2H), 2.07(m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.59(m, 2H), 4.01(s, 2H), 4.51(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.82(d, J=8.6 Hz, 1H), 6.91(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48(brs, 4H), 7.84(dd, J=2.1. 9.2 Hz, 1H), 8.07(d, J=2.1 Hz, 1H)
실시예 91
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(3-아미노프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.49(m, 1H), 1.59(m, 1H), 2.05(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.71(m, 2H), 2.81(m, 2H), 2.97(m, 3H), 3.57(m, 2H), 3.65(m, 1H), 4.00(m, 3H), 4.54(s, 2H), 6.68(s, 1H), 6.81(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.66(brs, 4H), 7.98(brs, 3H)
실시예 92
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.51(m, 1H), 1.64(m, 1H), 2.06(m, 2H), 2.8 1(m, 2H), 3.01(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.91(s, 2H), 4.02(s,2H), 4.54(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.81(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43(s, 4H), 7.55(s, 1H), 7.62(brs, 4H), 9.01(s, 1H), 14.36(brs, 1H)
실시예 93
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피페리딘-4-일설파모일)피페리딘-4-카르복실산 염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.62(m, 4H), 1.93(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.78-3.00(m, 6H), 3.17(m, 2H), 3.36(m, 3H), 3.57(m, 2H), 3.99(s, 2H), 4.53(s, 2H), 6.69(1H), 6.80(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52(d, 1H), 7.60(brs, 4H), 8.85(brs, 1H), 9.02(brs, 1H)
실시예 94
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-디메틸아미노아세틸피페리딘-4-카르복실산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.53-1.64(m, 2H), 2.06(m, 2H), 2.80(m, 8H), 3.06(m, 1H), 3.21(m, 1H), 3.50-3.59(m, 3H), 4.29(m, 2H), 455(s, 2H), 6.70(1H), 6.81(1H), 7.14(1H), 7.65(brs, 4H), 9.68(brs, 1H)
실시예 95
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘 -3-일카르바모일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.16(tr, J=6.9 Hz, 3H), 1.63(m, 2H), 2.10(m, 8H), 2.81(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.17(m, 2H), 3.57(tr, J=5.7 Hz, 2H), 3.99-4.05(m, 4H), 4.14(q, J=6.9 Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 6.69(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80(dd, J=2.4. 8.4 Hz, 1H), 7.13(d, J=8.4 Hz, 4H), 7 58(brs, 4H), 7.91(dd, J=5.3, 9.1 Hz, 1H), 8.46(d, J=5.3 Hz, 1H), 8.64(d, J=9.1 Hz, 1H), 9.15(s, 1H), 9.93(s, 1H)
실시예 96
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-디메틸아미노아세틸피페리딘-2-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.39(tr, 3H), 1.40-2.09(m, 10H), 2.79(m, 10H), 3.49(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.65-4.45(m, 8H), 4.53(s, 2H), 5.28(m, 1H), 6.68(1H), 6.79(1H), 7.14(1H), 7.58(brs, 4H), 9.65(brs, 1H)
실시예 97
4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-4-카르복시피페리딘-1-일]-1-메틸피리듐 염화물 염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.15(tr, J=7.2 Hz, 3H), 1.72(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.00-4.07(m, 4H),4.14(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.53(s, 1H), 6.68(1H), 6.80(1H), 7.13(1H), 7.24(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.64(brs, 4H), 8.25(d, J=7.8 Hz, 2H)
실시예 98
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(4-아미디노페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.14(tr, J=6.9 Hz, 3H), 1.69(m, 2H), 2.14(m, 2H), 2.81(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.82(m, 2H), 4.05(s, 2H), 4.13(q, J=6.9 Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 6.69(1H), 6.81(1H), 7.07(d, J=9 Hz, 2H), 7.13(1H), 7.56(brs, 411), 7.75(d, J=9 Hz, 2H), 8.71(brs, 2H), 8.97(brs, 2H)
실시예 99
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.16(tr, J=7.0 Hz, 3H), 1.71(m, 2H), 2.17(m, 2H), 2.44(m, 6H), 2.82(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.99(m, 2H), 4.09(s, 2H), 4.16(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 6.70(1H), 6.82(d, J=8.3 Hz, 1H), 6.98(s, 2H), 7.15(d, J=8.3 Hz, 1H), 7.59(brs, 4H), 13.41(brs, 1H)
실시예 100
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.17(tr, J=7.01 Hz, 3H), 1.73(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.83(m, 2H), 3.37-3.57(m, 4H), 4.00-4.08(m, 4H), 4.16(q, J=7.0 Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 6.70(1H), 6.82(1H), 7.07-7.16(m, 3H), 7.58(brs, 4H), 8.13(1H), 13.64(brs, 1H)
실시예 101
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.26-1.42(m, 6H), 2.07-2.40(m, 8H), 2.82-3.07 (m, 7H), 3.50-370(m, 5H), 396(s, 2H), 4.16(q, 2H), 4.53(s, 2H), 6.71(1H), 6.82(1H), 7.14(1H), 7.57(brs, 4H)
실시예 102
4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 삼염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.25(tr, 3H), 2.00-2.45(m, 10H), 2.80-3.30(m, 10H), 3.97(s, 2H), 4.56(s, 2H), 6.74(1H), 6.84(1H), 7.16(1H), 7.64(brs, 4H), 10.76(brs, 1H), 11.34(brs, 1H)
실시예 103
7-[2-(4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.92(m, 2H), 2.11(m, 2H), 2.19(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.58(m, 2H), 4.54(m, 2H), 5.11(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.85(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.16(d, J=6.3 Hz, 1H), 7.59(brs, 4H), 9.26(brs, 2H)
실시예 104
4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.19(tr, J=7.1 Hz, 3H), 1.62(m, 2H), 2.05(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.06(m, 2H), 4.15(q, J=7.1 Hz, 2H), 455(s, 2H), 6.65(1H), 6.76(1H}, 7.14(1H), 7.19(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.60(brs, 4H), 8.22(d, J=7.6 Hz, 2H),
실시예 105
4-(2-아미디노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.74(m, 2H), 2.18(m, 2H), 2.82(m, 2H), 3.44(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.04(m, 2H), 4.49(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.2 l(2H), 7.71(brs, 4H), 8.23(2H)
실시예 106
4-(2-아미디노-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.73(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.22(m, 2H), 2.78(m, 2H), 3.42(m, 2H), 3.58(m, 2H), 4.05(m, 2H), 4.53(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.21(2H), 7.71(brs, 4H), 8.23(2H)
실시예 107
2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-벤질벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.70(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.29(s, 3H), 3.52(m, 2H), 3.73(m, 2H), 4.56(m, 1H), 5.42(s, 2H), 5.69(s, 2H), 6.93(s, 4H), 7.17(d, 2H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.71(s, 2H), 8.23(s, 1H), 8.77(brs, 1H), 9.12(brs, 2H), 9.31-9.32(m, 3H)
실시예 108
2-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페녹시메틸]-1-(3-옥소-3-피페리디노프로필)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.30(m, 4H), 1.49(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.99(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.90(brtr, 2H), 3.21(brtr, 2H), 3.34(m, 2H), 3.53(m, 2H), 4.60(m, 3H), 5.47(s, 2H), 6.96(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.04(d, J=9.0 Hz, 2H),7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.23(s, 1H), 9.01(brs, 2H), 9.25(brs, 1H), 9.30(brs, 2H)
실시예 109
N-[5-아미디노-1-(3-페닐-2-프로페닐)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일벤조산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.61(m, 2H), 1.92(m, 2H), 2.25(s, 3H), 3.35-3.50(m, 2H), 3.60-3.83(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.40-6.60(m, 2H), 6.82(2H), 7.20-7.38(m, 9H), 7.73-776(m, 3H), 7.87(1H), 8.24(s, 1H), 8.74(brs, 1H), 9.10(brs, 2H), 9.29(brs, 3H)
실시예 110
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-[1-[아미노(벤질이미노)메틸]피페리딘-4-일옥시]페닐]카르바모일벤조산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.19(m, 5H), 1.43-1.75(m, 7H), 1.89(m, 2H), 3.32(m, 2H), 4.45(d, 2H), 4.52(m, 1H), 5.16(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.80(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.18(d, J=5.7 Hz, 2H), 7.25-7.38(m, 7H), 7.70-7.78(m, 6H), 8.18(s, 1H), 8.41(m, 1H), 8.56(d, 1H), 9.11(brs, 2H), 9.32(brs, 2H)
실시예 111
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]카르바모일벤조산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.21(m, 5H), 1.45-1.80(m, 5H), 5.18(s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.98(m, 1H), 7.35-7.42(m, 4H), 7.75(s, 2H), 7.82(m, 4H), 8.20(s, 1H), 8.61(brd, 1H), 9.13(m, 4H), 9.32(brs, 4H)
실시예 112
N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-[1-(N-에틸아미디노)피페리딘-4-일옥시]페닐]카르바모일벤조산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.07-1.20(m, 8H), 1.42-1.75(m, 7H), 1.87(m, 2H), 3.15-3.35(m, 4H), 4.50(m, 1H), 5.20(s, 2H), 5.36(s, 2H), 6.80(2H), 7.18(2H), 739(2H), 7.62-7.85(m, 7H), 8.18, 8.20(1H), 8.55, 8.65(1H), 9.09, 9.19, 9.32, 9.38(4H)
실시예 113
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-[4-메톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일아미노메틸]벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.13-1.25(m, 5H), 1.53(m, 1H), 1.64-1.72(m, 4H), 1.82(m, 2H), 2.01(m, 2H), 3.49(m, 1H), 3.59-3.65(m, 5H), 3.75(m, 2H), 3.99(s, 2H), 5.06(s, 2H), 7.18(d, J=5.5 Hz, 2H), 7.66-7.72(m, 2H), 8.15(s, 1H), 8.21(d, J=5.5 Hz, 2H), 8.30(1H), 9.02(brs, 2H), 9.23(brs, 2H), 13.38(brs, 1H)
실시예 114
1-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-[4-메톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일카르바모일]벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.06-1.30(m, 5H), 1.54(m, 1H), 170(m, 4H), 2.11(m, 2H), 2.25-2.33(m, 2H), 3.41-3.62(m, 6H), 3.95(m, 2H), 5.32(s, 2H), 7.23(2H), 7.80(1H), 7.89(1H), 8.20-8.26(m, 4H), 9.18(brs, 2H), 9.34(brs, 2H), 9.55(brs, 1H), 13.46(brs, 1H)
실시예 115
(S)-N-[5-아미디노-1-[(1-페닐에틸)카르바모일메틸]벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[4-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일옥시)페닐]설파모일아세트산 이염산염
1H-NMR(δppm, DMSO-d6) 1.41(d, 3H), 1.70(m, 2H), 2.00(m, 2H), 2.28(s, 3H), 3.50(m, 2H), 3.72(m, 2H), 4.37(s, 2H), 4.66(m, 1H), 4.90(m, 1H), 5.19(brs, 4H), 6.95(2H), 7.18-7.42(m, 7H), 7.71(s, 2H), 8.12(s, 1H), 8.78(brs, 1H), 9.09(brs, 2H), 9.18(brd, 1H), 9.30-9.33(3H)
[시험예]
다음에 본 발명 화합물의 생물활성에 관해서 시험하였다. 또한, 대조 화합물로서, (2S)-2-[4-[(3S)-1-아세트이미도일피롤리딘-3-일옥시]페닐]-3-[7-아미디노나프탈렌-2-일]프로피온산 염산염 5수화물
(비교예 1)을 사용하여 본 발명 화합물과 비교하였다.
합성 기질을 사용한 효소 억제 실험(시험예 1 내지 2)
시험예 1
항Xa 인자(FXa) 활성의 측정
0.2M 염화나트륨을 포함하는 0.1 M 트리스(트리스 히드록시메틸 아미노메탄) 완충액(pH 8.4)(이하 0.1 M tris-0.2 M NaCl 완충액이라고 한다.) 40 ㎕에 0.16 U/ml 농도의 인간 FXa [엔자임리서치 래보러토리사(USA)] 효소 40 ㎕과 각 농도로 조제한 피시험 화합물 40 ㎕을 37℃에서 10분간 항온 처리한 후, 0.8 mM로 조제한 합성 기질 S-2222(제일 화학 약물)를 40 ㎕ 첨가하고, 37℃에서 10분간 항온 처리하였다. 반응 정지는 60% 아세트산을 40 ㎕ 가하고 405 nm의 흡광도로 측정하였다. 측정은 BIO-MD사 모델의 3550을 사용하여 행하였다. 비교예로는 피시험 화합물 대신에 용매를 사용한 것을 사용하였다. 비교예를 100%로 하고, 비교예의 50%의 흡광도를 나타내는 약물 농도를 IC50값으로 하였다. 결과를 표 9에 도시한다.
시험예 2
항Ⅱ인자(FⅡa) 활성의 측정
0.1 M tris-0.2 M NaCl 완충액(pH 8.4) 40 ㎕에 3.2 U/ml 농도의 인간 FⅡa(sigma) 효소40 ㎕과 각 농도로 조제한 피시험 화합물 40 ㎕을 37℃에서 10분간 항온 처리한 후, 0.8 mM으로 조제한 합성 기질 S-2238(제일 화학 약물)을 40 ㎕ 첨가하여, 37℃에서 20분간 항온 처리하였다. 반응 정지는 60% 아세트산을 40 ㎕ 가하여 405 nm의 흡광도로 측정하였다. 측정은 BIO-MD사 모델의 3550을 사용하여행하였다. 비교예로는 피시험 화합물 대신에 용매를 사용한 것을 사용하였다. 비교예를 100%로 하고, 비교예의 50%의 흡광도를 나타내는 약물 농도를 IC50값으로 하였다. 결과를 표 9에 제시한다.
피시험 화합물 시험예 1(μM) 시험예 2(μM) 피시험 화합물 시험예 1(μM) 시험예 2(μM)
실시예 1 0.06 10 실시예 40 0.5 10
실시예 2 0.4 10 실시예 43 0.4 10
실시예 4 0.6 10 실시예 44 0.7 10
실시예 6 0.08 10 실시예 53 0.5 10
실시예 7 0.03 10 실시예 57 0.05 10
실시예 10 0.7 10 실시예 60 0.9 10
실시예 11 0.3 10 실시예 61 0.3 10
실시예 12 0.6 10 실시예 62 0.1 10
실시예 13 0.2 10 실시예 63 0.01 10
실시예 14 0.1 10 실시예 64 0.1 10
실시예 15 0.2 10 실시예 65 0.02 10
실시예 16 0.2 10 실시예 67 10
실시예 17 0.003 10 실시예 83 0.7 10
실시예 18 0.01 10 실시예 88 0.2 10
실시예 21 0.7 10 실시예 89 0.2 10
실시예 22 0.8 10 실시예 98 0.4 10
실시예 29 0.5 10 실시예 99 0.7 10
실시예 30 0.4 10 실시예 100 0.6 10
실시예 32 0.4 10
실시예 33 0.3 10 실시예 109 0.2 10
실시예 34 0.2 10 실시예 110 0.08 10
실시예 37 0.04 10 실시예 112 0.02 10
실시예 39 0.5 10
시험예 3
프로트롬빈 시간(PT)의 측정
마우스, 래트, 크랩-이팅 원숭이(Crab-eating monkey), 건강한 보통 사람 자원 봉사자로부터 시트르산 채혈을 행하고, 4℃에서 2000G, 15분간 원심 분리하여 각종 동물의 정상 혈장을 얻었다.
혈장 45 ㎕에 각종 농도의 피시험 화합물을 포함하는 정제물 5 ㎕를 가한 것을 샘플로 하였다. 트롬빈 시약(박스터사 제조)을 조제한 후 37℃에서 5분간 가온한 후, 트롬빈 시약 100 ㎕에 샘플 50 ㎕을 혼합하고 피브린 석출까지의 시간(PT)을 측정하였다. 약물 미처리 군의 PT 시간을 2배로 연장하는 약물 농도를 CT2로서 산출하였다. 결과를 표 10에 제시한다.
정맥 내 투여 시간(시험예 4 ~ 5)
시험예 4
마우스 정맥 내 투여 시험
ICR 마우스(체중 20 g 내지 30 g, 4 ~ 6주령)에 생리 식염수로 용해시킨 피시험 화합물을 정맥 내 투여한 후, 혈청 중의 인간 FXa 억제 활성을 지표로 하여 피시험 화합물의 활성을 평가하였다.
정맥 내 투여 10, 30, 60, 120분 후에 눈 밑에서 헤마트크릿관을 사용하여 채혈하고, 9000G, 5분간 원심 분리하여 얻은 혈청을 측정에 사용하였다.
인간 FXa 억제 활성 측정은 이하의 방법으로 행하였다. 0.1 M tris-0.2 M NaCl 완충액(pH 8.4) 40 ㎕에 0.5 U/ml 농도의 인간 FXa [엔자임 리서치 래보레토리사(USA)] 효소 40 ㎕와 혈장 샘플을 4배 희석 조제한 것 40 ㎕를 37℃에서 10분간 항온 처리한 후, 0.8 mM로 조제한 합성 기질 S-2222(제일 화학 약물)을 40 ㎕ 첨가하여 37℃에서 5분간 항온 처리하였다. 반응 정지는 60% 아세트산을 40 ㎕ 가하여 405 nm의 흡광도로 측정하였다. 측정은 BIO-RAD사 모델의 3550을 사용하여 행하였다. 비교예는 사전 채혈로 얻은 혈청 또는 혈장을 사용하여 측정하고, 인간 FXa 억제 활성은 비교예에 대한 억제율(%)로 산출하였다. 결과는 표 11에 제시한다.
시험예 5
원숭이 정맥 내 투여 시험
원숭이(크랩-이팅 원숭이, 체중 3.5 ~ 4.5 kg)에 생리식염수로 용해시킨 피시험 화합물을 정맥 내 투여한 후, 혈장 중의 인간 FXa 억제 활성을 지표로 하여 피시험 화합물의 활성을 평가하였다.
정맥 내 투여 10, 30, 60, 120, 180분 후 복재 정맥에서 경시적으로 채혈하고, 2000G, 10분간 원심 분리를 행하여, 시트르산 혈장을 얻어 측정에 사용하였다. 인간 FXa 억제 활성 측정은 마우스의 경우와 같은 방법으로 행하였다. 결과는 표 12에 제시한다.
경구 투여 시험(시험예 6 ~ 7)
시험예 6
마우스 경구 투여 시험
ICR 마우스(체중 20 ~ 30 g, 4 ~ 6주령)에 증류수로 용해시킨 피시험 화합물을 경구 투여한 후, 혈청 중의 인간 FXa 억제 활성을 지표로하여 피시험 화합물의 활성을 평가하였다.
경구 투여 30, 60, 120, 180분 후에 눈 밑에서 헤마트크릿관을 사용하여 채혈하고, 9000G, 5분간 원심 분리하여 얻은 혈청을 측정에 사용하였다. 인간 FXa 억제 활성 측정은 정맥 내 투여의 경우와 같은 방법으로 행하였다. 결과는 표 13에 제시한다.
시험예 7
원숭이 경구 투여 시험
원숭이(크랩-이팅 원숭이, 체중 3.5 ~ 4.5 kg)에 증류수로 용해시킨 피시험 화합물을 경구 투여한 후, 혈장 중의 인간 FXa 억제 활성을 지표로하여 피시험 화합물의 활성을 평가하였다.
경구 투여 30, 60, 120, 240, 480분 후 복재 정맥에서 경시적으로 채혈하고, 2000G, 10분간 원심 분리를 행하여, 시트르산 혈장을 얻어 측정에 사용하였다. 인간 FXa 억제 활성 측정은 정맥 내 투여의 경우와 동일한 방법으로 행하였다. 결과는 표 14에 제시한다.
시험예 8
래트를 사용한 혈액 응고 모델
래트에 트롬보플라스틴(thromboplastin)(시그마사)을 정맥 내 투여하면 응고계가 촉진되어 혈소판수가 감소하고, 피브린 분해 산물(FDP)이 상승한다. 따라서, 피시험 화합물을 트롬보플라스틴 투여 10분 전에 정맥 내 투여하고, 트롬보플라스틴에 의한 혈소판 감소 및 FDP 생성에 대한 억제 효과를 조사하였다. 트롬보플라스틴의 투여 농도는 트롬보플라스틴 2용량에 대하여 혈장 1용량을 가했을 때 20초 이내에 클롯을 만드는 농도로 하고, 1 ml/kg 용량으로 투여하였다. 혈소판수(PLT값)는 10분 후에 혈구 수 측정 장치 sysmexF-800(동아의용전자 제품)으로 측정하고, FDP는 30분 후에 혈청용 FDP 라텍스 시약(제국장기 제품)으로 측정하였다. 결과는 표 15에 제시한다. 또한, 어느 실시예에서도 트롬보플라스틴 미처리군의 PLT값은(106 ±13)×104이며, FDP 값은 0 ±0 ㎍/ml었다.
본 발명에 관한 일반식 [Ⅰ]으로 표시되는 화합물은 상기 시험예에서도 분명한 바와 같이 우수한 혈액 응고 Xa 인자의 억제 활성을 갖는다. 따라서, 혈액 응고나 혈전에 의해서 야기되는 각종 질환, 예컨대 뇌경색, 뇌혈전, 뇌전색, 일과성 뇌허혈 발작(TIA), 거미망막하 출혈 등의 뇌혈관 장해에 있어서의 질환, 급성 또는 만성 심근경색, 불안정 협심증, 관동맥 혈전증 등의 허혈성 심질환, 폐경색, 폐전색 등의 폐혈관 장해에 있어서의 질환, 말초 동맥 색전증, 심부정맥 혈전증, 범발성 혈관 내 응고 증후군, 인공 혈관술 후 또는 인공 판막 치환 후의 혈전 형성증, 관동맥 이식술 후에 있어서의 재폐색 또는 재협착, 경피 경관적 관혈관 성형술(PTCA) 또는 관동맥 혈전 용해 요법(PTCR) 등의 혈관 재개통 요법 후에 있어서의 재폐색 또는 재협착, 체외 순환시의 혈전 형성증 등의 각종 혈관 장해에 있어서의 질환, 사구체 신장염, 네프로제 증후군, 당뇨병성 망막증, 폐색성 동맥경화증, 뷰르거병, 종양 혈전증, 심방세동에 따른 혈전 등의 예방 및/또는 치료에 유효하다고 생각된다. 따라서, 이들의 질환에 대하여 매우 유용한 치료약이 될 것으로 기대된다.
본 출원은 일본에서 출원된 1998년 특허원 제116233호 및 1998년 특허원 제237869호를 기초로 하고 있고, 이들의 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (23)

  1. 일반식 [Ⅰ]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염:
    [I]
    상기 식 중,
    R은
    또는
    [여기서, R4는 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자를 나타내고, R5는 수소 원자, 시아노기, 카르복시기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 나타내며, R6은 수소 원자, 시클로알킬기, 수산기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기(이 아랄킬옥시카르보닐기는 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되어 있어도 좋음), 니트로기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 디저급 알킬아미노기, 아릴기, 헤테로아릴기(이 아릴기 또는 헤테로아릴기는 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기, 니트로기, 아미노기, 아실아미노기, 아미디노기 또는 히드록시아미디노기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 5원 내지 7원으로 이루어지고 적어도 질소 원자를 1개 포함하여 이루어지는 포화 복소환(이 포화 복소환은 저급 알킬기, 아실기, 디저급 알킬아미노 저급 알카노일기 또는 이미도일기로 치환되어도 좋음) 또는(여기서, Ak는 저급 알킬기를 나타내고, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)를 나타내고, X2는 산소 원자, 황 원자, -SO2-, -SO2NH- 또는 단일 결합을 나타내며, X3은 -(CH2)m-(여기서, m은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타내고, X4는 -CO-, -C(=NH)-, -SO2-, -CONH-, -CSNH-, -SO2NH-, -(CH2)rCONH-, -(CH2)rCH(OH)-,
    (여기서, r은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내고, X5는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌기 또는 단일 결합을 나타내며, R7은 수소 원자, 저급 알킬기 또는
    {여기서, R9는 산소 원자, 황 원자, NH기, NR11[여기서, R11은 저급 알킬기, 아랄킬기(이 아랄킬기는, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아실옥시기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 또는 수산기를 나타냄]를 나타내고, R10은 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 아미노기, 저급 알킬아미노기 또는 디저급 알킬아미노기를 나타냄)를 나타냄}를 나타내며, R8은 수소 원자, 저급 알킬기, 시클로알킬기(이 시클로알킬기는 저급 알킬기 또는 카르복시기로 치환되어도 좋음), 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아릴기, 헤테로아릴기{이 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자, 저급 알킬기(이 저급 알킬기는 할로겐 원자로 치환되어도 좋음), 수산기, 저급 알콕시기, 카르복시기 및 저급 알콕시카르보닐기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음}, 아랄킬기(이 아랄킬기는 할로겐 원자, 저급 알킬기, 수산기, 저급 알콕시기, 할로알킬기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 아실옥시기 중에서 선택되는 치환기 중 1개 내지 3개로 치환되어도 좋음), 또는 5원 내지 7원으로 이루어지고 질소 원자를 1개 이상 포함하여 이루어지는 포화 복소환을 나타내며, Y1은 산소 원자, -NH-, -CONH-, -NR12- 〈여기서, R12는 저급 알킬기 또는 -Y6-R13{여기서, R13은 수소 원자, 저급 알킬기 또는 아릴기(이 저급 알킬기 또는 아릴기는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기로 치환되어도 좋음)를 나타내고, Y6은 -CO-, -CO2-, -COCO2-, -SO2-, -SO2(CH2)r- 또는 -(CH2)r-(여기서, r은 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄)를 나타냄}를 나타냄〉또는 단일 결합을 나타내고, Y2는 산소 원자, 황 원자 또는 단일 결합을 나타내며, Y3은
    (여기서, s, t는 각각 동일하거나 또는 다르며, 1 내지 3의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내고, Y4는 산소 원자, -CO-, -CO2-, -SO2-, -CONH-, -CH=CH- 또는 단일 결합을 나타내며, Y5는 -(CH2)p-, -(CH2)p'-CHAk-(CH2)p"-, -(CH2)p'-CAkAk'-(CH2)p"-,(여기서, Ak, Ak'는 각각 동일하거나 또는 다르며, 저급 알킬기를 나타내고, p는 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며, p', p"는 각각 동일하거나 또는 다르며, 0 또는 1 내지 2의 정수를 나타냄) 또는 단일 결합을 나타내며, 환 A는
    또는
    {여기서, R14는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 또는 아랄킬옥시카르보닐기(이 아랄킬옥시카르보닐기는 할로겐 원자, 니트로기, 알킬기, 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기로 치환되어도 좋음)를 나타냄}를 나타내고, j는 1 또는 2를 나타내며, k는 0 또는 1을 나타내고, m, n은 각각 동일하거나 또는 다르며, 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타냄]를 나타내며, R1, R2, R3은 동일하거나 또는 다르고, 각각 수소 원자, 수산기, 저급 알킬기 또는 아릴기를 나타내며;
    상기 기들의 정의에 있어서, 저급 알킬은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타내고, 저급 알콕시는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타내며, 시클로알킬은 탄소수 3 내지 10개의 시클로알킬을 나타내고, 헤테로아릴은 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자에서 선택되는 헤테로 원자를 1개 내지 3개 포함하고 일부 포화되어 있어도 좋은 다른 환과 축합환을 형성할 수 있는 5원 내지 6원의 헤테로아릴을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이
    또는
    (상기 식 중, R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, J, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  3. 제2항에 있어서, R이
    (상기 식 중, R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, j, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  4. 제3항에 있어서, R이
    (상기 식 중, R4, R5, R6, X2, X3, X4, X5, J, k는 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  5. 제4항에 있어서, X3이 -(CH2)m-(m은 상기와 동일한 의미를 나타냄)이고, X4가이며, j가 1인 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  6. 제5항에 있어서, R6이 수소 원자, X2가 산소 원자, X5가 단일 결합인 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  7. 제1항에 있어서, R이
    (상기 식 중, R7, R8, Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, 환 A, m, n은 각각 상기와 동일한 의미를 나타냄)인 것을 특징으로 하는 일반식[I]로 표시되는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    N-메틸-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드 옥심,
    N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드,
    7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-벤질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    N-[2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일]아세트아미드,
    N-[2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일]벤즈아미드,
    3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르,
    4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르,
    4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산,
    6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-l-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1 -(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    2-[2-[4-에톡시카르보닐-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에틸]-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
    4-[2-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일]에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    1-(시클로헥실카르바모일메틸)-2-[N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]-N-에톡살릴아미노메틸]벤즈이미다졸-5-카르복스아미딘,
    N-[5-아미디노-1-(시클로헥실카르바모일메틸)벤즈이미다졸-2-일메틸]-N-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]아미노옥살산,
    7-[1-(피리딘-4-일아세틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(3-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-히드록시벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일메틸]인돌-1-카르복실산 메틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 벤질에스테르,
    N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-l-카르복사미드,
    7-[1-(인돌-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산,
    N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트아미드,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸아미노아세트산,
    7-[1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-니트로벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-헥산이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 2-카르복스아미딘,
    N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
    N-부틸-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
    N-시클로헥실-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
    N-(2-니트로페닐)-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르보티오아미드,
    7-[1-(벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산 에틸에스테르,
    3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(3-아미노프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피페리딘-4-일설파모일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-디메틸아미노아세틸피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-디메틸아미노아세틸피페리딘-2-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-4-카르복시피페리딘-1-일]-1-메틸피리디늄 염화물,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(4-아미디노페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    7-[2-(4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산, 및
    4-(2-아미디노-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  10. 제3항에 있어서,
    7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(퀴놀린-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    N-메틸-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미드 옥심,
    N-페닐-7-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리미딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    7-[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-히드록시-2-페닐에틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸글리신 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 N-메틸아미드,
    7-(1-아세틸피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-벤질설포닐피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-나프틸설포닐)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-페닐아세트이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    N-2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일]아세트아미드,
    N-2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-5-일]벤즈아미드,
    3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]-2-프로펜산 에틸에스테르,
    4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산 메틸에스테르,
    4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-카르복실산,
    6-[1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[2-[4-시아노-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-일]에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-2, 3, 4, 5-테트라히드로-1H-벤조[c]아제핀-8-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일티오)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 메틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일설포닐아미노메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    7-[1-(피리딘-4-일아세틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(3-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-히드록시벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    2-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일메틸]인돌-1-카르복실산 메틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산 벤질에스테르,
    N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르복스아미드,
    7-[1-(인돌-2-일메틸)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트산,
    N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-아세트아미드,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일아세틸아미노아세트산,
    7-[1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-니트로벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-[1-(2-아미노벤질)피페리딘-4-일메톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    7-(1-헥산이미도일피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    N-벤질-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
    N-부틸-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
    N-시클로헥실-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-설폰아미드,
    N-(2-니트로페닐)-4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-카르보티오아미드,
    7-[1-(벤즈이미다졸-2-일)피페리딘-4-일메톡시)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-1-일]피리딘-3-일]프로피온산 에틸에스테르,
    3-[4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)피페리딘-l-일]피리딘-3-일]프로피온산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-아미노피리딘-5-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(3-아미노프로피오닐)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(이미다졸-4-일아세틸)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-l-(피페리딘-4-일설파모일)피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-디메틸아미노아세틸피페리딘-4-카르복실산,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-3-일카르바모일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-디메틸아미노아세틸피페리딘-2-일카르보닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-[4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-4-카르복시피페리딘-1-일]-1-메틸피리디늄 염화물,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(4-아미디노페닐)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2, 6-디메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(2-메틸피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(1-에틸피페리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산,
    7-[2-(4-시아노피페리딘-4-일)에톡시]-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-카르복스아미딘,
    4-[2-(2-아미디노-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시)에틸]-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 에틸에스테르,
    4-(2-아미디노-6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산, 및
    4-(2-아미디노-6-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일옥시메틸)-1-(피리딘-4-일)피페리딘-4-카르복실산 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 아미딘 화합물 또는 그 염.
  11. 제1항 내지 제7항, 제9항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 억제제.
  12. 삭제
  13. 제1항 내지 제7항, 제9항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염을 유효 성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 혈액 응고 또는 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 치료제.
  14. 제1항 내지 제7항, 제9항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염을 사람을 제외한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈액 응고를 억제하는 방법.
  15. 제1항 내지 제7항, 제9항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염을 사람을 제외한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 Xa 인자를 억제하는 방법.
  16. 제1항 내지 제7항, 제9항 또는 제10항 중 어느 하나의 항에 기재된 아미딘 화합물 또는 그 염을 사람을 제외한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액 응고 또는 혈전에 의해서 야기되는 질환의 예방 또는 치료 방법.
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