PT1569912E - Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia - Google Patents

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Roopa Rai
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Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS 2-(2-HIDROXIBIFENIL-3-IL)-1H-BENZOIMIDAZOLE-5-CARBOXAMIDINA COMO INIBIDORES DO FATOR VIIA"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Campo da invenção A presente invenção refere-se a novos inibidores dos fatores Vila, IXa, Xa, Xla, em particular do Fator Vila, composições farmacêuticas que compreendem estes inibidores e métodos para a utilização destes inibidores no tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos. Os processos para a preparação destes inibidores são também divulgados. A invenção é direcionada ao âmbito do objeto tal como definido nas reivindicações.
Estado da técnica A trombose resulta de uma sequência complexa de eventos bioquímicos, conhecidos como a cascata de coagulação. Um evento desencadeador na coagulação é a ligação da serina protease Fator Vila (FVIIa), encontrada na circulação, ao fator tecidular (TF), um recetor que se encontra na superfície dos vasos sanguíneos após lesão ou inflamação. Uma vez ligado ao TF, o Fator Vila catalisa a formação da serina protease Fator Xa, que subsequentemente forma a protease final na cascata, a trombina.
As manifestações clínicas da trombose variam entre enfarte agudo do miocárdio (EAM ou ataque cardíaco) e angina instável (AI), que ocorrem nos vasos sanguíneos principais do coração (vasos coronários), e trombose venosa profunda (TVP), que consiste na formação de coágulos sanguíneos nas extremidades inferiores que muitas vezes resulta de cirurgia ortopédica da anca e joelho e de cirurgia abdominal geral e paralisia. A formação de TVP é um fator de risco para o desenvolvimento de embolia pulmonar (EP) na qual parte de um coágulo sanguíneo formado nas extremidades inferiores se separa e se desloca até ao pulmão onde bloqueia o fluxo de sangue. 0 desenvolvimento imprevisível de EP leva, muitas vezes, a um resultado fatal. A trombose pode também ser generalizada de forma sistémica, ocorrendo a formação de microcoágulos em todo o sistema vascular. Esta condição, conhecida como coagulação intravascular disseminada (CID), pode ser uma consequência de certas doenças virais, tais como o Ébola, determinados tipos de cancro, sépsis e artrite reumatoide. Uma CID grave pode levar a uma redução dramática dos fatores de coagulação devido à ativação excessiva da resposta de coagulação, o que pode resultar na falência de múltiplos órgãos, hemorragia e morte. A formação ou embolização de coágulos de sangue nos vasos sanguíneos do cérebro é o evento-chave, resultando em acidente vascular cerebral (AVC) isquêmico. Os fatores desencadeadores que levam a acidente vascular cerebral são a fibrilação atrial ou ritmo anómalo das aurículas do coração e aterosclerose seguida de trombose na artéria principal que vai do coração ao cérebro (artéria carótida). Por ano, mais de 600.000 indivíduos sofrem acidentes vasculares cerebrais nos EUA. Dois terços destas vítimas de AVC sofrem de alguma incapacidade e um terço sofre de invalidez permanente e grave. Consequentemente, existe uma necessidade de agentes antitrombóticos para o tratamento de diversas condições trombóticas. A presente invenção cumpre estas necessidades e outras associadas.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO 1. Num aspeto, a presente invenção é direcionada a um composto de fórmula I:
em que: X1 é -N- ou -CR5- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou halo; R1 é hidrogénio, alquilo, halo, carboxi ou aminocarbonilo; R2 é hidrogénio, alquilo ou halo; R3 é -CONR7R8, (em que R7 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfonoalquilo; e R8 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, aminocarboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, amino-carbonilalquilo, - (alquileno)-(OCH2CH2)n Rb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloal-quilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heterocicloalquilol-2-hidroxipropilo; ou R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino), ou -(alquileno)-CONR9R10 (em que R9 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfonoalquilo; e R10 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, amino carboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocar-bonilalquilo, - (alquileno) - (OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilocarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloal- quilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heterocicloalquil-2-hidroxipropilo; ou R9 e R19 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino);
Rx é hidrogénio, alquilo, alquiltio, halo, hidroxi, hidro-xialquilo, alcoxi, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo ou nitro; RY é hidrogénio, alquilo ou halo;
Rz é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquiltio, halo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, al-coxicarbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, al-quilsulfonilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbamimidoílo, hidroxicarbamimidoílo, alcoxicarbamimidoí-lo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alco-xissulfonilamino, alcoxissulfonilaminoalquilo, heteroci-cloalquilalquilaminocarbonilo, hidroxiaicoxialquilamino-carbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquil-carbonilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilal-quilo, oxo-heterocicloalquilo, oxo-heterocicloalquilalqui-lo, heteroarilo, heteroaralquilo, ureido, alquilureido, dialquilureido, ureidoalquilo, alquilureidoalquilo, dial-quilureidoalquilo, tioureido, tioureidoalquilo, -COR12 (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , - (alquileno) -COR12 (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , -CONR14R15 (em que R14 é hidrogénio ou alquilo e R15 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou hetero- aralquilo; ou R14 e R15 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino), -(alqui- leno)-CONR16R17 (em que R16 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R17 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou hetero- aralquilo; ou R16 e R17 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou hetero-aralquilo) , - (alquileno)-NR20R21 (em que R20 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R21 é hidrogénio, alquilo, acilo alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -S02NR22R23 (em que R22 é hidrogénio ou alquilo; e R23 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R22 e R23 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino), - (alquileno)-S02NR24R25 (em que R24 é hidrogénio ou alquilo; e R25 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR26S02NR27R28 (em que R26 e R27 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e R28 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R27 e R28 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -NR29S02NR39R31 (em que R29 e R30 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e R31 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R30 e R31 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterociclo-amino) , -CONH- (alquileno) -NR32R33 (em que R32 é hidrogénio ou alquilo; e R33 é alquilo), ou aralquilo; e R13 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi (Ci-io) , -C(0)R35 (em que R35 é alquilo, arilo, haloalquilo ou cianoalquilo), ou -C(0)OR36 (em que R36 é alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalquilo, acilo, arilo ou haloalquilo); ou estereoisómero individual, mistura de estereoisómeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, desde que quando R3 é -CONR7R8 (em que R7 é hidrogénio ou alquilo; e R8 é hidrogénio ou alquilo) , - (alquileno) -CONR9R10 (em que R9 e R10 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam pirrolidinilo), e Rz é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, halo, nitro, alcoxi, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo), pirrolidinilcarbonilo, -S02NR22R23 (em que R22 e R23 são alquilo), carbamimidoilo, alquilsulfonilamino, alquiltio, ureido, -NHC(S)NH2 ou heterocicloamino, então Rx é hidroxi ou hidroxialquilo; em que alquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquileno significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquiltio significa um radical -SR em que R é alquilo; amino significa o radical -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; acilo significa um radical -COR' em que R' é alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino alquilo, hidroxialquilo, ou alcoxialquilo; amino sulfonilo significa um radical -SO2NH2; alquilaminossulfonilo significa um radical -SO2NHR em que R é alquilo; alquilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilalquilo significa um radical -(alquileno)-SO2R em que R é alquilo; alquilsulf onilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilaminoalquilo significa um radical -(alquileno)-NHSO2R em que R é alquilo; alcoxissul-fonilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxissulfonilaminoalquilo significa um radical -(alquileno) -NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxi significa um radical -OR em que R é alquilo; alcoxicarbonilo significa um radical -COOR em que R é alquilo; alcoxicarbonilalquilo significa um radical -(alquileno)-COOR em que R é alquilo; alcoxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um grupo alcoxi; aminoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou - CORa em que Ra é alquilo; aminocarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -NRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarbonilcarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -CONRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um ou dois -CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; alcoxialquiloxi significa um radical -OR em que R é alcoxialquilo; aminoalquiloxi significa um radical -OR em que R é aminoalquilo; aminocarbonilo significa um radical -CONH2; aminocarbonilalquiloxi significa um radical -O-alquileno-CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical - (alquileno)-CONH2; alquilureido significa um radical -NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; alquilureidoalquilo significa um radical - (alquileno)-NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; arilo significa um radical hidrocarboneto monovalente aromático monocíclico ou bicíclico com 6 a 12 átomos do anel, e substituído opcionalmente, de forma independente, por um ou mais substituintes, selecionados a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, halo, nitro, -COR (em que R é alquilo), ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carboxi, ou -COOR em que R é alquilo; arilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é arilo; aralquilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é um grupo arilo; alcoxicarbamimidoilo significa um radical -C(=NH)NHOR ou -C(=N0R)NH2 em que R é alquilo; cicloalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico com três a seis átomos de carbono; carboxialquilo significa um radical - (alquileno)-COOH; carboxialquiloxi significa um radical -0- (alquileno) -C00H; carbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NH2; cianoalquilo significa um radical -(alquileno) -CN; dialquilaminossulfonilo significa um radical - SO2NRR' em que R e R' são, independentemente, alquilo; dialquilureido significa um radical -NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; dialquilureidoalquilo significa um radical - (alquileno) -NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; guanidinoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRC(NRR')NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -C0Ra em que Ra é alquilo; halo significa fluoro, cloro, bromo e iodo; haloalquilo significa um alquilo substituído por um ou mais átomos de halogénio; haloalcoxi significa um radical -OR em que R é halo alquilo; hidroxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um a cinco grupos hidroxi, desde que, se estiverem presentes dois grupos hidroxi, não estejam ambos no mesmo átomo de carbono; hidroxialquiloxi significa um radical -OR em que R é hidroxialquilo; hidroxialcoxi-alquilaminocarbonilo significa um radical -CONH-(alquileno)-0-(alquileno)OH; heterocicloalquilo significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C; heterocicloalquilcarbonilo significa um radical -COR em que R é heterocicloalquilo; heterociclo-alquilcarbonilalquilo significa um radical -(alquileno)-COR em que R é heterocicloalquilo; heterocicloalquilal-quilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heterocicloalquilalquilamino carbonilo significa um radical -CONH-(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heteroarilo significa um radical monovalente aromático monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 átomos do anel, contendo um ou mais heteroátomos do anel selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo os restantes átomos do anel carbono, sendo o anel do heteroarilo substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados, de forma independente, a partir do alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, aminoalquilo, guanidi- noalquilo, halo, nitro, ciano, amino, alquilo ou dialquilamino, hidroxi, carboxi ou -COOR em que R é alquilo; heteroarilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é heteroarilo; heteroaralquilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é um heteroarilo; heterocicloamino significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0, ou S (0) n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C, desde que, pelo menos, um dos heteroátomos seja azoto e em que um ou dois átomos de carbono é substituído opcionalmente por um grupo carbonilo, sendo o anel do heterocicloamino substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, halo, ciano, carboxi, -C0NRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo) ou -COOR em que R é alquilo; hidroxicarbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NH0H ou -C (=N0H)NH2. 2. Opcionalmente, em que: R3 é -CONR7R8 (em que R7 é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo ou fosfonoalquilo; e R8 é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, -(alquileno) -(OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcar-bonilamino), aminoalquilo, amino carbonilalquilo, aminocar-bonilcarboxialquilo, aminocarboxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, fosfonoalquilo, sulfoalquilo, trimetilamo-nioalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou hetereocicloalquilalquilo; ou R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam hetero-cicloalquilamino), ou -(alquileno)-CONR9R10 (em que R9 é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo ou fosfonoalquilo; e R10 é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, - (alquileno) - (OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcarbonilamino), aminoalquilo, amino carbonilalquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, aminocarboxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, fosfonoalquilo, sulfoalquilo, trimetilamonioalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ou heterocicloalquilalquilo; ou R9 e R19 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino), em que quaisquer anéis contendo R3 são substituídos opcionalmente por um a seis grupos selecionados, de forma independente, a partir de hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, alco-xicarbonilo, amino alquilo, guanidinoalquilo, alquilo ou -CONRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo); e
Rz é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquil-tio, halo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquiloxi, aminoal-quiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalco-xi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbo-nilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonil-alquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbamimidoilo, hidroxicarbamimidoilo, alcoxicarbamimidoilo, alquilsulfonil-amino, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxissulfonilamino, al-coxissulfonilaminoalquilo, heterocicloalquilalquilaminocar-bonilo, hidroxialcoxialquilaminocarbonilo, heterocicloal-quilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, heteroci-cloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxo-heterocicloalqui-lo, oxo-heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, hetero-aralquilo, ureido, alquilureido, dialquilureido, ureidoal-quilo, alquilureidoalquilo, dialquilureidoalquilo, tiourei-do, tioureidoalquilo, -COR12 (em que R12 é alquilo, halo-alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalqui-lo) , - (alquileno) -COR12 (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , -CONR14R15 (em que R14 é hidrogénio ou alquilo; e R15 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R14 e R15 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloami-no) , - (alquileno)-CONR16R17 (em que R16 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R17 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R16 e R17 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo), - (alquileno) -NR20R21 (em que R20 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R21 é hidrogénio, alquilo, acilo, alco-xicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralqui-lo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -S02NR22R23 (em que R22 é hidrogénio ou alquilo; e R23 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R22 ou R23 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -S02NR24R25 (em que R24 é hidrogénio ou alquilo; e R25 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR26S02NR27R28 (em que R26 e R27 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e R28 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R27 e R28 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino), - (alquileno)-NR29S02NR39R31 (em que R29 e R30 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; é R31 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R30 e R31 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -CONH-(alquileno)-NR32R33 (em que R32 é hidrogénio ou alquilo; e R33 é alquilo), ou aralquilo; e R13 é hidrogénio, hidroxi, alcoxi (Ci-io) , -C(0)R35 (em que R35 é alquilo, arilo, haloalquilo ou cianoalquilo), ou -C(0)OR36 (em que R36 é alquilo, hidroxialquilo, acilo ou haloalquilo); ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 1 1
Num aspeto esta invenção é direcionada a um composto de fórmula Ia em que:
R1 é -CONR7R8, -CH2CONR9R10 ou -C (CH3) 2CONR9R10; R7 é hidrogénio ou metilo; R9 é hidrogénio ou metilo; R8 é aminocarbonilmetilo, 1,2-diaminocarboniletilo, 2-amino carbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-car-boxietilo, carboximetilo, 2-carboxi-3-[2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi]-propilo, dimetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-l-hidroxi-metiletilo, 1,2-dicarboxietilo, metilo, 2-[2-(2-metilami-noetoxi)etoxi]etilo, 2-(4-metilpiperazin-l-il)etilo, 2-morfolina-4- iletilo, 2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexilo, 2-piperazin-l-iletilo, 2-sulfoetilo, 3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetilo, 2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroxi-metil-tetra-hidro-piran-3-ilo, 2,4,5-tri-hidroxi-6-hidro-ximetil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil-metilo, trimetil-amonioetilo ou 2-fosfonoetilo; R10 é aminocarbonilmetilo, 1,2-diaminocarboniletilo, 2-aminocarbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-carboxietilo, carboximetilo, 2-carboxi-3-[2-(2- etoxi-eto-xi)-etoxi]-propilo, dimetilaminometilo, 3-dimetilaminopro-pilo, 2-hidroxi-l, 1- bis-hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-l- 1 hidroximetiletilo, 1,2-dicarboxietilo, metilo, 2-[2-(2-me-tilaminoetoxi)etoxi]etilo, 2 - (4-metilpiperazin-l-il)etilo, 2-morfolina-4- iletilo, 2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexilo, 2-piperazin-l-iletil, 2-sulfoetilo, 3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetilo, 2,4,5-tri-hidroxi-6-hidro-ximetil-tetra-hidro-piran-3-il, 2,4,5-tri-hidroxi-6-hidro- ximetil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil-metilo, trimetil-amonioetilo ou 2-fosfonoetilo;
Rz é amino sulfonilo ou ureidometilo; e R13 é hidrogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 4. Opcionalmente, em que: R3 é -CONR7R8, -CH2CONR1R10 ou -C (CH3) 2CONR1R10; R7 é hidrogénio; R1 é hidrogénio; R8 é aminocarbonilmetilo, 2-aminocarbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-carboxietilo, carboximetilo ou 1.2- dicarboxietilo; R10 é aminocarbonilmetilo, 2-aminocarbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-carboxietilo, carboximetilo ou 1.2- dicarboxietilo; e
Rz é amino sulfonilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 2 3 1 2
Opcionalmente, em que o composto de fórmula 3
Ia é: ácido { 2 — [ 5 — (5-carbamimidoil-líí-benzimidazol-2-il) -6,2'- di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino} -succi- nico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 6. Num aspeto, a presente invenção é dire cionada a uma composição farmacêutica que compreende um veiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de qualquer dos parágrafos 1 a 5 acima, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 7. Num aspeto, a presente invenção é dire cionada à utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para utilização num método de tratamento de uma doença num animal mediada pelo Fator
Vila. 8. Opcionalmente, em que o distúrbio é um distúrbio tromboembólico. 1 1
Num aspeto, a presente invenção é dire cionada à utilização do composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 5, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a produção de um medicamento para tratamento de uma doença tromboembólica, em que o medicamento se destina a ser utilizado com outro (s) agente (s) antico-agulante(s) independentemente selecionado(s) a partir de um grupo que consiste num inibidor da trombina, num fator IXa, num inibidor do fator Xa, Aspirin® e Plavis®. 10. Num aspeto, a presente invenção é direcionada ao composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de tratamento de uma doença num animal mediada pelo Fator Vila. 11. Opcionalmente, em que o distúrbio é um distúrbio tromboembólico. 12. Num aspeto, a presente invenção é direcionada ao composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o composto destina-se a ser administrado juntamente com outro(s) agente(s) anticoagulante(s) independentemente selecionado(s) a partir de um grupo que consiste num inibidor da trombina, num fator IXa, num inibidor do fator Xa, Aspirin® e Plavis®. 13. Num aspeto, a presente invenção é direcionada a um método de inibição da coagulação de uma amostra biológica in vitro, que compreende a administração de um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 5, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 14. Num aspeto, a presente invenção é dire- cionada a um processo de preparação de um composto do parágrafo 1 em que X1 é -N-, que compreende a reação de um composto de Fórmula II:
com um composto de Fórmula III: em que:
R3 é -CONR7R8, (em que R7 é hidrogénio, alquilo, hidro-xialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfonoalquilo; e R8 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, aminocarboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, amino-carbonilalquilo, - (alquileno)-(OCH2CH2)n Rb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloal-quilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heterocicloalquilol-2-hidroxipropilo; ou R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino), ou -(alquileno)-CONR9R10 (em que R9 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxi-alquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfonoalquilo; e R10 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, amino carboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, amino-carbonilalquilo, - (alquileno) - (OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilocarbonilamino) , arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloal-quilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heterocicloalquil-2-hidroxipropilo; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino); e
Rz é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquiltio, halo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialcoxiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcxi-carbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfo-nilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbamimi- doílo, hidroxicarbamimidoílo, alcoxicarbamimidoílo, alquil-sulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxissulfonil-amino, alcoxissulfonilaminoalquilo, heterocicloalquilalquil-aminocarbonilo, hidroxialcoxialquilaminocarbonilo, heteroci-cloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, hete-rocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxo-heterociclo-alquilo, oxo-heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, hetero-aralquilo, ureido, alquilureido, dialquilureido, ureidoal-quilo, alquilureidoalquilo, dialquilureidoalquilo, tiourei-do, tioureidoalquilo, -COR12 (em que R12 é alquilo, haloal-quilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , - (al- quileno)-COR12 (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , -CONR14R15 (em que R14 é hidrogénio ou alquilo; e R15 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , - (alquileno) -CONR16R17 (em que R16 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R17 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo), -(al quileno) -NR20R21 (em que R20 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R21 é hidrogénio, alquilo, acilo, alco-xicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -S02NR22R23 (em que R22 é hidrogénio ou alquilo; e R23 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R22 ou R23 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -S02NR24R25 (em que R24 é hidrogénio ou alquilo; e R25 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR26S02NR27R28 (em que R26 e R27 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e R28 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R27 e R28 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino), - (alquileno)-NR29SO2NR30R31 (em que R29 e R30 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e R31 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R30 e R31 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -CONH-(alquileno)-NR32R33 (em que R32 é hidrogénio ou alquilo; e R33 é alquilo), ou aralquilo; e R13 é hidrogénio; (i) modificando opcionalmente qualquer um dos grupos R1, R2, R3, Rx, Ry, Rz e R13; (ii) isolando opcionalmente estereoisómeros individuais; (iii) preparando opcionalmente um sal de adição ácido; e (iv) preparando opcionalmente uma base livre; em que alquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquileno significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquiltio significa um radical -SR em que R é alquilo; amino significa o radical -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo; acilo significa um radical -COR' em que R' é alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino alquilo, hidroxialquilo ou alcoxialquilo; amino sulfonilo significa um radical -SO2NH2; alquilaminossulfonilo significa um radical -SO2NHR em que R é alquilo; alquilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilalquilo significa um radical -(alquileno) -SO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alquilo; alquilsulf onilaminoalquilo significa um radical -(alquileno)-NHSO2R em que R é alquilo; alcoxissulfonilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxissulfo-nilaminoalquilo significa um radical -(alquileno)-NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxi significa um radical -OR em que R é alquilo; alcoxicarbonilo significa um radical -COOR em que R é alquilo; alcoxicarbonilalquilo significa um radical -(alquileno)-COOR em que R é alquilo; alcoxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um grupo alcoxi; aminoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou urn radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -NRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarbonilcarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -CONRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um ou dois -CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo; alcoxialquiloxi significa um radical -OR em que R é alcoxialquilo; aminoalquiloxi significa um radical -OR em que R é aminoalquilo; amino-carbonilo significa um radical -CONH2; aminocarbonilalquiloxi significa um radical - O-alquileno-CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical - (alquileno)-CONH2; alquilureido significa um radical -NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; alquil-ureidoalquilo significa um radical -(alquileno)-NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; arilo significa um radical hidrocarboneto monovalente aromático monocíclico ou bicíclico com 6 a 12 átomos do anel, e substituído opcionalmente, de forma independente, por um ou mais substituintes, selecionados a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, halo, nitro, -COR (em que R é alquilo), ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carboxi ou -COOR em que R é alquilo; arilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é arilo; aralquilo significa um radical - (alquileno)-R em que R é um grupo arilo; alcoxicarbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NHOR ou -C(=N0R)NH2 em que R é alquilo; ciclo-alquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico com três a seis átomos de carbono; carboxialquilo significa um radical -(alquileno)-COOH; carboxialquiloxi significa um radical -0-(alquileno)-COOH; carbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NH2; cianoal-quilo significa um radical -(alquileno)-CN; dialquiloami-nossulfonilo significa um radical - SO2NRR' em que R e R' são, independentemente, alquilo; dialquilureido significa um radical -NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; dialquilurei-doalquilo significa um radical -(alquileno)-NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; guanidinoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRC (NRR' ) NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -C0Ra em que Ra é alquilo; halo significa fluoro, cloro, bromo, e iodo; haloalquilo significa alquilo substituído por um ou mais átomos de halogénio; haloalcoxi significa um radical -0R em que R é haloalquilo; hidroxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou urn radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um a cinco grupos hidroxi, desde que, se estiverem presentes dois grupos hidroxi, não estejam ambos no mesmo átomo de carbono; hidroxialquiloxi significa um radical -OR em que R é hidroxialquilo; hidroxialcoxialquilaminocarbonilo significa um radical -CONH-(alquileno)-0-(alquileno)OH; he-terocicloalquilo significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S (0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C; heterociclo-alquilcarbonilo significa um radical -COR em que R é heterocicloalquilo; heterocicloalquilcarbonilalquilo significa um radical -(alquileno)-COR em que R é heterocicloalquilo; heterocicloalquilalquilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heterocicloalquilalquilamino carbonilo significa um radical -CONH-(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heteroarilo significa um radical monovalente aromático monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 átomos do anel, contendo um ou mais heteroátomos do anel selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo os restantes átomos do anel carbono, sendo o anel do heteroarilo substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados, de forma independente, a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, aminoalquilo, guanidinoalquilo, halo, nitro, ciano, amino, alquilo ou dialquiloamino, hidroxi, carboxi ou -C00R em que R é alquilo; heteroarilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é heteroarilo; heteroaralquilo significa um radical - (alquileno)-R em que R é um heteroarilo; heterocicloamino significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C, desde que, pelo menos, um dos heteroátomos seja azoto e em que um ou dois átomos de carbono é substituído opcionalmente por um grupo carbonilo, sendo o anel do heterocicloamino substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, halo, ciano, carboxi, -CONRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo), ou -COOR em que R é alquilo; hidroxicarbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NHOH ou -C(=NOH)NH2 .
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Os termos seguintes, tal como utilizados na presente memória descritiva e reivindicações, destinam-se a ter os significados abaixo definidos, exceto se indicado o contrário ou se utilizados na designação de um composto. "Alquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, 2-propilo, butilo (incluindo todas as formas isoméricas) e pentilo (incluindo todas as formas isoméricas) . "Alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono como, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno e pentileno. "Alquenileno" significa um radical hidrocarboneto divalente linear com dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono, contendo uma ou duas ligações duplas como, por exemplo, etenileno, propenileno e 2-metilpropenileno. "Alquiltio" significa um radical -SR em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio (incluindo todas as formas isoméricas) e butiltio (incluindo todas as formas isoméricas). "Amino" significa o radical -NRR' em que Re R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que
Ra é alquilo, por exemplo, -NH2, metilaminoetilo, 1,3- diaminopropilo e acetilaminopropilo. "Acilo" significa um radical -COR' em que R' é alquilo, alcoxi, haloalquilo, aminoalquilo, hidroxialquilo ou alcoxialquilo conforme definido no presente documento, por exemplo, acetilo, trifluoroacetilo e hidroximetil-carbonilo. "Aminossulfonilo" ou "sulfamoílo" significa um radical -SO2NH2. "Alquilaminossulfonilo" significa um radical -SO2NHR em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metilaminossulfonilo e etilamino-sulfonilo. "Alquilsulfonilo" significa um radical -SO2R em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo e n- ou iso-propilsulfonilo. "Alquilsulfonilalquilo" significa um radical - (alquileno)-SO2R em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo e n- ou iso-propilsulfoniletilo. "Alquilsulfonilamino" significa um radical -NHSO2R em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metilsulfonilamino, etilsulfonilamino e n- ou iso-propilsulfonilamino. "Alquilsulfonilaminoalquilo" significa um radical -(alquileno)-NHSO2R em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metilsulfonilaminometilo, etilsulfonil-aminometilo e n- ou iso-propilsulfonilamino etilo. "Alcoxissulfonilamino" significa um radical -NHSO2R em que R é alcoxi conforme aqui definido, por exemplo, metoxissulfonilamino e etoxissulfonilamino. "Alcoxissulfonilaminoalquilo" significa um radical - (alquileno) -NHSO2R em que R é alcoxi como aqui definido, por exemplo, metoxissulfonilaminometilo e etoxissulf on ilami nome ti lo . "Alcoxi" significa um radical -OR em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi ou 2-propoxi, n-, iso- ou terc-butoxi. "Alcoxicarbonilo" significa um radical -COOR em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metoxicarbonilo e etoxicarbonilo. "Alcoxicarbonilalquilo" significa um radical - (alquileno)-COOR em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metoxicarbonilmetilo e etoxicarbonilmetilo. "Alcoxialquilo" significa um radical hidro-carboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um grupo alcoxi, preferencialmente um ou dois grupos alcoxi, conforme definido acima, por exemplo, 2-metoxietilo, 1-, Ιου 3-metoxipropilo e 2-etoxietilo. "Aminoalquilo" significa um radical de hidr-carboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por pelo menos um, preferencialmente um ou dois, -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo, por exemplo, aminometilo, metilamino etilo, 1,3-diaminopropilo e acetilaminopropilo. "Aminocarboxialquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -NRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo, por exemplo, 1-amino-l-carboxipentilo. "Aminocarbonilcarboxialquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -CONRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo, por exemplo, 1-aminocarbonil-l-carboxipentilo. "Aminocarbonilalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um ou dois -CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo, por exemplo, aminocarbonilmetilo, metilaminocarbonilmetilo e acetilaminocarbonilpropilo. "Alcoxialquiloxi" significa um radical -OR em que R é alcoxialquilo conforme definido acima, por exemplo, 2-metoxietiloxi, 1-, 2- ou 3-metoxipropiloxi e 2-etoxi-etiloxi. "Aminoalquiloxi" significa um radical -OR em que R é aminoalquilo conforme definido acima, por exemplo, 2-aminoetiloxi, 1-, 2- ou 3-metilaminopropiloxi. "Aminocarbonilo" ou "carbamoílo" significa um radical -CONH2. " Aminocarbonilalquiloxi" significa um radical -O-alquileno-CONRR" em que R e R' são, independentemente, hidrogénio ou alquilo conforme definido acima, por exemplo, 2-aminocarboniletiloxi e aminocarbonilme-tiloxi. "Aminocarbonilalquilo" significa um radical - (al- quileno)-CONH2, por exemplo, aminocarbonilmetilo, aminocar- boniletilo, 1-, 2- ou 3-aminocarbonilpropilo. "Alquilureido" significa um radical -NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo, por exemplo, metilureidometilo. "Alquilureidoalquilo" significa um radical - (al-quileno)-NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo, por exemplo, metilureidometilo. "Arilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente aromático monociclico ou biciclico com 6 a 12 átomos do anel, e substituído opcionalmente, de forma independente, por um ou mais substituintes, preferencialmente um, dois ou três substituintes, selecionados a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, halo, nitro, - COR (em que R é alquilo) , ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carboxi ou -COOR em que R é alquilo. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, fenilo, bifenilo, 1-naftilo e 2-naftilo e derivados dos mesmos. "Arilsulfonilo" significa um radical -SO2R em que R é arilo conforme definido acima, por exemplo, fenil-sulfonilo. "Aralquilo" significa um radical -(alquileno)-R em que R é um grupo arilo conforme definido acima, por exemplo, benzilo, feniletilo, 3-(3-clorofenilo)-2-metilpen-tilo. "Alcoxicarbamimidoílo" significa um radi cal -C(=NH)NHOR ou -C(=N0R)NH2 em que R é alquilo conforme definido acima, por exemplo, metoxicarbamimidoil. "Cicloalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico com três a seis átomos de carbono, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, preferencialmente ciclopropilo. "Carboxilalquilo" significa um radical - (al-quileno)-COOH, por exemplo, carboximetilo, carboxiletilo, 1-, 2- ou 3-carboxilpropilo. "Carboxialquiloxi" significa um radical -0-(al-quileno)-COOH, por exemplo, carboximetiloxi e carboxi-etiloxi. "Carbamimidoílo" significa um radical -C(=NH)NH2, ou um derivado protegido do mesmo. "Cianoalquilo" significa um radical -(alquileno)-CN, por exemplo, cianometilo, cianoetilo e cianopropilo. "Dialquilaminossulfonilo" significa um radical -SO2NRR' em que R e R' são, independentemente, alquilo conforme definido acima, por exemplo, dimetilaminossulfonilo ou metiletilamino-sulfonilo. "Dialquilureido" significa um radical -NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R' ' são, inde pendentemente, alquilo, por exemplo, dimetilureido. "Dialquilureidoalquilo" significa um radical -(alquileno)-NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R'1 são, independentemente, alquilo, por exemplo, dimetilureidometilo. "Guanidinoalquilo" significa um radical hidro-carboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por pelo menos um, preferencialmente um ou dois, -NRC(NRR')NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo, por exemplo, guanidinometilo, N'-metil-aminoetilo, 2-(Ν' ,N' ,N" ,N"-tetrametil-quanidino)-etilo. "Halo" significa fluoro, cloro, bromo e iodo, preferencialmente fluoro ou cloro. "Haloalquilo" significa alquilo substituído por um ou mais átomos de halogénio, preferencialmente um a três átomos de halogénio, preferencialmente flúor ou cloro, incluindo os substituídos por diferentes halogénios, por exemplo, -CH2C1, -CF3, -CHF2. -ocf3, -ochf2. "Haloalcoxi" significa um radical -OR em que R é haloalquilo conforme definido acima, por exemplo, -0CH2C1, "Haloalquiltio" significa um radical -SR em que R é haloalquilo conforme definido acima.
"Haloalquilsulfonilo" significa um radical -SO2R em que R é haloalquilo conforme definido acima. "Hidroxialquilo" significa um radical hidro- carboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um a cinco grupos hidroxi, desde que, se estiverem presentes dois grupos hidroxi, não estejam ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hi-droxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibu-tilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxi- propilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-di-hidroxi- butilo, 3,4-di-hidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hidro-xipropilo, preferencialmente 2-hidroxietilo, 2,3-di-hi-droxipropilo e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. "Hidroxialquiloxi" significa um radical -OR em que R é hidroxialquilo conforme definido acima, por exemplo, 2-hidroxietiloxi e 3-hidroxipropiloxi. "Hidroxialquilcarbonilo" significa um radical -COR em que R é hidroxialquilo conforme definido acima. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, hidro-ximetilcarbonilo e 2-hidroxietilcarbonilo. "Hidroxialcoxialquilaminocarbonilo" significa um radical -CONH-(alquileno)-0-(alquileno) OH em que alquileno é conforme definido acima, por exemplo, -CONH-(CH2) 2-O-(CH2) 2OH. "Heterocicloalquilo" significa um grupo monovalen-te cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C. 0 anel do heterocicloalquilo pode ser substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, preferencialmente um ou dois substituintes, selecionados de forma independente a partir de alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, 3,5,6-tri-hidroxi-2-hidroximetil-tetra-hidropiran-3-ilo, 4,5-di-hidro-xi-2-hidroximetil-6-(4,5,6-tri-hidroxi-2-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-iloxi)-tetra-hidro-piran-3-ilo, heteroaral-alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, halo, ciano, carboxi, -C00R (em que R é alquilo conforme definido acima) ou -C0NRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo), ou um derivado protegido do mesmo. Mais especificamente, o termo heterocicloalquilo inclui, mas não está limitado a, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tetra-hidropiranilo e tiomorfolina. "Heterocicloalquilcarbonilo" significa um radical -COR em que R é heterocicloalquilo conforme definido acima.
Mais especificamente, o termo heterocicloalquilcarbonilo inclui, mas não está limitado a, 1-pirrolidinocarbonilo, 1-piperidinocarbonilo, 4-morfolinocarbonilo, 1-piperazinocar-bonilo, 2-tetra-hidropiranilcarbonilo e 4-tiomorfolinocarbonilo e e derivados dos mesmos. "Heterocicloalquilcarbonilalquilo" significa um radical -(alquileno)-COR em que R é heterocicloalquilo conforme definido acima. Mais especificamente, o termo heterocicloalquilcarbonilo inclui, mas não está limitado a, 1-pirrolidinocarbonilmetilo, 1-piperidinocarbonilme-tilo, 4-morfolinocarboniletilo, 1-piperazinocarbonilmetilo e os derivados dos mesmos. "Heterocicloalquilalquilo" significa um radical -(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo conforme definido acima. Mais especificamente, o termo heterocicloalquilalquilo inclui, mas não está limitado a, pir-rolidin-l-ilmetilo, piperidin-l-ilmetilo, 2-morfolin-l-il-etilo, piperazin-l-iletilo e os derivados dos mesmos. "Heterocicloalquilalquilaminocarbonilo" significa um radical -CONH- (alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo conforme definido acima. Mais especificamente, o termo heterocicloalquilalquilamino-carbonilo inclui, mas não está limitado a, 1-pirrolidinoetil-aminocarbonilo, 1-piperidino-etil-aminocarbonil, 4-morfolinoetilcarbonilo, 1-piperazi-noetilaminocarbonilo e 4- tiomorfolinopropilaminocarbonilo e os derivados dos mesmos. "Heteroarilo" significa um radical monovalente aromático monociclico ou biciclico com 5 a 10 átomos do anel, contendo um ou mais, preferencialmente um ou dois, heteroátomos do anel selecionados a partir de N, O ou S, sendo os restantes átomos do anel carbono. O anel do heteroarilo é substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, preferencialmente um ou dois substituintes, selecionados de forma independente a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, aminoalquilo, guanidinoal-quilo, halo, nitro, ciano, amino, alquilo ou dialquilamino, hidroxi, carboxi ou -COOR em que R é alquilo conforme definido acima. Mais especificamente, o termo heteroarilo inclui, mas não está limitado a, piridilo, pirrolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, indolilo, quinolilo, pira-zina, pirimidina, piradizina, oxazole, isooxazolilo, benzoxazole, quinolina, isoquinolina, benzopiranilo e tia-zolilo. "Heteroarilsulfonilo" significa um radical -SO2R em que R é heteroarilo conforme definido acima, por exemplo, piridilsulfonilo e furanilsulfonilo. "Heteroaralquilo" significa um radical - (al-quileno)-R em que R é um grupo heteroarilo conforme definido acima, por exemplo, piridilmetilo, furanilmetilo, indolilmetilo e pirimidinilmetilo. "Heterocicloamino" significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir do N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C, desde que, pelo menos, um dos heteroátomos seja azoto e em que um ou dois átomos de carbono sejam substituídos opcionalmente por um grupo carbonilo. 0 anel do hetero-cicloamino pode ser substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, preferencialmente um ou dois subs-tituintes, selecionados de forma independente a partir de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, halo, ciano, carboxi, -CONRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo) , ou -COOR em que R é alquilo conforme definido acima. Mais especificamente, o termo heterocicloamino inclui, mas não está limitado a, pirrolidina, piperidina, piperazina e tiomorfolina e os derivados dos mesmos. "Hidroxicarbamimidoílo" significa um radical -C(=NH)NHOH ou -C(=NOH)NH2. A presente divulgação também inclui derivados e derivados protegidos de compostos de Fórmula I. Por exemplo, quando compostos de Fórmula I contêm um átomo de azoto oxidável (por exemplo, quando um composto de Fórmula I contém uma piridina, amino, alquilamino, piperidina, piperazina, morfolina ou grupo dialquilamino), o átomo de azoto pode ser convertido num N-óxido através de métodos bem conhecidos na técnica.
Da mesma forma, quando compostos de Fórmula I contêm grupos, tais como hidroxi, carboxi, carbonilo, tiol ou qualquer grupo que contenha um átomo (s) de azoto, estes grupos podem ser protegidos por grupos de proteção adequados. Uma lista completa dos grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Os derivados protegidos dos compostos de Fórmula I podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica.
Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica pretendida do composto-mãe. Tais sais incluem: sais de adição de ácido, formados por ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ou formados por ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succí-nico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossul-fónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2- hidroxietanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido 4-clorobenzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 4-toluenossulfónico, ácido canforossulfónico, ácido glucoheptónico, 4,4'-metilenobis-(ácido 3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâ-mico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico; ou sais formados quando um protão ácido presente no composto-mãeé substituído por um ião metálico, por exemplo, um ião metálico alcalino, um ião alcalino-terroso ou um ião de alumínio, ou coordena com uma base orgânica, tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina e N-metilglucamina. Entende-se que os sais farmaceuticamente aceitáveis são não tóxicos. Informações adicionais sobre sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontradas em Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985.
Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção que contêm um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racémicas. É bem sabido na técnica como preparar formas oticamente ativas, por exemplo, através de resolução de materiais. Muitos isómeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=C, podem estar presentes nos compostos descritos na presente invenção e todos estes isómeros estáveis estão contemplados na presente invenção. Os isómeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Todas as formas quirais, enantio-méricas, diastereoméricas e racémicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura (que representa um composto de Fórmula I) são pretendidas, a não ser que a estereoquimica especifica ou a forma isomérica seja espe-cificamente indicada.
Determinados compostos de Fórmula I existem em equilíbrio tautomérico. Os compostos de Fórmula I, os quais existem como tautómeros, são nomeados, ilustrados ou de outra forma descritos neste requerimento como um possível tautómero. No entanto, considera-se que todos os tautómeros possíveis destinam-se a ser abrangidos por tais nomes, ilustrações e descrições e estão no âmbito da presente invenção. Por exemplo, no composto de Fórmula I, o grupo -C(=NR13)NH2 pode ser convertido por tautómero no grupo -C (=NH)NHR13. Adicionalmente, tal como aqui utilizado, o termo alquilo inclui todas as formas isoméricas possíveis do referido grupo alquilo, embora sejam apresentados apenas alguns exemplos. Além disso, quando os grupos cíclicos, tais como o arilo, heteroarilo e heterocicloalquilo, são substituídos, incluem todos os isómeros posicionais, embora sejam apresentados apenas alguns exemplos. "Oxo-heterocicloalquilo" significa um grupo mono- valente cíclico saturado ou não saturado (desde que não seja aromático) com 3 a 8 átomos do anel em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C em que um dois dos átomos de carbono é/são substituído(s) por um grupo oxo (C=0). 0 anel oxo-heterocicloalquilo pode ser substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, preferencialmente um ou dois substituintes, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaral-quilo, haloalquilo, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alco-xialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, alcoxi, ciano, carboxi ou -COOR em que R é alquilo conforme definido acima. Mais especificamente, o termo heterocicloalquilo inclui, mas não está limitado a, 2 ou 3-oxopirrolidin-l-ilo, 2, 3 ou 4-oxopiperidina, 3-oxomorfolina, 2-oxo-pipe-razina, 2-oxotetra-hidropiranilo, 3-oxotiomorfolina, 2-imidazolidona e derivados dos mesmos. "Oxo-heterocicloalquilalquilo" significa um radical - (alquileno)-R em que R é um grupo oxo-hetero-cicloalquilalquilo como definido acima. Mais especifica-mente, o termo oxo-heterocicloalquilalquilo inclui, mas não está limitado a, 2 ou 3-oxopirrolidin-l-il-(metilo, etilo ou propilo), 2, 3 ou 4-oxopiperidin-l-il-(metilo, etilo ou propilo), 3-oxomorfolina4-il-(metilo, etilo ou propilo), 2-oxopiperazin-l-il-(metilo, etilo ou propilo), 2-oxotetra-hidro-piran-3-il-(metilo, etilo ou propilo), 3-oxotiomorfolin-4-il-(metilo, etilo ou propilo), 2-imidazolidon-l-il-(metilo, etilo ou propilo) e derivados dos mesmos. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode, mas não necessita de, ocorrer e que a descrição inclui casos em que o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "grupo heterocicloalquilo opcionalmente mono- ou di-substituído por um grupo alquilo" significa que o alquilo pode mas não necessita de estar presente, e a descrição inclui situações em que o grupo heterocicloalquilo é mono- ou di-substituído por um grupo alquilo e situações em que o grupo heterocicloalquilo não é substituído pelo grupo alquilo.
Um "veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável" significa um veículo ou um excipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejável, e inclui um veículo ou um excipiente que é aceitável para uso veterinário, bem como para uso farmacêutico humano. "Um veículo/excipiente farmaceuticamente aceitável", tal como utilizado na memória descritiva e reivindicações, inclui tanto um como mais do que um desses excipientes. "Fosfoalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por pelo menos um, preferencialmente um ou dois, -P (0) (OH)2, por exemplo, fosfometilo, 2-fosfoetilo, l-metil-2-fosfoetilo e 1,3-difos- fopropilo. "Sulfoalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por pelo menos um, preferencialmente um ou dois, -SOOH, por exemplo, sulfometilo, 2-sulfoetilo, l-metil-2-sulfoetilo e 1,3-disulfopropilo. "Tratar" ou "tratamento" de uma doença inclui, de acordo com aspetos da presente divulgação: (1) prevenção da doença, ou seja, fazer com que os sintomas clínicos da doença não se desenvolvam num mamífero que possa estar exposto ou predisposto à doença, mas que ainda não sente nem apresenta sintomas da doença, (2) inibição da doença, isto é, paragem ou redução do desenvolvimento da doença ou dos seus sintomas clínicos, ou (3) alívio da doença, isto é, causar a regressão da doença ou dos seus sintomas clínicos.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto de Fórmula I que, quando administrada a um mamífero para o tratamento de uma doença, é suficiente para efetuar esse tratamento da doença de acordo com aspetos da presente divulgação. A "quantidade terapeuticamente eficaz" irá variar dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado. "Tioureido" significa um radical -NRC(S)NR'R" em que R, R' e R" são, independentemente, hidrogénio ou alquilo. "Tioureidoalquilo" significa um radical (alquileno)-NRC(S) NR'R" em que alquileno é conforme definido acima. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, tioureidometilo e tioureidoetilo. "Trimetilamonioalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -N+(CH3), por exemplo, trimet ilamoniometilo e 2-amonioetilo. "Ureido" significa um radical -NHCONH2. "Ureidoalquilo" significa um radical -(alquileno) -NHCONH2 em que alquileno é conforme definido acima. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, ureidometilo e ureidoetilo.
Os compostos da presente divulgação estão numerados da seguinte forma:
Os compostos representativos de Fórmula I da presente divulgação, em que R1, R2 e RY são hidrogénio; X1 é -N-e X2, X3 e X4 são carbono, são descritos na Tabela I abaixo.
Tabela I
(continuação)
Os compostos representativos de Fórmula I da presente divulgação, em que R1, R2 e RY são hidrogénio; X2 é -N- e X1, X3 e X4 são carbono, são divulgados na Tabela II abaixo.
Tabela II
Os compostos de Fórmula I e os intermediários e substâncias de partida utilizados na sua preparação são designados geralmente pelo AutoNom 4.0 (Beilstein Information Systems, Inc.).
Formas de realização preferidas
Embora a definição mais ampla da presente invenção seja apresentada no Sumário da Invenção, determinados compostos de Fórmula I são preferidos. Por exemplo: (I) Um grupo preferido de compostos é representado pela Fórmula Ia, conforme definido no parágrafo 3 acima. (a) Dentro do grupo Ia acima, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é hidrogénio. (b) Dentro do grupo Ia acima, outro grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é halo, preferencialmente cloro ou fluoro, mais preferencialmente fluoro. (c) Dentro do grupo Ia acima, outro grupo mais pre ferido de compostos é aquele em que R3 é -SO2NHCOR6 em que R6 é conforme definido nos seus termos mais amplos no Sumário da Invenção. Preferencialmente, R6 é alquilo, aralquilo, arilo, heteroaralquilo ou he-terocicloalquilalquilo. Mais preferencialmente, R3 é aminossulfonilo, -SO2NHCOCH3, 2-feniletilcarbonil-aminossulfonilo, fenilcarbonilaminossulfonilo, 3-fe-nilpropilcarbonilaminossulfonilo, benzilcarbonilami-nossulfonilo, 2 - (3,4-diclorofenil)etilcarbonilami- nossulfonilo, 2-piridin-3-iletilcarbonilaminossulfo-nilo, 2-piperidin-3-iletilcarbonilaminossulfonilo.
Ainda mais preferencialmente, R3 é -SO2NHCOCH3. (d) Dentro do grupo Ia acima, ainda um outro grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é -CONR7R8 (em que R7 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo ou alcoxialquilo e R8 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoal-quilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, hetero-aralquilo ou hetereocicloalquilalquilo ou R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino, em que todos os anéis que incluam R3 são substituídos opcionalmente por um ou dois grupos selecionados, de forma independente, a partir de hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo ou -CONRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo. Preferencialmente, R7 é hidrogénio ou alquilo e R8 é hidrogénio, alquilo, aralquilo ou heteroaralquilo, ou R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino. Mais preferencialmente, R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino, substituídos opcionalmente por um ou dois grupos selecionados, de forma independente, a partir de hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilo ou -CONRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo. Ainda mais preferencialmente, R3 é aminocarbonilo, dimetilaminocar-bonilo, 2-morfolin-4-iletilaminocarbonilo, 2-fene-tilaminocarbonilo, metilaminocarbonilo, piridin-2- ilmetilaminocarbonilo, furan-2-ilmetilaminocarbo-nilo, 2-piridin-4-iletilaminocarbonilo, 2-piridin-3-iletilaminocarbonilo, 2-piridin-2-iletilamino-carbonilo, piridin-4-ilmetilamino-carbonilo, pirro-lidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, mor-folin-4-ilcarbonilo, piperazin-l-ilcarbonilo ou tiazolidin-l-ilcarbonilo, em que todos os anéis que incluam R3 são substituídos opcionalmente por um ou dois grupos selecionados, de forma independente, a partir de hidroxi, hidroxialquilo, carboxi, alcoxi-carbonilo, alquilo ou -CONRaRb em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo. Particularmente, R3 é 4-hidroxipiperidin-l-ilcarbonilo, piperidin-l-ilcarbonilo, 2-metoxicarbonilpirroli-din-l-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-l-ilcarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, morfolin-4-ilcarbonilo, (2R) ou (2 S)-aminocarbonilpirrolidin-l-ilcarbonilo, (2R) ou (2 S)-carboxipirrolidin-l-ilcarbonilo, (2R) ou (2 S)-metoxicarbonilo, pirrolidin-l-ilcarbonilo, dimetilaminocarbonilo, 3RS-aminocarbonilpiperidin-1-ilcarbonilo, 2S-metoxicarbonil-4R-hidroxipirroli-din-l-ilcarbonilo, (2R) ou (2 S)-dimetilaminocar-bonilpirrolidin-l-ilcarbonilo, 2- (S)-hidroximetil-pirrolidin-l-ilcarbonilo, 3R-hidroxipirrolidin-l-ilcarbonilo, 2S-metoxicarbonil-4S-hidroxipirroli-din-l-ilcarbonilo, 2S-carboxi-4R-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 2S-aminocarbonil-4R-hidroxipirroli-din-l-ilcarbonilo, 2S-carboxi-4S-hidroxipirrolidin-1-ilcarbonilo, 2R-metoxicarbonil-4R-hidroxipirroli- din-l-ilcarbonilo ou 2R-carboxi-4R-hidroxipirro-lidin-l-ilcarbonilo. (e) Dentro do grupo Ia acima, ainda um outro grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é -(alquileno)-CONR9R10 (em que R9 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo ou alcoxialquilo e R10 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, amin-alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaral-quilo ou hetereocicloalquilalquilo ou R9 e R10 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino), em que todos os anéis que incluam R3 são substituídos opcionalmente por um ou dois grupos selecionados, de forma independente, a partir de hidroxi, hidroxialquilo, car-boxi, alcoxicarbonilo, alquilo ou -CONRaRb, em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo. (f) Dentro do grupo Ia acima, ainda um outro grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é haloalquilo ou haloalcoxi, preferencialmente tri-fluorometilo ou trifluorometoxi. (g) Dentro do grupo Ia acima, ainda um outro grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é alquilo ou alcoxi, preferencialmente metilo ou metoxi. (h) Dentro do grupo Ia acima, ainda um outro grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é tetrazol-5-ilo ou tetrazol-5-ilmetilo. (i) Dentro do grupo Ia acima, outro grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 é aminossulfonilo ou dimetilaminossulfonilo, preferencialmente aminossulfonilo.
Dentro dos grupos preferidos e mais preferidos (a-i) acima, um grupo de compostos particularmente preferido é aquele em que:
Rx é fluoro, cloro ou hidrogénio, preferencialmente hidrogénio; e
Rz é aminossulfonilo, metilaminossulfonilo, dimetilami nossulfonilo, aminossulfonilmetilo, metilaminossulfonilmeti-lo ou dimetilaminossulfonilmetilo.
Dentro dos grupos preferidos, mais preferidos e ainda mais preferidos acima, um grupo de compostos particularmente preferido é aquele em que: R13 é hidrogénio, hidroxi, metoxi ou etoxicarbonilo, preferencialmente hidrogénio. (III) Ainda um outro grupo preferido de compostos de Fórmula I são aqueles em que a fração:
é 3'-acetilfenilo, 3'-hidroxifenilo, 2'-hidroxifenilo, 3'-aminocarbonilfenilo, 3'-cianofenilo, 5'-fluoro-2'-hidroxi- fenilo, 5'-cloro-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-metilfenilo, 2'-hidroxifenilo, 5'-carboxi-2'-hidroxifenilo, 2',5'-di-hi-droxifenilo, 5'-ciano-2'-metoxifenilo, 5'-aminocarbonil-2'-metoxifenilo, 2',6'-di-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-nitro-fenilo, 2'-cianofenilo, 3'-hidroximetilfenilo, 5'-ciano-2'-hidroxi-fenilo, 5 ' -aminocarbonil-2'-hidroxifenilo, 2',6'-di-hidroxifenilo, 5 ' -aminometil-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-ureidometilfenilo, 2'-hidroxi-5'-imidazol-2-ilfenilo, 5'-amino-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-ureidofenilo, 2'-hi-droxi-5'-(2-morfolin-4-iletilo)aminocarbonilfenilo, 3'-bro-mo-2'-hidroxi-5'-hidroximetilfenilo, 5'-(2-cianoetil)-2'-hidroxifenilo, 3'-bromo-5'-carboximetil-2'-hidroxifenilo, 5'-(2-carboxietil)-2'-hidroxifenilo, 5'-aminocarbonilmetil-2'-hidroxifenilo, 3',5'-dicloro-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-[2-(2-hidroxietoxi)etilaminocarbonil]fenilo, 5'-dimetil-aminossulfonilamino-2'-hidroxi-fenilo, 3'-bromo-5'-cloro-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-(4-metilpiperazin-l-ilcarbo-nil)fenilo, 2'-hidroxi-5'-(4-metilpiperazin-l-ilemtil)fenilo, 5'-carbamimidoil-2'-hidroxifenilo, 5'-(2-dimetilamino etilamino carbonil)-2'-hidroxifenilo ou 5'-aminocarbonil-2'-hidroxifenilo. Preferencialmente 2'-hidroxifenilo, 5'-fluo-ro-2'-hidroxifenilo, 5'-cloro-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroximetilfenilo, 2'-hidroxifenilo, 5'-carboxi-2'-hidroxifenilo, 2',5'-di-hidroxifenilo, 2',6'-di-hidroxi-fenilo, 2'-hidro-xi-5'-nitrofenilo, 5'-ciano-2'-hidroxifenilo, 5'-aminocarbonil-2 ' -hidroxifenilo, 2',6'-di-hidroxifenilo, 5'-aminome-til-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-ureidometilfenilo, 2'-hidroxi-5'-imidazol-2-ilfenilo, 5'-amino-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-ureidofenilo, 2'-hidroxi-5'-(2-morfolin-4- iletilo)aminocarbonil-fenilo, 3'-bromo-2'-hidroxi-5'-hidro-ximetilfenilo, 5'-(2-cianoetil)- 2'-hidroxifenilo, 3'-bromo-5'-carboximetil-2'-hidroxifenilo, 5'-(2-carboxietil)-2'-hidroxifenilo, 5'-aminocarbonilmetil-2'-hidroxifenilo, 3',5'-dicloro-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-[2-(2- hidro-xietoxi)etilaminocarbonil]fenilo, 5'-dimetilaminossulfonil-amino-2'-hidroxi-fenilo, 3'-bromo-5'-cloro-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-(4-metilpiperazin-l-ilcarbonil)fenilo, 2'-hidroxi-5'-(4-metilpiperazina-l-ilmetil)fenilo, 5'-car-bamimidoil-2'-hidroxifenilo, 5'-metilaminocarbonilmetil-2'-hidroxifenilo, 5'-(2-dimetilaminoetilaminocarbonil)-2'-hidroxifenilo ou 5'-aminocarbonil-2'-hidroxifenilo. Mais preferencialmente, 2',6'-di-hidroxifenilo, 5'-fluoro-2'-hidroxifenilo, 3'-aminossulfonilfenilo, 5'-aminocarbonil-2'-hidroxifenilo, 5'-amino carbonilmetil-2'-hidroxifenilo, 5'-metilaminocarbonilmetil-2'-hidroxifenilo, 5'-hidroximetil-2'-hidroxifenilo, 5'-acetilaminometil-2'-hidroxifenilo, 2'-hidroxi-5'-ureidofenilo; 2'-hidroxi-5'-ureidometilfenilo, 2'-hidroxi-5'-N-metilureidometil-fenilo, 2'-hidroxi-5'-N,N-dimetilureidometilfenilo ou 5'-metilsulfonilamino-2'-hidroxifenilo .
Dentro deste grupo, um grupo de compostos mais preferido é aquele em que R e R2 são hidrogénio, X1 é azoto, X2-X4 é carbono e R3 é hidrogénio, fluoro, cloro, metilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, metoxi, amino-carbonilo, dimetilaminocarbonilo, tetrazol-5-ilo, tetra-zol-5-ilmetilcianometilo, acetilaminossulfonilo ou aminossulf onilo . (IV) Ainda um outro grupo preferido de compostos de Fórmula I é aquele em que a fração:
Rx
Rz é um grupo da fórmula:
HO
Rz em que Rz é flúor, aminossulfonilo, ureidometilo, -CH2NH-CONCH3, -CH2NHCON-terc-butilo, N,N-dimetiloureidometilo, ami-nometilo, piperazin-l-ilcarbonilmetilo, carboximetilo, -CH2-NHCOCH2OH, aminocarbonilo, acetilaminometilo, aminocarbonil-metilo, metilaminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmeti-lo, 2-hidroxietilaminocarbonilmetilo, morfolin-4-ilcarbo- nilmetilo, metoxicarbonilaminometilo, hidroximetilo ou me-tilsulfonilaminometilo. A referência às formas de realização preferidas apresentadas acima destina-se a incluir todas as combinações de grupos particulares e preferidos, exceto se indicado o contrário. (V) Outros grupos preferidos de compostos de Fórmula I são os seguintes: Ácido 2 - { 2- [5- (5-carbamimidoil - líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino}-succinâmico (Composto 121); Ácido ({2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetil}-carboximetil-amino)-acético (Composto 122); Ácido 2-{2- [5- (5-carbamimidoil-lfl-benzoimidazol-2-il)- 6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino}-succinico (Composto 123); 1- {2-[5-(5-carbamimidoil-lh-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5 '-sulfamoil-bifeni1-3-il]-acetil}-pirrolidino-2-carboxamida (Composto 124); Ácido 1—{2—[5—(5-carbamimidoil-Ιϋ-benzoimidazol-2-il)—6,2'— di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetil}-4-hidroxi-pirrolidino-2-carboxílico (Composto 125); 2- [5- (5-carbamimidoil-l/í-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 '-sulfamoil-bifenil-3-il ]-acetamida (Composto 126); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 ' - sulfamoil-bifenil-3-il ] -N, AJ-dimetil-acetamida(Composto 127); 2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5 '-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-l- hidroximetil-etil)-acetamida (Composto 128); Ácido {2 - [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'- di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino}-acético (Composto 129); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 ' -sulfamoil-bifenil-3-il] -IV-carbamoilmetil-acetamida (Composto 130); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-dimetilamino-etil)-acetamida (Composto 131); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (3-dimetilamino-propil)-acetamida (Composto 132); Ácido 3 - { 2- [5- (5-carbamimidoil -líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino}-propiónico (Composto 133); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 '-sulfamoil-bifeni1-3-il]-N-metil-N-{2-[2-(2-metilamino-etoxi)-etoxi]-etil}-acetamida (Composto 134); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5 '-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (S,4,5,6-tetra-hidroxi- tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-acetamida (Composto 135); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidro- xi-5 ' -sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2,4,5-tri-hidroxi-6-hidro- ximetil-tetra-hidro-piran-3-il)-acetamida (Composto 136); 2 - [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2 - il) - 6,2 ' - di -hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-metil-N-(2,3, 4, 5, 6-penta-hidroxi-hexil)-acetamida (Composto 137); 2 - [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2 - il) - 6,2 ' - di -hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etil)-acetamida (Composto 138); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5' -sulfamoil-bifenil-3-il] -77-metil-acetamida (Composto 139) ; 2 - {2 - [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifeni1-3-il]-acetilamino}-succinamida (Composto 140); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil)-metil]-acetamida (Composto 141); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-{3-[2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi]- propil}-acetamida (Composto 142); Ácido (2 - { 2- [5- (5-carbamimidoil -líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino}-etil)-fosfónico (Composto 143); Ácido {2- [ {2- [5- (5-carbamimidoil-lfí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetil}— (Ι-ΐ o s f ono — e t i 1) —amino]—etil)—fosfónico (Composto 144); Ácido 2—{2— [5— (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-metil-propionil-amino}-succinâmico (Composto 145); Ácido ({2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-metil-propionil}-carboximetil-amino)-acético (Composto 146); Ácido 2—{2— [5— (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) —6,2' — di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}- succinico (Composto 147); 1- {2 - [5 - (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-5 '-sulfamoil-bifeni1-3-il]-2-metil-propionil}-pirrolidino-2-carboxamida (Composto 148) ; Ácido 1- { 2- [5- (5-carbamimidoil -líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-suitamoil-bifeni1-3-il]-2-metil-propio- nil}-4-hidroxi-pirrolidino-2-carboxílico (Composto 149); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidro- xi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-isobutiramida (Composto 150); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N, iC-dimetil-isobutiramida (Composto 151); 2 - [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2 - il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-isobutiramida (Composto 152); Ácido { 2 - [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'- di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-meti1-propionilamino}-acético (Composto 153); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 ' -sulfamoil-bifenil-3-il] -iC-carbamoilmetil-isobutiramida (Composto 154) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-dimetilamino-etil)-isobutiramida (Composto 155) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (3-dimetilamino-propil)-isobutiramida (Composto 156) ; Ácido 3—{2— [5— (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'- di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilami- no}-propiónico (Composto 157); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidro- xi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-metil-N- {2-[2-(2-metilamino- etoxi)-etoxi]-etil}-isobutiramida (Composto 158); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-isobutiramida (Composto 159); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-metil-N- (2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil)-isobutiramida (Composto 161); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etil)-isobutiramida (Composto 162); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-metil-isobutiramida (Composto 163); 2S - {2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) - 6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}-succinamida (Composto 164); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- [ (2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil)-metil]-isobutiramida (Composto 165) ; 2 - [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2 - il) - 6,2'-di- hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-{3-[2-(2-etoxi- etoxi)-etoxi]-propil}-isobutiramida (Composto 166); Ácido (2—{2— [5— (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}-etil)-fosfónico (Composto 167); Ácido {2- [ {2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-2-metil-propionil}-(2-fosfono-etil)-amino]-etil}-fosfónico (Composto 168); Ácido 2—{2— [5— (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}-succinâmico (Composto 169); Ácido ({2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionil}-carboximetil-amino)-acético (Composto 170); Ácido 2—{2— [5— (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) —6,2' — di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}-succínico (Composto 171); 1 - { 2 - [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5' -ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionil}- pirrolidino-2-carboxamida (Composto 172); Ácido 1- { 2- [5- (5-carbamimidoil -líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-prpi-onil}-4-hidroxi-pirrolidino-2-carboxílico (Composto 173); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidro-xi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-isobutiramida (Composto 174); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 ' -ureidometil-bifenil-3-il ] -N, A/-dimetil-isobutiramida (Composto 175) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 '-ureidometil-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-isobutiramida (Composto 176); Ácido { 2 - [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'- di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-meti1-propionilamino}-acético (Composto 177); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 ' -ureidometil-bifenil-3-il] -iC-carbamoilmetil-isobutiramida (Composto 178); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5 '-ureidometil-bifenil-3-il]-N- (2-dimetilamino- etil)-isobutiramida (Composto 179); 2 - [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2 - il) - 6,2'-di- hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-N- (3-dimetilamino- propil)-isobutiramida (Composto 180); Ácido 3—{2— [5— (5 -carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il)-6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}-propiónico (Composto 181); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-N- (3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-isobutiramida (Composto 182) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-N-metil-N-{2-[2-(2-metilamino-etoxi)-etoxi]-etil}-isobutiramida (Composto 183); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-N-(2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-il)-isobutiramida (Composto 184); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-N-metil-N- (2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil)-isobutiramida (Composto 185); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-l,1-bis- hidroximetil-etil)-isobutiramida (Composto 186); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5' -ureidometil-bifenil-3-il] -AJ-metil-isobutiramida (Composto 187); 2 - {2 - [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}-succinamida (Composto 188); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-N- [(2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil)-metil]-isobutiramida (Composto 189) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-]-N- {342-(2-etoxi-etoxi)-etoxi]-propil}-isobutiramida (Composto 190); Ácido (2 — {2 — [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionilamino}-etil)-fosfónico (Composto 191); Ácido {2- [ {2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-2-metil-propionil}-(2-fosfono-etil)-amino]-etil}-fosfónico (Composto 192); Ácido 2 - { [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) —6,2' — di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}- succinâmico (Composto 193); Ácido { [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-carboximetil- amino}-acético (Composto 194); Ácido 2 - { [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}-succínico (Composto 195); Ácido 1- { 2- [5- (5-carbamimidoil-lU-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-il]-acetil}-pirrolidino-2-carboxílico (Composto 196); Ácido 1—{2—[5—(5-carbamimidoil-Ιϋ-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetil}-4-hidroxi-pirrolidino-2-carboxílico (Composto 197); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 198); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-5 ' -sulfamoil-bifenil-W, iC-dimetil-3-carboxamida (Composto 19 9); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 200); Ácido { [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}-acético (Composto 201); 5- (5-carbamimidoil-lJí-benzoimidazol-2-il) -IV-carbamoilmetil-6, 2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 202) ; 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N-(2-dimetilamino-etil)-5'-suitamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 203); Ácido 3 - { [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}-propiónico (Composto 204); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N-metil-N-{2-[2-(2-metilamino-etoxi)-etoxi]-etil}-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 205); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N- (3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetil)-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 206); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi- N- (2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3- il)-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 207); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N- metil-N-(2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexil)-5'-sulfamoil- bifenil-3-carboxamida (Composto 209); 5- (5-carbamimidoil-lfí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N-(2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etil)-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 210); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-N-metil-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida(Composto 211); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N-[(2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil)-metil]-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 213); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-IV-{3-[2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi]-propil}-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 214); Ácido (2 - { [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) —6,2' — di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}-etil)-fosfónico (Composto 214); Ácido { 2 - [ [ 5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) —6,2' — di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-(2-fosfono- etil)-amino]-etil}-fosfónico (Composto 215); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi- N, N-bis-(2-hidroxi-etil)-5'-metil-bifenil-3-carboxiamida (Composto 217); ( (2 - { [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}-etil)-trimetil-amónio (Composto 218); 2-{5-[4-(2-amino-etil)-piperazina-l-carbonil]-2,2'-di-hidroxi-5 ' - sulfamoil-bifenil-3-il} -líí-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 219) ; Ácido 2-amino-6-{ [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}-hexanoico (Composto 220); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-N- hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 221) ; 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N, iC-dimetil-5 ' -sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 222) ; 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 223); 1- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di- hidroxi-5 '-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-pirrolidino-2- carboxamida (Composto 224); 2-[2,2'-di-hidroxi-5-(morfolina-4-carbonil)-5'-sulfamoil- bif enil-3-il ] -líí-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 225) ; Ácido 1- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5' -suitamoil-bifenil-3-carbonil]-pirrolidino-2-carboxílico (Composto 226); [ (2 - { 4 - [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5' -suitamoil-bifenil-3-carbonil]-piperazin-l-il}-etilamino)-dimetilamino-metiloeno]-dimetil-amónio (Composto 228) ; Ácido 2 - { 2- [5- (5-carbamimidoil -líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino}-etanossulfónico (Composto 234); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 '-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-morfolin-4-il-etil)-acetamida (Composto 235); 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 '-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetamida (Composto 238); Ácido 2-amino-6-{ [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetilamino}- hexanoico (Composto 112); 2-{2,2'-di-hidroxi-5-[2-(4-metil-piperazin-l-il)-2-oxo-etil]-5'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il}-1H-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 113); (2 - {2 - [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) - 6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifeni1-3-il]-acetilamino}-etil)-trimetil-amónio (Composto 105) ; 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N-carbamoilmetil-metil-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 106); 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-N-(2-piperazin-l-il-etil)-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 107) ; e 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-N-metil-5'-sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (Composto 229);
ESQUEMA SINTÉTICO GERAL
Os compostos desta invenção podem ser preparados através dos métodos ilustrados nos esquemas de reação abaixo apresentados.
As substâncias de partida e os reagentes utilizados na preparação destes compostos estão disponíveis através de fornecedores comerciais, tais como a Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, EUA), a Bachem (Torrance, Califórnia, EUA) ou a Sigma (St. Louis, Missouri, EUA) ou são preparados através de métodos conhecidos pelos peritos na especialidade, seguindo os procedimentos definidos em obras de referência, como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Adendas (Elsevier Science Publishers, 1989) ; Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a Edition) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados. Podem ser efetuadas várias modificações a estes esquemas, que serão sugeridas a um perito na especialidade, tendo-se referido a esta divulgação.
As substâncias de partida e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados, se pretendido, utilizando técnicas convencionais, incluindo, mas não limitado a, filtração, destilação, cristalização e croma-tografia. Tais substâncias podem ser caracterizadas utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
Exceto se especificado o contrário, as reações descritas no presente documento ocorrem à pressão atmosférica ao longo de um intervalo de temperatura desde cerca de -78 °C até cerca de 150 °C, preferencialmente desde cerca de 0 °C até cerca de 125 °C e, ainda mais preferencialmente, à temperatura ambiente, por exemplo, a cerca de 20 °C.
Os compostos de Fórmula I, em que X1 é -N-, R13 é hidrogénio, R3 é hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, cianoalquilo, tetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ialquilo, aminos-sulfonilo, -SO2NHCOR6, -CONHSO2R11 ou - (alquileno)-CONHSO2R11 em que R6 e R11 são conforme descritos no Sumário da Invenção e X2, X3, X4, R1, R2, Rx, Ry e Rz são conforme definidos no Sumário da Invenção, podem ser preparados segundo a descrição no Esquema I abaixo.
Esquema I
Um composto de Fórmula 4, em que R1 e R2 são conforme definidos no Sumário da Invenção e R3 é hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, cianoalquilo, tetrazol-5-ilo, tetrazol-5-ilalquilo, aminossulfonilo, -SO2NHCOR6, -C0- NHSO2R11 ou - (alquileno) -CONHSO2R11, em que R6 e R11 são conforme descritos no Sumário da Invenção e X é halo, preferencialmente bromo ou iodo, pode ser preparado segundo o método (a) acima, por halogenação de um composto de Fórmula 1 (em que R é hidrogénio ou grupo de proteção de hidroxi) com um agente de halogenação adequado, tal como N-bromossuccinimida ou N-iodossuccinimida. A reação é efetuada num solvente orgânico adequado, tal como a dimetilformamida.
Em alternativa, um composto de Fórmula 4 pode ser preparado segundo o método (b) acima, por formilação de um derivado do fenol da Fórmula 2 (em que R1 e R2 são conforme definido no Sumário da Invenção e R3 é hidrogénio, halo, alquilo, haloalquilo, cianoalquilo, tetrazol-5-il, tetrazol-5-ilalquilo, ou - (alquileno) -CONHSO2R11 em que R6 e R11 são conforme descritos no Sumário da Invenção) para obter um composto de Fórmula 3, que é então halogenado sob as condições da reação descritas no método (a) acima. A reação de formilação é efetuada na presença de cloreto de magnésio e de uma base orgânica, como a trietilamina, e num solvente orgânico adequado, como acetonitrilo.
Os compostos de Fórmulas 1 e 2 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, os compostos de Fórmula 1, como o 5-fluoro-2-hidroxibenzaldeido, 5-metil-2-hidroxibenzaldeído e salicialdeido estão disponíveis comercialmente. Os compostos de Fórmula 2, tais como o 4-fluorofenol, fenol, p-cresol e cianeto de 4-hidroxibenzilo estão disponíveis comercialmente. Os compostos de Fórmula 2, em que R3 é tetrazolilo ou tetrazol-5-ilalquilo, podem ser preparados a partir do 4-hidroxibenzonitrilo e cianeto de 4-hidroxibenzilo, respetivamente, começando por proteger o grupo hidroxi com um grupo de proteção de hidroxi adequado e, em seguida, tratando o composto resultante com azi-dotributilestanho num solvente orgânico aromático, como o tolueno. Os compostos de Fórmula 4, em que R3 é -CONHSO2R11 ou - (alquileno) - CONHSO2R11, podem ser facilmente preparados a partir do ácido bromobenzoico 3-formil-4-metoxi-5 e do ácido 2-(3-formil-4-metoxi-5-bromofenil)acético começando por transformar o ácido num halogeneto de ácido com um agente de halogenação adequado, como o cloreto de oxalilo. 0 tratamento do halogeneto de ácido com uma sulfonamida da Fórmula R1]-S02 NH2, em que R11 é conforme definido no Sumário da Invenção, proporciona o composto pretendido. 0 ácido 3-formil-4-metoxi-5-bromobenzoico e o ácido 2-(3-formil-4-metoxi-5-bromofenil)-acético podem ser preparados através dos procedimentos definidos no Pedido de Patente dos Requerentes 10/190.147. Os compostos de Fórmula 4, em que R3 é aminossulfonilo ou -SO2NHCOR, podem ser preparados como descrito nos seguintes exemplos de trabalho 12-14. A proteção do grupo hidroxi em 4 (em que R é hidrogénio) com um grupo de proteção de hidroxi adequado, como alquilo ou metioxietoximetilo, proporciona um composto de Fórmula 5. Uma lista completa dos grupos de proteção de hidroxi adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. 0 grupo de proteção de hidroxi preferido é ο 2-metoxietoximetilo. Normalmente, a reação é efetuada na presença de uma base, tal como a diispropiletilamina, e num solvente orgânico halogenado, tal como o diclorometano, tetracloreto de carbono ou clorofórmio. 0 composto 5 é transformado num derivado fenil(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolanilo) 6, aquecendo 5 com bispinacolato-diboro na presença de acetato de potássio na presença de Pd(dppf)CÍ2. 0 tratamento de 6 com um halobenzeno de fórmula Ph (Rx, RY, Rz) X em que X é halo e Rx, Ry e Rz são conforme definidos no Sumário da Invenção, cria um composto de bifenilo de Fórmula 8. A reação é efetuada na presença de um catalisador de paládio, como o tetraquis(tri-fenilfosfina)paládio, e num solvente orgânico adequado, como o tolueno ou dimetoxietano, e uma base, como carbonato de sódio aquoso ou carbonato de potássio. Os compostos de Fórmula 7 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, o 2-bromo-4-fluorofenol está dispo nível comercialmente. A 1-(3-Bromo-4-metoxietoximetoxi-benzil)-3-terc-butil-ureia pode ser preparada tratando 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo com cloreto de metoxietoxime-tilo na presença de uma base, tal como a diisopropilamina, seguido da redução de 3-bromo-4-metiloetoximetoxi)benzo-nitrilo resultante para 3-bromo-4-metoxietoximetoxibenzil-amina com um agente de redução adequado, como o diborano. 0 tratamento da 3-bromo-4-metiloetoxibenzilamina com terc-butilisocianato proporciona então o composto pretendido. Se pretendido, 1-(3-bromo-4-metoxietoximetoxibenzil)-3-terc-butil-ureia pode ser transformada em 1-(3-bromo-4-metoxietoximetoxibenzil)-ureia, eliminando o grupo terc-butilo sob condições da reação de hidrólise ácida. A condensação de 8 com um composto de 1,2-diamino de Fórmula 9 proporciona um composto de Fórmula I em que X1 é -N-. A reação é efetuada na presença de um oxidante adequado, como a benzoquinona, oxidação com ar ou FeCl3 e O2, e num solvente orgânico adequado, como o metanol ou etanol.
Os compostos de Fórmula 9 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, a síntese de monocloridrato de 3,4-diaminobenzamidina é conhecida na técnica.
Os compostos de Fórmula I, em que X1 é -CH-, R13 é hidrogénio e X2, X3, X4, R1, R2, Rx, Ry e Rz são conforme definido no Sumário da Invenção, podem ser preparados segundo o Esquema II abaixo.
Esquema II
A proteção do grupo hidroxi num composto de Fórmula 8 com um grupo de proteção de hidroxi adequado proporciona um composto de Fórmula 10. Uma lista completa dos grupos de proteção de hidroxi adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic
Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. 0 grupo de proteção de hidroxi preferido é o 2-metoxietoximetilo. Normalmente, a reação é efetuada na presença de uma base, tal como a diispropiletilamina, e num solvente orgânico halogenado, tal como o diclorometano, tetracloreto de carbono ou clorofórmio. A acetilação de 10, utilizando um procedimento modificado descrito na obra Muller, S.; Liepold, B.; Roth G. J.; Bestmann H. J. Synlett 1996, 6, 521-522, cria um composto de etinilbifenilo de Fórmula 11. A reação de um composto de Fórmula 11 com um composto de ciano de Fórmula 12, em que PG1 é um grupo de proteção azoto adequado, tal como metilsulfonilo, terc-butoxicarbonilo ou trifluoroacetilo, e X é halo, utilizando as condições da reação descritas na obra Sakamoto, T; Rondo, Y.; Iwashita, S.; Nagano, T.; Yamanaka, H. Chem. Pharm. Buli. 1988, 36, 1305, cria um composto de 5-ciano-2-bifenil-3-ilindole de Fórmula 13 (em que X1, X2, X3 e X4 são carbono e PG1 não é hidrogénio) . A desproteção do grupo amino em 13 cria um composto de 5-ciano-2-bifenil-3-il-lH-indole de Fórmula 14. As condições de reação utilizadas na etapa de desproteção dependem da natureza do grupo de proteção de azoto. Por exemplo, se o grupo de proteção for metilsulfonilo, este grupo é removido sob as condições de reação de hidrólise básica. As bases adequadas são hidróxido de sódio aquoso ou hidróxido de potássio. A reação é efetuada numa solução alcoólica, como o metanol ou etanol. Se o grupo de proteção for terc-butoxicarbonilo, este grupo é removido sob condições de reação de hidrólise ácida. Os compostos de Fórmula 12 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica. 0 grupo de proteção de hidroxi em 14 é então removido para obter 5-ciano-2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1H-indole 15. As condições da reação aplicadas na reação de desproteção dependem da natureza do grupo de proteção de hidroxi. Por exemplo, se o grupo de proteção é 2-metoxietoximetilo, este grupo é removido tratando o 15 com um ácido sob condições de reação não aquosas, num solvente alcoólico adequado. 0 grupo ciano no composto 15 é então transformado no grupo carbamimidoilo começando pelo tratamento de 15 com gás de cloreto de hidrogénio num solvente alcoólico anidro, como o metanol ou etanol, e depois tratando o (5- metoxicarbonimidolil)-2-(2-hidroxibifenil-3-il)-lH-indole 16 resultante com uma base inorgânica, como o carbonato de amónio, num solvente alcoólico, como o metanol, etanol ou com amónio em excesso, para obter o (5-carbamimidoilil)-2-(2-hidroxibifenil-3-il)-lH-indole resultante da Fórmula I. Em alternativa, o composto 15 pode ser transformado num composto de Fórmula I, começando pelo seu refluxo com hidroxilamina num solvente alcoólico, como o etanol, e tratando o (N-hidroxicarbamimidoil)-2-(2-hidroxibifenil-3-il)-lH-indole resultante com anidrido acético em ácido acético para obter o (N-acetoxicarbamimidoil)-2-(2- hidroxi- bifenil-3-il)-lH-indole. 0 grupo acetoxi é então removido sob condições de reação de hidrogenação, tratando o (N-acetoxicarbamimidoil)-2-(2-hidroxibifenil-3-il)-lH-indole com paládio a 10% num solvente alcoólico, como o metanol ou etanol.
Os compostos de Fórmula I, em que X1 é -N-, R13 é hidrogénio, R3 é -CONR7R8 ou - (alquileno)-CONR9R10, em que R7, R8, R9 e R10 são conforme descritos no Sumário da
Invenção, e X2, X3, X4, R1, R2, Rx, RY, Rz e R11 são conforme definidos no Sumário da Invenção, podem ser preparados segundo o Esquema III abaixo.
Esquema III ^ NH π2 d3
r2 1 r1 n 2 R\ /R XJ _. —- T Χχ4 n Rx OR H HO / y
18 SX
R é PGouH eR3 é-COOR’l 19 rZ ou-alquileno-COOR’ NH 2 r3 Γ 2 R\ zR3 ii R R x2 n \_/ k_>ã r1 “HRIrUu V ^ y-Q-Rl
Χ'χ4^Ν/)=<Γ R< NHR9R10 νχ4 η HO/=yRK H HO /=yK (\ , <) \ljf I I R' 20 l Ry R^ R R3 é-CONR7R8 ou -alquileno-CONR9R10
Os compostos de Fórmula I, em que X1 é -N-, R13 é hidrogénio, R3 é -CONR7R8 ou - (alquileno) -CONR9R10, em que R7, R8, R9 e R10 são conforme descritos no Sumário da
Invenção, e X2, X3, X4, R1, R2, Rx, RY, Rz e R11 são conforme definidos no Sumário da Invenção, podem ser preparados começando por transformar um composto de Fórmula 18 (em que R é um grupo de proteção de hidroxi e R3 é um grupo -COOR' ou -alquileno-COOR' em que R' é alquilo) num composto de Fórmula 19 (em que R3 é um grupo -COOR' ou -alquileno-COOR' em que R' é alquilo) conforme descrito no Esquema I. Os compostos de Fórmula 18 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados através de métodos bem conhecidos na técnica. Alguns destes métodos são descritos na Publicação do Pedido PCT do Requerente N.° WO 00/35886. A hidrólise do grupo éster cria um composto correspondente da Fórmula 2 0 (em que R3 é um -COOH ou -alquileno-COOH) . A aminação de 20 com uma amina de fórmula NHR7R8 ou NHR9R proporciona então um composto de Fórmula I. A reação de aminação é efetuada reagindo o 2 0 com a amina na presença de um agente de ligação adequado, como, por exemplo, benzotriazol-l-iloxitrispirrolidinofosfónio hexa-fluorofosfato (PyBOP®), hexafluorofosfato de O-benzotria-zol-l-il-Ab-NVAZ^-W-tetrametilurónio (HBTU) , hexaf luorof os-fato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilurónio (HATU), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbo-diimida (EDC) ou 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , opcionalmente na presença de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) e uma base, tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina ou N- metilomorfolina. Normalmente, a reação é efetuada a uma temperatura de 20 a 30 °C, preferencialmente a 25 °C e requer 2 a 24 horas para ser concluída. Os solventes de reação adequados são solventes orgânicos inertes, como a dimetiloformamida.
Os compostos de Fórmula I podem ser transformados noutros compostos de Fórmula I. Por exemplo, um composto de Fórmula I, em que Rx é alcoxi, pode ser transformado num composto de Fórmula I correspondente, em que Rx é hidroxi, pela hidrólise do grupo alcoxi mediante um reagente de desalquilação adequado, tal como o ácido bromídrico. Um composto de Fórmula I, em que Rz é ciano, pode ser convertido num composto de Fórmula I correspondente, em que Rz é aminocarbonilo, sob condições de reação de hidrólise. O grupo ciano também pode ser reduzido para obter o grupo aminometilo que pode ser tratado com isocianato ou tiocia-nato para dar o composto de Fórmula I correspondente, em que Rz é ureidometilo ou tioureidometilo, respetivamente. Um composto de Fórmula I, em que R13 é hidrogénio, pode ser transformado num composto de Fórmula I correspondente, em que R13 é hidroxi ou alcoxi, fazendo a sua reação com hidroxilamina ou alcoxiamina sob condições bem conhecidas na técnica.
Utilidade
Os compostos desta invenção inibem os Fatores Vila, IXa, Xa e Xla, em particular o fator Vila, sendo, portanto, úteis como anticoagulantes no tratamento ou prevenção de doenças tromboembólicas em mamíferos, em aspetos da presente divulgação.
Estados particulares da doença, que podem ser mencionados de acordo com aspetos da presente divulgação, incluem o tratamento terapêutico e/ou profilático da trombose venosa (por exemplo, TVP) e embolias pulmonares, trombose arterial (por exemplo, no enfarte do miocárdio, angina instável, AVC baseado em trombose e trombose arterial periférica) e embolia sistémica, geralmente a partir da aurícula durante a fibrilação atrial ou do ventrículo esquerdo após enfarte do miocárdio transmural, ou causada por insuficiência cardíaca congestiva; profilaxia de reo-clusão (isto é, trombose) após a trombólise, angioplastia transluminal percutânea (PTA) e operações de bypass coronário; prevenção de retrombose após microcirurgia e cirurgia vascular em geral.
Indicações adicionais de acordo com aspetos da presente divulgação incluem o tratamento terapêutico e/ou profilático da coagulação intravascular disseminada causada por bactérias, traumas múltiplos, intoxicação ou qualquer outro mecanismo; tratamento anticoagulante quando o sangue está em contacto com superfícies estranhas ao corpo, como enxertos vasculares, stents vasculares, cateteres vasculares, válvulas prostéticas mecânicas e biológicas ou qualquer outro dispositivo médico; e tratamento anticoagulante quando o sangue está em contacto com dispositivos médicos fora do corpo, tais como durante a cirurgia cardiovascular, usando uma máquina coração-pulmão, ou em hemodiálise; o tratamento terapêutico e/ou profilático de sindrome de insuficiência respiratória do adulto e idiopática, fibrose pulmonar após o tratamento com radiação ou quimioterapia, choque séptico, septicemia, respostas inflamatórias, que incluem, mas não estão limitadas a, edema, aterosclerose aguda ou crónica, tal como doença arterial coronária e a formação de placas ateroscleróticas, doença arterial cerebral, enfarte cerebral, trombose cerebral, embolia cerebral, doença arterial periférica, isquemia, angina (incluindo angina instável), danos de reperfusão, reestenose após angioplastia transluminal percutânea (PTA) e cirurgia de bypass da artéria coronária.
Os compostos da Fórmula I também podem ser utilizados em aspetos da presente divulgação no tratamento de cancro ou artrite reumatoide.
Testes A capacidade dos compostos desta invenção para inibirem os Fatores Vila e Xa pode ser testada in vitro e em ensaios in vivo descritos nos Exemplos 1 e 2 de ensaios biológicos apresentados abaixo.
Administração e composições farmacêuticas
Em geral, os compostos desta invenção serão administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos de administração aceites para agentes que têm utilidades semelhantes. A quantidade efetiva do composto desta invenção, ou seja, o ingrediente ativo, irá depender de numerosos fatores, tais como a gravidade da doença a ser tratada, a idade e a saúde relativa do indivíduo, a potência do composto utilizado, a via e forma de administração, entre outros fatores.
As quantidades terapeuticamente eficazes dos compostos de Fórmula I podem variar entre cerca de 0,01 e 50 mg por quilograma de peso corporal do recetor por dia, preferencialmente cerca de 0,1 a 20 mg/kg/dia. Assim, para a administração numa pessoa de 70 kg, o intervalo de dosagem seria mais preferivelmente de cerca de 7 mg a 1,4 g por dia.
De modo geral, os compostos desta invenção serão administrados como composições farmacêuticas por qualquer uma das seguintes vias: administração oral, sistémica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parentérica (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea) . O modo de administração preferido é o oral ou parentérico utilizando um regime de dosagem diária conveniente, que pode ser ajustado de acordo com o grau de aflição. As composições orais podem ter a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de libertação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis ou quaisquer outras composições adequadas. A escolha da formulação depende de vários fatores, tais como o modo de administração do fármaco (por exemplo, na administração oral, são preferíveis as formulações sob a forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas) e a biodisponibilidade da substância farmacêutica. Recentemente, as formulações farmacêuticas têm sido desenvolvidas especialmente para fármacos que apresentam uma baixa biodisponibilidade com base no princípio de que a biodisponibilidade pode aumentar, aumentando a área da superfície, isto é, diminuindo o tamanho da partícula. Por exemplo, o documento de patente americana N.° 4.107.288 descreve uma formulação farmacêutica com partículas no intervalo de tamanhos de 10 a 1000 nm, em que o material ativo é suportado numa matriz reticulada de macromoléculas. O documento de patente americana N.° 5.145.684 descreve a produção de uma formulação farmacêutica na qual o fármaco é pulverizado em nanopartículas (tamanho médio da partícula de 400 nm) na presença de um modificador de superfície e, em sequida, disperso num meio líquido para se obter uma formulação farmacêutica que apresenta uma biodisponibilidade notavelmente elevada.
As composições são constituídas, de modo geral, por um composto de Fórmula I em combinação com, pelo menos, um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração e não afetam de forma negativa o benefício terapêutico do composto de Fórmula I. Este excipiente pode ser qualquer excipiente sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição de aerossóis, um excipiente gasoso que está geralmente disponível para um perito na especialidade.
Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio e leite desnatado em pó. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados a partir de glicerol, propilenoglicol, água, etanol e vários óleos, incluindo os de petróleo e com origem animal, vegetal ou sintética, como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Os veículos líquidos preferidos, em particular para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.
Os gases comprimidos podem ser utilizados para dispersar um composto da presente invenção na forma de aerossol. Os gases inertes adequados para esta finalidade são o azoto, dióxido de carbono, entre outros.
Outros excipientes farmacêuticos adequados e as suas formulações são descritos na obra Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a ed., 1990). A quantidade do composto numa formulação pode variar dentro do intervalo completo aplicado pelos peritos na especialidade. Normalmente, a formulação irá conter, como percentagem em peso (% em peso), entre cerca de 0,01 e 99, 99% em peso de um composto de Fórmula I com base na formulação total, sendo o balanço um ou mais excipientes farmacêuticos adequados. De preferência, o composto está presente a um nivel de cerca de 1-80% em peso. As formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto de Fórmula I são descritas a seguir.
Os compostos de Fórmula I podem ser administrados isoladamente ou em combinação com outros compostos de Fórmula I ou em combinação com um ou mais ingrediente (s) activo(s) . Por exemplo, um composto de Fórmula I pode ser administrado em combinação com outro (s) agente (s) anticoagulante (s) selecionado(s) independentemente a partir de um grupo consistindo num inibidor de trombina, num Fator IXa e num inibidor de Fator Xa. Preferencialmente, o inibidor de trombina é Inogatran®, Melagatran® ou pró-fármacos dos mesmos que são divulgados na Publicação do Pedido PCT N.°s WO 94/29336 e WO 97/23499. Os inibidores do Fator Xa que podem ser utilizados nos produtos de combinação de acordo com a invenção incluem os descritos em Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179 e nos
pedidos de patente internacionais WO 00/20416, WO 00/12479, WO 00/09480, WO 00/08005, WO 99/64392, WO 99/62904, WO 99/57096, WO 99/52895, WO 99/50263, WO 99/50257, WO 99/50255, WO 99/50254, WO 99/48870, WO 99/47503, WO
99/42462, WO 99/42439, WO 99/40075, WO 99/37304, WO 99/36428, WO 99/33805, WO 99/33800, WO 99/32477, WO 99/32454, WO 99/31092, WID 99/26941, WO 99/26933, WO 99/26932, WO 99/26919, WO 99/26918, WO 99/25720, WO 99/16751, WO 99/16747, WO 99/12935, WO 99/12903, WO 99/11658, WO 99/11617, WO 99/10316, WO 99/07732, WO 9/07731, WO 99/05124, WO 99/00356, WO 99/00128, WO 99/00127, WO 99/00126, WO 9/00121, WO 98/57951, WO 98/57937, WO 98/57934, WO 98/54164, WO 98/46591, WO 98/31661, WO 98/28282, WO 98/28269, WO 98/25611, WO 98/24784, WO 98/22483, WO 98/16547, WO 98/16525, WO 98/16524, WO 98/16523, WO 98/15547, WO 98/11094, WO 98/07725, WO 98/06694, WO 98/01428, WO 7/48706, WO 97/46576, WO 97/46523, WO 97/38984, WO 97/30971, WO 97/30073, WO 97/29067, WO 97/24118, WO 97/23212, WO 97/21437, WO 97/08165, WO 97/05161, WO 96/40744, WO 96/40743, WO 96/40679, WO 96/40100, WO 96/38421, WO 96/28427, WO 96/19493, WO 96/16940, WO 95/28420, WO 94/13693, WO 00/24718, WO 99/55355, WO 99/51571, WO 99/40072, WO 99/26926, WO 98/51684, WO 97/48706, WO 97/24135, WO 97/11693, WO 00/01704, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71508, WO 00/71509, WO 00/71511, WO 00/71512, WO 00/71515, WO 00/71516, WO 00/13707, WO 00/31068, WO 00/32590, WO 00/33844, WO 00/35859, WO 00/35886, WO 00/38683, WO 00/39087, WO 00/39092, WO 00/39102, WO 00/39108, WO 00/39111, WO 00/39117, WO 00/39118, WO 00/39131, WO 00/40548, WO 00/40571, WO 00/40583, WO 00/40601, WO 00/47207, WO 00/47553, WO 00/47554, WO 00/47563, WO 00/47578, WO 00/51989, WO 00/53264, WO 00/59876, WO 00/59902, WO 00/71510, WO 00/76970, WO 00/76971, WO 00/78747, WO 01/02356, WO 01/02397, WO 01/05784, WO 01/09093, WO 01/12600, WO 01/19788, WO 01/19795, WO 01/19798, WO 93/15756, WO 94/17817, WO 95/29189, WO 96/18644, WO 96/20689, WO 96/39380, WO 97/22712, WO 97/36580, WO 97/36865, WO 97/48687, WO 98/09987, WO 98/46626, WO 98/46627, WO 98/46628, WO 98/54132, WO 99/07730, WO 99/33458, WO 99/37643 e WO 99/64446, nos documentos de patente americana N.°s 6.034.093, 6.020.357, 5.994.375, 5.886.191, 5.849.519, 5.783.421, 5.731.315, 5.721.214, 5.693.641, 5.633.381, 5.612.378, 6.034.127, 5.670.479, 5.658.939, 5.658.930, 5.656.645, 5.656.600, 5.639.739, 5.741.819, 6.057.342, 6.060.491, 6.080.767, 6.087.487, 6.140.351, 6.395.731 e 5.646.165, nos pedidos de patente japoneses N.°s JP 99152269, JP 10017549, JP 10001467, JP 98017549, JP 00178243, JP 11140040, JP 12143623, JP 12204081, JP 12302765, JP 6327488 e JP 98001467, nos pedidos de patente europeus N.°s EP 937 723, EP 937 711, EP 874 629, EP 842 941, EP 728 758, EP 540 051, EP 419 099, EP 686 642, EP 1 016 663 e EP 529 715 e nos pedidos de patente alemães N. °s DE 19845153, DE 19835950, DE 19743435, DE 19829964, DE 19834751, DE 19839499, DE19900355, DE19900471 e DE 19530996.
Os inibidores do Fator Xa também incluem os descritos nos pedidos de patente internacionais WO 96/10022, WO 97/28129, WO 97/29104, WO 98/21188, WO 99/06371, WO 99/57099, WO 99/57112, WO 00/47573, WO 00/78749, WO 99/09027 e WO 99/57113, bem como 4-{4-[4-(5-cloroindol-2-ilsul-fonil)piperazina-l-carbonil]fenil}-piridina-1-óxido e derivados farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os inibidores preferidos do Fator Xa incluem antistatina, proteina anticoagulante da carraça e os conhecidos como SQ-311 e SQ-315 (consultar o pedido de patente internacional WO 98/57951) ; SN-292 (consultar o pedido de patente internacional WO 98/28282); SN-429 e SN 116 (consultar o pedido de patente internacional WO 98/28269); RPR-208707 (consultar o pedido de patente internacional WO 98/25611 no Exemplo 48) ; XU-817 (consultar o pedido de patente internacional WO 98/01428); SF-324 e SF-303 (consultar o pedido de patente internacional WO 97/23212); YM 60828 (consultar o pedido de patente internacional WO 96/16940 no Exemplo 75); FACTOREX (consultar a patente americana N.° 5.783.421); SF-324 (consultar o pedido de patente europeu EP 874 629); DX9065A (consultar o pedido de patente europeu EP 540 051 no Exemplo 39); 1-(4-carbamimidoilbenzil)-4-(6- cloronaftaleno-2-ilsulfonil)-piperazina-2-ona (consultar o documento de patente japonesa JP 12204081 no Exemplo 2) ; M55555 (consultar o pedido de patente internacional WO 99/33805 no Exemplo 39); DPC423 (1-(3-carbamimidoilfenil)-2-(2'-aminolsulfonil [1, 1'-bifenil]-4-ilaminocarbonil)-4-bro- mopirrole, consultar o pedido de patente internacional WO 98/28269); 3-(3, 5-difluoro-6-[3-(4,5-di-hidro-l-metiloimida- zol-2-il)-fenoxi]-4-[2,3-di-hidroxi-propoxi]-piridin-2-iloxi)-4-hidroxibenzamidina (consultar o pedido de patente internacional WO 00/31068); ZK-807834 (consultar o pedido de patente internacional WO 7/29067); 1,4-diaza-4-(6-clorona- ftaleno-2-ilsulfonil)-6-(metoximetil)-7-oxa-l'-(piridin-4-il)spiro[biciclo-[4-3.0]-nonano-8,4'-piperidina]-2-ona (consultar o pedido de patente internacional WO 01/02397); (S)-1-(4-aminoquinazolina-7-ilmetil)-4-[2-(5-clorotien-2-iloxi)acetil]-3-metoxi-metilopiperazin-2-ona (consultar o pedido de patente internacional WO 00/32590); 3-(244-(2- aminossulfonil-fenil)benzoilfenoxi)-benzamidina (consultar o pedido de patente internacional WO 01/19788); e N-óxido de 4-(2-[4-(5-cloroindol-2-il-sulfonil)-2-(pirrolidin-l-ilcar-bonilmetilo)piperazin-l-il-carbonil]-tiazol-5-il)piridina (consultar o pedido de patente japonês N.° JP 12143623); bem como os compostos do Exemplo 7 do pedido de patente internacional WO 98/21188, dos Exemplos 3 e 6 da WO 99/57113, do Exemplo 6 do pedido de patente internacional WO 00/78747, dos Exemplos 188, 211 e 167 do documento de patente americana N.° 6.080.767, dos Exemplos 40, 54 e 55 do pedido de patente internacional WO 99/33805, dos Exemplos 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 15, 16 e 17 do pedido de patente internacional WO 01/05784, dos Exemplos 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 23, 25, 26, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 41, 42 e 43 do pedido de patente internacional WO 01/12600, e dos Exemplos 802 e 877 do pedido de patente internacional WO 00/35886. Outros agentes anticoagulantes que podem ser utilizados na terapêutica de combinação são os divulgados na Publicação dos Pedidos de
Patente Americanos N.°s 20020065303, 20020061842, 20020058677, 20020058657, 20020055522, 20020055469, 20020052368, 20020040144, 20020035109, 20020032223, 20020028820, 20020025963, 20020019395, 20020019394, 20020016326, 20020013314, 20020002183, 20010046974, 20010044537, 20010044536, 20010025108, 20010023292, 20010023291, 20010021775, 20010020020033, 20010018423, 20010018414 e 20010000179.
As formulações adequadas para utilizar na administração de melagatrano e derivados (incluindo pró- fármacos) do mesmo são descritas na literatura, por exemplo, tal como descrito, entre outros, nos pedidos de patentes internacionais WO 94/29336, WO 96/14084, WO 96/16671, WO 97/23499, WO 97/39770, WO 97/45138, WO 98/16252, WO 99/27912, WO 99/27913, WO 00/12043 e WO 00/13671 .
Da mesma forma, formulações adequadas para utilizar na administração de inibidores do Fator Xa e derivados do mesmo (incluindo pró-fármacos) são descritas na literatura, por exemplo, tal como descrito nos documentos da técnica anterior, relativamente aos inibidores do Fator Xa já mencionados no presente documento. Caso contrário, a preparação de formulações adequadas e, em particular, de preparações combinadas incluindo melagatrano/derivado e inibidor do Fator Xa/derivado, pode ser realizada de forma não inventiva pelo perito na especialidade utilizando técnicas de rotina. As quantidades de melagatrano, de inibidor do Fator Xa ou do derivado de qualquer um deles, na (s) respectiva(s) formulação(ões), irão depender da gravidade da doença, do paciente a ser tratado, bem como do(s) composto (s) empregue (s), mas podem ser determinadas de forma não inventiva pelo perito na especialidade.
As doses adequadas de melagatrano, inibidores do Fator Xa e derivados de qualquer um deles, no tratamento terapêutico e/ou profiláctico de mamíferos, especialmente pacientes humanos, podem ser determinadas rotineiramente pelo médico ou por outro perito na especialidade, e incluem as respetivas doses discutidas nos documentos da técnica anterior, relativamente ao melagatrano (ou derivados (incluindo pró-fármacos) do mesmo) e aos inibidores do Fator Xa, já mencionados no presente documento.
EXEMPLOS
As seguintes preparações e exemplos são indicados para permitir aos peritos na especialidade compreender mais claramente e colocar em prática a presente invenção. Não devem ser considerados como limitadores do âmbito da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e representativos da mesma.
Exemplos sintéticos Referência 1 Síntese do ácido 2-metoximetiléter-5-fluoro-fenilborónico
Foi dissolvido 2-bromo-4-fluorofenol (25,0 g, 0,13 mol) em diclorometano seco (100 ml) e dimetoximetano (115 ml, 1,30 mol) . Foi adicionado pentóxido de fósforo (110,8 g, 0,39 mol) à solução em porções, de modo que a temperatura da reação permanecesse abaixo de 40 °C. A mistura foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 horas e, em seguida, foi vertida cuidadosamente em NaOH aquoso a 1 N (50 ml) . A camada orgânica foi separada, lavada com água e depois com salmoura, seca sobre MgSCh anidro, filtrada e concentrada para obter 2-bromo-4-fluoro-l-metoximetoxi-benzeno (30,1 g) como um óleo incolor.
Um balão de fundo redondo de 500 ml foi cheio com uma solução a 1,6 M de n-butil-litio em hexanos (100 ml, 0,16 mol) e purgado com azoto. A solução foi arrefecida até -78 °C e uma solução de 2-bromo-4-fluoro-l-metoximetoxi-benzeno (30,1 g, 0,13 mol) em tetra-hidrofurano seco (50 ml) foi adicionada gota a gota durante uma hora. A mistura foi agitada a -78 °C e, em seguida, borato de trimetilo (20 ml, 0,175 mol) foi adicionado muito lentamente através de uma seringa. A reação foi deixada a aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e, após duas horas, a mistura foi vertida em gelo. A mistura foi acidificada até pH 4 com ácido cítrico aquoso a 5% e extraída com acetato de etilo (x3) . Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secos sobre MgS04 e filtrados. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi recristalizado a partir de hexanos, resultando em ácido 2-metoximetoxi-5-fluorofenilborónico (18,9 g).
Referência 2 Síntese do 2-bromo-5-cloro-6-ciano-piridin-3-il-carbamato de terc-butilo
Foram suspensos 2-hidroxi-5-nitropiridina (50 g, 357 mmol) e N-c lorossuccinimida (55 g, 410 mmol) em DMF anidro (150 ml). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação homogénea resultante foi diluída pela adição lenta de água (750 ml), que resultou num precipitado amarelo pálido. Os sólidos foram isolados através de filtração e secos sob alto vácuo para obter 3-cloro-5-nitro-2-hidroxipiridina (59 g, 95% de rendimento).
Foi adicionada 3-cloro-5-nitro-2-hidroxi-piridi-na (20 g) a cloreto de tionilo (200 ml), em pequenas porções, sob agitação vigorosa. A suspensão foi aquecida até 100 °C durante 1 hora, agitada a 100 °C durante 1 hora e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A solução foi lavada com água (3 x 200 ml) e a camada orgânica foi seca sobre MgSCh. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 2,3-dicloro-5-nitropiridina (18 g), que resultou num sólido amarelo pálido.
Uma solução de 2,3-dicloro-5-nitropiridina (9,75 g) e iodeto de potássio (29 g) em ácido acético (120 ml, desgaseificado com azoto) foi aquecida até 100 °C durante 1 h 30 min sob azoto. A solução castanha foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, foi adicionado acetato de etilo (300 ml) . A fase orgânica foi separada e lavada com água (2 x 100 ml) e diluiu-se sulfito de sódio aquoso (100 ml). A evaporação do solvente criou 3-cloro-2-iodo-5-nitro-piridina cristalina (13,11 g).
Uma suspensão de cianeto de cobre (7 g) e 3-cloro-2-iodo-5-nitro-piridina (7 g) em acetonitrilo (200 ml) foi aquecida até 80 °C durante 1 hora e agitada a 80 °C durante 5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo foi filtrado em acetato de etilo sobre dióxido de silício, resultando em 3-cloro-2-ciano-5-nitro-piridina (4,26 g) .
Uma solução de cloreto de estanho (52 g) e 3- cloro-2-ciano-5-nitro-piridina (10,3 g) foi agitada em acetato de etilo (200 ml) à temperatura ambiente durante 10 minutos e a 70 °C durante 4 horas. A solução foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com acetato de etilo (500 ml) . Foi adicionado bicarbonato de sódio (100 g) à mistura, em quatro porções, durante 4 horas. A mistura foi agitada vigorosamente durante 20 horas. A suspensão foi filtrada e o filtrado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. O solvente foi evaporado para obter 5-amino-3- cloro-2-cianopiridina (4,34 g) como um pó esbranquiçado.
Etapa (f)
Foi adicionado bromo (7,22 g) a uma mistura em agitação de 5-amino-3-cloro-2-cianopiridina (4,61 g) e acetato de sódio (4,81 g) em ácido acético anidro (150 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 60°C durante 2 horas. Os solventes e o excesso de bromo foram evaporados e o resíduo foi recristalizado a partir do acetato de etilo para obter 5-amino-6-bromo-3-cloro-2-ciano-piridina (6,23 g).
Foi dissolvida 5-amino-6-bromo-3-cloro-2-ciano-piridina (1,6 g) em tetra-hidrofurano (5 ml) à temperatura ambiente. Foi adicionada I\7,IV-dimetilaminopiridina (0,5 g) , seguida de dicarbonato de di-terc-butilo (3,78 g) à solução, em pequenas porções, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (60 ml). Foi adicionado ácido trifluoroacético (1 g) à solução e a mistura foi agitada durante 1 hora. O solvente foi removido por evaporação e o produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia em coluna (EtOAc/hexanos 1/1) para obter 2-bromo-5-cloro-6-ciano-piridin-3-il-carbamato de terc-butilo (1 g). MS (obs.): 333 (M + 1).
Referência 3 Síntese do ácido 5-ciano-2-metoxibenzenoborónico
Foi dissolvido 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (3,0 g, 14,2 mmol, 1,0 eq) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml). A solução foi arrefecida a -10°C e agitada enquanto se adicionava cloreto de isopropilmagnésio (17,7 mmol, 8,8 ml, 2,0 M em THF, 1,25 eq.) . A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado borato de trimetilo (1,87 g, 17,7 mmol, 2,0 ml) gota a gota. A mistura foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o residuo foi repartido entre ácido cítrico a 5% e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada até um volume mínimo sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado a partir de hexanos para obter ácido 5-ciano-2-metoxibenzenoborónico (2,48 g, 99%) como um pó branco fofo.
Referência 4 2-aminoetanossulfonato de lítio
Foi dissolvido mono-hidrato de hidróxido de lítio (0,42 g, 0,10 mol) em água (15 ml) e a solução foi tratada com ácido 2-amino-etanossulfónico (1,25 g, 0,10 mol). A mistura foi agitada até todos os sólidos se dissolverem e, em seguida, durante mais 30 minutos. O solvente de água foi evaporado sob vácuo e o sólido molhado resultante foi aquecido a 70 °C sob vácuo (1 Torr) durante a noite para obter 2-aminoetanossulfonato de lítio como um sólido seco incolor de fluxo livre.
Referência 5 6-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de terc-butilo
Foi dissolvido 2-amino-6-benziloxicarbonilamino-hexanoato de terc-butilo (1,0 g, 2,68 mmol) em N, N-dimetiloformamida (50 ml) e, em seguida, trietilamina (5,35 mmol, 0,75 ml), seguida por N- (terc-butoxicarboniloxi) -succinimida (0,72 g, 3,35 mmol), foi adicionada à solução. A mistura foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada. O produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia em gel de sílica (20% MeOH/clorofórmio) para obter 6-benziloxicarbonilamino-2-terc-butoxicarbonil-amino-hexanoato de terc-butilo. O produto tri-protegido foi reduzido num hidrogenador Parr (50 psi) para remover o grupo de proteção benziloxicarbonilo. Os solventes foram removidos para obter 6-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de terc-butilo (0,65 g, 80%).
Referência 6 3-bromo-N-terc-butil-4-metoxibenzenossulfonamida
Foi dissolvido l-bromo-2-metoxi-benzeno (1,87 g, 10,0 mmol) em clorofórmio (5 ml) e a solução foi arrefecida em banho de gelo e sal até -5 °C a 0 °C. A solução arrefecida foi carregada cuidadosamente com ácido clorossulfónico (2,0 ml, 30,0 mmol) durante mais de 30 minutos e a mistura foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a mistura foi vertida sobre gelo picado e transferida para uma ampola de decantação. A camada aquosa foi separada e extraída (X2). As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas para obter cloreto de 3-bromo-4-metoxifenilsulfonilo (2,80 g, 98%) .
Foi dissolvido cloreto de 3-bromo-4-metoxi-fenilsulfonilo (2,80 g, 9,8 mmol) em diclorometano (30 ml) e a solução foi tratada com trietilamina (1,76 ml, 12,6 mmol), seguido pela adição de t-butilamina (1,33 ml, 12,6 mmol) gota a gota. A mistura foi deixada a repousar durante 2 horas e foi vertida numa mistura de solução de ácido cítrico a 5% e diclorometano. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (X2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas e concentradas. A cristalização do sólido bruto de acetato de etilo/hexano deu 3-bromo-A/'-terc-butil-4-metoxibenzenos-sulfonamida (2,43 g, 77%).
Referência 7 Síntese do 1-[3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)benzil]-3-terc-butilureia
Foi adicionada diisopropiletilamina (21,8 ml, 151,5 mmol) lentamente a uma solução, agitada magne ticamente, de 3-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (10 g, 50,5 mmol) e cloreto de 2-metoxietoximetilo (6,9 ml, 60,6 mmol) em diclorometano (100 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi lavada com solução de ácido cítrico a 5% até as águas de lavagem ficarem ácidas, secas e concentradas. O produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo a 30%/hexanos), resultando em 3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)-benzonitrilo (11,5 g).
Foi adicionado complexo borano-tetra-hidrofurano (280 ml, 1 M, 280 mmol) a uma solução, agitada magneticamente, de 3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)-benzonitrilo (10 g, 35 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) e a mistura da reação foi submetida a refluxo durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado HC1 a 1 N muito lentamente até o pH ficar ácido. O tetra-hidrofurano foi removido por evaporação e a camada aquosa residual foi lavada com éter etílico. O extrato aquoso foi basifiçado com hidróxido de sódio a 2 N até pH alcalino e extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por evaporação para obter 3-bromo-4-(2-metoxi-etoximetoxi)ben-zilamina (5, 6 g) .
Foi adicionado terc-butilisocianato (2,9 ml, 25,5 mmol), seguido de trietilamina (9,8 ml, 68 mmol), a uma solução, agitada magneticamente, de 3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi) benzilamina (5 g, 17 mmol) em DMF (50 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi diluída com água (10 ml) e a diluição foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por evaporação. O produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia (gel de sílica), utilizando acetato de etilo a 100% como eluente para obter 1-[3-bromo-4-(2- metoxietoximetoxi)benzil]-3-terc-butilureia (5,3 g) .
Referência 8 Síntese do 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído
Foi dissolvido 2-bromofenol (2 g, 11,5 mmol) em acetonitrilo anidro (25 ml) e a solução foi carregada com cloreto de magnésio (4,4 g, 46 mmol) anidro (< 1,5% de água) e trietilamina seca (12,5 ml, 86,3 mmol). A mistura foi agitada durante 5 minutos e foi adicionado paraformaldeído (2,8 g, 92 mmol) . A mistura foi aquecida com um refluxo suave durante 1 a 3 horas e, em seguida, arrefecida. A mistura foi vertida numa mistura de éter/ácido cítrico a 5% e a camada de éter foi separada. A camada de éter foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por evaporação. O produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia em gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 30%/hexanos, para obter 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (1,6 g).
Procedendo como na Referência 8, mas substituindo ο 4-hidroxifenilacetonitrilo (2,09 g, 15 mmol) e o formaldeido (3,6 g, 120 mmol) , resultou em 3- formil-4-hidroxifenilacetonitrilo (1,8 g).
Procedendo como na Referência 8, mas substituindo o 4-hidroxibenzoato de metilo (30,4 g, 0,20 mol, 1,0 eq.) e o paraformaldeido (42,0 g, 1,40 mol, 7,0 eq.), resultou em 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (16,7 g) como um sólido branco.
Procedendo como na Referência 8, mas substituindo o 4-hidroxifenilacetato de metilo (42,9 g, 0,258 mol) e o paraformaldeido (77,5 g, 2,58 mmol), resultou em 3-formil-4-hidroxi-fenil-acetato de metilo (50,0 g, ~100%).
Procedendo como na Referência 8, mas substituindo o metil-3-bromo-4-hidroxifenilacetato, resultou em metil-3-formil-4-hidroxi-5-bromofenilacetato.
Referência 9 3-bromo-5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído
Foi adicionada N-bromossuccinimida (1,51 g, 8,52 mmol) a uma solução, agitada magneticamente, de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1 g, 7,1 mmol) em DMF (10 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 5% e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por evaporação. 0 produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia sobre gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 50%/hexanos, para obter 3-bromo-5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído (1,2 g).
Procedendo como na Referência 9, mas substituindo o 3-formil-4-hidroxifenilacetonitrilo (1 g, 6,2 mmol) e o N-bromossuccinimida (1,7 g, 9,3 mmol), resultou em 3-bromo-5-formil-4-hidroxifenilacetonitrilo (1,2 g).
Procedendo como na Referência 9, mas substituindo o 5-metilo salicilaldeído (3 g, 22 mmol) e o N-bromossuccinimida (4,7 g, 26,4 mmol), resultou em 3-bromo-2-hidroxi-5-metilobenzaldeído (3,6 g).
Procedendo como na Referência 9, mas substituindo o 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (12,0 g, 66,6 mmol, 1 eq.) e o N- bromossuccinimida (12,45 g, 69,9 mmol, 1,05 eq.), resultou em 3-bromo-5-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (12,6 g) como um sólido branco.
Procedendo como na Referência 9, mas substituindo o 3-formil-4-hidroxi-fenil-acetato de metilo (50 g, 0,258 mol) e o N-bromossuccinimida (45, 92 g, 0,258 mol), resultou em 3-bromo-5-formil-4-hidroxifenilacetato de metilo (56,4 g, 80 %) como um sólido amorfo amarelo.
Referência 10 Síntese do 3-bromo-4-hidroxifenilacetato
Foi dissolvido 4-hidroxifenilacetato de metilo (10,5 g, 63,0 mmol) em ácido acético (200 ml) e a solução foi agitada enquanto foi adicionado bromo (150 ml, 0,463 M em ácido acético, 69,5 mmol) durante 60 minutos. A mistura foi agitada durante a noite e, em seguida, concentrada por evaporação. O produto foi purificado a partir do resíduo sobre 300 g de gel de sílica (5:1 hexanos/acetato de etilo) para obter 3-bromo-4-hidroxifenilacetato de metilo (11,9 g).
Procedendo como na Referência 14, mas substituindo o ácido 4-metoxifenilacético (16,6 g, 0,1 mol) e o bromo (16,0 g, 0,1 mol), resultou em ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético (24,24 g, 98%) como um pó amarelo.
Referência 11 Síntese do 3-bromo-I\/-butil-5-f ormil-4-metoxi-benzenossulfonamida
Foi dissolvido ácido 5-bromo-3-formil-4-metoxibenzoico (480 mg, 1,84 mmol) em tetra-hidrofurano anidro (20 ml) e a solução foi lavada com azoto seco durante 5 minutos. Foi adicionado cloreto de oxalilo (1,2 ml, 2,4 mmol, 1,3 eq.) lentamente à solução durante uma agitação vigorosa e, em seguida, foi adicionada uma quantidade catalítica de dimetiloformamida seca. A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, concentrada por evaporação rotativa e seca em alto vácuo para obter cloreto de 5-bromo-3-formil-4-metoxibenzoílo (501 mg) como cristais amarelos.
Foi dissolvido cloreto de 5-bromo-3-formil-4-metoxibenzoílo (501 mg, 1,8 mmol) em diclorometano (5 ml) e a solução foi adicionada gota a gota a uma solução, agitada vigorosamente, de N-butilsulfonamida (272 mg, 2,0 mmol), trietilamina (2,5 mmol) e uma quantidade catalítica de N, N '-dimetilaminopiridina (10 ml em diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a reação estar concluída e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre ácido cítrico a 5% e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e o filtrado foi evaporado para obter 3-bromo-N-butil-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida como um sólido branco ( 65 0 mg) .
Referência 12 Síntese do 3-bromo-2-(2-metoxi-etoximetoxi)benzaldeído
Foi dissolvido 3-bromo-2-hidroxibenzaldeído (1,5 g, 7,5 mmol) em diclorometano (25 ml) e foi adicionada diisopropiletilamina (2 ml, 11,3 mmol) à solução. A mistura foi agitada enquanto foi adicionado cloreto de metoxietoximetil-2 (0,94 ml, 8,3 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, lavada com solução de ácido cítrico a 5% (5 ml) até as águas de lavagem ficarem ácidas, secas e concentradas por evaporação. O produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia (gel de sílica, acetato de etilo/hexanos a 30%) para obter 3-bromo-2-(2-metoxi-etoximetoxi)benzal-deído (1,7 g).
Procedendo como na Referência 12, mas substituindo o 3-bromo-5-fluoro-2-hidroxibenzaldeído, resultou em 3-bromo-5-fluoro-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzaldeído; e substituindo o 3-bromo-5-formil-4-hidroxifenilacetoni-trilo (1,2 g, 5 mmol) para obter 3-bromo-5-formil-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenil-acetonitrilo (1,4 g).
Procedendo como na Referência 12, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (12,6 g, 48,6 mmol, 1,0 eq.) e o cloreto de metoxietoximetilo (6,8 ml, 7,26 g, 58,3 mmol, 1,2 eq.), resultou em 3-bromo-5-formil-4-(2-metoxietoximetoxi)-benzoato de metilo (16,2 g) como um óleo incolor que solidificou após repouso.
Procedendo como na Referência 12, mas substituindo o 3-bromo-4-hidroxifenilacetato de metilo (22,33 g, 91,14 mmol) e o cloreto de 2-metoxietoximetilo (13,62 g, 12,49 ml, 0,11 mol), resultou em 3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)-fenilacetato (32,67 g).
Procedendo como na Referência 12, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-hidroxifenilacetato de metilo (27,32 g, 0,10 mol) e o cloreto de 2-metoxietoximetilo (0,125 mol, 14,3 ml), resultou em 3-bromo-5-formil-4-(2-metoxietoxi-metoxi)-fenilacetato (31,4 g, 87 %) .
Referência 13 Síntese do 3-bromo-2-(metoxietoximetoxi)-5-(1-(metoxietoximetil) -1A-tetrazol-5-il)benzaldeído
Uma solução de 3-bromo-2-hidroxi-5-(líí-tetrazol-5-il) benzaldeído em diclorometano (25 ml) foi tratada com diisopropiletilamina (1,2 ml, 6,4 mmol) e cloreto de 2-metoxietoximetilo (0,72 ml, 6,4 mmol) sob um fluxo de azoto e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O tratamento envolveu eliminar a maioria do diclorometano por evaporação rotativa, seguido de um tratamento extrativo comum com acetato de etilo e ácido cítrico aquoso a 5%. A recolha e secagem dos extratos orgânicos resultaram em misturas regioisoméricas de 3-bromo-2-(metoxietoximetoxi)-5-(1- (metoxietoximetil)-lA-tetrazol-5-il)benzaldeído (0,93 g) como um óleo.
Referência 14 Síntese do 4-benziloxi-3-bromo-5-formil-benzoato de metilo
Foi dissolvido 3-bromo-5-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (11,5 g, 44,39 mmol) em acetona (100 ml) e, em seguida, foram adicionados brometo de benzilo (8,35 g, 48,83 mmol) e bicarbonato de potássio (6,74 g, 48,83 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e a camada orgânica foi lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSCb e concentrada. O produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia rápida em gel de sílica para obter 4-benziloxi-3-bromo-5-formil-benzoato de metilo (10,0 g) .
Referência 15 Síntese do (3-bromo-benzil)carbamato de terc-butilo
Uma mistura de 3-aminometilobromobenzeno (22,11 g, 99,5 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (26,07 g, 119,45 mmol), hidróxido de sódio (8,76 g, 219 mmol) em tetra-hidrofurano (75 ml) e água (100 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A extração e o tratamento com cloreto de metileno e água, seguidos de secagem, resultaram em (3-bromo-benzil)carbamato de terc-butilo (34,9 g) .
Procedendo como na Referência 15, mas substituindo o 3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)benzilamina (2,40 g, 8,27 mmol) e o dicarbonato de di-terc-butilo (3,56 g, 16,3 mmol), resultou em [3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)-benzil]carbamato de terc-butilo (2,36 g).
Referência 16 Síntese do J/-acetil-5-bromo-3-formil-4-metoxibenzenos-sulfonamida
Um balão de fundo redondo de 100 ml foi cheio com 5-bromo-3-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida (586 mg, 2,0 mmol) dissolvido em diclorometano (40 ml) e a solução foi agitada vigorosamente enquanto foi adicionada trietilamina (252 mg, 2,50 mmol), seguido de anidrido acético (224 mg, 2,2 mmol) e de uma quantidade catalítica de N,N- dimetilaminopiridina. A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, concentrada por evaporação. O resíduo foi repartido entre ácido cítrico a 5% e acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para obter IV-acetil-5-bromo-3-formil-4-metoxibenzenossulfonamida (616 mg) como um sólido branco.
Referência 17 Síntese do metil-3-bromo-4-hidroxifenilacetato
Foi dissolvido 3-bromo-4-hidroxifenilacético (12,0 g, 0,052 mol) em metanol e a solução foi agitada à temperatura ambiente enquanto foi adicionado cloreto de tionilo (10 gotas). A mistura foi agitada durante 2 horas e, em seguida, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em bicarbonato de sódio aquoso saturado e a solução foi extraída com éter dietílico (x3) . As camadas orgânicas foram recolhidas, lavadas com água e salmoura, secas sobre MgSCh e concentradas sob vácuo para obter metil-3-bromo-4-hidroxifenilacetato como um óleo dourado (12,6 g) .
Referência 18
Preparação do 3-bromo-5-formil-4-metoxibenzenossulfonamida
Foi dissolvido 3-bromo-2-hidroxi-benzaldeído (27 g, 134 mmol), preparado como descrito na obra N.
Hofsloekken, L. Skatteboel, "Convenient Method for the ortho-Formylation of Phenols", Acta Chemica Scandinavica, 1999, v.53, p.258-262), em dimetiloformamida (150 ml) e, em seguida, carbonato de césio (54,7 g, 170 mmol) foi adicionado à solução em porções. A mistura foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, foi adicionado iodeto de metilo (28,5 g, 201 mmol). A mistura foi agitada durante 20 horas e vertida em água. O produto foi extraído com éter etílico e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada para obter 3-bromo-2-metoxibenzaldeído (28 g).
Foi combinado 3-bromo-2-metoxibenzaldeído (28 g, 130 mmol) com trimetilortof ormato (27,5 g, 28,6 ml, 260 mmol) em metanol (150 ml) e, em seguida, foi adicionado
ácido clorossulf ónico (0,5 ml) gota a gota à mistura. A mistura foi agitada durante 3 horas e, em seguida, concentrada por evaporação rotativa. 0 resíduo foi repartido entre éter etílico e bicarbonato de sódio aquoso a 5% e a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para obter l-bromo-3-dimetoximetil-2-metoxibenzeno (27,5 g).
Foi dissolvido l-bromo-3-dimetoximetil-2-metoxi-benzeno (9 g, 35 mmol) em cloreto de metileno (3 ml) e a solução foi adicionada gota a gota a 0 EC, uma solução, agitada vigorosamente, de ácido clorossulfónico (50 ml) . Em seguida, a mistura foi agitada durante 3 horas a 0 EC e deixada a repousar durante 20 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta vertendo a mistura em porções em gelo (1 kg) . O produto foi extraído com éter etílico e a camada orgânica foi lavada com água fria (x 3) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e tratada com uma corrente de amónio gasoso. O produto foi purificado por coluna rápida de sílica, utilizando uma mistura de hexanos/acetato de etilo (7:3) como um eluente para obter 3-bromo-5-formil-4-metoxibenzenossulfonamida (3,2 g).
Referência 17 Síntese de N-terc-butil-3-bromobenzenossulfonamida
Foram dissolvidos terc-butilamina (3,14 g, 3,0 mmol, 1,1 eq.) e trietilamina (5,94 g, 58,6 mmol, 1,5 eq.) em diclorometano (20 ml) e agitados à temperatura ambi- ente, enquanto foi adicionado cloreto de 3-bromoben-zenossulfonilo (10,0 g, 39,1 mmol) lentamente. A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, concentrada por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em ácido cítrico a 5% e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada várias vezes com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada para obter N-terc-butil-3-bromobenzenossulfonamida (10,94 g) como um pó branco.
Referência 18 Síntese do 2-(2-metoxietoximetoxi)-3 -(4,4,5,5 -tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)benzaideido
Foram adicionados bispinacolato diboro (3,3 g, 12,8 mmol) e acetato de potássio (3,2 g, 32,1 mmol) a uma solução agitada de 3-bromo-2-(2-metoxietoximetoxi)benzal-deído (3,1 g, 10,7 mmol) em dioxano anidro (100 ml) e a mistura foi aquecida a 90 °C durante 5 minutos. A mistura foi lavada com azoto e, em seguida, foi adicionado dicloro[1,1'-bix(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) adu-to diclorometano (0,218 g, 0,27 mmol) e a reação foi submetida a refluxo durante 7 a 8 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido cítrico a 5% e salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada por evaporação. O produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia (gel de sílica) com acetato de etilo a 100% para obter 2- (2- metoxietoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboro- lan-2-il)-benzaldeído (40% de rendimento).
Procedendo como na Referência 18, mas substituindo o 3-bromo-5-fluoro-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzaldeído, resultou em 5-fluoro-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3- (4,4,5,5-te-trametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-il)-benzaldeído.
Procedendo como na Referência 18, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-fenil-acetoni-trilo, resultou em [3-formil-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-aceto-nitrilo.
Procedendo como na Referência 18, mas substituindo o N-terc-butil-3-bromobenzenossulfonamida (4,4 g, 15,1 mmol) e o bispinacolato diboro (5,0 g, 19,7 mmol) , resultou em N- terc-butil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dio-xaborolan-2-il)-benzenossulfonamida (5,31 g) como cristais cor de pêssego.
Procedendo como na Referência 18, mas substituindo o 3-bromo-4-metoxibenzonitrilo (4,77 g, 22,5 mmol) e o bis (pinacolato) diboro (6,85 g, 27,0 mmol), resultou em 4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzonitrilo.
Procedendo como na Referência 18, mas subs- tituindo o 3-bromo-5-formil-4-(2-metoxietoximetoxi)-fenil-acetato de metilo (5,0 g, 13,8 mmol) e o bis(pina-colato)diboro (4,22 g), resultou em 3-formil-4-(2-meto-xietoxi-metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)fenilacetato de metilo e 5-formil-4-(2-metoxietoximetoxi ) -fenilacetato de metilo numa razão de 2:1.
Procedendo como na Referência 18, mas substituindo o 3-bromo-4-metoxietoxi metoxibenzonitrilo (5,9 g, 20,33 mmol) e o bis (pinacolato)diboro (6,2 g, 24,4 mmol), resultou em 4-metoxietoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo-rolan-2-il)benzonitrilo como um óleo castanho em bruto.
Referência 19 Síntese de 1-terc-butil-3-[3'-formil-6,2'-bis-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3-ilmetil]-ureia
Foi adicionada uma solução a 2 M de carbonato de potássio (2,1 ml) a uma mistura, agitada magneticamente, de 1[3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)benzil]-3-terc-butilureia (1,4 g, 4,1 mmol), preparado como na Referência 11, e de 2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]di-oxaborolan-2-il)-benzaldeído (42 ml, 0,1 mM em tolueno, 4,2 mmol), preparado como no Referência 15. A mistura foi lavada com azoto e, em seguida, foi adicionado tetra-quis (trifenilfosfina)paládio(0) (118 mg, 0,1025 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 7 horas, arrefecida e, em seguida, vertida numa mistura de acetato de etilo e ácido cítrico a 5%. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída mais duas vezes com acetato de etilo. A fase orgânica combinada foi seca e concentrada por evaporação. 0 produto foi purificado a partir do resíduo por cromatografia em gel de sílica, utilizando acetato de etilo a 100%) para obter 1- terc-butil-3-[3'-formil-6,2'-bis-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3-ilmetil]-ureia (1,2 g).
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 1-[3-bromo-4-(2-etoxietoximetoxi)benzil]-3-terc-butilureia (1,0 g, 2,9 mmol) e o 5-fluoro-2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzaldeído (29 ml, 0,1 mM em tolueno, 2,9 mmol), resultou em 1-terc-butil-3- [5'-fluoro-3'-formil-6,2'-bis-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3-ilmetil]-ureia (0,854 g).
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-2-hidroxi-5-metilobenzaldeído (0,60 g, 2,5 mmol) e o N-terc-butil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzenossulfonamida (0,846 g, 2,5 mmol), resultou em N-terc-butil-3'-formil-2'-(2-metoxietoximetoxi)-5'-metil-bife-nil-3-sulfonamida (0,87 g).
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-(2-metoxietoximetoxi)-benzoato de metilo (2,00 g, 5,76 mmol, 1,0 eq.) e o ΛΓ-terc-butil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzenossul-fonamida (1,95 g, 5,76 mmol, 1,0 eq.), resultou em 3'-terc-butilsulfamoil-5-formil-6-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3-carboxilato de metilo (2,16 g) como uma goma amarela.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o éster metilico do ácido 4-benziloxi-3-bromo-5-formil-benzoico (1,0 g, 2,71 mmol) e o ácido 5-fluoro-2-metoxi-fenil-borónico (0,691 g, 4,16 mmol), resultou em éster metilico do ácido 6-benziloxi-5'-fluoro-5-formil-2'-metoxi-bifenil-3-carboxílico (0,620 g).
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)fenilacetato (2,43 g, 7,28 mmol) e o 2-(2-metoxietoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetra-metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzaldeído em tolueno (7,28 mmol, 0,1 M, 73 ml), resultou em [3'-formil-6,2'-bis(2-metoxietoximetoxi)bifenil-3-il]acetato de metilo (2,42 g).
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-I\7-terc-butil-4-metoxibenzenossulf onamida (1,45 g, 4,5 mmol) e o 3-formil-4-(2-metoxietoxi-metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenilacetato de metilo, resultou em [5'-terc-butilsulfamoil-5-formil-2'-metoxi-6-(2-metoxietoximetoxi)bifenil-3-il]acetato (1,56 g, 77%). LCMS: Cale. 451,53; Obs. (M+23) = 474,0, (MH-) = 450,1 .
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-IV-terc-butil-4-metoxibenzenossulf onamida e o 3-formil-4-(2-metoxietoxi-metoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il)-benzoato de metilo, resultou em 6-benziloxi-5'-terc-butilsulfamoil-5-formil-2'-metoxi-bifenil-3-carboxilato de metilo.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o (3-bromo-benzil)-carbamato de terc-butilo (0,9 g, 3,2 mmol) e o 4-metoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxa-borolan-2-il)-benzonitrilo (0,9 g, 3,5 mmol), resultou em (5'-ciano-2'-metoxibifenil-3-ilmetilo)carbamato de terc-butilo (0,73 g, 68%) como uma espuma branca.
Procedendo como na Referência 19, mas substi tuindo o 3-bromo-2-(metoxietoximetoxi)-5-[1-(metoxietoxime-til)-lH-tetrazol-5-il]benzaldeído (0,93 g, 2,09 mmol) e o 4-metoxietoximetoxi-3-(4,4,5,5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)benzonitrilo (1,04 g, 3,14 mmol), resultou numa mistura regioisomérica de 3'-formil-6,2'-(metoxietoximetoxi)-5'-(l-metoxietoximetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-3-ilcarbonitrilo (0,3 g).
Procedendo como na Referência 19, mas substi tuindo o Af-acetil-3-bromo-5-f ormil-4-metoxi-benzenossul-fonamida (335 mg, 1,0 mmol) e o ΛΓ-terc-butil-3-(4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)benzenossulfonamida (373 mg, 1,1 mmol), resultou em AT-acetH-W'- terc-butil-5-formil-6-metoxi-bifenil-3,3'-dissulfonamida (242 mg) como um óleo amarelo pálido.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-77-butil-5-f ormil-4-met oxi-benzenossulf onamida (0,65 g, 1,72 mmol) e o I\7-terc-butil-3-(4,4,5, 5-tetrametil- [1.3.2] dioxaborolan-2-il)benzenossulfonamida (0,64 g, 1,90 mmol), resultou em N-hutil-N'-terc-butil-5-formil-6-metoxi- bifenil-3,3'-dissulfonamida (0,74 g) como um óleo cor-de- laranj a.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 2-bromo-6-(2-metoxi-etoximetoxi)-benzaldeído, resultou em 3 '-formil-4 ' - (metoxietoximetoxi)-ΛΓ-terc-butil-bifenilsulfonamida.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida (0,9 g, 3,1 mmol) e o ácido 2-metoxibenzeno-borónico (0,51 g, 3,37 mmol), resultou em 5-formil-6,2-dimetoxi-bifenil-3-sulfonamida (0,75 g).
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido 3-nitrobenzeno-borónico, resultou em 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido 3-clorobenzeno-borónico, resultou em 3'-cloro-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido 3-aminobenzeno-borónico, resultou em 3'-amino-5-formil-6-meto-xi-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido 3-ureidobenzeno-borónico, resultou em 5-formil-6-metoxi-3'-ureido-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido 3-metoxibenzeno-borónico, resultou em amida de ácido 5-formil-3'6-dimetoxi-bifenil-3-sulfónico.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido 3-clorobenzeno-borónico, resultou em 3'-cloro-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido benzeno-borónico, resultou em amida de ácido 5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfónico.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o 3-bromo-5-formil-4-metoxi-benzenossulfonamida e o ácido benzeno-borónico 5-ciano-2-metoxi, resultou em 5'-ciano-5-formil-6,2'-dimetoxibifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 19, mas subst- tuindo o metil-3-formil-4-hidroxi-5-bromofenilacetato (2,47 g, 9,0 mmol) e o ácido 2-metoximetoxi-5-fluorofenil- borónico (2,0 g, 10,0 mmol), resultou em 5'-fluoro-5-formil-6-hidroxi-2'-metoximetoxi-3-bifenil- il)acetato de metilo (2,2 g, 70%) como um óleo amarelo que cristalizou durante a noite.
Procedendo como na Referência 19, mas substituindo o [3-bromo-4-(2-metoxietoximetoxi)benzil]carbamato de terc-butilo (2,3 g, 5,9 mmol) e o 2-(2-metoxi-etoximetoxi)-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-benzaldeído (60 ml, 0,1 M em tolueno), resultou em [3'-formil-6,2'-bis(2-metoxietoximetoxi)bifenil-3-ilmetil]carbamato terc-butilo (2,96 g).
Referência 20 Síntese da l-terc-butil-3-[3'-formil-2'-hidroxi-5'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-3-ilmetil] ureia
Foi dissolvido (5'-ciano-2'-metoxi-bifenil-3-il-metil)-carbamato de terc-butilo (0,73 g, 2,16 mmol), preparado como na Referência 19, e azidotributilestanho (0,9 ml, 3,2 mmol) em tolueno (5 ml) e a solução foi submetida a refluxo durante 14 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e, em seguida, tratada com acetato de etilo e HC1 a IN resultou numa suspensão espessa. A suspensão espessa foi seca por evaporação rotativa e, em seguida, triturada com hexanos. Os sólidos foram recolhidos por filtração e tratados com ácido bromídrico (aquoso a 48%, 15 ml). A mistura foi submetida a refluxo durante 14 horas a 120 °C e, em seguida, diluída com água (50 ml) . A diluição foi seca por liofilização para obter 3'-aminometil-5- (1H-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol (0,4 g) .
Foi dissolvido 3'-aminometil-5-(1A-tetrazol-5-il)-bifenil-2-ol (0,31 g, 1,16 mmol) em dimetiloformamida (10 ml) e a solução foi tratada com trietilamina (0,8 ml, 5,8 mmol) e terc-butilisocianato (0,14 ml, 1,27 mmol) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O tratamento com acetato de etilo e água, seguido pela secagem, resultou em 0,56 g (quant.) de 1-terc-butil-3-[2'-hidroxi-5'-(lA-tetrazol-5-il)-bifenil-3-ilmetil]-ureia em bruto.
Foi dissolvida l-terc-butil-3-[2'-hidroxi-5'-(lA-tetrazol-5-il)-bifenil-3-ilmetil]-ureia (0,56 g, 1,5 mmol) numa mistura de clorofórmio (0,2 ml, 3 mmol) e hidróxido de sódio (aquoso a 10%, 5 ml, 12 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante 5 dias. A mistura foi tratada com ácido clorídrico a 1 N e acetato de etilo. Alguns sólidos foram separados da solução por precipitação e foram filtrados e secos. A camada orgânica da extração foi seca e, combinada com os sólidos anteriores, resultou em 1-terc-butil-3-[3'-formil-2'-hidroxi-5'-(lA-tetrazol-5-il)-bifenil-3-ilmetil]-ureia como uma mistura de substâncias de iniciação para produto na razão de 3:1.
Referência 21 Síntese do Λ/-(3-fenilpropionil)-5-formil-6, 2=-dimetoxi-bifenil-sulfonamida
Foi dissolvido 5-formil-6,2=-dimetoxi-bifenil-3-sulfonamida (0,32 g, 1 mmol), preparado como na Referência 19, juntamente com trietilamina (0,125 g, 1,25 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (0,012 g, 0,1 mmol) em cloreto de metileno (30 ml) e, em seguida, foi adicionado cloreto de 3-fenilpropionilo (0,2 g, 1,15 mmol) à solução gota a gota. A mistura foi agitada durante 12 horas e concentrada por evaporação rotativa sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo e ácido cítrico aquoso a 5% e a camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e, em seguida, concentrada sob vácuo para obter N-(3-fenilpropionil)-5-formil-6,2=-dimetoxi-bifenil-sulfonamida (0,4 g).
Procedendo como na Referência 21, mas substi tuindo o 3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto 3-fenilpropionil, resultou em N- (3-fenilpro-pionil)- 3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de acetilo, resultou em N-acetil-5-formil-6-metoxi-3'-nitro-bifeni1-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de acetilo, resultou em AT-acetil-3 '-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de benzoilo, resultou em N- benzoil-5-formil-6-metoxi-3'-nitro-bifeni1-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-3'nitro-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 4-fenilbutirilo, resultou em 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-IV- (4-fenilbutiril)-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 2-fenilacetilo, resultou em 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-N- (2- fenilacetil)-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 4-fenilbutirilo, resultou em 3'-amino-5-f ormil-6-metoxi-2\P- (4- fenilbutiril) -bifenil-3-sulf onamida .
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto (3,4-diclorofenil)-propanoílo, resultou em N-[ 3- (3,4-diclorofenil)-propanoil]-5-formil-6-metoxi-3'-nitro- bifeni 1-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de benzoilo, resultou em AT-benzoil-3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substi tuindo o 5-formil-6-metoxi-3'ureido-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 2-fenilacetilo, resultou em 5-formil-6-metoxi-N-(2-fenilacetil)-3'ureido-bifeni1-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substi tuindo o 5-formil-6,2'-dimetoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 3-fenilpropionilo, resultou em 5-formil-6,2'-dimetoxi-N- (3- fenilpropionil)-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substi tuindo o 3'-cloro-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 3-fenilpropanoílo, resultou em 3'-cloro-5-formil-6-metoxi-I\/- (3-fenilpropanoil) -bifenil-3-sulfonamida .
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 3-fenil-propanoílo, resultou em 5-formil-6-metoxi-N-(3- fenil-propanoil)-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-3'nitro-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 3-piridin-3-ilpropanoílo, resultou em 5-formil-6- metoxi-3'-nitro-IV- (3-piridin-3-ilpropanoil)-bifenil-3- sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 3-piridin-3-ilpropanoílo, resultou em 3'-amino-5-formil-6-metoxi-3'-nitro-IV- (3-piridin-3-ilpropa-noil)-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 5-formil-6-metoxi-3'-ureido-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 3-piridin-3-ilpropanoílo, resultou em 5-formil-6-metoxi-IV- (3-piridin-3-ilpropanoil) -3 ' -ureido-bifenil-3-sulfonamida.
Procedendo como na Referência 21, mas substituindo o 3'-amino-5-formil-6-metoxi-bifenil-3-sulfonamida e o cloreto de 3-piridin-3-ilpropanoílo, resultou em 3'-amino-5-formil-6-metoxi-N- (3-piridin-3-ilpropanoil)-bifenil-3-sulfonamida.
Referência 22 Síntese do N- (3-fenilpropionil)-5-formil-6,2=-di-hidroxi-bifenil-3-sulfonamida
Foi dissolvido N- (3-fenilpropionil)-5-formil-6,2=-dimetoxi-bifenil-sulfonamida (0,4 g, 0,88 mmol) em cloreto de metileno (5 ml) e a solução foi agitada enquanto foi adicionado tribrometo de boro (2 ml, 1 M em cloreto de metileno, 2 mmol) . A mistura foi agitada durante 36 horas e, em seguida, concentrada sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e a solução foi agitada com bicarbonato de sódio aquoso a 5% (10 ml) . A mistura foi acidificada até pH 3 com ácido cítrico aquoso a 5%. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada até um volume mínimo sob vácuo. O resíduo foi passado através de uma coluna curta de sílica, utilizando hexanos/acetato de etilo (1:1) para obter N-(3-fenilpropionil)-5-formil-6,2=-di-hidroxi-bifenil-3-sulfonamida (0,21 g, 53 %). MS: observado: (M-H) 424,1, (M+H) 426,2, calc. 425,09.
Procedendo como na Referência 22, mas substituindo o ácido 3-bromo-4-metoxifenilacético (14,0 g, 0,057 mol) e o tribrometo de boro (63 ml, 1 M em diclorometano, 0,063 mol), resultou em ácido 3-bromo-4-hidroxifenilacético (12 g).
Referência 23 Ácido [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoilbifenil-3-il] acético
Foi dissolvido [5'-terc-butilsulfamoil-5-formil-2'-metoxi-6-(2-metoxietoximetoxi)bifenil-3-il]acetato de metilo (0,496 g, 1,1 mmol), preparado como na Referência 8, em metanol (20 ml) e a solução foi carregada com 3,4- diaminobenzamidina-HCl (1,25 mmol, 0,23 g) e 1,4- benzoquinona (1,25 mmol, 0,135 g) . A mistura foi submetida a refluxo durante 2 horas e, em seguida, concentrada por evaporação. Este resíduo foi absorvido em ácido trifluoroacético (10 ml) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A evaporação e posterior bombeamento para baixo originaram um resíduo amorfo roxo. Foi adicionado cloridrato de piridina (5,0 g) e a mistura da reação foi aguecida a 180 °C durante 30 minutos. A mistura foi arrefecida e um sólido resultante foi dissolvido em 20 ml de solvente de amostra de HPLC preparativa (acetonitrilo a 20%/20 mmol de HC1) . O produto foi purificado por HPLC preparativa (C-18, acetonitrilo 2,2,25). As frações contendo o produto puro foram recolhidas e liofilizadas para obter ácido [5-(5-carbamimidoil-lA-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoilbifenil-3-il] acético (0,31 g, 59%). LCMS: Cale. 481,49; Obs. (MH+) = 482, 0, (MH-) = 480,2. RMN (DMSO-de) d 3,621 (s, 2H) , 7,07 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,15 (s 1, 2H) , 7,27 (d, J=2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=2 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H) , 7,73 (d de d, J=2, J=8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8
Hz, 1H) , 8,08 (d, J=2 Hz, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 9,10, 9,39 (2s, 4H).
Procedendo como na Referência 23, mas substituindo o éster metílico do ácido 3'-terc-butilsulfamoil-5-formil-6-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3-carboxílico (1,64 g, 3,42 mmol, 1,0 eq.) e o cloridrato de 3,4-diamino-benzamidina (638 mg, 3,42 mmol, 1,0 eq.), resultou em cloridrato do ácido 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2- il)-6-hidroxi-3'-sulfamoil-bifenil-3-carboxílico (650 mg) como um sólido castanho.
Procedendo como na Referência 23, mas substituindo o éster metilico do ácido 6-benziloxi-5'- fluoro-5-formil-2'-metoxibifenil-3-carboxílico (1,3 g, 3,30 mmol) e o cloridrato de 3,4-diaminobenzamidina (0,739 g, 3,96 mmol), resultou em ácido 5-(5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-carboxílico (0,780 g).
Procedendo como na Referência 23, mas substituindo o 5'-fluoro-5-formil-6-hidroxi-2'-metoximetoxi-bifenil-3-il)-acetato de metilo (400 mg, 1,1 mmol) e o cloridrato de 3,4-diaminobenzamidina (235 mg, 1,2 mmol), resultou em ácido 3- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-di-hidroxi-bifenil-2-il-acético (201 mg, 40%) . EXEMPLO 1 Síntese do cloridrato de 2-(2,2'-di-hidroxi-5'-ureidometilobifenil-3-il)-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 10)
Foram combinados 1-terc-butil-3-[3'-formil-6,2'-bis-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3-ilmetil]ureia (0,6 g, 1,15 mmol), preparada como na Referência 19, cloridrato de diaminobenzamidina (0,3 g, 1,6 mmol) e 1,4-benzoquinona (0,124 g, 1,15 mmol) em metanol (15 ml) e a mistura foi aquecida a 60 °C e agitada durante 2 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi removido por evaporação para se obter 2 -[5'-(3-terc-butilureidometil)-2,2'-bis-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3 — i1]- lA-benzoimidazole-5-carboxamidina.
Foi dissolvido 2-[5'-(3-terc-butilureidometil)-(2,2'-bis-(2-metoxietoximetoxi)-bifenil-3-il]-lH-benzoimi-dazole-5-carboxamidina em cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano (4 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo foi dissolvido em ácido trifluoroacético puro (5 ml) . A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e, em seguida, concentrada por evaporação. O produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC preparativa inversa (acetonitrilo/HCl/água) para obter cloridrato de 2-(2,2'-di-hidroxi-5'-ureidometilobifenil-3-il)-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina (33 mg) . MS LCMS Q+ 417,439 (M+l) (calc.), Q- 415,439 (M-l) (calc.), (obs.); Q 417,3 (M+l), Q- 415,3 (M-l) ^-RMN (d6-DMSO) δ ppm: 4,03 (2 H, s), 6,78 (1 H, d, J= 8 Hz), 6,99 (3 H, m) , 7,25 (1 H, dd, J= 7,6, 2 Hz), 7,65 (1 H, dd, J= 8,8, 1,6 Hz), 7,76 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 8,06 (1 H, dd, J= 7,6, 0,8 Hz), 8,09 (1 H, s 1), 8,91 (2 H, s 1) e 9,27 (2 H, s 1).
Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo a 1-terc-butil-345'-fluoro-3'-formil-6,2'-bis-(2-metoxieto-ximetoxi)bifenil-3-ilmetilo]ureia, resultou em cloridrato de 2 - (5-fluoro-2,2'-di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 1). MS LCMS 433,423 (M-l) (calc.), 435,423 (M+l) (calc.), (obs.); Q+ 435,3 (M+l), Q- 433,3 (M-l). i-H-RMN (d6-DMSO) δ ppm: 4.17 (2 H, s), 6,38 (1 H, s 1), 6,87 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,07 (1 H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz), 7,12 (1 H, d, J= 2 Hz), 7,2 (1 H, dd, J= 9,2, 3,2 Hz), 7,73 (1 H, d 1, J= 8 Hz), 7,86 (1 H, d, J= 8 Hz), 8,01 (1 H, dd, J= 9,2, 2,8 Hz), 8.18 (1 H, si), 8,96 (2 H, s 1) e 9,35 (2 H, si).
Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo o [3-formil-4-(2-metoxi-etoximetoxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-acetonitrilo e ο 1 —[3 — bromo-4-(2-etoxietoximetoxi)-benzil]-3-terc-butilureia, resultou em cloridrato de 2- (5-cianometil-2,2'-di-hidroxi-5'-ureidometil-bifenil-3-il)-lH-benzoimidazole-5-carboxa-midina (Composto 21). MS LCMS Q+ 456,476 (M+l) (calc.), Q~ 454,476 (M-l) (calc.), (obs.); Q+ 456,3 (M+l), Q~454,3 (ΜΙ). 1H-RMN (de-DMSO) δ ppm: 4,14 (2 H, s), 4,17 (2 H, s), 6,92 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 7,12 (2 H, m) , 7,36 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,77 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,90 (1 H, d, J= 8,8 Hz), 8,14 (1 H, d, J= 1,6 Hz), 8,23 (1 H, s 1), 9,0 (2 H, s 1) e 9,4 (2 H, s 1).
Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo o N-terc-butil-3'-formil-2'-(2-metoxietoximetoxi)-5'-metil- bifenil-3-sulfonamida, resultou em cloridrato de 2-(5-metil-2-hidroxi-3 ' -aminossulfonilbifenil-3-il) -lH-benzoimi-dazole-5-carboxamidina (Composto 52). MS LCMS Q+ 422,479 (M+l) (calc.), Q~ 420,479 (M-l) (calc.), (obs.); Q+ 422,3 (M+l), Q- 420,3 (M-l). ^-RMN (d6-DMSO) δ ppm: 2,34 (3 H, s), 7,3 (1 H, d, J= 1,6 Hz), 7,32 (2 H, s 1), 7,56 (1 H, t, J= 8 Hz), 7,64 (1 H, m 1), 7,73 (1 H, t de d, J= 8,8, 1,2
Hz), 7,77 (2 H, m) , 7,98 (1 H, s 1), 8,03 (1 H, t, J= 1,2
Hz), 8,88 (2 H, s 1) e 9,28 (2 H, s 1).
Procedendo como no Exemplo 1, mas substituindo a 1-terc-butil-3- [3 ' -formil-2 ' -hidroxi-5 ' - (lfí-tetrazol-5-il) -bifenil-3-ilmetil] ureia, resultou em 2-[2-hidroxi-5-(líí-te-trazol-5-il)-3'-ureidometilobifenil-3-il]-lH-benzoimidazo-le-5-carboxamidina (0,01 g) como um sólido castanho (Composto 56). LCMS calc. 468,48; obs. (M+H) 469,1, (M-H) 467,2. EXEMPLO 2
Sintese do cloridrato de 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimida-zol-2-il) -6-hidroxi-77-dimetil-3' -sulfamoil-bifenil-3-carboxamida. (Composto 9)
Foram agitados cloridrato de ácido 5- (5-carba-mimidoil-lií-benzoimidazol-2-il) -6-hidroxi-3 ' -sulfamoil-bifenil-3-carboxílico (29 mg, 60 ymol, 1,0 eq.), preparado como na Referência 23, trietilamina (17 mg, 120 ymol, 2,0 eq.), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris-(dimetilamino)-fosfónio (29 mg, 66 ymol, 1,1 eq.) e S-pir-rolidino-2-carboxamida (6,9 mg, 60 ymol, 1,0 eq.) em dime-tilformamida anidra (4 ml) à temperatura ambiente durante 21 horas e, em seguida, foi adicionado mais meio equ-
valente de cada reagente à mistura da reação. A mistura foi agitada durante 28 horas e, em seguida, concentrada. Um subproduto de dimetilamida foi purificado a partir do resíduo por HPLC preparativa de fase inversa (5^30% de acetonitrilo/ácido clorídrico aquoso a 20 mM) . Frações contendo produto foram concentradas por liofilização para obter cloridrato de 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6-hidroxi-iF-dimetil-3 ' -sulfamoil-bifenil-3-carboxamida (1,8 mg, 6%) como um sólido castanho amarelado. 1H RMN (400 MHz, d6-DMS0/D20) : δ 9, 40-9, 32 (si, 2H) , 8,95-8,86 (si, 2H) , 8,29 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,88- 7,84 (m, 2H) , 7,82 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 7,65 (t, J= 7,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H) . 3,04 (si, 1H) . m/z (LCMS-ESI) : Q' 4,79 (M+H) ; Q~ 477 (M-H) . EXEMPLO 3 Síntese do cloridrato de 2-[5-(2S-aminocarbonilpirrolidin- 1-ilcarbonil)-2,2'-di-hidroxi-5'-fluorobifenil-3-il]-1H- benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 22)
Foi dissolvido ácido 5- (5-carbamimidoil-líí-benzo-imidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-carbo-xílico (0,030 g, 0,068 mmol), preparado como na Referência 23, em dimetilformamida (5 ml) e, em seguida, foram adicionados S-pirrolidino-2-carboxamida (0,0074 g, 0,065 mmol) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(di-metilamino)fosfónio (0,032 g, 0,072 mmol) à solução. Foi adicionada trietilamina (0,018 ml, 0,130 mmol) e a mistura foi agitada durante 24 horas e, em seguida, concentrada. O produto foi purificado a partir do residuo por HPLC de fase inversa para obter cloridrato de (S)-1-[5-(5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -5 ' -fluoro-6, 2 ' -hidroxi-bifenil-3-carbonil]-pirrolidino-2-carboxamida (9 mg) como um pó amarelo. XH RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,34 (s 1, 1H) , 8,93 (s 1, 1H) , 8,42 (s 1, 1H), 8,17 (s 1, 1H), 7,83 (d 1, J=8,35, 1H) , 7,72 (m, 1H) , 7,42 (s 1, 1H) , 7,05 (m, 2H) , 6,93 (m, 1H) , 4,39 (t, J= 7,12, 1H) , 3,79 (m, 1H) , 3,59 (m, 1H) , 2,20 (m, 2H), 1,85 (m, 2H). ESIMS m/z: M+503,1. EXEMPLO 4 Síntese do cloridrato do ácido 1-[5-(5-carbamimidoil-lfí-benzoimidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-carbonil ] -4R-hidroxi-pirrolidina-2S-carboxílico (Composto 7)
Foi dissolvido ácido 5- (5-carbamimidoil-líí-benzo-imidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-carboxí-lico (0,250 g, 0,565 mmol), preparado como na Referência 23, em N, IV-dimetilof ormamida (7 ml) e, em seguida, foram adicionados (S)-trans-4-hidroxipirrolidino-2-carboxilato de metilo (0,098 g, 0,538 mmol) e 2,3,4-trimetil-piridina (0,228 g, 1,88 mmol) à solução. A mistura foi arrefecida até 0 °C e foi adicionado O-(7-azabenzotrizol-l-il)-1,2,3,3-tetrametilouróniohexafluorofosfato (0,225 g, 0,592 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora e, em seguida, à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi absorvido em ácido clorídrico a 0,5 N (20 ml) . A mistura foi aquecida até 80 °C e agitada durante 6 horas. A mistura foi concentrada e o produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC de fase inversa para obter cloridrato de ácido 1-[5-(5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-hidroxi-bifenil-3-carbo-nil]-4R-hidroxi-pirrolidina-2S-carboxílico (0,064 g) como um pó amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,41 (s 1, 1H) , 9,13 (s 1, 1H) , 8,42 (s 1, 1H) , 8,20 (s 1, 1H) , 7,85 (d 1, J= 8,71, 1H) , 7,75 (d 1, J= 8,37, 1H) , 7,58 (s 1, 1H) , 7,10 (m, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 6,96 (m, 1H) , 4,54 (t, J= 8,39, 1H) , 4,31 (s 1, 1H) , 3,97 (dd, J= 11, 64, 3, 85, 1H) , 3,50 (d, J= 10,99, 1H), 2,23 (m, 1H), 1,97 (m, 1H). ESIMS m/z: M+ 520,3 EXEMPLO 5 Síntese do cloridrato de 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) - 5'-fluoro-6, 2 '-di-hidroxi- IV-piridin-4-ilmetil-bifenil-l-3-carboxamida (Composto 4)
Foram dissolvidos cloridrato de ácido 5-(5-car-bamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -5 ' -fluoro-6, 2 ' -di-hidro-xi-bifenil-3-carboxílico (100 mg, 0,226 mmol), preparado como na Referência 23, mono-hidrato de O-(7-azabenzo-trizol-l-il)-1,2,3,3-tetrametilouróniohexafluorofosfato (37 mg, 0,242 mmol) e cloridrato de (3-dimetilamino-propil)etilocarbodiimida (46 mg, 0,237 mmol) em N,N- dimetiloformamida anidr (10 ml) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, foi adicionada 4-aminometilopiridina (27 mg, 0,248 mmol) à mistura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e, em seguida, concentrada numa goma sob alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em 5% de acetonitrilo/95% de ácido clorídrico a 20 mM (10 ml) e o produto foi purificado por HPLC Cis preparativa de fase inversa (5% a 35% de gradiente de acetonitrilo, HC1 aquoso a 20 mM) para obter cloridrato de 5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) - 5'-fluoro-6, 2 ' -di-hidroxi-77-piridin-4-ilmetil-bifenil-3-carboxamida (50 mg) como um pó castanho amarelado. 1H-RMN (d6-DMSO) δ ppm: 9,45 (si, 2H) , 9,20 (si, 2H) 9,11 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,86 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 8,22 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 8,04 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 8,00 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,78 (dd, J= 8,8, 1,6 Hz, 1H) , 7,14-6,96 (m, 3H) , 4,79 (d, J= 5,6 Hz, 2H) : MS LCMS Q+ 497,174 (calc.), 497,2 (obs.), Q- 495,158 (calc.), 454,9 (obs). EXEMPLO 6 Síntese da 2- [ 3 ' - (5-carbamimidoil-liE-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-il]-acetamida (Composto 11)
Foi dissolvido [3'-formil-6, 2'-bis(2-metoxietoxi-metoxi)bifenil-3-il]acetato de metilo (1,2 g, 2,59 mmol), preparado como na Referência 19, em metanol (20 ml) e a solução foi carregada com cloridrato de 3,4-diaminobenza-midina (0,58 g, 3,11 mmol) e 1,4-benzoguinona (0,28 g, 2,59 mmol) . A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas e, em seguida, concentrada por evaporação. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 ml) e tratado com cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano (10 ml) . A solução foi agitada durante 2 horas e, em seguida, concentrada por evaporação. O resíduo foi dissolvido em amónio em metanol (20 ml, 7 M) . A solução foi transferida para um tubo selado e aquecida a 60° durante dois dias enquanto era agitada. A solução foi arrefecida e concentrada. O produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC preparativa (2, 2, 30) (acetonitrilo).
As frações pretendidas contendo produto foram agrupadas e concentradas porevaporação para obter 2-[3'-(5-carbami-midoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-bifenil-3-il]-acetamida (420 mg). LCMS: Cale. 401,4; Obs. (MH+) 402,2, (MH-) 400,0. RMN (DMSO-de) d 3,26 (s, 2H) , 6,80 (s, 1H) , 6,83 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 7,38 (m, 2H) , 7,73 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 9,03 (s, 2H) , 9,39 (s, 2H) . EXEMPLO 7 Síntese da 2-(2,2 '-di-hidroxi-5-(líí-tetrazol-5-il)-3 ' -aminometilobifenil-3-il]-líí-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 57)
Foram combinados 3 '-formil-6,2'-(2-metoxietoxime-toxi) -5 ' - (2-metoxietoximetil) -li7-tetrazol-5-ilbifenil-3-ilcarbonitrilo (0,3 g, 0,5 mmol), cloridrato de 3,4-diaminobenzamidina (0,11 g, 0,6 mmol) e 1,4-benzoquinona (0,05 g, 0,5 mmol) em metanol (15 ml) e a mistura foi submetida a refluxo durante 4 horas. Foi adicionado cloreto de hidrogénio a 4 M em dioxano (3 ml) à mistura e a agitação foi continua à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi concentrada por evaporação. 0 resíduo foi seco sob alto vácuo e, em seguida, dissolvido em metanol (50 ml). A solução foi submetida a hidrogenação (balão) utilizando catalisador de Pearlman a 10%. A filtração e secagem resultaram em carboxamidina 2-(2,2'-di-hidroxi-5-(lA-tetrazol-5-il)-3'-aminometilobifenil-3-il]-lA-benzoimidazol-5 como o produto em bruto (0,2 g, 88%) . LCMS calc. 441,17, obs. (M+H) 442,2, (M-H) 440,2. EXEMPLO 8 Síntese da 2-(2,2'-di-hidroxi-5-(lA-tetrazol-5-il)-3'-ureidometilobifenil-3-il ] -líí-benz o imidazole- 5 -carboxamidina (Composto 13)
Foi dissolvida 2-(2,2'-di-hidroxi-5-(lA-tetrazol- 5-il)-3'-aminometilobifenil-3-il]-lA-benzoimidazole-5-carboxamidina (0,2 g, 0,2 mmol), preparada como no Exemplo 7, em metanol (10 ml) . A solução foi tratada com trietilamina (0,2 ml, 1,5 mmol) e, em seguida, foi adicionado cianato de potássio (0,09 g, 1,1 mmol de solução aquosa, 0,5 ml), em 3 porções, durante 1 hora. Foi adicionado ácido clorídrico a 1 N (5 ml) e a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 dias. A secagem resultou num produto em bruto, que foi submetido a purificação por HPLC de fase inversa para obter 2-(2,2'-di-hidroxi-5-(1H-tetrazol-5-il)-3'-ureidometilobifenil-3-il]-lfl-benzoimi-dazole-5-carboxamidina (0,008 g) como um sólido castanho. LCMS calc. 484,47, obs. (M+H) 485, 1, (M-H) 483, 1. EXEMPLO 9 Síntese da (5-acetilsulfamoil-2-hidroxi-3'-sulfamoil-bifenil-3-il) -líí-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 31)
Foi dissolvida N-acetil-N'-terc-butil-5-formil-6-metoxi-bifenil-3,3'-dissulfonamida (100 mg, 0,21 mmol), preparada como na Referência 19, em diclorometano (10 ml). A solução foi lavada com azoto durante 5 minutos e, em seguida, foi adicionado tribrometo de boro (1,0 ml, solução a 1M em diclorometano). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e, em seguida, concentrada por evaporação sob pressão reduzida. 0 residuo foi repartido entre água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 residuo foi passado através de um bujão curto de silica com acetato de etilo puro para obter N- acetilo 5-formil-6-hidroxi-bifenil-3,3'-dissulfonamida (74 mg) como um óleo incolor.
Foi dissolvido N-acetilo 5-formil-6-hidroxi-bifenil-3,3'-dissulfonamida (74 mg, 0,19 mmol) em metanol (10 ml) e agitado à temperatura ambiente. Foram adicionados 3,4-diaminobenzamidina (39 mg, 0,21 mmol) e 1,4-benzoqui-nona (20 mg, 0,2 mmol) à solução e a mistura foi submetida a refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido por evaporação rotativa sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em água e acetonitrilo, e purificado por HPLC de fase inversa (HC1 a 0,02 N/ACN) para obter 2—(5 — acetilosulfamoil-2-hidroxi-3'-sulfamoil-bifenil-3-il)- 1H- benzoimidazole-5-carboxamidina (14,1 mg) como um pó amorfo amarelo. MS m/z: 527,4 (M-H+) e 529, 3 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 9,36 (si, 2H) , 8,94 (si, 2H) , 8,08 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 8,22 (si, 1H) , 8,10 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,96 (d, J= 2,2 Hz, 1H) 7,89 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7, 87-7, 85 (m, 2H) , 7,76 (dd, J= 10, 1,5 Hz, 1H) , 7,71 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 2H) e 1,96 (s, 3H) .
Procedendo como no Exemplo 9, mas substituindo a N-hutil-N'-terc-butil-5-formil-6-metoxi-bifenil-3,3'-dissulfonamida (352 mg, 0,69 mmol), resultou em 2-(5-butilsulfamoil-2-hidroxi-3'-sulfamoil-bifenil-3-il) -1H-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 15). MS m/z: 569,2 (M-H+) e 571,2 (M+H+) . XH RMN (400 MHz, DMSO-de) : δ 9,35 (s I, 2H) , 8,91 (s 1, 2H) , 8,80 (s, 1H) , 8,21 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H) , 7,95 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,93 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,87 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,85 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,75 (d, J= 12,2 Hz, 1H) 7,70 (t, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 3,57 (t, J= 8,0 Hz, 2H) , 1,71 (q, J= II, 1, 11,1, 7,6 Hz, 2H) , 1,43 (sext, J= 22,2, 11,1, 7,6 Hz, 2H) e 0,89 (t, J= 7,3 Hz, 3H) .
Procedendo como no Exemplo 9, mas substituindo o 3'-formil-4'-(metoxietoximetoxi)-N-terc-butil-bifenilsul-fonamida, que foi dissolvido em TFA puro (5 ml) e agitado durante a noite para obter amida de ácido 3'-formil-4' -hidroxibifenil-3-sulfónico, que foi convertido em 2- (2-hidroxi-3'-aminossuitonilbifenil-3-il) -lH-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 14) . MS m/z: 406, 2 (M-H+) e 408,3 (M+H+) . ΧΗ RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 9,35 (s 1, 2H) , 8,97 (s 1, 2H) , 8,23 (d, J= 7,3 Hz, 1H) , 8,11 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,85 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,83 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,82 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,80 (t, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,31 (d, J= 9,1 Hz, 1H) 7,64 (t, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,54 (dd, J= 8,1, 1,5 Hz, 1H) , 7,39 (s, 2H) e 7,19 (t, J= 7,7 Hz, 1H) . EXEMPLO 10 Síntese da 2-[2,2'-di-hidroxi-5-(3-fenilopropionilaminos-sulfonil)bifenil-3-il] -liE-benz o imidazole-5-carboxamidina (Composto 114)
Foram combinados N- (3-fenilopropionil)-5-formil-6,2=-di-hidroxi-bifenil-3-sulfonamida (0,065 g, 0,15 mmol), preparado como na Referência 22, cloridrato de 3,4-diami-nobenzamidina (0,043 g 0,23 mmol) e benzoquinona (0,018 g, 0,16 mmol) em etanol (15 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob vácuo e o produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo/HCl a 0, 02 N) para obter 2-[2,2'-di-hidroxi-5-(3-fenilopropionilaminossulfo-nil) bifenil-3-il] -lH-benzoimidazole-5-carboxamidina (0, 033 g) . XH RMN (DMSO-cfe) : δ 2,50 (t, J= 7,7 Hz, 2H) , 2,63 (t, J= 7.7 Hz, 2H) , 6, 82-7,22 (m, 9H) , 7,72 (dd, Ji= 9,2 Hz, J2 = 1.7 Hz, 1H) , 7,78 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 7,84 (d, J= 9,2 Hz, 1H) , 8,18 (s, 1H) , 8,68 (d, J= 2,5 Hz, 1H) , 8,99 (s, 2H) , 9,34 (s, 2H) , 12,06 (s, 1H) . MS: encontrado (M+H+) 556, 4, (M- H+) 554,4, calc 555, 16.
Procedendo como no Exemplo 10, mas substituindo 5-formil-6-metoxi-3'-nitro-N- (4-fenilobutiril)-bifenil-3-sulfonamida, resultou em 2-[2-hidroxi-3'-nitro-5-(4-fenil-butirilsulfamoil)-bifenil-3-il]-lH-benzoimidazole-5-carbo-xamidina (Composto 115). MS: encontrado (M+H+) 600,0, (M- H+) 597, 6, calc. 598, 16.
Procedendo como no Exemplo 10, mas substituindo 5-formil-6-hidroxi-3'-nitro-N- (3-piridin-3-il-propionil)-bitenil-3-sulfonamida, resultou em 2 -[2-hidroxi-3'-nitro-5- (3-piridin-3-il-propionilsulfamoil)-bifenil-3-il]-1H-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 116). MS: encontrado (M+H+) 586, 4, (M-H+) 584,3, calc. 585, 14.
Procedendo como no Exemplo 10, mas substituindo 3'-amino-5-formil-6-hidroxi-N-(3-piridin-3-il-propionil)-bifenil-3-sulfonamida, resultou em 2-[3'-amino-2-hidroxi-5-(3-piridin-3-il-propionilsulfamoil)-bifenil-3-il]-1H-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 117). MS: encontrado (M+H+) 556, 2, (M-H+) 554,3, calc. 555, 17. EXEMPLO 11
Sintese da 2-[3'-amino-2-hidroxi-5-(4-fenil-butirilsulfa- moil) -bifenil-3-il] -líí-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 118)
Foi dissolvida 2-[2-hidroxi-3'-nitro-5-(4-fenil-butirilsulfamoil) -bifenil-3-il] -líí-benzoimidazole-5-carbo-xamidina (0,063 g, 0,1 mmol), preparada como no Exemplo 10, em metanol (3 ml) e foi adicionado cloreto de amónio aquoso saturado (1 ml) à solução. A mistura foi aquecida com pó de ferro (1 g) durante 5-10 minutos, filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo) para obter 2 — [3' — amino-2-hidroxi-5-(4-fenil-butirilsulfamoil)-bifenil-3-il]-lA-benzoimidazole-5-carboxamidina (0,017 g) . MS: encontrado (M+H+) 569, 3, (M-H+) 567,4, calc. 568,19. EXEMPLO 12 Síntese da 2-[2-hidroxi-5-(3-piridin-3-il-propionilsulfa- moil)-3'-ureido-bifenil-3-il]-lA-benzoimidazole-5-carbo- xamidina (Composto 119)
Foi dissolvida 2-[3'-amino-2-hidroxi-5-(3-piri-din-3-il-propionilsulfamoil)-bifenil-3-il]-lA-benzoimida-zole-5-carboxamidina (0,015 g, 0,023 mmol), preparada como no Exemplo 10, numa mistura de metanol e água e, em seguida, foi adicionada trietilamina para que a solução atingisse o pH 9. A mistura foi aquecida com cianato de potássio (0,018 g, 0,23 mmol) durante 12 horas a 40 °C, concentrada por evaporação sob pressão reduzida e o produto em bruto foi purificado por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo) para obter 2-[2-hidroxi-5-(3-piridin-3-il-propionilsulfamoil)-3'-ureido-bifenil-3-il]-lff-benzoimida-zole-5-carboxamidina (0,01 g). MS: encontrado (M+H+) 599,5, (M-H+) 597,7, calc. 598,17. EXEMPLO 13
Sintese da 2-[3'-amino-2-hidroxi-5-(3-piperidin-3-il- propionilsulfamoil) -bifenil-3-il] -líí-benzoimidazole-5- carboxamidina (Composto 120)
Foi dissolvida 2-[2-hidroxi-3'-nitro-5-(3-piri-din-3-il-propionilsulfamoil)-bifenil-3-il]-lA-benzoimida-zole-5-carboxamidina (0,031 g, 0,05 mMol), preparada como no Exemplo 10, em ácido trifluoroacético (5 ml) e a solução foi submetida a hidrogenação a 50 psi no catalisador Pt02 durante 12 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo e o produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo) para obter 2-[3'-amino-2-hidroxi-5-(3-piperidin-3-il-propionilsulfamoil)bifenil-3-il]-lA-benzoimidazole-5-carboxamidina (0,01 g) . MS: encontrado (M+H+) 562,4, (M-H+) 560, 6, calc. 561,22. EXEMPLO 14 Síntese da (2-(2,2'-di-hidroxi-5-sulfamoil-5'-ureidometil- bifenil-3-il) -líí-benzoimidazole-5-carboxamidina (Composto 12)
Foi aquecido amida de ácido 5'-ciano-5-formil-6,2'-dimetoxibifenil-3-sulfónico (0,35 g, 1 mmol), preparado como na Referência 19, com cloridrato de piridina (3,5 g) a 185°C durante 2 horas. O produto da fusão foi dissolvido em ácido clorídrico a 1 N (15 ml) e a solução foi extraída com acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo foi dissolvido em metanol (25 ml) juntamente com cloridrato de 3,4-diaminobenzamidina (0,21 g, 1,1 mmol) e benzoquinona (0,11 g, 1,0 mmol) . A mistura foi aquecida durante 4 horas e concentrada. O resíduo foi lavado com éter etílico e, em seguida, dissolvido numa mistura de metanol e ácido clorídrico a 1 N (25 ml) na razão de 2:1. A solução foi submetida a hidrogenação à pressão atmosférica no catalisador de Pearlman (0,1 g) durante 2 horas. A mistura foi e o licor-mãe foi concentrado por evaporação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido numa mistura de metanol e água na razão de 2:1 e foi adicionada trietilamina para que a solução atingisse o pH 10. A mistura foi aquecida com cianato de potássio (0,32 g, 4 mmol) durante 16 horas de 40 a 50 °C e, em seguida, concentrada por evaporação. O produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC de fase inversa (gradiente de acetonitrilo) para obter 2-(2,2'-di-hidroxi-5-sulfamoil-5'-ureidometil-bifenil-3-il]-lA-benzoimidazole-5-carboxamidina (0,035 g) . 1H RMN (DMSO-de) δ 4,11 (s, 2H) , 6,39 (s 1, 1H) , 6,88 (d, J=8,8 Hz, 1H) , 7,09-7,11 (m, 2H) , 7,32 (s 1, 2H) , 7,74 (dd, Ji= 8,4 Hz, J2 = 1,5 Hz, 1H) , 7,81 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H) , 8,61 (d, J= 2,2 Hz, 1H) , 8,99 (s, 2H) , 9,36 (s, 2H) , 12,06 (s, 1H) . MS: encontrado (M+H+) 496, 3, (M-H+) 494,2, calc. 495,13. EXEMPLO 15 Síntese da 2-[5 ' - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-etilo)acetamida (Composto 45)
Foi dissolvido ácido 3- (5-carbamimidoil-líí-benzo-imidazol-2-il)-5'-fluoro-6,2'-di-hidroxi-bifenil-2-il-acético (0,04 g, 0,09 mmol), preparado como na Referência 9, em dimetilf ormamida (1 ml) e, em seguida, foram adicionados diisopropiletilamina (0,03 ml, 0,18 mmol), 2-aminoetanol (0,008 ml, 0,14 mmol) e hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfónio (0,05 g, 0,12 mmol) à solução. A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, concentrada sob vácuo. O produto foi purificado a partir do resíduo por HPLC de fase inversa para obter 2—[5— (5 — carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -5 ' -fluoro-6, 2 ' -di-hidroxi-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-etil)-acetamida (0,025 g, 61%) como um sólido esbranquiçado. LCMS calc. 463,47, obs. (M+H) 464,2, (M-H) 462,4.
Procedendo como no Exemplo 15, mas substituindo o 2-amino-propano-l,3-diol (0,013 g, 0,14 mmol), resultou em 2-[2,2'-di-hidroxi-5'-fluoro-5-(N- (l-hidroximetil-2-hidro-xietiloaminocarbonilmetil)bifenil-3-il]-lA-benzoimidazole-5-carboxamidina (0,015 g, 34%) como um sólido esbranquiçado. LCMS calc. 493,49, obs. (M+H) 494,1, (M-H) 492,3. EXEMPLO 16 Síntese da N- [3 ' - (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) - 6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-ilmetil]-2-hidroxi-acetamida (Composto 79)
Foi dissolvido [3'-formil-6,2'-bis(2-metoxietoxi-metoxi)bifenil-3-ilmetil]carbamato de terc-butilo (0,284 g, 0,55 mmol) em metanol (15 ml) e a solução foi tratada com cloridrato de diaminobenzamidina (0,112 g, 6,0 mmol) e 1,4-benzoquinona (65 mg, 6,0 mmol). A mistura foi submetida a refluxo durante 3 horas e, em seguida, concentrada por evaporação. O resíduo foi dissolvido em metanol (15 ml) e foi adicionado cloreto de hidrogénio (15 ml, 4 M em dioxano) à solução. A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, concentrada. O produto foi purificado a partir do produto bruto por HPLC preparativa (2,2,25) (aceto-nitrilo) para obter 2-(5'-aminometil-2,2'-di-hidroxibife-nil-3-il)-lA-benzoimidazole-5-carboxamidina (210 mg).
Foi dissolvida 2-(5'-aminometil-2,2'-di-hidroxi-fenil-3-il)-liF-benzoimidazole-5-carboxamidina (25 mg, 0,056 mmol) em dimetilformamida (5 ml) e foram adicionados trietilamina (0,030 g, 0,30 mmol, 0,042 ml) e acetoxiacetato de 2,5-dioxo-pirrolidina-ilo (0,0215 g, 0,10 mmol) à solução. A mistura foi agitada durante 30 minutos e, em seguida, concentrada por evaporação. O resíduo foi combinado com metanol (5 ml) e carbonato de potássio (1,0 ml, 1 M) e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura da reação foi acidificada até pH 3 e, em seguida, concentrada por evaporação. O resíduo foi preparado em (2,2,25) (acetonitrilo) para obter N-[3'-(5-carbamimidoil-lH-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-ilmetil]-2-hidroxi-acetamida (17 mg). LCMS: Cale. = 431,5; Os 1. (MH+) = 432,2, (MH-) = 430,2. RMN (DMSO-de) d 3,80 (s, 2H) , 4,22 (d, J=6 Hz, 2H) , 6,84 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,07 (m, 2H) , 7,33 (d de d, J=1.5, 8 Hz, 1H) , 7.72 (d de d, J=3, 8 Hz, 1H), 7,83 (d, J=8 Hz, 1H), 8,12 (m, 2H) , 8,16 (s 1, 1H) , 8, 98, 9, 35 (2s, 4H) . EXEMPLO 17 Síntese da 2-[5 ' - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-morfolin-4-il-etil)-acetamida (Composto 43)
Foi dissolvido ácido [5-(5-carbamimidoil-líí-ben- zoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acético (96 mg, 0,20 mmol), preparado como na Refrência 9, em N,N- dimetilof ormamida seca (20 ml) e a solução foi tratada com hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il) -Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilourónio (84 mg, 0,22 mmol) e 2,3,4-trimetil-piridina (0,106 ml, 0,80 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora e, em seguida, foi adicionado 4-(2-aminoetil)-morfolina (29 ul, 0,22 mmol). A mistura foi agitada até a reação estar concluída (30 minutos a 1 hora) e, em seguida, neutralizada com ácido clorídrico a 1 N para pH 3. Os solventes foram evaporados a 30 °C para obter um resíduo oleoso. A amida em bruto foi então preparada a 2:30 (acetonitrilo/20 mmol HC1) e os solventes foram liofili-zados para obter 2-[5-(5- carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-morfo-lin-4-il-etil)acetamida (63,0 mg, 53%). LCMS: (MH+) = 594,3; (MH-) = 592,2. RMN (DMSO-d6) d 2,78 (m, 4H) , 3,12 (m, 2H) , 3,26 (t, J = 3 Hz, 2H) , 3,57 (m, 4H) , 3,59 (s, 2H) , 7,17 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,23 (s 1, 1H) , 7,37 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,70 (m, 2H) , 7,79 (d de d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,88 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,22 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,24 (s, 1H) , 8,59 (t, J = 3 Hz, 1H) , 9,18, 9,43 (2s, 4H) .
Procedendo como no Exemplo 17, mas substituindo o 2-aminoetanosulfonato de lítio (54 mg) , preparado como na Referência 4, em dimetilsulfóxido quente (4 ml) e trietil-amina (200 ul), resultou em ácido 2-{2-[ 5-(5-carbamimidoil-lA-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bife-nil-3-il]-acetiloamino}-etanossulfónico (55 mg, 45%) (Com- posto 234). LCMS: (MH+) = 589,1- (MH-) = 587,2, RMN (DMSO- d6) d 2,71 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,43 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 6 Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,18 (s 1, 1H) , 7,24 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,63 (d de d, J = 1, 5 Hz, 1H) , 7, 68-7,75 (m, 2H) , 7,85 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,26 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,43 (t, J = 5 Hz, 1H), 8,86, 9,37 (2s, 4H) .
Procedendo como no Exemplo 17, mas substituindo o 6-amino-2-terc-butoxicarbonilamino-hexanoato de terc-butilo (0,65 g), preparado como na Referência 5, resultou em ácido 2-amino-6-{ 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetiloamino}-hexanoico (68 mg, 53%) (Composto 112). LCMS: (MH+) = 610.4. (MH-) = 608, 6, RMN (DMSO-d6) d 1,3-1,5 (m, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 3,08 (q, J = 6 Hz, 2H) , 3,51 (s, 2H) , 3,89 (q, J = 6
Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5 Hz, !H), 7,18 (s 1, 1H), 7,31 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,77 (d de d, J = 1, 5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,14 (d, J = 1 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5 Hz, 2H), 9,15, 9,42 (2s, 4H).
Procedendo como no Exemplo 17, mas substituindo a 1-metilopiperazina (25 ul) e a trietilamina (40 ul), resultou em 2-{2,2'-di-hidroxi-5-[2-(4-metil-piperazin-l-il) -2-oxo-etil] - 5' - sulfamoil-bifenil-3-il} -li7-benzoimi-dazole-5-carboxamidina (55 mg, 48%) (Composto 113). LCMS: (MH+) = 564,2; (MH-) = 562,1; RMN (DMSO-d6) d 2,79 (s, 3H) , 2,9-3,2 (m, 2H) , 3,43 (t, J = 6 Hz, 2H) , 3,55 (t, J = 14 Hz, 1H) , 3,70 (m, 1H) , 3,80 (s, 2H) , 4,33 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 14 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,20 (s 1, 1H) , 7,24 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7,6-7,8 (m, 2H) , 7,75 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,13 (d, J = 1
Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,02, 9,41 (2s, 4H) .
Procedendo como no Exemplo 17, mas substituindo o cloreto de trimetilamónio (2-aminoetilo) (73 mg, 0,41 mmol) numa mistura de dimetilosulfóxido (4 ml) e trietilamina (57 ui) aquecida a 80 °C, que foi adicionada à mistura da reação gota a gota, resultou em (2-{2-[5-(5-carbamimidoil-lH-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetiloamino}-etil)-trimetilamónio (53 mg, 43%) (Composto 105). RMN (DMSO-d6) d 3,05 (s, 9H) , 3,42 (q, J = 6 Hz, 2H) , 3,55 (m, 6H) , 7,12 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,20 (s 1, 1H), 7,30 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,78 (d de d, J = 1, 5 Hz, 1H) , 7,83 (d, J = 5 Hz, 1H), 8,20 (m, 2H), 8,61 (t, J = 6 Hz, 1H) , 9,11, 9,41 (2s, 4H) .
Procedendo como no Exemplo 17, mas substituindo o ácido 5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-5 '-sulfamoilbifenil-3-carboxílico, preparado como na Referência 10, resultou em N- (2-morfolin-4-il-etil) 5-(5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-5 ' -sulfamoil-bifenil-3-carboxamida como um sólido amarelo (Composto 110). RP-HPLC (1-90S) RT = 2,26 min. XH RMN (400 MHz, de-DMSO, sinais selecionados): δ 10,40* (1H, v s 1) , 10,27* (1H, v s 1), 9,36* (2H, s), 8,96* (3H, m) , 8,80* (1H, t br, J= 5,7 Hz), 8,18 (1H s), 7,94 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J= 8,4, 1,6
Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,68 (1H, dd, J= 8,4, 1,6
Hz), 7,18* (2H, s), 7,08 (1H, d, J= 8,4 Hz), 3,99 (2H, m l) , 3,79 (2H, m 1), 3,71 (2H, m 1), 3,58 (2H, m) , 3,15 (2H, m) ; m/z (LCMS-ESI): Q+580 (M+H) ; Q~ 578 (M-H) .
Procedendo como no Exemplo 17, mas substituindo o ácido 5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6,2' -di-hidroxi-5'-suitamoilbifenil-3-carboxílico (20 mg, 40 gmol), preparado como na Referência 10, e 2-aminoetanossulfonato de litio, preparado como na Referência 4, resultou em ácido 2 - { [5 - (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hi-droxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-carbonil]-amino}-etanossul-fónico como um sólido amarelo (Composto 111) . RP-HPLC (1-90S) RT = 2,21 min; XH NMR (400 MHz, de-DMSO, sinais selecionados): δ 9,36* (2H, s) , 8,98* (2H, s) , 8,74 (1 H, J= 1,6 Hz), 8,74 (1H, d, J= 2,0 Hz), 8,49* (1H, t 1, J= 5,0
Hz), 8,17 (1H, s), 7,85 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,81 (1H d, J= 2,0 Hz), 7,75 (1H, dd, J= 8,4 Hz, 0,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 2,4 Hz), 7,67 (1H, dd, J= 8,4, 2,4 Hz); 7,16* (2H, s 1), 7,07 (1H, d, J= 8,4 Hz); m/z (LCMS-ESI): Q+-575 (M+H); Q~ 573 (M-H).
Seguindo os métodos análogos indicados nos Exemplos aqui apresentados obteve-se:
Cloridrato de ácido 2S-{2-[5-(5-carbamimidoil-líí-ben-zoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetiloamino}-succinâmico (Composto 121), 1H NMR 9,30 (2 H, s 1), 8,87 (2 H, s 1), 8,23 (d, 1 H, J= 7,6
Hz), 8,09 (1 H, s 1), 7,92 (1 H, s 1), 7,76 (d, 1 H, J= 7.2 Hz), 7,65 (1 H, d, J= 8,4 Hz), 7,6-7,57 (2 H, m) , 7,38 (1 H, s), 7,20 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,08 (1 H, s 1), 6,97 (1 H, d, J= 9,2 Hz), 6, 865 (1 H, s 1), 4,47 (1 H, dd, J= 7,6 e 5,6 Hz), 3,62 (2 H s 1), 2,48 (2 H, d de ABq, J= 15,2 e 5,6 Hz); Ácido 2R-{2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetiloami-no}-succínico (Composto 123), H1 RMN (CD3DO-d4) 9,33 (s, 2 H) 8,94 (s, 2 H) 8,46 (d, 1 H, J=7,8 Hz) 7,99 (d, 1 H, J=1,6 Hz) 7,839 (d, 1 H, J=8,6 Hz) 7,73 (dd, 1 H, J=1,2 Hz, 8,6 Hz) 7,66 (d, 1 H, J=2,3 Hz) 7,661 (dd, 1H, J=2,7 Hz, 8,6 Hz) 7,285 (d, 1 H, J=2,3 Hz) 7,051 (d, 1 H, 8,2 Hz) 4,57 (q, 1 H, J=7,0 Hz, 14,1 Hz) 3,542 (s, 2 H) 2,741 (m, 1 H); 1- { 2 - [5 - (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) —6,2' — di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetil}-pirro-lidino-2H-carboxamida (Composto 124), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 10,24 (s 1, 1H) , 9,30 (s 1, 1H) , 8,85 (s 1, 1H) , 8,15 (s 1, 1H) , 7,98 (d, J=l,75, 1H) , 7,83 (d 1, J= 9,3, 1H) , 7,70 (d 1, J= 9, 17, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,36 (s 1, 1H), 7,25 (d, J=2,02, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,03 (d, J= 8, 0 8, 1H) , 6,94 (s 1, 1H) , 4,25 (dd, J= 5,64, 3,16, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 3,59 (m, 1H) , 3,30 (obsc-m, 1H) , 2.03 (m, 2H), 1,85 (m, 2H). ESIMS m/z: M+ 578,5; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5 '-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetamida (Composto 126), H1 RMN (CD3DO-d4) 3,621 (s, 2H) 7,07 (d, J=8 Hz, 1H) 7,15 (s 1, 2H) 7,27 (d, J=2 Hz, 1H) 7,63 (d, J=2
Hz, 1H) 7,65 (m, 2H) 7,73 (d de d, J=2, J=8, 1H) 7,83 (d, J=8 Hz, 1H) 8,08 (d, J=2 Hz, 1H) 8,17 (s, 1H) 9,10 (s, 2H) 9,39 (s, 2H) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N,N-dimetil-acetamida (Composto 127), H1 RMN (CD3DO-d4) 9,49(s,lH), 9, 0 0 (s, 1H) , 8,3 0 (s, 1H) , 8,03(d,lH, J=8,7 Hz), 7,95(m, 2H, J=10,4 Hz), 7,87(m,2H, J=10,4 Hz), 7,51(d,lH, J=2
Hz), 7, 12 (d, 1H, J=8,4 Hz), 3,93(s,2H), 3,23(s,3H), 3,05(s,3H); MS: calc 508,55; encontrado 509,2 (M+l), 507.3 (M-l); 2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (2-hidroxi-l-hidroximetil-etil)-acetamida (Composto 128), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,36 (s, 1H) , 8,97 (s, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,86 (t, 1H) , 7,73 (dd, 1H) , 7,67 (t, 1H) , 7,64 (d, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,16 (s 1,
1H) , 7,06 (d, 1H) , 3,72 (m, 4H) , 3,52 (s, 2H) ESIMS m/z: M+ 555,2, M~ 553,4; 2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-(2-dimetilamino-etil)-acetamida (Composto 131), LCMS Calc.: 551; Obs. (MH) 551, H' -RMN: DMSO-de: 2,7 (d, 6H) , 3,1 (q, 2H) , 3,4 (q, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 7,0 (d, 1H) , 7,1 (s, 1H) , 7,25 (s, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 8,4 (t, 1H) , 9,0 (s, 2H) , 9.3 (s, 2H) , 10,2 (s, 1H) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N- (3-dimetilamino- propil)-acetamida (Composto 132), LCMS Calc.: 565; Obs. (MH+) 566, H'-RMN: DMSO d6: 1,85 (m, 2H) , 2,5 (s, 6H), 2,8 (m, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 7,1 (d, 1H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (s,lH), 7,7 (s, 1H), 7,75 (d, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 8,1 (s, 1H) , 8,2 (s, 1H) , 8,3 (t, 1H) , 9,0 (s, 2H) , 9,4 (s, 2H) , 10,4 (s, 1H) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-il]-N-metil-N- {2 42-(2-metilamino-etoxi)-etoxi]-etil}-acetamida (Composto 134), LCMS; Calc. 639,25, Obs. 640,6 (M+l), 638,5 (Μ Ι) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-il]-N- (35,45, 5R,65-tetra-hidroxi-tetra-hidro-pirano-2R-ilmetil)-acetamida (Composto 135), RP-HPLC (1-90S) RT = 2,17 min; ΧΗ RMN (400 MHz, CÍ6-DMSO+D2O, sinais selecionados como uma mistura de anómeros α:β na razão de 40:60): δ 8,14 (1H, s 1), 7,94 (1H, d 1, J = 2,0 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, m) , 7, 68-7, 66 (2H, m) , 7,28 (1H, d, J= 2,0 Hz), 7,05 (1H, d, J= 8,4 Hz), 4,91 (0,4H, d, J= 3,6 Hz, anómero a), 4,30 (0,6H, d, J= 8,0 Hz, anómero /3; m/z (LCMS-ESI) : Q+ 643,4 (M+H, ccdc. 643,2); Q~ 641,5 (M-H, ccdc. 641,2); 2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-il]-N- (2,4R,55-tri-hidroxi-6R-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-il)-acetamida (Composto 136), LCMS: Cale. 642,65; Obs. (MH+) = 643,4, (MH-) = 641,3. RMN (DMSO-d6) d 3,18 (m, 1H), 3,4-3,8 (m, 8H) , 4,8-5,3 (s 1, 7H) , 7,11 (d, J=8 Hz, 1H) , 7,20 (s 1, 1H) , 7,32 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,65 (d, J=2 Hz, 1H) , 7,68 (m, 2H) , 7,77 (d de d, J=2, J=8 Hz, 1H) , 7,85 (d, J=8 Hz, 1H) , 8,12 (d de d, J=2, J=8 Hz, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 9,11, 9,42 (2s, 4H) ; 2- [5- (5-carbamimidoil-líí-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-metil-N-(2R,3R,4R,55,6-penta-hidroxi-hexil)-acetamida (Composto 137), RP-HPLC (1-90S) RT = 2,20 min; XH RMN (400 MHz, de-DMS0+D20, sinais selecionados, como uma mistura de rotâmeros de amida na razão de 60:40): δ 8,14 (1H, s) , 7,88 (1H, m) , 7,84 (1H, d, J= 8,8 Hz), 7,70 (1H, dd, J= 8,4, 1,6 Hz), 7, 69-7, 66 (2H, m) , 7,25 (0,4H, d, J = 2,0 Hz, 1° rotâmero), 7,20 (0,6H, d, J = 2,0 Hz, 2o rotâmero), 7,05 (1H, m), 3,68-3,40 (8H, m), 3,14 (1,2H, s, Io rotâmero), 2,88 (1,8H, s, 2o rotâmero); m/z (LCMS-ESI): Q+ 659,6 (M+H, ccdc. 659,2); Q~ 657,6 (M-H, ccdc. 657,2); 2- [5- (5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il) -6, 2 ' -di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-(2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etil)-acetamida (Composto 138), 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) δ 9,36 (s, 1H) , 8,98 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 8,03 (d, 1H) , 7,86 (d, 1H) , 7,73 (dd, 1H) , 7,67 (dd, 1H) , 7,50 (s, 1H) , 7,30 (d, 1H) , 7,16 (s 1, 1H) , 7,06 (d, 1H) , 4,21 (t, 1H) , 3,98 (m, 6H) , 3,83 (s, 2H), ESIMS m/z: M+ 585,4, M~ 583,4; 2-[5-(5-carbamimidoil-lH-benzoimidazol-2-il)-6, 2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-N-metil-acetamida (Composto 139), LCMS; Cale. 494,53; Obs. (MH+) = 495,1, (ΜΗ-) = 493, 1, RMN (DMS0-d6) d 2,62 (s, 3H) , 3,49 (s, 2H), 7,08 (d, J=8 Hz, 1H), 7,18 (s 1, 2H), 7,30 (d, J=2
Hz, 1H), 7,67 (d, J=2 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H) , 7,78 (d de d, J=2, J=8 Hz, 1H) , 7,83 (d, J=8 Hz, 1H) , 8,04 (m, 1H) , 8,10 (d, J=2 Hz, 1H) , 8,21 (s, 1H) , 9,08, 9,41 (2s, 4H); 25-{2-[5-(5-carbamimidoil-lH-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-sulfamoil-bifenil-3-il]-acetiloamino}-succinamida (Composto 140), 1H NMR (DMSO-d6); 10,23 (s 1, 1H) , 9,33 (s, 2H) , 8,94 (s, 2H) , 8,32 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8,16 (s, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 8,83 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7,71 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,66 (m, 2H) , 7,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,27 (d, 2H, J = 2,0
Hz), 7,15 (s, 2H) , 7,04 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,94 (s, 1H) , 4,53 (dd, 1H, J = 7,6, 8,4 Hz), 3,53 (s 1, sob pico de água), 2,56 (dd, 1H, J = 5,2, 15,6 Hz), 2,42 (dd, 1H, J = 8,4, 15,6 Hz). LC-MS: Calc. 594,16, Obs. 595,3 (M+l), 593,1 (M-l);
Cloridrato de 2-[5-(5-carbamimidoil-li7-benzoimidazol-2-il)-6,2'-di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-il]-N- {3-[2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi]-propil}-acetamida (Composto 141), !H RMN: 9,40 (2 H, s 1), 9,07 (2 H, s 1), 8,20 (1 H, s 1), 8,14-8,05 (2 H, m) , 7,87 (1 H, d, J= 8 Hz), 7,76 (1 H, dd, J= 8 e 2 Hz), 7,70-7, 65 (3 H, m) , 7,31 (1 H, d, J= 2,4 Hz), 7,09 (8,4 Hz), 3,58-3, 38 (14 H, m) , 3,14 (2 H, q, J = 6,8 Hz), 1,67 (2 H, quinteto, J = 6.4 Hz), 1,10 (3 H, t, J= 7,2 Hz). 3 ' - (5-carbamimidoil-líí-pirrolo [3,2-£>] piridin-2-il) -6,2'-di-hidroxi-bifenil-3-carboxamida (Composto 239),
Massa: Observado m/z. 417 (M+l) Calculado m/z 416 (M+); e 2-(2,21 -di-hidroxi-5 ' -ureido-bifenil-3-il) -líí-pirrolo-[3,2-b]piridina-5-carboxamidina, Massa: Observado m/z 402 (M+2) Calculado m.z 401 (M+).
Exemplos biológicos EXEMPLO 1
Ensaio in vitro do inibidor do fator Vila
Foram incubadas misturas de Fator Vila humano (fornecido normalmente a 7 nM) e composto de teste (presente em concentrações variáveis) em meio de ensaio (compreendendo: NaCl, 150 mM (pH 7,4); CaCl2, 5 mM; Tween-20, 0,05%; fator tecidular Dade Innovin [Dade Behring,
Newark, DE, EUA]; EDTA, 1,5 mM; e dimetilsulfóxido, 10 %) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, foram iniciadas reações com a adição de substrato [CH3SO2-D-Cha-But-Arg-pNA a 500 μΜ (de Centerchem, Norwalk, CT, EUA)]. A hidrólise do substrato cromogénico foi seguida por espectrofotometria a 405 nm durante cinco minutos. As medições de velocidade iniciais, calculadas a partir das curvas de progresso por um programa de análise cinética (Batch Ki; BioKin, Ltd., Pullman, WA) , foram utilizadas para determinar as constantes de inibição aparente (K± aparentes).
Os compostos da invenção testados pelo ensaio acima descrito apresentaram inibição do Fator Vila. EXEMPLO 2
Ensaio in vitro do inibidor do fator Xa
Foram incubadas misturas de Fator Xa humano (fornecido normalmente a 3 nM) (de Haematologic Technologies, Essex Junction, VT, EUA) e composto de teste (concentrações variáveis) em meio de ensaio (compreendendo: Tris, 50 mM (pH 7,4); NaCl, 150 mM; CaCÍ2, 5 mM; Tween-20, 0,05%; EDTA, 1 mM; e dimetilosulfóxido, 10%) durante 30 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, foram iniciadas reações com a adição de substrato [ CHsCCh-D-Cha-Gly Arg-pNA a 500 μΜ (de Centerchem, Norwalk, CT, EUA)]. A hidrólise do substrato cromogénico foi seguida por espectrofotometria a 405 nm durante cinco minutos. As constantes de inibição aparente (Ki's aparentes) foram calculadas a partir das curvas de progresso da enzima aplicando modelos matemáticos padrão.
Os compostos da invenção testados pelo ensaio acima descrito apresentaram inibição do Fator Xa. EXEMPLO 3
Ensaio farmacocinético
Foram adquiridos ratos a partir dos laboratórios
Charles River com cateteres pré-implantados na veia jugular, que foram preenchidos com heparina/solução salina/bloqueio PVP antes do envio. Foram selecionados três ratos para cada um dos estudos, pesados e injetados na veia da cauda com composto de teste. Qualquer composto de teste residual foi recolhido e armazenado a -70 °C para análise posterior.
Foram recolhidas amostras de sangue (0,25 ml cada) a partir dos cateteres permanentes em horários específicos, ao longo de 120 horas. Os cateteres foram lavados com solução salina fisiológica imediatamente depois de cada recolha e preenchidos com solução salina heparinizada após cada recolha às 8, 24 e 48 horas. No caso de falha de um cateter, as amostras de sangue foram recolhidas através do seio retro-orbital sob anestesia com isoflurano, no horário adequado.
As amostras de sangue foram colocadas em tubos Microtainer® de 0,5 ml (heparina de lítio), agitadas suavemente e armazenadas em gelo húmido. As amostras foram centrifugadas durante 10 minutos a 2400 rpm num centrifugador refrigerado. As amostras de plasma (0,1 ml) de cada tubo foram transferidas para frascos de polipropileno Unison de 0,5 ml (Sun - 500.210) e armazenadas abaixo de -70 °C para análise posterior por LC/MS-MS. EXEMPLO 4
Ensaios de coagulação in vitro... aPTT e PT
Foram realizados ensaios de coagulação, tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) e tempo de protrombina (PT), com base no procedimento descrito na obra Hougie, C. Hematology (Williams, W. J., Beutler, B., Erslev, A. J., and Lichtman, M. A., Eds. ) , pp. 1766-1770 (1990), McGraw-Hill, Nova Iorque.
Sucintamente, os ensaios foram realizados utilizando plasma humano normal com citrato e efetuados a 37 °C num coagulómetro (Electra 800) de acordo com as instruções do fabricante (Medical Laboratory Automation, Pleasantville, Nova Iorque). O instrumento foi calibrado com plasma imediatamente antes da recolha dos tempos de coagulação para amostras com inibidores. As concentrações de duplicação de aPTT e PT foram calculadas ajustando as curvas de resposta da dosagem do inibidor a uma versão modificada da equação de Hill.
Exemplos de composições farmacêuticas
Em seguida são apresentadas formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de Fórmula I.
Os seguintes ingredientes foram misturados minuciosamente e prensados em comprimidos individuais com ranhura.
Formulação do comprimido
Ingrediente Quantidade por comprimido, mg composto desta invenção 400 amido de milho 50 croscarmelose de sódio 25 lactose 120 estearato de magnésio 5
Formulação da cápsula
Os seguintes ingredientes foram misturados minuciosamente e carregados numa cápsula de gelatina rígida.
Ingrediente Quantidade por cápsula, mg composto desta invenção 200 lactose, seca por pulverização 148 estearato de magnésio 2
Formulação da suspensão
Os seguintes ingredientes são misturados para obter uma suspensão para a administração oral.
Ingrediente Quantidade composto desta invenção 1,0 g ácido fumárico 0,5 g cloreto de sódio 2,0 g metilparabeno 0,15 g propilparabeno 0,05 g açúcar granulado 25,5 g sorbitol (solução a 70%) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g aromatizantes 0,035 ml corantes 0,5 mg água destilada q.s. para 100 ml
Formulação injetável
Os seguintes ingredientes são misturados para obter uma formulação injetável.
Ingrediente Quantidade composto desta invenção 1,2 g solução tampão de acetato de sódio, 0,4 M 2,0 ml HC1 (1 N) ou NaOH (1 N) q.s. para pH adequado água (destilada, estéril) q.s. para 20 ml
Todos os ingredientes anteriores, com exceção da água, são combinados e aquecidos até 60-70 °C com agitação.
Uma quantidade suficiente de água a 60 °C é então adiei- onada com agitação vigorosa para emulsionar os ingredient es, e, em seguida, é adicionada água q.s. para 100 g.
Formulação do supositório É preparado um supositório com um peso total de 2,5 g misturando o composto da invenção com Witepsol® H-15 (triglicerideos de ácidos gordos vegetais saturados; Riches-Nelson, Inc., Nova Iorque). O supositório tem a seguinte composição: composto da invenção 500 mg
Witepsol® H-15 a perfazer
Lisboa, 27 de julho de 2015

Claims (14)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de Fórmula I: em que:
    X1 é -N- ou -CR5- em que R5 é hidrogénio, alquilo ou halo; R1 é hidrogénio, alquilo, halo, carboxi ou aminocarbonilo; R2 é hidrogénio, alquilo ou halo; R3 é -CONR7R8, (em que R7 é hidrogénio, alquilo, hidroxi-alquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfonoalquilo; e R8 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, aminocarboxialquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, amino-carbonilalquilo, - (alquileno) - (OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcarbonilamino) , arilo, aralqui-lo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalqui-lo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heteroci- cloalquilol-2-hidroxipropilo; ou R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterociclo-alquilamino) , ou - (alquileno) -CONR9R10 (em que R9 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfonoal-quilo; e R10 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, amino carboxialquilo, aminocar-bonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbo-nilalquilo, - (alquileno) - (OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilocarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heterociclo-alquil-2-hidroxipropilo; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloal-quilamino); Rx é hidrogénio, alquilo, alquiltio, halo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, aminossulfonilo, alquilaminossulfonilo, dialquilaminossulfonilo ou nitro; RY é hidrogénio, alquilo ou halo; Rz é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquiltio, halo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alco-xicarbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, car-bamimidoílo, hidroxicarbamimidoílo, alcoxicarbamimidoílo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxis-sulfonilamino, alcoxissulfonilaminoalquilo, heterocicloal-quilalquilaminocarbonilo, hidroxialcoxialquilaminocarboni-lo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonil-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxo-heterocicloalquilo, oxo-heterocicloalquilalquilo, hetero-arilo, heteroaralquilo, ureido, alquilureido, dialquilurei-do, ureidoalquilo, alquilureidoalquilo, dialquilureido-alquilo, tioureido, tioureidoalquilo, -COR12 (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou ami-noalquilo) , - (alquileno) -COR12 (em que R12 é alquilo, halo alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalqui-lo) , -CONR14-R15 (em que R14 é hidrogénio ou alquilo; e R15 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R14 e R15 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -CONR16R17 (em que R16 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R17 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R16 e R17 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo), -(alquileno)- NR20R21 (em que R20 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R21 é hidrogénio, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -S02NR22R23 (em que R22 é hidrogénio ou alquilo; e R23 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R22 ou R23 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heteroci- cloamino) , - (alquileno) -S02NR24R25 (em que R24 é hidrogénio ou alquilo; e R25 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heteroci-cloamino) , -NR26S02NR27R8 (em que R26 e R27 são, independente mente, hidrogénio ou alquilo; e R28 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R27 e R28 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -NR29SO2NR30R31 (em que R29 e R30 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; é R31 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R30 e R31 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , CONH- (alquileno) -NR32R33 (em que R32 é hidrogénio ou alquilo; e R33 é alquilo) , ou aralquilo; e R13 é hidrogénio, hidroxi, (Ci-io) alcoxi, -C(0)R35 (em que R35 é alquilo, arilo, haloalquilo ou cianoalquilo), ou -C(0)0R36 (em que R36 é alquilo, hidroxialquilo, alcoxi-alquilo, alcoxicarbonilalquilo, acilo, arilo ou haloalquilo) ; ou estereoisómero individual, mistura de estereoisómero ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, desde que quando R3 é -CONR7R8 (em que R7 é hidrogénio ou alquilo; e R8 é hidrogénio ou alquilo) , - (alquileno) -CONR9R10 (em que R9 e R10 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam pirrolidinilo), e Rz é hidrogénio, alquilo, halo alquilo, halo, nitro, alcoxi, haloalquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, arilo ou aralquilo), pirrolidinilcarbonnilo, -S02NR22R23 (em que R22 e R23 são alquilo), carbamimidoilo, alquilsulfonilamino, alquiltio, ureido, -NHC(S)NH2 ou heterocicloamino, então Rx é hidroxi ou hidroxialquilo; em que alquilo significa um radical hidrocarboneto mono-valente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquileno significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquiltio significa um radical -SR em que R é alquilo; amino significa o radical -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; acilo significa um radical -COR' em que R' é alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino alquilo, hidroxialquilo, ou alcoxialquilo; amino sulfonilo significa um radical -SO2NH2; alquilaminossulfonilo significa um radical -SO2NHR em que R é alquilo; alquilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilalquilo significa um radical -(alquileno)-SO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilaminoalquilo significa um radical -(alquileno)-NHSO2R em que R é alquilo; alcoxis-sulfonilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxissulfonilaminoalquilo significa um radical -(alquileno)-NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxi significa um radical -OR em que R é alquilo; alcoxicarbonilo significa um radical -COOR em que R é alquilo; alcoxicarbonilalquilo significa um radical -(alquileno)-COOR em que R é alquilo; alcoxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um grupo alcoxi; aminoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -NRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; ami-nocarbonilcarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -CONRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um ou dois -CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; alcoxialquiloxi significa um radical -OR em que R é alcoxialquilo; aminoalquiloxi significa um radical -OR em que R é aminoalquilo; amino-carbonilo significa um radical -CONH2; aminocarbonil-alquiloxi significa um radical - O-alquileno-CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical -(alquileno)-CONH2; alquilureido significa um radical -NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; alquilureidoalquilo significa um radical -(alquileno)-NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; arilo significa um radical hidrocarboneto monovalente aromático monociclico ou biciclico com 6 a 12 átomos do anel, e substituído opcionalmente, de forma independente, por um ou mais substi-tuintes, selecionados a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, halo, nitro, -COR (em que R é alquilo) , ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carboxi, ou -COOR em que R é alquilo; arilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é arilo; aralquilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é um grupo arilo; alcoxicarbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NHOR ou -C(=N0R)NH2 em que R é alquilo; cicloalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico com três a seis átomos de carbono; carboxialquilo significa um radical -(alquileno)-COOH; carboxialquiloxi significa um radical -0-(alquileno)-COOH; carbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NH2; cianoalquilo significa um radical -(alquileno) -CN; dialquilaminossulfonilo significa um radical -SO2NRR' em que R e R' são, independentemente, alquilo; dialquilureido significa um radical -NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; dialquilureidoalquilo significa um radical - (al-quileno)-NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; guanidinoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRC (NRR' ) NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -CORa em que Ra é alquilo; halo significa fluoro, cloro, bromo e iodo; haloalquilo significa um alquilo substituído por um ou mais átomos de halogénio; haloalcoxi significa um radical -OR em que R é halo alquilo; hidroxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um a cinco grupos hidroxi, desde que, se estiverem presentes dois grupos hidroxi, não estão ambos no mesmo átomo de carbono; hidroxialquiloxi significa um radical -OR em que R é hidroxialquilo; hidroxialcoxialquilaminocarbonilo significa um radical -CONH-(alquileno)-0-(alquileno) OH; heterociclo-alquilo significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C; heterocicloalquilcarbonilo significa um radical -COR em que R is heterocicloalquilo; heterocicloalquilcarbonilalquilo significa um radical -(alquileno) -COR em que R é heterocicloalquilo; heteroci- cloalquilalquilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heterocicloalquilalquilamino carbo-nilo significa um radical -CONH-(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heteroarilo significa um radical mono-valente aromático monociclico ou biciclico com 5 a 10 átomos do anel, contendo um ou mais heteroátomos do anel selecionados a partir de N, O ou S, sendo os restantes átomos do anel carbono, sendo o anel do heteroarilo substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados, de forma independente, a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, aminoalquilo, guanidinoal-quilo, halo, nitro, ciano, amino, alquilo ou dialquilamino, hidroxi, carboxi ou -COOR em que R é alquilo; hetero-arilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é heteroarilo; heteroaralquilo significa um radical -(alquileno) -R em que R é um heteroarilo; heterocicloamino significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C, desde que, pelo menos, um dos heteroátomos seja azoto e em que um ou dois átomos de carbono é substituído opcionalmente por um grupo carbonilo, sendo o anel do heterocicloamino substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, halo, ciano, carboxi, -CONRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo) ou -COOR em que R é alquilo; hidroxicarbamimidoilo signi fica um radical -C(=NH)NHOH ou -C(=N0H)NH2.
  2. 2. 0 composto da Reivindicação 1, em que: R3 é -CONR7R8 (em que R7 é hidrogénio, alquilo, alcoxial-quilo, carboxialquilo, hidroxialquilo ou fosfonoalquilo; e R8 é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, -(alquileno)-(OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcar-bonilamino), aminoalquilo, amino carbonilalquilo, aminocar-bonilcarboxialquilo, aminocarboxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, fosfonoalquilo, sulfoalquilo, trimetilamo-nioalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou hetereocicloalquilalquilo; ou R7 e R8 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam hetero-cicloalquilamino) , ou - (alquileno) -CONR9R10 (em que R9 é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo ou fosfonoalquilo; e R10 é hidrogénio, alquilo, alcoxialquilo, - (alquileno) - (OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcarbonilamino), aminoalquilo, amino carbonilalquilo, aminocarbonilcarboxialquilo, aminocarboxialquilo, carboxialquilo, hidroxialquilo, fosfonoal-quilo, sulfoalquilo, trimetilamonioalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ou heterocicloal-quilalquilo; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloalquilamino), em que quaisquer anéis contendo R3 são substituídos opcionalmente por um a seis grupos selecionados, de forma independente, a partir de hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, carboxi, alcoxicarbonilo, amino alquilo, guanidinoalquilo, alquilo ou -CONRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo); e Rz é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, al-quiltio, halo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, alco-xi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialquiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alco-xicarbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, alquil-sulfonilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carba-mimidoílo, hidroxicarbamimidoílo, alcoxicarbamimidoílo, alquilsulf onilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alcoxissul-fonilamino, alcoxissulfonilaminoalquilo, heterocicloalquil-alquilaminocarbonilo, hidroxialcoxialquilaminocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxo-he-terocicloalquilo, oxo-heterocicloalquilalquilo, hetero-arilo, heteroaralquilo, ureido, alquilureido, dialquilurei-do, ureidoalquilo, alquilureidoalquilo, dialquilureidoal-quilo, tioureido, tioureidoalquilo, -CORD (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo), -(alquileno)-CORD (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , -CONR14-R15 (em que R14 é hidrogénio ou alquilo; e R15 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R14 e R15 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -CONR16R17 (em que R16 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R17 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R16 e R17 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo), -(alquileno)- NR20R21 (em que R20 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R21 é hidrogénio, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -S02NR22R23 (em que R22 é hidrogénio ou alquilo; e R23 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R22 ou R23 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -S02NR24R25 (em que R24 é hidrogénio ou alquilo; e R25 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R24 e R25 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , -NR26S02NR27R28 (em que R26 e R27 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e R28 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R27 e R28 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno) -NR29SO2NR30R31 (em que R29 e R30 são, inde pendentemente, hidrogénio ou alquilo; é R31 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R30 e R31 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloamino), -CONH-(alquileno)-NR32R33 (em que R32 é hidrogénio ou alquilo; e R33 é alquilo) , ou aralquilo; e R13 é hidrogénio, hidroxi, (Ci-io) alcoxi, -C(0)R35 (em que R35 é alquilo, arilo, haloalquilo ou cianoalquilo), ou -C (0)-OR36 (em que R36 é alquilo, hidroxialquilo, acilo ou haloalquilo) ; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  3. 3. Um composto da Fórmula Ia, em que:
    R3 é -CONR7R8, -CH2CONR9R19 ou -C (CH3) 2CONR9R19; R7 é hidrogénio ou metilo; R9 é hidrogénio ou metilo; R8 é aminocarbonilmetilo, 1,2-diaminocarboniletilo, 2-amino carbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-car-boxietilo, carboximetilo, 2-carboxi-3-[2-(2-etoxi-etoxi)-etoxi]-propilo, dimetilaminometilo, 3-dimetilaminopropilo, 2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-l-hidroxi-metiloetilo, 1,2-dicarboxietilo, metilo, 2-(2-metilamino-etoxi)etoxi]etilo, 2-(4-metilopiperazin-l-il)etilo, 2-mor-folin-4-iletilo, 2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexilo, 2-pipe- razin-l-iletilo, 2-sulfoetilo, 3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetilo, 2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-il, 2,4,5- tri-hidroxi-6-hidroximetil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil-metilo, trimetilamonioetilo ou 2-fosfonoetilo; R10 é aminocarbonilmetilo, 1,2-diaminocarboniletilo, 2-ami-no carbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-carboxietilo, carboximetilo, 2-carboxi-3-[2-(2-etoxi-eto-xi)- etoxi]-propilo, dimetilaminometilo, 3-dimetilamino-propilo, 2-hidroxi-l,1-bis-hidroximetil-etilo, 2-hidroxi-l-hidroximetiloetilo, 1,2-dicarboxietilo, metilo, 2-(2-me-tilaminoetoxi)etoxi]etilo, 2 - (4-metilopiperazin-l-il)etilo, 2-morfolin-4-iletilo, 2,3,4,5,6-penta-hidroxi-hexilo, 2- piperazin-l-iletilo, 2-sulfoetilo, 3,4,5,6-tetra-hidroxi-tetra-hidro-piran-2-ilmetilo, 2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroxi-metil-tetra-hidro-piran-3-il, 2,4,5-tri-hidroxi-6-hidroxi- metil-tetra-hidro-piran-3-ilcarbamoil-metilo, trimetilamo-nioetilo ou 2-fosfonoetilo; Rz é aminossulfonilo ou ureidometilo; e R13 é hidrogénio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  4. 4. 0 composto da reivindicação 3, em que: R3 é -CONR7R8, -CH2CONR9R19 ou -C (CH3) 2CONR9R19; R7 é hidrogénio; R9 é hidrogénio; R8 é aminocarbonilmetilo, 2-aminocarbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-carboxietilo, carboximetilo ou 1,2-dicarboxietilo; R10 é aminocarbonilmetilo, 2-aminocarbonil-l-carboxietilo, 5-amino-5-carboxipentilo, 2-carboxietilo, carboximetilo ou 1,2-dicarboxietilo; e Rz é aminossulfonilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  5. 5. 0 composto da reivindicação 4, em que ο composto de Fórmula Ia é: ácido { 2 — [ 5 — (5-carbamimidoil-líí-benzimidazol-2-il) - 6, 2 ' -di-hidroxi-5'-suitamoil-bifenil-3-il]-acetiloamino}-succínico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  6. 6. Uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer das reivindicações 1 a 5 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  7. 7. A utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o fabrico de um medicamento para ser utilizado num método de tratamento de uma doença num animal mediada pelo Fator Vila.
  8. 8. A utilização da Reivindicação 7, em que o distúrbio é um distúrbio tromboembólico.
  9. 9. A utilização do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o fabrico de um medicamento para tratar um distúrbio tromboembólico, em que o medicamento se destina a ser utilizado com outro(s) agente(s) anticoagulante (s) independentemente selecionado(s) a partir de um grupo que consiste num inibidor da trombina, num fator IXa, num inibidor do fator Xa, Aspirin® e Plavis®.
  10. 10. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização num método de tratamento de uma doença num animal mediada pelo Fator Vila.
  11. 11. O composto da reivindicação 10, em que o distúrbio é um distúrbio tromboembólico.
  12. 12. O composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, para utilização no tratamento de um distúrbio tromboembólico, em que o composto se destina a ser administrado juntamente com outro (s) agente(s) anticoagulante (s) independentemente selecionado (s) a partir de um grupo que consiste num inibidor da trombina, num fator IXa, num inibidor do fator Xa, Aspirin® e Plavis®.
  13. 13. Um método de inibição da coagulação de uma amostra biológica in vitro, que compreende a administração de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  14. 14. Um processo de preparação de um composto da Reivindicação 1, em que X1 é -N-, que compreende a reação de um composto de Fórmula II:
    com um composto da Fórmula III: em que:
    R3 é -CONR7R8, (em que R7 é hidrogénio, alquilo, hidro-xialquilo, alcoxialquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfonoalquilo; e R8 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hi-droxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, aminocarboxialquilo, amino-carbonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbo- nilalquilo, -(alquileno)-(OCH2CH2) n Rb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilcarbonilamino) , arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heterociclo-alquilol-2-hidroxipropilo; ou R7 e R8 juntamente com 0 átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heteroci-cloalquilamino), ou -(alquileno)-CONR9R10 (em que R9 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialqui-lo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo ou fosfono-alquilo; e R10 é hidrogénio, hidroxi, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, carboxialquilo, sulfoalquilo, fosfonoalquilo, amino carboxialquilo, aminocar-bonilcarboxialquilo, trimetilamonioalquilo, aminocarbonil-alquilo, - (alquileno) - (OCH2CH2) nRb (em que n é um número inteiro de 1 a 6 e Rb é hidrogénio, alquilo, hidroxi, alcoxi, amino ou alquilocarbonilamino), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, hetereocicloalquilalquilo, hetereocicloalquilaminocarbonilalquilo ou 3-heterociclo-alquil-2-hidroxipropilo; ou R9 e R10 juntamente com o átomo de azoto, ao qual estão ligados, formam heterocicloal-quilamino); e Rz é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, alquiltio, halo, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialquiloxi, hidroxialcoxiloxi, aminoalquiloxi, carboxialquiloxi, aminocarbonilalquiloxi, haloalcoxi, carboxi, carboxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, cianoalquilo, alquilsulfonilo, al-quilsulfonilalquilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, carbamimidoílo, hidroxicarbamimidoílo, alcoxicarbamimidoí-lo, alquilsulfonilamino, alquilsulfonilaminoalquilo, alco-xisulfonilamino, alcoxisulfonilaminoalquilo, heterocicloal-quilalquilaminocarbonilo, hidroxialcoxialquilaminocarboni-lo, heterocicloalquilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonil-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, oxo-heterocicloalquilo, oxo-heterocicloalquilalquilo, hetero-arilo, heteroaralquilo, ureido, alquilureido, dialquil-ureido, ureidoalquilo, alquilureidoalquilo, dialquilureido-alquilo, tioureido, tioureidoalquilo, -COR12 (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , - (alquileno) -COR12 (em que R12 é alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aminoalquilo) , -CONR14R15 (em que RN é hidrogénio ou alquilo; e R15 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, ari-lo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -(alquile no) -CONR16R17 (em que R16 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R17 é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , -NR18R19 (em que R18 é hidrogénio ou alquilo; e R19 é hidrogénio, alquilo, acilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , - (alquileno) - NR20R21 (em que R20 é hidrogénio, alquilo ou hidroxialquilo; e R21 é hidrogénio, alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo) , - S02NR22R23 (em que R22 é hidrogénio ou alquilo; e R23 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R22 e R23, juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam hetero- cicloamino) , - (alquileno) -S02NR24R25 (em que R24 é hidrogénio ou alquilo; e R25 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R24 e R25, juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam heterocicloami-no) , -NR26S02NR27 R28 (em que R26 e R27 são, independente mente, hidrogénio ou alquilo; e R28 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R27 e R28, juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam heterocicloamino) , - (alquileno)-NR 29 SO2NR30 R31 (em que R29 e R30 são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; e R31 é hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo; ou R30 e R31, juntamente com o átomo de azoto a que estão ligados, formam heterocicloamino), -CONH-(alquileno)-NR32R33 (em que R32 é hidrogénio ou alquilo; e R33 é alquilo) , ou aralquilo; e R13 é hidrogénio; (i) modificando opcionalmente cada um dos grupos R1, R2, R3, Rx, Rv, Rz e R13; (ii) isolando opcionalmente estereoisómeros individuais; (iii) preparando opcionalmente um sal de adição ácido; e (iv) preparando opcionalmente uma base livre; em que alquilo significa um radical hidrocarboneto mono-valente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquileno significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado com três a seis átomos de carbono; alquiltio significa um radical -SR em que R é alquilo; amino significa o radical -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; acilo significa um radical -COR' em que R' é alquilo, alcoxi, haloalquilo, amino alquilo, hidroxial-quilo, ou alcoxialquilo; amino sulfonilo significa um radical -SO2NH2; alquilaminossulfonilo significa um radical -SO2NHR em que R é alquilo; alquilsulf onilo significa um radical -SO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilalquilo significa um radical -(alquileno)-SO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alquilo; alquilsulfonilaminoalquilo significa um radical -(alquileno)-NHSO2R em que R é alquilo; alcoxissul-fonilamino significa um radical -NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxissulfonilaminoalquilo significa um radical -(alquileno) -NHSO2R em que R é alcoxi; alcoxi significa um radical -OR em que R é alquilo; alcoxicarbonilo significa um radical -COOR em que R é alquilo; alcoxicarbonilalquilo significa um radical - (alquileno)-COOR em que R é alquilo; alcoxialquilo significa um radical hidrocarboneto mono-valente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um grupo alcoxi; aminoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -NRR' e -COOH em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarbonilcarboxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um -CONRR' e -COOH em que Re R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um ou dois -CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo, ou -CORa em que Ra é alquilo; alcoxialquiloxi significa um radical -OR em que R é alcoxialquilo; aminoalquiloxi significa um radical -OR em que R é aminoalquilo; aminocarbonilo significa um radical -CONH2; aminocarbonilalquiloxi significa um radical -O-alquileno-CONRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio ou alquilo; aminocarbonilalquilo significa um radical -(alquileno)-CONH2; alquilureido significa um radical -NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; alquilureidoalquilo significa um radical -(alquileno)-NRCONHR' em que R é hidrogénio ou alquilo e R' é alquilo; arilo significa um radical hidro- carboneto monovalente aromático monocíclico ou bicíclico com 6 a 12 átomos do anel, e substituído opcionalmente, de forma independente, por um ou mais subst ituintes, selecionados a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, halo, nitro, -COR (em que R é alquilo), ciano, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, carboxi, ou -COOR em que R é alquilo; arilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é arilo; aralquilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é um grupo arilo; alcoxicarbamimidoilo significa um radical -C(=NH)NHOR ou -C(=N0R)NH2 em que R é alquilo; cicloalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente saturado cíclico com três a seis átomos de carbono; carboxialquilo significa um radical -(alquileno)-COOH; carboxialquiloxi significa um radical -0-(alquileno)-COOH; carbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NH2; cianoalquilo significa um radical -(alquileno) -CN; dialquilaminossulfonilo significa um radical -SO2NRR' em que R e R' são, independentemente, alquilo; dialquilureido significa um radical -NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; dialquilureidoalquilo significa um radical - (alquileno) -NRCONR'R" em que R é hidrogénio ou alquilo e R' e R" são, independentemente, alquilo; guanidinoalquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por, pelo menos, um -NRC (NRR' ) NRR' em que R e R' são, independentemente, hidrogénio, alquilo ou -C0Ra em que Ra é alquilo; halo significa fluoro, cloro, bromo e iodo; haloalquilo significa um alquilo substituído por um ou mais átomos de halogénio; haloalcoxi significa um radical -OR em que R é halo alquilo; hidroxialquilo significa um radical hidrocarboneto monovalente linear com um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado com três a seis carbonos substituído por um a cinco grupos hidroxi, desde que, se estiverem presentes dois grupos hidroxi, não estão ambos no mesmo átomo de carbono; hidroxialquiloxi significa um radical -OR em que R é hidroxialquilo; hidroxialcoxialquilaminocarbonilo significa um radical -CONH-(alquileno)-0-(alquileno)OH; heterociclo-alquilo significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C; heterocicloalquilcarbonilo significa um radical -COR em que R is heterocicloalquilo; heterocicloalquilcarbonilalquilo significa um radical -(alquileno) - COR em que R é heterocicloalquilo; heteroci-cloalquilalquilo significa um radical -(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heterocicloalquilalquilamino car-bonilo significa um radical -CONH-(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo; heteroarilo significa um radical monovalente aromático monocíclico ou bicíclico com 5 a 10 átomos do anel, contendo um ou mais heteroátomos do anel selecionados a partir de N, 0 ou S, sendo os restantes átomos do anel carbono, sendo o anel do heteroarilo substituído opcionalmente por um ou mais substituintes, selecionados, de forma independente, a partir de alquilo, haloalquilo, alcoxi, alquiltio, aminoalquilo, guanidino-alquilo, halo, nitro, ciano, amino, alquilo ou dial-quilamino, hidroxi, carboxi ou -COOR em que R é alquilo; heteroarilsulfonilo significa um radical -SO2R em que R é heteroarilo; heteroaralquilo significa um radical -(al-quileno)-R em que R é um heteroarilo; heterocicloamino significa um grupo monovalente cíclico saturado ou não saturado com 3 a 8 átomos do anel, em que um ou dois átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, 0 ou S(0)n, em que n é um número inteiro de 0 a 2, sendo os restantes átomos do anel C, desde que, pelo menos, um dos heteroátomos seja azoto e em que um ou dois átomos de carbono é substituído opcionalmente por um grupo carbonilo, sendo o anel do heterocicloamino substituído opcionalmente por um ou mais substituintes selecionados, de forma independente, a partir de alquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aminoalquilo, guanidinoalquilo, halo, haloalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, haloalquilo, halo, ciano, carboxi, -CONRaRb (em que Ra e Rb são, independentemente, hidrogénio ou alquilo) ou -COOR em que R é alquilo; hidroxicarbamimidoílo significa um radical -C(=NH)NHOH ou -C(=NOH)NH2. Lisboa, 27 de julho de 2015 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição ► US10180147 B * WO 9903126 A ► WO 3035886 A · WO 900121 A • US 4107283 A WO 9857951 A • USS14SSB4A · WO 9857937 A - WO 8428336 A * WO 9857834 A ► WO 9723489 A * WO 8854164 A • WO 0928416 A * WO 9848591 A - WO 0012479 A * WO 9831881 A ► WO 0008480 A · WO 9828283 A ► WO 0038D8S A * WO 88282® A ► WO 9964382 A * WO 8825611A - WO 9962934 A * WO 9824784 A • WO 8857098 A * WO 8822483 A • WO 8952835 A * WO 9816547 A ► WO 9959263 A * WO §818525 A » WO 9850257 A * WO 8818524 A - WO 8960255 A * WO 9816523 A ► WO 9950254 A * WO 8815547 A ► WO 8948870 A · WO 9811094 A ► WO 9947533 A » WO §807725 A - WO 9942482 A · WO 8808894 A • WO 9942439 A * WO §801428 A » WO 9940375 A * WO 748708 A • WO 8937334 A ‘ WO 0746578 A ► WO 99:36428 A * WO 8746523 A ► WO 9833805 A * WO 0738884 A ► WO 0933800 A * WO §730071 A ► WO §832477 A * WO 9730073 A ► WO 8932454 A » WO §729067 A • WO 8931082 Â · WO 8724118 A • WO 992694IA * WO 0723212 A ► WO 0926933 A * WO 8721437 A ► WO 9926932 A * W0978816SA - WO 0926910 A * WO §705181 A ► WO 9926918 A * WO 9640744 A ► WO 9925720 A » WO 8640743 A • WO 9918751 A · WO 9640879 A - WO 9918747 A * WO 0640100 A ► WO 0312935 A * WO 9638421 A • WO 8912933 A * WO 0628427 A ► WO 9911658 A * WO 8618483 A ► WO 8911617 A · WO 9616840 A ► WO 9910316 A < WO 9528420 A - WQ 8907732 A · WO 9413583 A • WO 907731 A * WO 0024718 A. ► WO 9935124 A * WO §955355 A • WO890O3SSA · WO 9951571 A - WO 09B0128 A « WO §040072 A ► WO 9900127 A · WO 9926826 A * WG 8851684 A * WO 8722712 A « WO 9748706 A · WO 8736580 A * WO 8724136 A · VY0 973S86SA - WQ9711S83A * WO 8748687 A * WO 0061704 A - WO 9809987 A * WO 0871483 A · WO 8846626 A * WO 0071587 A » WO 8848627 A * WO 0971508 A · WD 9848628 A * WO 0071S08 A WO 9854132 .A * WO 0971511 A · WO 8907730 A * WO 0071512 A - WO 9933458 A * WO 0971515 A · WO 9037643 A * WO 907151® A * WO 9364446 A * WO 0013707 A * US 8034083 A * WO 9031068 A * US 8020357 A * WO 0832SSG A * US 5884375 A * WO 0033844 A * US 5888191A * WO 003:5858 A * USS849519A * WO 0038883 A * US 5783421 A * WO 0039087 A * US 5731315 A * WO 9839082 A * US 5721214 A * WO 0038182 A * US 5883841 A « WO 9839108 A · US 5633381 A * WO 0033111 A * US 5612376 A * WO 0038117 A * US 8034127 A » WO 9039118 A * US 5670478 A * WO Q03S131 A * US SSS6339 A * WO 9040548 A * US 5658830 A * WO 0040571 A · US 5656846 A « WO 9040583 A · US 5656600 A * WO 0049691 A - US 5539730 A - WO 9047207 A * US 5741818 A * WO 0047553 A · US 6057342 A * WO 9047554 A · US 8660491A * WO 8047583 A » US6S8Ô787A * WO 0947578 A · US 8087487 A * WO 0051989 A US 6140351 A * WO 0053264 A · US 8305731 B * WO 9QS9676 A * US 5846185 A * WO 0959902 A · JP SSI 52288 B * WO 907151© A * JP 5 OS ?7548 B * W0 097SS70A · J P 10091467 8 * WO 9076971A * JP8891754SB * WO 0978747 A * JPÔ0178243A * WO 0102356 A * JP 1114Ô04ÔB * WO 0102387 A * JP 12143623 8 * WO 0105784 A * JP 12204081 B * WO 0198083 A * J P 12302768 8 * WO 9112806 A * JP 8327488B * WO 0118788 A * JP 9880146? 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