DE19845153A1

DE19845153A1 - Imidazo[4,5]-pyridin-4-on-derivate

Info

Publication number: DE19845153A1
Application number: DE19845153A
Authority: DE
Inventors: Werner Mederski; Horst Juraszyk; Hanns Wurziger; Joachim Gante; Dieter Dorsch; Hans-Peter Buchstaller; Sabine Bernotat-Danielowski; Guido Melzer; Soheila Anzali
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1998-10-01
Filing date: 1998-10-01
Publication date: 2000-04-06
Also published as: SK4282001A3; NO20011638D0; CA2346033A1; EP1117664A1; CN1324358A; JP2002526542A; HUP0104164A2; US6492384B1; ZA200103498B; NO20011638L; MY130736A; BR9914213A; AU752574B2; AU5861899A; ID29466A; PL346542A1; HUP0104164A3; WO2000020416A1; KR20010074980A; AR020688A1

Abstract

Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R, R·1·, R·2·, R·3· und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I

worin
R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R¹ Ar,
R² Ar',
R³ H, R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA oder CONH₂,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hal, CN, NO₂, CF₃, NH₂, NHR, NR₂, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO₂NH₂, SO₂NHR, SO₂NR₂, -CONHR, -CONR₂, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHR, -(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_n-NH₂, -O-(CH₂)_n-NHR, -O-(CH₂)_n-NR₂, R⁴ oder zusammen durch -O-(CH₂)_m-O- substitu iertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R⁴ unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH₂ oder -NH-C(=NH)-NH₂, -C(=O)-N=C(NH₂)₂,

A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alko holate, dieser Verbindungen.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin In hibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.

Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 be schrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoimino methyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.

Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.

Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.

Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.

Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.

Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.

Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 77, 314-319 erfolgen.

Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.

Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbin dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.

Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.

Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Ak tivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal ofBiolo gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be kämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio in termittens.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R, R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise
- a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- b) eine Nitrogruppe reduziert,
- c) eine Aminogruppe acyliert,
- d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unab hängig voneinander sind.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R¹, R², R³ und n die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

R bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. R bedeutet vorzugsweise Me thyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.- Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2- Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl- 1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl. R ist auch Cycloalkyl und bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

A bedeutet Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen und bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.

Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.

Ar und Ar' bedeuten jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, OR, Hal, CN, NO₂, CF₃, NH₂, NHR, NR₂, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO₂NH₂, SO₂NHA, SO₂NR₂, Phenylsulfonamido, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHR, -(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_n- NH₂, -O-(CH₂)_n-NHR, -O-(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_m-O- oder R⁴ substituiertes Phenyl, Benzodioxol-5-yl, Naphthyl oder Biphenyl, wobei einfach durch Amidino substituiertes Naphthyl oder Biphenyl bevorzugt ist. Bevorzugte Substituenten für Biphenyl sind Amidino, Fluor, SO₂NH₂ oder SO₂NHR.

Ar und Ar' bedeuten jeweils unabhängig voneinander vorzugsweise unsub stituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Flu or, Chlor, Brom, 10d, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyl oxy, Hexyloxy, Cyan, Nitro, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethyl amino, Dimethylamino, Diethylamino, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyl oxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfon amido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Ami nomethyl, Aminoethyl, N-Methylaminomethyl, N-Ethylaminomethyl, N,N- Dimethylaminomethyl, Aminomethyloxy, Aminoethyloxy oder R⁴ mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, ferner Benzodioxolyl.

Ar und Ar' bedeuten daher, jeweils unabhängig voneinander, ganz beson ders bevorzugt z. B. o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Di methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)- phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p- Amidinophenyl, 7-Amidino-2-naphthyl, 2'-Amidino-biphenyl-3-yl, 3-Fluor-2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Fluor-2'-N-tert.-butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'- Sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-N-tert.-Butyl-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, o-, m- oder p-(Pyrrolidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-(Piperidin-1-yl)-phenyl, o-, m- oder p-{5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-phenyl, 7-{5-Methyl-(1,2,4]- oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, o-, m- oder p-{5-Oxo-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}- phenyl, 7-{5-Oxo-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)}-naphth-2-yl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlor phenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5- chlor- oder 2-Amino-6-chlorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3- Nitro-4-N,N-dimethylaminophenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6- 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5- dichlorphenyl, p-lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3- chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6- methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3- Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4- acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.

R³ bedeutet vorzugsweise z. B. H, Hal, COOH, COOA oder CONH₂.

R⁴ bedeutet vorzugsweise z. B. unsubstituiertes -C(=NH)-NH₂, -NH-C(=NH)-NH₂, -C(=O)-N=C(NH₂)₂, das auch einfach durch OH substitu iert sein kann,

ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes -C(=NH)-NH₂ oder

m bedeutet 1 oder 2.
n bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, ferner auch 2 oder 3.

bedeutet

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Ii ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia Ar einfach durch R⁴ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl bedeutet;
in Ib Ar' einfach durch R⁴ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl bedeutet;
in Ic Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch R⁴ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl bedeutet;
in Id Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch -CONR₂, SO₂NH₂ oder R⁴ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl bedeutet;
in Ie R³ H, R, Hal, COOH oder COOA bedeutet;
in If R⁴ -C(=NH)-NH₂ oder

bedeutet;
in Ig n 1 bedeutet;
in Ih R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R¹ Ar,
R² Ar',
R³ H, R, Hal, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch -CONR₂, SO₂NH₂ oder R⁴ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R⁴ -C(=NH)-NH₂ oder

A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3
bedeutet,
in Ii R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R¹ Ar,
R² Ar',
R³ H, R, Hal, COOH oder COOA,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander einfach durch R⁴ sub stituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R⁴ -C(=NH)-NH₂ oder

A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3
bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma chen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Amino schutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.

Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.

Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Et hanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mi schungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be vorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.

Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan hydrid.

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl oxycarbonyl), 2-fodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben zyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy schutzgruppen sind u. a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl beson ders bevorzugt sind.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmit tels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vor zugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha nol/DMF bei 20-30°.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit tel.

Die Biphenyl-SO₂NH₂-Gruppe wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z. B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1 Vol %).

Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.

Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z. B. Ar = einfach durch C(=NH)-NH₂ substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H₂S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH₃I, in den entsprechenden S-Alkyl imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH₃ zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HOI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.

Die Einführung der Reste R² bzw. -(CH₂)_n-R¹ in das Dihydro-imidazo[4,5- c]-pyridin-4-on-System erfolgt nach üblichen Alkylierungsmethoden. So kann man z. B. eine Verbindung der Formel II

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R¹ und R³ je weils einen solchen Rest bedeuten, der nicht alkylierbar ist, wie z. B. für R' einen durch

substituierten Phenyl- oder Naphthylrest, mit einer Verbindung der Formel III

R²-CH₂-L III

worin L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewan delte OH-Gruppe bedeutet,
umsetzen und erhält durch dieses Verfahren Verbindungen der Formel (IA).

L bedeutet vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfony loxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).

Als Lösungsmittel eignen sich die oben angeführten. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den ange wendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Re aktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.

Analog kann auch zuerst R-CH₂- in das Dihydro-imidazo[4,5-c]-pyridin-4- on-System eingeführt werden und anschließend eine Verbindung der For mel IV

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R² und R³ je weils einen solchen Rest bedeuten, der nicht alkylierbar ist, mit einer Verbindung der Formel V

R¹-(CH₂)_n-L V

umgesetzt werden.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet R¹ einen nicht alkylierbaren Rest, wie z. B. einen durch 5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl substituierten Phenylrest und L hat die Bedeutung wie in den Verbindungen der Formel III. Man erhält durch dieses Verfahren Verbindungen der Formel (IA) und/oder (IB).

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Rest(e) R, R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R, R¹, R², und/oder R³ umwandelt, z. B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd- Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Ami nogruppen reduziert.

Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lö sungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der For mel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.

Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol amin können verwendet werden.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchem ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo philisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstof fe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersub stanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthal ten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angio plastie und Claudicatio intermittens verwendet werden.

Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylace tat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Na triumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylace tat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M⁺
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)⁺

Beispiel 1

Zu 50,0 g 3,4-Diamino-2-chlorpyridin werden 140 mL Isobuttersäure und 250 mL rauchende Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 7 Ta ge unter Rückfluß erhitzt. Man gießt in Eiswasser, trennt den ausgefalle nen Niederschlag ab und erhält 2-Isopropyl-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]- pyridin-4-on ("AB"), F. 310-311° (Zersetzung), EI 177

In der Mutterlauge befindet sich ein Gemisch aus "AB" und 4-Chloro-2- isopropyl-3H-imidazo[4,5-c]-pyridin.

Eine Lösung von 0,877 g "AB" und 0,691 g Kaliumcarbonat in 30 mL DMF wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Man fügt 1,5 g 3-(7-Bromo- methyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol (F. 149-150°) hinzu und rührt 16 Stunden nach und arbeitet wie üblich auf. Nach Chromatographie über Kieselgel erhält man neben den beiden regioisomeren Dialkylierungs produkten die Verbindung 2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3- yl)-naphth-2-yl-methyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("BB"), F. 214-215°, E I 399

Ein alternatives Verfahren führt wie folgt zu "BB" (analog Mederski et al., J. Med. Chem. 1994, 1632 ff):
Umsetzung von 3,4-Diamino-2-chlorpyridin mit Isobutyranhydrid zu N-(4- Amino-2-chloro-pyridin-3-yl)-isobutyramid. Die anschließende Umsetzung mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol führt zu einem Gemisch aus 4-Chloro-2-isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol- 3-yl)-naphth-2-yl-methyl]-3H-imidazo[4,5-c]pyridin und N-(4-Amino-2- chloro-pyridin-3-yl)-N-(7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl methyl]-isobutyramid. Beide Verbindungen werden zu "BB" umgesetzt. Zu einer Lösung von 0,2 g "BB" in 10 mL DMF gibt man 62 mg Kaliumter tiärbutylat und rührt 30 Minuten. Anschließend fügt man 0,140 g 3-(3- Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol dazu und rührt weitere 2 Stunden nach. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man die Verbindung 2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl-methyl]- 5-[3-(5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]- pyridin-4-on ("BC1"), F. 108-109°, EI 571

Analog erhält man durch Umsetzung von "BB" mit
3-(7-Bromomethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-(2-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol,
Benzylbromid,
3-Dimethylaminocarbonyl-benzylbromid,
3'-(N-tert.-Butylsulfonamido)-biphenyl-3-yl-methylbromid,
die nachstehenden Verbindungen
2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl-methyl]-5-[7- (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-ylmethyl]-3,5-dihydro-imidazo- [4,5-c]pyridin-4-on ("BC2"),
2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl-methyl]-5-[4- (5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin- 4-on ("BC3"),
2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl-methyl]-5-[2- (5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin- 4-on ("BC4"),
2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl-methyl]-5- benzyl-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("BC5"),
2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl-methyl]-5-(3- dimethylaminocarbonyl-benzyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("BC6"),
2-Isopropyl-3-[7-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphth-2-yl-methyl]-5-[3'- (N-tert.-butylsulfonamido)-biphenyl-3-ylmethyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4- on ("BC7").

Beispiel 2 Alternatives Verfahren zur Herstellung von "BC1"

Durch Umsetzung von 3,4-Diamino-2-chlorpyridin mit Isobuttersäure und anschließend mit Di-(tert.-butyloxy)-anhydrid (analog WO 97/21437, S. 44- 45) erhält man ein Gemisch von 2-lsopropyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on und 2-lsopropyl-1-tert.-butyloxycarbonyl-5H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Das Gemisch der beiden Verbindungen wird analog Beispiel 1 mit 3-(3- Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol umgesetzt und man erhält ein Gemisch der beiden Verbindungen
2-Isopropyl-3-tert.-butyloxycarbonyl-5-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on und
2-Isopropyl-1-tert.-butyloxycarbonyl-5-[3-(5-methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-1,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Nach Abspaltung der BOC-Schutzgruppen mit TFA in Dioxan und üblicher Aufarbeitung wird mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-[1,2,4]- oxadiazol analog Beispiel 1 umgesetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man ein Gemisch regioisomerer Produkte, aus dem "BC1" durch Chroma tographie abgetrennt wird.

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,2 g "BC1" in 20 mL Methanol wird mit 100 mg Raney- Nickel und einem Tropfen Essigsäure versetzt und 8 Stunden bei Raum temperatur hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel entfernt und man erhält die Verbindung
2-Isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(3-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on, F. < 300° (Zersetzung), FAB 492.

Analog erhält man aus "BC2", "BC3", "BC4", "BC5", "BC6" und "BC7" die nachstehenden Verbindungen
2-Isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(7-amidino-naphth-2- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(4-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(2-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-lsopropyl-3-[7-amidino-naphth-2-yl-methyl]-5-benzyl-5H- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Isopropyl-3-[7-amidino-naphth-2-yl-methyl]-5-(3-dimethylamino- carbonyl-benzyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Isopropyl-3-[7-amidino-naphth-2-yl-methyl]-5-[3'-(N-tert.-butyl- sulfonamido)-biphenyl-3-ylmethyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("DF").

Beispiel 4

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "AB" mit 3-(3- Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1, 2,4]oxadiazol die Verbindung 2- Isopropyl-3-[3-(5-methyl-(1,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-5H-imidazo[4,5-c]- pyridin-4-on ("CA").

Durch Umsetzung von "CA" mit
3-(3-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-(7-Bromomethyl-naphthalin-2-yl)-5-methyl-(1,2,4]oxadiazol,
3-(4-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-(2-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
erhält man die dialkylierten Imidazoderivate, die durch Hydrierung analog Beispiel 3 in die nachstehenden Verbindungen überführt werden
2-Isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(3-amidino-benzyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(7-amidino-naphth-2-ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(4-amidino-benzyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(2-amidino-benzyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Beispiel 5

Durch Umsetzung von 3,4-Diamino-2-chlorpyridin analog Beispiel 1 mit den nachstehenden Carbonsäuren
Propionsäure, Cyclopropylcarbonsäure,
anschließender Alkylierung der entstehenden Imidazoderivate analog den Beispielen 1 und 4 und Hydrierung analog Beispiel 3 erhält man die nach stehenden Verbindungen
2-Ethyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(3-amidino-benzyl)-3,5- dihydro-imidazo(4,5-c]pyridin-4-on,
2-Ethyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(7-amidino-naphth-2- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo(4,5-c]pyridin-4-on,
2-Ethyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(4-amidino-benzyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Ethyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(2-amidino-benzyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.
2-Ethyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(3-amidino-benzyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Ethyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(7-amidino-naphth-2-ylmethyl)-3,5- dihydro-imidazo(4,5-c]pyridin-4-on,
2-Ethyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(4-amidino-benzyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Ethyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(2-amidino-benzyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Cyclopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(3-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Cyclopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(7-amidino-naphth- 2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridi n-4-on,
2-Cyclopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(4-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Cyclopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(2-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.
2-Cyclopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(3-amidino-benzyl)-3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Cyclopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(7-amidino-naphth-2-ylmethyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Cyclopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(4-amidino-benzyl)-3,5-dihydro imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
2-Cyclopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(2-amidino-benzyl)-3,5-dihydro imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Beispiel 6

Durch Umsetzung von 3,4-Diamino-2-chlor-5-methoxycarbonylpyridin (F. 181-184°) analog Beispiel 1 mit Isobuttersäure erhält man 2-Isopropyl-3,5- dihydro-7-carboxy-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on. Die Carbonsäure wird nach üblichen Methoden zu 2-Isopropyl-3,5-dihydro-7-methoxycarbonyl-imidazo- [4,5-c]pyridin-4-on umgesetzt und anschließend analog den Beispielen 1 und 4 alkyliert und analog Beispiel 3 hydriert. Dabei werden nachstehende Carbonsäurederivate erhalten
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(3- amidino-benzyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(7- amidino-naphth-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(4- amidino-benzyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(2- amidino-benzyl)-3,5-dihydro-imidazo(4,5-c]pyridin-4-on,
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(3-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(7-amidino-naphth-2- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo(4,5-c]pyridin-4-on,
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(4-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Carboxy-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(2-amidino-benzyl)- 3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Beispiel 7

Durch Umsetzung von 3,4-Diamino-2-chlor-5-brompyridin (F. 206-208°) analog Beispiel 1 mit Isobuttersäure erhält man 2-Isopropyl-3,5-dihydro-7- brom-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on. Dieses wird anschließend analog den Beispielen 1 und 4 alkyliert und analog Beispiel 3 hydriert. Dabei werden nachstehende Verbindungen erhalten
7-Brom-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(3-amidino benzyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Brom-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(7-amidino- naphth-2-ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Brom-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(4-amidino- benzyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Brom-2-isopropyl-3-(7-amidino-naphth-2-yl-methyl)-5-(2-amidirio- benzyl)-3,5-dihydro-imidazo(4,5-c]pyridin-4-on,
7-Brom-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(3-amidino-benzyl)-3,5- dihydro- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Brom-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(7-amidino-naphth-2- ylmethyl)-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Brom-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(4-amidino-benzyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on,
7-Brom-2-isopropyl-3-(3-amidino-benzyl)-5-(2-amidino-benzyl)-3,5- dihydro-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Beispiel 8

Durch Umsetzung von 2-Isopropyl-3,5-dihydro-7-brom-imidazo[4,5-c]- pyridin-4-on nach üblichen Methoden mit CuCN in DMF (Ellefson et al., J. Med. Chem. 1976, 19) erhält man 2-Isopropyl-3,5-dihydro-7-cyan- imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Dieses wird anschließend verseift und analog den Beispielen 1 und 4 alky liert und analog Beispiel 3 hydriert. Dabei werden die unter Beispiel 6 auf geführten Carbonsäurederivate erhalten.

Beispiel 9

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "AB" mit 3-(3-Bromo methyl-biphenyl-3'-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol, üblicher Aufarbeitung und Chromatographie die Verbindung 2-Isopropyl-3-[3'-(5-methyl-[1,2,4]oxa diazol-3-yl)-biphenyl-3-yl-methyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on ("CD").

Durch Umsetzung von "CD" mit
3-(3-Bromomethylphenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
3-(3-Bromomethyl-biphenyl-3'-yl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazol,
und anschließender Hydrierung erhält man die nachstehenden Verbindun gen
2-Isopropyl-3-[3'-amidino-biphenyl-3-yl-methyl]-5-(3-amidinobenzyl)- 5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on und
2-Isopropyl-3-[3'-amidino-biphenyl-3-yl-methyl]-5-[3'-amidino- biphenyl-3-yl-methyl]-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Beispiel 10

Aus "DF" erhält man nach üblichen Methoden durch Abspaltung der tert.- Butylgruppe in TFA die Verbindung
2-Isopropyl-3-[7-amidino-naphth-2-yl-methyl]-3-(3'-sulfonamido- biphenyl-3-ylmethyl)-5H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-on.

Analog erhält man die Verbindungen
2-Isopropyl-5-(3-amidino-benzyl)-3-(3'-sulfonamido-biphenyl-3- ylmethyl)-5H-imidazo(4,5-c]pyridin-4-on und
2-Isopropyl-5-(4-amidino-benzyl)-3-(3'-sulfonamido-biphenyl-3- ylmethyl)-5H-imidazo(4,5-c)pyridin-4-on.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkal ten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH₂PO₄ . 2 H₂O, 28,48 g Na₂HPO₄ . 12 H₂O und 0,1 g Benzalkonium chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D Salbe

Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel 1 mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel 6 Kapseln

2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H Ampullen

Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

1. Verbindungen der Formel I
worin
R unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3-6 C-Atomen,
R¹ Ar,
R² Ar',
R³ H, R, R⁴, Hal, CN, COOH, COOA oder CONH₂,
Ar, Ar' jeweils unabhängig voneinander unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R, OH, Hal, CN, NO₂, CF₃, NH₂, NHR, NR₂, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Benzyloxy, SO₂NH₂, SO₂NHR, SO₂NR₂, -CONHR, -CONR₂, -(CH₂)_n-NH₂, -(CH₂)_n-NHR, -(CH₂)_n-NR₂, -O-(CH₂)_n-NH₂, -O-(CH₂)_n-NHR, -O-(CH₂)_n-NR₂, R⁴ oder zusammen durch -O-(CH₂)_m-O- substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
R⁴ unsubstituiertes oder einfach durch -COR, -COOR, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH₎-NH₂ oder -NH-C(=NH)-NH₂, -C(=O)-N=C(NH₂)₂,
A Alkyl mit 1-4 C-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m 1 oder 2,
n 0, 1, 2 oder 3 bedeutet,
sowie deren Salze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1

a) 5-(3-Amidino-benzyl)-3-(7-amidino-naphth-2-ylmethyl)-2- isopropyl-3,5-dihydro-imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on;
b) 3,5-Bis-(7-amidino-naphth-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3,5-dihydro imidazo[4,5-c]-pyridin-4-on;

sowie deren Salze.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An spruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
- a) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
- b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
b) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R, R¹, R² und/oder R³ in einen oder mehrere Rest(e) R, R¹, R² und/oder R³ umwandelt,
indem man beispielsweise
- a) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,
- b) eine Nitrogruppe reduziert,
- c) eine Aminogruppe acyliert,
- d) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe und/oder
c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan delt.

4. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I nach An spruch 1 und/oder eines ihrer physiologischen unbedenklichen Salze zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halb flüssigen Träger- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

5. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.

7. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardia lem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pecto ris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.

8. Arzneimittel der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch un bedenklichen Salze als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.

9. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung ei nes Arzneimittels.

10. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze bei der Bekämp fung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla stie und Claudicatio intermittens.