DE60127863T2 - Phenylderivate - Google Patents

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phenoxy
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Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Bertram Cezanne
Johannes Gleitz
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Description

  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001
    worin
    R1 CN, NH2, CONH2, CONA2, CH2NH2, CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH, COOR3, OCOA oder OCOOA substituiertes -C(=NH)-NH2,
    Figure 00010002
    wobei A für Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht,
    R2 H oder F,
    R3 H, A oder -(CH2)n-Ar oder Thienyl,
    W -C(R3)2-, -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
    X CONH oder CONH(CH2),
    Y Alkylen, Ar-1,4-diyl oder Pyridin-diyl,
    T Dimethylamino, Diethylamino, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazinan-3-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on-2-yl,
    Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, CF3, A, OA, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy oder Carboxymethoxy substituiertes Phenyl,
    A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7
    H-Atome durch F ersetzt sein können,
    n 0 oder 1,
    bedeuten;
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
  • Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
  • Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)-phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben. Andere Faktor Xa Inhibitoren sind aus WO 00/71510, WO 02/06269 und WO 99/16751 bekannt.
  • Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Inhibierung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
  • Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Inhibierung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705–1712 erfolgen.
  • Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
  • Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen In-vitro- oder In-vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220–223 beschrieben.
  • Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314–319 erfolgen.
  • Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
  • Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen In-vitro- oder In-vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z.B. von N. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73–81 beschrieben.
  • Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
  • Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen In-vitro- oder In-vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089–12094 beschrieben.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
  • Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF/Faktor VIIa und der Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57–59, aufgezeigt.
  • Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine antitumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen Tumorarten:
    • K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041–1047;
    • E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213–1221 (1999);
    • B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101: 1372–1378 (1998);
    • M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88–92
  • Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöser Thrombose, pulmonaler Embolie, arterieller Thrombose, myocardialer Ischämie, instabiler Angina und auf Thrombose basierendem Schlaganfall.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
  • Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reokklusion nach Thrombolyse, perkutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.
  • Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation ent scheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
  • Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder gleichzeitig mit den anderen genannten Substanzen oder vorher oder nachher gegeben.
  • Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
  • Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
    • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Hydroxy-, Oxadiazol- oder Oxazolidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt, ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
    • b) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt, und/oder
    • c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvaten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
  • Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
  • Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
  • Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115, 61–67 (1995) beschrieben ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
  • Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
  • Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
  • Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter W, X, Y, T, R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
  • A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
  • A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl oder Trifluormethyl.
  • Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
  • Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
  • -COR3 (Acyl) bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
  • Ph bedeutet Phenyl, Me Methyl, Et Ethyl, BOC ist tert.-Butyloxycarbonyl.
  • HaI bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
  • R1 bedeutet besonders bevorzugt CN, CONH2, CONA2, NH2, CH2NH2, CH2CH2NH2,
    unsubstituiertes oder einfach durch OH, OCOA oder OCOOA substituiertes -C(=NH)-NH2,
    Figure 00090001
    wobei A vorzugsweise Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.
    R2 bedeutet vorzugsweise H oder F.
    R3 bedeutet vorzugsweise H, A oder-(CH2)n-Ar, besonders bevorzugt z.B. H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl.
    W bedeutet vorzugsweise -C(R3)2-, -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-, besonders bevorzugt z.B. -OCHR3 oder-NHCHR3, wobei R3 H, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, worin 3 H-Atome durch F ersetzt sein können, unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch F, Methyl oder Ethyl substituiertes Phenyl, Benzyl oder Thienyl bedeutet.
    X bedeutet vorzugsweise CONH oder CONH(CH2)2-, besonders bevorzugt CONH oder CONHCH2.
  • Y bedeutet vorzugsweise Alkylen, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen oder unsubstituiertes oder einfach durch F, Ethoxycarbonylmethoxy oder Carboxymethoxy substituiertes 1,4-Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl.
  • T bedeutet besonders bevorzugt z.B. Dimethylamino, Diethylamino, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-3-on-2-yl oder 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl.
  • Ar bedeutet besonders bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, A, Methoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Carboxymethoxy oder Ethoxycarbonylmethoxy substituiertes Phenyl.
  • n bedeutet vorzugsweise 1, ferner auch 0.
  • Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
  • Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Id ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
    in Ia R2 H bedeutet;
    in Ib R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
    Figure 00100001
    bedeutet;
    in Ic W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-
    bedeutet;
    in Id X CONH oder CONH(CH2)2- bedeutet;
    sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  • Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
  • Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR'' tragen, worin R'' eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
  • Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
  • Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) stattfinden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20–30° (Raumtemperatur) und 1–10 bar durchgeführt.
  • Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkylcarbonat, Chlorameisensäureestern, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.
  • Es können auch mehrere – gleiche oder verschiedene – geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
  • Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1–20, insbesondere 1–8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
  • Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1–20, insbesondere 1–10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
  • Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt – je nach der benutzten Schutzgruppe – z.B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
  • Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z.B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15–30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5 bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15–30°.
  • Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z.B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z.B. Alkohole wie Methanol oder Etha nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20–30° und 1–10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z.B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20–30°.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N-Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
  • Zur Herstellung eines Amidins der Formel I kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Ge genwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt (Pinner-Synthese), oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
  • Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
  • Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen –60 und +30°.
  • Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
  • Verbindungen der Formel I, in denen R1 in geschützter Form vorliegt, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
  • Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Re aktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
  • Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol) oder Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
  • Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind allgemein bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
  • In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
  • Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
  • Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
  • Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanolamin können verwendet werden.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
  • Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
  • Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
  • Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  • Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
  • Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
  • Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
  • Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
  • Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.
    • Massenspektrometrie (MS): EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+ FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray Ionization) (M+H)+
  • Beispiel 1 (Vergleich)
  • Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)valeriansäureamid erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
    Figure 00220001
    • 1. Eine Lösung von 200 g (1,135 mol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenol in 2,5 l Acetonitril wird mit 380 g (1,17 mol) Caesiumcarbonat versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 190 ml (1,15 mol) Ethyl-2-bromvalerat in 0,5 l Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat eingedampft: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]pentansäure-ethylester als gelbliches Öl; ESI 305.
    • 2. Eine Lösung von 347 g (1,14 mol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentansäure-ethylester in 1,4 l Methanol wird mit 2,1 l 1 N Natronlauge versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 l Wasser verdünnt und zweimal mit je 1 l tert.-Butylmethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und zweimal mit je 2 l tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft und der Rückstand aus 100 ml Toluol umkristallisiert: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentansäure als farblose Kristalle vom F. 98–100°.
    • 3. 3,50 g (12,7 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]pentansäure werden in 10 ml Thionylchlorid gelöst und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Toluol aufgenommen und erneut eingedampft: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentanoylchlorid als gelblicher Feststoff.
    • 4. Eine Lösung von 100 mg (0,339 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentanoylchlorid und 60,4 mg (0,339 mmol) 4-Morpholin-4-yl-anilin in 6 ml Dichlormethan wird mit 200 mg 4-Dimethylaminopyridin auf Polystyrol versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentansäure-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid als farbloser Feststoff, ESI 437.
    • 5. Eine Lösung von 140 mg (0,321 mmol) 2-[3-(5-Methyl-(1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentansäure-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid in 6 ml Methanol wird mit 200 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 0,25 ml Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand eingedampft: 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)valeriansäureamid, Acetat, ESI 397; IC50 (Xa) = 3 × 10–7M; IC50 (VIIa) = 4,9 × 10–7M.
    • Analog erhält man die nachstehende Verbindung: 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid, Diacetat, ESI 431; IC50(Xa) = 9,0 × 10–8M; IC50 (VIIa) = 6,0 × 10–8M.
  • Beispiel 2 (Vergleich)
  • Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
    Figure 00240001
    • 1. Eine Lösung von 8,6 g (40,2 mmol) N-(3-Cyan-phenyl)-2,2,2-trifluoracetamid in 200 ml Acetonitril wird mit 14,3 g (44,0 mmol) Caesiumcarbonat versetzt. Anschließend werden 7,2 ml (44,4 mmol) 2-Brom-2- phenylessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlormethan/Petrolether chromatographiert: (3-Cyan-phenylamino)-2-phenyl essigsäuremethylester als farbloses Öl; ESI 267.
    • 2. Eine Lösung von 9,5 g (35,6 mmol) (3-Cyan-phenylamino)-2-phenyl-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol wird mit 50 ml 1 N Natronlauge versetzt und 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit 25%iger HCl bis pH 1 angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (3-Cyan-phenylamino)-2-phenylessigsäure als farblose Kristalle vom F. 159–162°.
    • 3. Eine Lösung von 200 mg (0,793 mmol) (3-Cyan-phenylamino)-2-phenylessigsäure, 141 mg (0,793 mmol) 4-Morpholin-4-yl-anilin, 152 mg (0,793 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodümidhydrochlorid (DAPECI) und 121 mg (0,793 mmol) Hydroxybenztriazolhydrat (HOBt) in 3 ml DMF wird mit 87 μl (0,793 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert: 2-(3-Cyan-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 413.
    • 4. Eine Lösung von 295 mg (0,715 mmol) 2-(3-Cyan-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid in 5 ml Methanol wird mit 149 mg (2,15 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 0,30 ml (2,15 mmol) Triethylamin und einigen Körnchen Molekularsieb 0,3 nM versetzt und 18 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert: 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid als farblo ser Feststoff; ESI 446.
    • 5. Eine Lösung von 150 mg (0,337 mmol) 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid in 5 ml Methanol wird mit 500 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 0,1 ml Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand eingedampft: 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid, Triacetat, ESI 430; IC50(Xa) = 3,4 × 10–8M; IC50(VIIa) = 2,2 × 10–8M.
  • Analog erhält man die nachstehende Verbindung:
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-4-methylvaleriansäureamid, Diacetat, ESI 368; IC50(Xa) = 1,6 × 10–7M;
    IC50 (VIIa) = 2,1 × 10–8M.
  • Beispiel 3
  • Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
    Figure 00270001
    • 1. Eine Lösung von 5,90 g (33,5 mmol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenol in 50 ml Acetonitril wird mit 11,5 g (33,5 mmol) Caesiumcarbonat und 7,67 g (35,2 mmol) 2-Brom-2-phenylessigsäuremethylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat eingedampft: [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäuremethylester als gelbliches Öl; ESI 325.
    • 2. Eine Lösung von 10,1 g (31,0 mmol) [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäuremethylester in 30 ml Methanol wird mit 30 ml 1 N Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit 1 N HCl versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Ether umkristallisiert: [3-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäure als farblose Kristalle; ESI 311.
    • 3. Eine Lösung von 100 mg (0,322 mmol) [3-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäure, 61,3 mg (0,322 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on (hergestellt aus 1-(4-Nitrophenyl)-piperidin-2-on durch Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator), 61,7 mg (0,322 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodümidhydrochlorid (DAPECI) und 49,3 mg (0,322 mmol) Hydroxybenztriazolhydrat (HOBt) in 3 ml DMF wird mit 35 μl (0,322 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf wässrige Natriumcarbonatlösung gegeben und der Niederschlag abfiltriert: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 483.
    • 4. Eine Lösung von 122 mg (0,253 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]-oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid in 5 ml Methanol wird mit 200 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 0,2 ml Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand eingedampft: 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat (EMD 388547), ESI 443; IC50(Xa) = 3,2 × 10–8M; IC50(VIIa) = 1,4 × 10–8M.
  • Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 429; IC50(Xa) = 6,5 × 10–8M;
    IC50(VIIa) = 3,9 × 10–8M;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 409; IC50(Xa) = 7,0 × 10–8M;
    IC50(VIIa) = 3,3 × 10–8M;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 395; IC50(Xa) = 1,3 × 10–7M;
    IC50(VIIa) = 8,3 × 10–8M;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(4-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-(N-Hydroxy-amidino)-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,6-di-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amid ino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,5-di-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyridin-2-yl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-butyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-pyridazin-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl-acetamid, ESI 403;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-2-phenyl-acetamid, ESI 389.
  • Analog erhält man aus [3-(5-Methyl-(1,2,4)oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-2-phenylessigsäure und
    1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on,
    4-Dimethylaminobenzylamin,
    sowie nachfolgender Hydrierung
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid,
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl-acetamid.
  • Analog erhält man aus [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-valeriansäure und
    4-Dimethylaminobenzylamin,
    sowie nachfolgender Hydrierung
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-valeriansäureamid, ESI 369.
  • Beispiel 4
  • Analog den Beispielen 1–3 erhält man aus (3-Cyan-phenoxy)-2-phenylessigsäure und
    1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on,
    4-Dimethylaminobenzylamin,
    sowie nachfolgender Hydrolyse mit wässriger Natronlauge
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 444;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl-acetamid.
  • Beispiel 5
  • Analog Beispiel 1 erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 445;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 443;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 457;
    (2R)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]valeriansäureamid, Acetat, ESI 409;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 461;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 475;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 437;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 423;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 427;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, Acetat, ESI 367;
    2-(2-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 443;
    2-(4-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 443;
    3-(3-Amidino-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, ESI 365;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 461;
    3-(3-Amidino-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, ESI 379;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 427;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 471;
    2-(3-Amidino-phenylmethyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 407;
    2-(3-Amidino-phenylmethyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 421;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperazin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Diacetat, ESI 410;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 423;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 423;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, Acetat, ESI 437;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methylvaleriansäureamid, Acetat, ESI 423;
    (2R)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 409;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, Acetat, ESI 381;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, Acetat, ESI 395;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, Acetat, ESI 395;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, Acetat, ESI 409;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 437;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyridin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 405;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2,5-dimethyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 437;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 443;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 409;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 423;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl)-valeriansäureamid, Diacetat, ESI 410
    Figure 00340001
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 457;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-[1,2']-bipyridinyl-5'-yl)-2-phenyl-acetamid, Diacetat, ESI 444;
    2-[(3-N-Methoxycarbonyl-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 467;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 413;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 447;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-capronsäureamid, Acetat, ESI 423;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, Acetat, ESI 381;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3-methyl-butyramid, Acetat, ESI 409;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-ethyl-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 423;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 441;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 475;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 423;
    3-(3-Amidino-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, Acetat, ESI 441;
    3-(3-Amidino-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, Acetat, ESI 455;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methoxy-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 439;
    2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[4-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 497;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 457;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-trifluormethyl-4-(2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 491;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-chlor-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 443;
    2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[3-trifluormethyl-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-valeriansäureamid, ESI 517;
    2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[3-chlor-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-valeriansäureamid, ESI 483;
    2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[3-methoxy-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-valeriansäureamid, ESI 479;
    2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-valeriansäureamid, ESI 449;
    3-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 477;
    3-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 443;
    3-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, Acetat, ESI 429.
  • Beispiel 5a
  • Die Herstellung von 1-{4-[2-(3-Amidino-phenoxy)-pentylamino]-phenyl}-piperidin-2-on, Diacetat, ESI 395, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00360001
  • Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
    1-{4-[2-(3-Amidino-phenoxy)-pentylamino]-2-methyl-phenyl}-piperidin-2-on, Diacetat, ESI 409;
    1-{4-[2-(3-Amidino-phenoxy)-2-phenyl-ethoxy]-phenyl}-piperidin-2-on, Acetat, ESI 430.
  • Beispiel 5b
  • Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(2-oxo-piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 409, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00370001
  • Beispiel 5c
  • Die Herstellung von 2-[(3-N-Ethoxycarbonyl-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 481, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00380001
  • Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-[(3-N-Methoxycarbonyl-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 501;
    2-[(3-N-Ethoxycarbonyl-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 515.
  • Beispiel 6
  • Analog Beispiel 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, Diacetat, ESI 422;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Diacetat, ESI 442;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, Diacetat, ESI 408;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Diacetat, ESI 428;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Acetat, ESI 460;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, Acetat, ESI 366;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 456;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 456; 2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Diacetat, ESI 442;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-capronsäureamid, Acetat, ESI 422;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Diacetat, ESI 474;
    (2S)-2-(2-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 442;
    (2R)-2-(2-Amidino-phenylamino)-N-(4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 442;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 460;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-acetamid, Acetat, ESI 460;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-acetamid, Acetat, ESI 478;
    (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 436;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Diacetat, ESI 408;
    (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, Acetat, ESI 422;
    (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, Acetat, ESI 436;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Acetat, ESI 478;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Acetat, ESI 488;
    (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 440;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-trifluor-3-methyl-butyramid, Acetat, ESI 462;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 456;
    (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 468;
    2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 536;
    2-(3-Amidino-4-fluor-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Diacetat, ESI 460.
  • Beispiel 6a
  • Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-methyl-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 456, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00410001
  • Beispiel 7
  • Analog Beispiel 4 erhält man
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 410;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 454;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 457;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 458;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 461;
    3-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, ESI 366;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 440;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 458;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(4-oxo-4H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 458;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, ESI 367;
    (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 457;
    (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 457;
    (2R)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 475;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-thienyl)-acetamid, ESI 449;
    2-(4-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 444;
    2-(2-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 444;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 462;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 475;
    (2S)-2-(2-Aminocarbonyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    (2R)-2-(2-Aminocarbonyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 472;
    (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 439;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 409;
    2-(3-Aminocarbonyl-4-fluor-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 461;
    2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 537.
  • Beispiel 7a
  • Die Herstellung von 2-(3-N,N-Diethyl-aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 500, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00440001
  • Beispiel 7b
  • Die Herstellung von 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 445, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00450001
  • Beispiel 8
  • Analog Beispiel 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 458;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 459;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, ESI 381;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, ESI 382;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 425;
    (2R)-[2-(3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 472;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid, ESI 526;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 490;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-thienyl)-acetamid, ESI 464;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 439;
    (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 476;
    3-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, ESI 395;
    (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 438;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 439;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-1H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 422;
    (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 458;
    (2R)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 439;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 424;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 452;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-pyridin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 421;
    (2R)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 452;
    (2R)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 425;
    (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 425;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 439;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3-methyl-4-trifluor-butyramid, ESI 478;
    (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 472;
    (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 484
    Figure 00480001
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, ESI 411;
    2-[3-(N-Hyd roxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperid in-1-yl)-phenyl]-propionamid, ESI 397;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-(3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 552;
    3-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, ESI 457;
    3-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, ESI 471;
    2-(3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 561;
    2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 561.
  • Beispiel 8b
  • Die Herstellung von 2-[3-(N-Ethoxycarbonyloxy-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 483, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00490001
  • Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-[3-(N-Ethoxycarbonyloxy-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 497;
    (2S)-2-[3-(N-Ethoxycarbonyloxy-amidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-l-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 494.
  • Beispiel 9
  • Die Herstellung von 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
    Figure 00500001
    • 1. Eine Lösung von 5,70 g (31,3 mmol) 3-Brombenzonitril und 5,30 g (31,3 mmol) 2-Fluor-dl-alpha-Phenylglycin in 30 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 6,5 g (47,0 mmol) Kaliumcarbonat und 597 mg (3,10 mmol) Kupfer(I)iodid versetzt und 48 Stunden bei 90°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf 80 ml 1 N HCl gegossen und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal mit je 50 ml 1 N NaOH extrahiert. Die beiden basischen wässrigen Phasen werden vereinigt, mit 25%iger HCl angesäuert und zweimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert. Diese beiden organischen Phasen werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft: (3-Cyanphenylamino)-2-fluorphenylessigsäure als gelblicher Feststoff; ESI 270.
    • 2. Eine Lösung von 600 mg (2,22 mmol) (3-Cyanphenylamino)-2-fluorphenylessigsäure, 453 mg (2,22 mmol) 1-(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-on, 426 mg (2,22 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodümidhydrochlorid (DAPECI) und 300 mg (2,22 mmol) Hydroxybenztriazolhydrat (HOBt) in 1 ml DMF wird mit 225 μl (2,22 mmol) 4-Methylmorpholin versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert: 2-(3-Cyanphenylamino)-2-(2-fluorphenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 456.
    • 3. Eine Lösung von 660 mg (1,45 mmol) 2-(3-Cyanphenylamino)-2-(2-fluorphenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid in 6 ml Methanol wird mit 300 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 2,0 ml methanolischer Ammoniaklösung versetzt und 18 Stunden bei 60°C und 5 bar hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft: 2-(3-Cyanphenylamino)-2-(2-fluorphenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 460.
    • 4. 86 mg (0,187 mmol) 2-(3-Cyanphenylamino)-2-(2-fluorphenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid wird mit 1,87 ml 0,1N HCl in 2-Propanol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und anschließend lyophilisiert: 2-(3-Cyanphenylamino)-2-(2-fluorphenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid Hydrochlorid als farbloser Feststoff; ESI 460.
  • Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 430;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 447;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, ESI 352;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, ESI 353;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 396;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, ESI 443;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid, ESI 497;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 429;
    (2R)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 429;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-methylphenyl)-acetamid, ESI 443;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 461;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-methylphenyl)-acetamid, ESI 457;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 461;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 410;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-thienyl)-acetamid, ESI 435;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-acetamid, ESI 465;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 447;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 443;
    (2S)-2-(2-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 429;
    2-(2-Aminomethyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, ESI 338;
    2-(2-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 430;
    2-(4-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 430;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-acetamid, ESI 447;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 458;
    (2R)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 457;
    (2R)-2-(2-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 429;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 457;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-cyclohexyl-acetamid, ESI 435;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-cyclohexyl-acetamid, ESI 449;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 423;
    (2R)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 443;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 425;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, ESI 395;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 409;
    (2R)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 423;
    (2R)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 427;
    (2R)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 423;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[2,5-dimethyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 457;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 465;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 475;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2,4-difluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 479;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2,4-difluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 465;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 429;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, ESI 423;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-methyl-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    2-(3-Aminoethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 443;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 447;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-trifluor-3-methyl-butyramid, ESI 449;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 455;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 451;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 415;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 433;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-ethyl-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methoxy-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 485;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 479;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 461;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 523;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-(3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo-[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 469;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methoxy-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 485;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 497;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 459;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo-[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 487;
    2-(3-Aminomethyl-4-fluor-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 447;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 487;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 467;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, ESI 477;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 523;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 497;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 456;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 448;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 428;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 476;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-l)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 442;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 448;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 462;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, Hydrochlorid, ESI 428;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 443;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-[1,3]-oxazinan-3-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 445;
    (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-oxa-zolidin-3-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 431;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-propionamid, Hydrochlorid, ESI 460;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-propionamid, Hydrochlorid, ESI 446;
    3-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 481;
    3-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 463;
    3-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 482;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-propionamid, Hydrochlorid, ESI 446;
    3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-propionamid, Hydrochlorid, ESI 480;
    3-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Trifluoracetat, ESI 443;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-chlor-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ditrifluoracetat, ESI 463;
    2-(3-Aminomethyl-4-fluor-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 487;
    2-[3-(N-tert.-Butoxycarbonyl-aminomethyl)-phenylamino]-N-[3-chlor-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 563;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 487;
    2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 449;
    3-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 477;
    3-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-chlor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 449;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 488;
    3-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 461;
    3-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(5, 5-dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 462;
    2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 450;
    3-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[3-methoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, Hydrochlorid, ESI 478.
  • Beispiel 9a
  • Die Herstellung von (2S)-2-(3-Aminoethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, ESI 443, erfolgt nach folgendem Schema:
    Figure 00590001
  • Beispiel 10
  • Analog Beispiel 3 erhält man
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Diformiat, ESI 444.
  • Beispiel 10a
  • Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-carboxymethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
    Figure 00610001
  • Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen:
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 545;
    2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 511;
    3-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-carboxymethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, Acetat, ESI 483;
    3-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-carboxymethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, ESI 517.
  • 11. Beispiele zur Herstellung von Zwischenverbindungen
  • 11.1 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyrazin-2-on
    Figure 00620001
  • 11.2 1-(4-Amino-2,5-dimethyl-phenyl )-piperidin-2-on
    Figure 00630001
  • 11.3 1-(4-Amino-3-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00630002
  • 11.4 1-(5-Amino-pyridin-2-yl)-piperidin-2-on
    Figure 00630003
  • 11.5 1-(4-Aminomethyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00640001
  • 11.6 2-(4-Amino-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
    Figure 00640002
  • 11.7 1-(3-Amino-6-ethyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on
    Figure 00650001
  • 11.8 2-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-2-aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on
    Figure 00650002
  • 11.9 1-(4-Amino-3-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-on
    Figure 00660001
  • 11.11 1-(4-Amino-2-trifluormethyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00660002
  • 11.12 3-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-[1,3]oxazinan-2-on
    Figure 00670001
  • 11.13 4-(4-Amino-phenyl)-morpholin-3-on
    Figure 00670002
  • 11.14 1-(4-Amino-phenyl)-pyridin-2-on
    Figure 00680001
  • 11.15 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00680002
  • 11.16 1-(4-Amino-phenyl)-1H-pyridin-4-on
    Figure 00680003
  • 11.17 1-(4-Amino-phenyl)-4-tert.-butyloxycarbonyl-piperazin-2-on
    Figure 00690001
  • 11.18 1-(3-Aminophenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00690002
  • 11.19 1-(4-Amino-phenyl)-2-caprolactam
    Figure 00690003
  • 11.20 1-(4-Amino-3-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00700001
  • 11.21 1-(4-Amino-2-fluor-phenyl)-piperidin-2-on
    Figure 00700002
  • 11.22 1-(4-Amino-2-fluor)-2-caprolactam
    Figure 00700003
  • 11.23 2-(2-Fluorphenyl)-3-(3-Cyanphenyl)-propionsäure
    Figure 00710001
  • Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
  • Beispiel A: Injektionsgläser
  • Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
  • Beispiel B: Suppositorien
  • Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
  • Beispiel C: Lösung
  • Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4·2H2O, 28,48 g Na2HPO4·12 H2O und 0,1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
  • Beispiel D: Salbe
  • Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
  • Beispiel E: Tabletten
  • Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
  • Beispiel F: Dragees
  • Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
  • Beispiel G: Kapseln
  • 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
  • Beispiel H: Ampullen
  • Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (5)

  1. Verbindungen der Formel I
    Figure 00740001
    worin R1 CN, NH2, CONH2, CONA2, CH2NH2, CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH, COOR3, OCOA oder OCOOA substituiertes -C(=NH)-NH2,
    Figure 00740002
    wobei A für Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatomen steht, R2 H oder F, R3 H, A oder -(CH2)n-Ar oder Thienyl, W -C(R3)2-, -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-, X CONH oder CONH(CH2), Y Alkylen, Ar-1,4-diyl oder Pyridin-diyl, T Dimethylamino, Diethylamino, 2-Oxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 5,5-Dimethyl-2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin-1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazinan-3-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan-3-on-2-yl, Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch HaI, CF3, A, OA, Methoxycarbonylmethoxy, Ethoxycarbonylmethoxy oder Carboxymethoxy substituiertes Phenyl, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, n 0 oder 1, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
  2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-4-methylvaleriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid; 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenylacetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-(4-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-(N-Hydroxy-amidino)-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,6-di-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,5-di-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amid ino-phenoxy)-N-[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyridin-2-yl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-butyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-pyridazin-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenylacetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-valeriansäureamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(3-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2R)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amid ino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, 2-(2-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(4-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 3-(3-Amidino-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 3-(3-Amidino-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylmethyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenylmethyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperazin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methylvaleriansäureamid, (2R)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, (2S)-2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyridin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2,5-dimethyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,2'-bipyridinyl-5'-yl)-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,2'-bipyridinyl-5'-yl)-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amid ino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-pyrrolid in-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-capronsäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3-methylbutyramid, 2-(3-Amid ino-phenoxy)-N-[4-ethyl-3-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,6-dioxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 3-(3-Amidino-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, 3-(3-Amidino-phenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-methoxy-4-(2,5-dioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(2-oxo-piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-capronsäureamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, (2S)-2-(2-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2R)-2-(2-Amidino-phenylamino)-N-(4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(3-fluorphenyl)-acetamid, (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, (2R)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-trifluor-3-methyl-butyramid, (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-methyl-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 3-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(4-oxo-4H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2R)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-thienyl)-acetamid, 2-(4-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(2-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(2-Aminocarbonyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2R)-2-(2-Aminocarbonyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Aminocarbonyl-4-fluor-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-N,N-Diethyl-aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2R)-[2-(3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-thienyl)-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[3-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 3-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, (2S)-2-(3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-1H-pyrazin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2R)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-pyridin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2R)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, (2R)-2-[3-(N-Hydroxyamid ino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperid in-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-3-methyl-4-trifluor-butyramid, (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-butyramid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenylamino]-N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 3-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-propionamid, 3-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenyl]-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)phenyl]-2-phenyl-propionamid, 2-[3-(N-Methoxycarbonyloxy-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-[3-(N-Ethoxycarbonyloxy-amidino)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2S)-2-[3-(N-Ethoxycarbonyloxy-amidino)-phenylamino]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-4-methyl-valeriansäureamid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, Hydrochlorid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 3-(3-Aminomethyl-phenyl)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-propionamid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, 2-(3-Aminomethyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-acetamid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-trifluormethyl-phenyl)-acetamid, (2S)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, (2R)-2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-methylphenyl)-acetamid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino]-N-[4-(2-caprolactam-1-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-(2-methylphenyl)-acetamid, 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2-(3-Aminomethyl-4-fluor-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-carboxymethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 3-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-carboxymethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 3-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-carboxymethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid, 2-[3-(N-Hydroxyamidino)-phenoxy]-N-[3-ethoxycarbonylmethoxy-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-valeriansäureamid, 2-(3-Aminomethyl-phenylamino)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-phenyl]-2-(2-fluorphenyl)-acetamid, 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  3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Hydroxy-, Oxadiazol- oder Oxazolidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt, ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder b) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt, und/oder c) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
  4. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
  5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombose, Myokardinfarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
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