CZ20032151A3 - Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20032151A3
CZ20032151A3 CZ20032151A CZ20032151A CZ20032151A3 CZ 20032151 A3 CZ20032151 A3 CZ 20032151A3 CZ 20032151 A CZ20032151 A CZ 20032151A CZ 20032151 A CZ20032151 A CZ 20032151A CZ 20032151 A3 CZ20032151 A3 CZ 20032151A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
oxopiperidin
phenylacetamide
methyl
amidinophenoxy
Prior art date
Application number
CZ20032151A
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Bertram Cezanne
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20032151A3 publication Critical patent/CZ20032151A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů fenylu obecného vzorce I
R1 ——W-X-Y-T { j}
R2 kde znamená
R1 skupinu CN, -C0-N(R3)2, - í Cí R4)2]nNÍR3)2, -CÍ=NH)-NH2 nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou Cí=O)R3, COOR3, OR3, OCOR3, OCOOR3 nebo obvyklou skupinou.chránící aeinoskupinu nebo znamená skupinu vzorce nebo
R2 atom vodíku, Hal, skupinu A, OR3, NÍR3)2. NO2,
C0N(R3)2, -íC(R4)21n-Ar, -[CíR4)23n-Het nebo
CN, COOR3, -[C(R4)2ln-cyk1oa1kyl ,
R3 atom vodíku, skupinu A, - í Cí R4) 2 3 n - Ar, -íCíR4)23n-Het nebo -[CíR4)23n-cykloalky1 ,
R4 atom vodíku nebo skupinu A,
V skupinu -C(R3)2, -[CÍR3)232, -0C(R3)2 nebo -NR3CÍR3)2, • · · · • ·· ·
X Skupinu -CONR3-, -CONR3C(R4)2- , -C(R4)2NR3-,
-C(R4)2NR3C(R4)2-, -C(R4)20- nebo -C(R4)20C(R4)2~,
Y skupinu alkylenovou, cykloalkylenovou, Het-diylovou nebo Ar-diylovou,
T skupinu -OR3, -NíR3)2, monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, -[C(R4)23n-Ar, -[C(R4)2]n-Het,
-[C(R4)2]n-cykloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON<R3)2, NR3C0A, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(0)mA a/nebo oxoskupinu,
A nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jedna nebo dvě skupiny methylenové jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinami -CH=CH- a/nebo přídavně jeden až sedm atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru.
Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemž každá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubsti tuovanou, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal nebo skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CONíR4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2NR4, S(O)»A, -tC(R4)23n-C00R3 nebo -OíC(R4)23©-COOR3,
Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, -tC(R4)23n-Ar, -IC(R4)23n-Het’ , -[C( R4)23n-cykloalky1, • ···
-:
OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON<R3>2, NR3C0A, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)aA a/nebo oxoskupinu,
Heť nonocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)aA a/nebo oxoskupinu,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, m a n vády na sobě nezávisle O, 1 nebo 2, o 1,2 nebo 3, a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů, stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
Dosavadní stav techniky
Je známo, áe aromatické deriváty amidinu mají antitrombotické působení (například evropský patentový spis číslo EP O 540051 Bl, světový patentový spis ěíslo HO 00/71508, HO 00/ 71511, HO 00/71493, HO 00/71507, HO 00/71509, HO 00/71512, HO 00/71515 a HO 00/71516). Cyklické guanidiny pro ošetřováni tromboembolických poruch jsou rovněá popsány (například světový patentový spis číslo HO 97/08165). Aromatické heterocyklické sloučeniny s inhibiční aktivitou faktoru Xa jsou rovněá známy (například světový patentový spis číslo HO 96/10022). Subst i tuované Ν-I(ami noiminomethyl)fenylalkyl 3 azaheterocyklylamidy jakoáto inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spise číslo HO 96/40679.
·· ····
Úkolem vynálezu je vyvinout vlastnostmi, obzvláště sloučeniny
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované deriváty fenylu.
Zjistilo se, še sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají velmi uši tečné farmakologické vlastnosti zároveň s dobrou snášenlivostí. Mají zvláště chrakteristiky inhíbující faktor Xa a mohou se proto poušívat pro ošetřování a pro předcházeni thromboembolickým nemocem, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexe, angina pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I mohou být dále inhibitory koagulačních faktorů Vila, faktoru IXa a trombinu v kaskádě koagulace krve.
Ant ithrombotické a antikoagulačni působení sloučenin podle vynálezu se připisuje inhíbičnímu působení na aktivovanou koagulační proteázu, známou jako faktor Xa nebo inhibičnimu působení jiných aktivovaných serinových proteáz, jako je faktor Vila, faktor IXa nebo trombin.
Faktor Xa je jednou z proteáz, která se podílí na komplexním procesu koagulace krve. Faktor Xa katalyžuje konverzi protrombinu na trombin. Trombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zesítění jsou elementárním příspěvkem k vytváření trombu. Aktivace trombinu můše vést k výskytu tromboembolických poruch. Avšak inhibice trombinu můše inhibovat vytváření fibrinu zahrnutého do vytváření trombu. Inhibice trombinu se můše měřit způsobem, který popsal například G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 aš 1712, 1996).
nové sloučeniny s hodnotnými vhodné pro výrobu 1éč i v.
·· ····
Proto se inhibici faktoru Xa Bůže předcházet vytváření trombinu. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu a jejich soli se podílejí na procesu koagulace krve inhibici faktoru Xa a tak inhibují vytváření trombů.
Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měření antikoagulační a antitrombotické aktivity se muže provádět o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptfflann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).
Inhibice faktoru Xa se může měřit například způsobem, který popsal T. Hara a kol. (Thrombosis and Haemostasis 71, str. 314 až 319, 1994).
Faktor srážení Vila iniciuje z vnějšku působící část koagulační kaskády po vázání na tkáňový faktor a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak předchází vytvářeni faktoru Xa a tím následnému vytváření trombinu
Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Běžný způsob měření inhibičního působení faktoru Vila popsal například H.F. Ronning a kol. (Thrombosis Research 84, str. 73 až 81, 1996).
Koagulační faktor IXa se generuje ve vniřní kaskádě srážení a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.
Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měřeni antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J. Chang a kol.(Journal of Biological Chemistry
• •9 9
9
273, str. 12089 až 12094, 1998).
Sloučenin podle vynálezu se může dále používat pro ošetřování nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz. Vztah mezi systémem tkáňový faktor TF/faktor Vila a vývoj různých typů rakoviny naznačil T. Taniguchi a N.R. Lemoine (Biomed. Health Res. 41, Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer, str. 57 až 59, 2000). Protinádorového působení TF-VII a
inhibitorů faktoru cí literatura: Xa pro různé typy nádorů se týká následuj í-
Κ. M. Donne11y 1998, a kol ♦ » Thromb. Haemost . 79, str. 1041 až 1047,
E.G. Fisher a kol . , J, . Clin. Invest, 104, str. 1213 až 1221,
1999,
B.M. Mueller a kol., J. Clin. Invest. 101, str. 1372 až 1378, 1998,
M.E. Bromberg a kol., Thromb. Haemost. 82, str.88 až 92, 1999.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě účinné látky pro ošetřování a pro předcházení thromboembolickým nemocem, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplasti i, bolest lýtkových svalů při chůzi, cévní trombóza, pulmonární embolizmus, arterální trombóza, ischemie myokardu, nestabilní angína a mrtvice podmíněna trombózou. Sloučeniny podle vynálezu se také používají pro ošetřování a profylaxi aterosklerotických nemocí, jako jsou koronární arteriální nemoc, mozková arteriální nemoc nebo periferní arteriální nemoc. Sloučeniny podle vynálezu se také používají v kombinaci s jinými trombolytickými činidly v případě infarktu myokardu, dále pro profylaxi pro reokluzi po trombolýze, pro perkutanní transluminální angioplasti ku (PTCA) a pro operace koronárního přemostění.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále používat pro ·· ··♦· • · prevenci retrombózy v mikrochirurgi i, dále jako antikoagulantů v souvislosti s umělými orgány nebo při hemodialýze.
Sloučeniny podle vynálezu se dále mohou používat při čištění katetrů a medicinálních pomůcek in vivo v pacientech nebo jako antikoagulantů pro uchovávání krve, plasmy a jiných krevních produktů in vitro. Sloučeniny podle vynálezu se mohou dále používat při nemocech, při kterých má koagulace krve rozhodující vliv na průběh nemoci nebo představuje zdroj sekundární patologie, jako například při rakovině včetně metastáz, při zánětlivých nemocech včetně artritidy a při diabetů.
Při ošetřování uvedených nemocí se sloučeniny podle vynálezu také používají spolu s jinými trombolyticky účinnými sloučeninami, jako jsou například “tkáňový plasminogenový aktivátor” t-PA, modifikovaný t-PA, streptokináza nebo urokináza. Sloučeniny podle vynálezu se podávají buď současně nebo před nebo po podán1 jiných zminěných substanci.
Obvzvláštění význam má současné podávání s aspirinem k předcházení opětného vytváření shluků.
Sloučeniny píodle vynálezu se také používají spolu s glykoproteinovými receptorovými (Ilb/IIIa) antagonisty krevních destiček, které inhibují agregaci krevních destiček.
Vynález se týká sloučenin obecného vzorce I a také způsobu přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se sloučeniny uvolňuji ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačními a hydrogeno1yzačními činidly za i) uvolňování amidinové skupiny z jejího hydroxylového, oxadiazolového nebo oxazolidinonového derivátu hydro«φ φφφφ
Φ Φ φ φ • φ φ φ • φ ΦΦ • φ φ φ φ • φ φ φ genolýzou nebo solvolýzou, i i) náhradou o sobě známé skupiny chránící aainoskupjnu vodíkem zpracováním sol volyzačnírai a hydrogenolyzačnimi činidly nebo uvolněním aminoskupiny, která je chráněna o sobě známou skupinou k ochraně aminoskupiny, nebo
b) se převádí kyanoskupina na amidinoskupinu, nebo
c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II
Z - Y - Τ (II) kde znamená Z skupinu HNR3- nebo HNR3C(R4)2a R3, R4, Y a T mají u obecného vzorce I uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
R1
W-Q ( III)
R2 kde znamená
R1 skupinu -C(=NH)-NH2, která je monosubstituovaná skupinou C(=O)R3, COOR3, OR3 nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu
Q skupinu -CO-L nebo -C(R4)2-L,
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu a
R2, R3, R4 a W mají u obecného vzorce I uvedený význam, nebo
d) a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na ·· ·*»· • ··· « · · · • ♦ · « • · ♦· svoj i sůl.
Vynález se také týká optických aktivních forea (stereoizomerů), enantiomerů, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů sloučenin podle vynálezu. Výrazem solváty sloučenin se mini adukty molekul inertních rozpouštědel na sloučeniny v důsledku vzájemných přitažlivých sil. Solváty jsou například monohydrát y nebo dihydráty nebo alkoholáty.
Výrazem farmaceuticky přijatelné deriváty se mini například soli sloučenin obecného vzorce podle vynálezu a také tak zvané prodrogové deriváty.
Výrazem prodrogové deriváty se míní sloučeniny obecného vzorce I, které jsou modifikovány například skupinami alkylovými nebo acylovými, cukry nebo oligopeptidy a které se rychle štěpí v organizmu na účinné sloučeniny podle vynálezu.
Zahrnuty jsou také biologicky odbouráte1né polymerní deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou popsány v literatuře (například Int. J. Pharm. 115, str. 61 až 67, 1995).
Vynález se také týká směsí sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu například směsi dvou diastereomerů, například v poměru 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1=10, 1100 nebo 1:1000. Obzvláště výhodnými jsou směsi stereoizomerních sloučenin.
Vynález se týká zvláště -C(=NH)-HH2“ sloučenin obecného vzorce I, které jsou substituovány skupinou -COft, -COOA, -OH nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu.
Všechny symboly, které se vyskytují v obecných vzorcích několikrát, například A, mají na sobě nezávislý význam.
Jednotlivé symboly W, X, Y, T, R, R1 a R2 a indexy máji ♦ ··· •
« ···« • · ·♦ ·· • · · ♦ • · 99
9 9 9 · • 9 9 · ·· ··
shora uvedený význam, pokud není vysloveně uvedeno j inak.
Symbol A znamená alkylovou skupinu s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 10 atomy uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-buty1ovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutyl ovou,
1.1- , 1,2- nebo 2,2-dimethylpropylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methylpentylovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-,
2.2- , 2,3- nebo 3, 3-dimethylbutylovou, 1- nebo 2-ethylbutylovou, 1-ethyl - 1-methylpropylovou, 1-ethyl-2-methylpropylovou,
1.1.2- nebo 1,2,2-trimethylpropylovou, dále také s výhodou skupinu trifluormethylovou. Obzvláště s výhodou znamená A alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, především skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek-butylovou nebo terc-butylovou, pentylovou, hexylovou nebo trifluormethylovou.
Cykloalkylem se míní s výhodou skupina cyklopropyl ová, cyk1obuty1ová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptyl ová.
Alkylenem se míní s výhodou skupina methylenová, ethylenová, propylenová, butylenová, pentylenová nebo hexylenová dále také rozvětvená skupina alkylenová.
Symbolem COR3 se míní skupina acylová, zvláště fornylová, acetylová, propionylová, dále také butyrylová, pentanoylová nebo hexanoylová skupina například skupina benzoylová.
Symbolem Ph se míní skupina fenylovoá, Me skupina methylová, Et skupina ethylová, BOC skupina terč-butoxykarbonyl ová.
Symbolem Hal se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo také jodu.
• · ·*«» • « • ·· · • · .0 · • · · • 0 ·
Φ
0 0 · • 0 0 0
0 0« • 0 0 0 • 0 0 0
00
Pokud znamená R1 skupinu C0N(R3)2 nebo [CÍR4)23nN(R3)2. znamená s výhodou skupinu CONH2, NH2 nebo CH2NH2.
Symbol R1 znamená zvláště s výhodou skupinu CN, CONH2, CONA2, NH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, -C(=NH)-NHz, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou OH, OCOA nebo OCOOA nebo znamená skupinu
přičemž A znamená s výhodou alkylovou skupinu s 1, 2, 3 nebo A atomy uhlíku.
Symbol R2 znamená s výhodou atom vodíku nebo fluoru.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku, skupinu A nebo (CH2)n-Ar, zvláště s výhodou například atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo benzylovou.
Symbol W znamená s výhodou skupinu -C(R3)2-, -0C(R3)2nebo -NR3C(R3>2-, zvláště s výhodou například skupinu -0CHR3 nebo -NHCHR3, kde znamená R3 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku, ve které mohou být tři atomy vodíku nahrazeny atomy fluoru, nebo skupinu fenylovou, benzylovou nebo thienylovou, z nichž každá je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem fluoru, skupinou methylovou nebo ethylovou.
Symbol X znamená s výhodou skupinu -CONH nebo -C0NH(CH2)2 zvláště s výhodou skupinu CONH nebo -CONHCH2, dále také skupinu -CH2O- nebo CH2OCH2.
«φ φφφφ φ < ♦ • ·· • · · • φ · φ φ
-® · φ· φφ φφφφ • φ φ • •φ • φ φ φ > > φ φφ φφ
Symbol Υ znamená s výhodou skupinu alkylenovou nebo Ar-diylovou, zvláště s výhodou skupinu methylenovou, ethylenovou, propylenovou, nebo 1,4-fenylenovou, která je nesubstituovaná nebo je monostituovaná atomem fluoru, ethoxykarbonylmethoxyskupinou nebo karboxymethoxyskupinou, dále znamená aleternativně skupinu pyridindiylovou, s výhodou skupinu pyridin-2,5-diylovou.
Symbol T znamená s výhodou skupinu -N(R3)2 nebo monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma atomy dusíku a/ nebo kyslíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A a/nebo oxoskupinou, R3' znamená atom vodíku nebo skupinu A.
Zvláště s výhodou znamená T například dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-1-ylovou, 2-oxopyrrolidiη-1-ylovou, 5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-ylovou, 2-oxo-IH-pyridin-1-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou, 4-oxo-IH-pyridin-1-ylovou, 2,6-dioxopiperidin-1-ylovou, 2-oxopiperazin-1-ylovou, 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylovou,
2-azabicykloí2.2.21oktan-3-on-2-ylovou nebo 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylovou skupinu.
Symbol Ar znamená například skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem halogenu, skupinou Hal, A, OR4, [ C( R4)2 In-COOR3 nebo O[C( R4) 23o-COOR3 ,
S výhodou znamená Ar nesubstituovanou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, dále s výhodou skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, která je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou A, atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou hydroxylovou, methoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, butoxyskupinou, pentylo·· ···♦ • · fc · • fc fc* fcfc fcfcfcfc · • · fcfc fc ♦ · fcfc fcfcfc • fcfcfc · • fc fcfc • fc • · • · • · · fcfc xyskupinou, hexyloxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, skupinou fornylovou, acetylovou, propionylovou, trifluoraethylovou, aaínoskupinou, methylaminoskupinou, ethylaminoskupinou, dimethylaminoskupinou, diethylaminoskupinou, benzyloxyskupinou, su1fonamidoskupinou, methylsulfonamidoskupinou, ethylsulfonaaidoskupinou, propylsulfonamidoskupinou, butylsulfonamidoskupinou, dimethylsulfonam idoskupinou, fenylsu1fonamidoskupi nou, skupinou karboxylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, ethoxykarbonylmethoxyskupinou, karboxymethoxyskupinou nebo aainokarbonylovou skupinou.
Obzvláště s výhodou znamená Ar například skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je aonosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem halogenu, aethoxyskupinou, methoxykarbonylmethoxyskupinou, karboxymethoxyskupinou nebo ethoxykarbony1me thoxyskup i nou.
Symbol Het znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo
4- pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol- 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol-1-, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7-indolyl ovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-, 2- 4- nebo
5- benzimidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
- nebo i4 -:
·· ·«· ·
8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxa1inylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzo-1,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou ,
2.1.3- benzothiadiazol-4-ylovou nebo 2,1,3-benzothiadiazol-5-ylovou skupinu.
Heterocyklické skupiny mohou být rovněž částečně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het může také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2, 3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo
3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1 -, -2- nebo -4-imidazolylovou,
2.3- dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1 - , -2-, -3nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3nebo 4-morfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou,
1.4- dioxanylovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, bexabydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 -, -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-3, 4-dihydro2H-benzoE1,43oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-methylendioxyfenylovou, 3, 4-methylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylovou, 3,4-ethylendioxyfenylovou, 3,4-(difluormethylendioxy)fenylovou, 2, 3-dihydrobenzofuran-5-ylovou nebo 2, 3-dihydrobenzofuran-6-ylovou 2,3-(2-oxomethylendioxy)fenylovou nebo 3, 4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-ó-ylovou nebo 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ylovou dále s výhodou skupinu 2,3-dihydrobenzofuranylovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou sku«· ·««·
·»·«
• ·
pinu
Symbol Het znamená především s výhodou monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až dvěma atomy dusíku nebo kyslíku, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná oxoskupinou, například skupinu morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-1-ylovou, 2-oxopyrrolidiη-1-ylovou, 5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-ylovou, 2-oxo-ΙΗ-pyridin-1-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou, 4-oxo-IH-pyridin-1-ylovou, 2,6-dioxopiperidin-1-ylovou, 2-oxopiperazin-1-ylovou, 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylovou, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ylovou, 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylovou, 2-kaprolaktam-1-ylovou, 2-oxo-1,3-oxazinan-3-ylovou nebo 2-azabicyklo[2.2.21oktan-3-on-1-ylovou skupinu.
Symbol Heť znamená s výhodou skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou, 1-, 2-, 4nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo
4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazol-1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol -1-, -3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, l,2,3-oxadiazol-4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou,
1,3,4-thiadiazol-2- nebo -5-ylovou, 1,2.4-thiadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindolylovou, 1-, 2-4- nebo 5-benzinidazolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzopyrazo1ylovou,
2- , 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, nebo 7-benzothiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylovou, 4-, 5-, 6nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-,4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolylovou,
3- , 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolinylovou, 2-, 4-, 5-, 6-, 7φ« ·*·· ·· »Φ·»
ΦΦ ·« • » · φ • ♦ Φ» • Φ » Φ » • Φ φ «
Φ· ΦΦ • 4 Φ • Φ Φ • » Φ • · · Φ
ΦΦ ΦΦ nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxalinylovou, 2-, 3-,
5-, 6-, 7- nebo 8-2H~benzo-1,4-oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 1,3-benzodioxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-ylovou,
2.1.3- benzothiadiazol-4-ylovou nebo 2,1,3-benzothiadiazol-5-ylovou nebo 2,1,3-benzoxadiazol-5-ylovou skupinu.
Heterocyklické skupiny mohou být rovněž ěásteSně nebo plně hydrogenovány. Symbol Het' může také například znamenat skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- nebo -5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan-4-ylovou, tetrahydro-2- nebo -3-thienylovou, 2,3-d i hydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrro1y1ovou, 2,5dihydro-1-, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo
3-pyrrolidinylovou, tetrahydro-1-, -2- nebo -4-imidazolylovou,
2.3- dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrazolylovou, tetrahydro-1-, -3- nebo -4-pyrazolylovou, 1,4-dihydro-1-, -2-, -3nebo -4-pyridylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3nebo 4-raorfolinylovou, tetrahydro-2-, -3- nebo -4-pyranylovou,
1.4- dioxanylovou, 1,3-díoxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1-, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 - , -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-, 2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro-1 -, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- nebo 8-3,4-dihydro2H-benzot1,41oxazinylovou, dále s výhodou skupinu 2,3-raethylendioxyfenylovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2, 3-ethylendioxyfenylovou, 3,4-ethylendioxyfenylovou, 3, 4- { di fluormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylovou nebo 2,3-dihydrobenzofuran-6-ylovou, 2,3-(2-oxomethylendioxy)fenylovou nebo 3,4-díhydro-2H-1,5-benzodioxepin-6-ylovou nebo 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-7-ylovou dále s výhodou skupinu 2,3-dihydrobenzofuranylovou nebo 2,3-dihydro-2-oxofuranylovou skupinu.
** ···· • · · • · · • · · · • · · ·· • · • · • · • · ·· • 9 φφ • >
φ· φ · « · «φ
ΦΦΦΦ • Φ • ♦ • · • · Φ
ΦΦ ΦΦ
Index α> znaeená s výhodou 2, dále také 0 nebo 1 . Index n znamená s výhodou 1, dále také O nebo 2.
Sloučeniny obecného vzorce I nohou nit jedno nebo několik chirálních center a nohou být proto v různých stereoizomerních formách. Obecný vzorec I zahrnuje všechny tyto formy.
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ira, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci
Ia R2 atom vodíku:
Ib R1 skupinu -C<=NH)-NHz, která nesubstituovaná nosubstiLuováná hydroxylovou skupinou nebo nebo je moznamená
Ic Ar skupinu fenylovou monosubst i tuovaná skupinou A, OR4 , který je nesubstituovaná nebo nebo disubstituováná atomem nebo 0-[ C(R4)21 o -COOR3;
Id Het aonocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyk1ickou skupinu, která obsahuje jeden až dva atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A nebo oxoskupinou:
Ie W skupinu -OC(R3)2- nebo -NR3C(R3)2-:
If W skupinu -OC(R3)2' nebo -NR3C(R3)2 -,
R3 atom vodíku, skupinu A nebo -(CHa)n-Ar,
Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituováná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo O-[ C( R4 ) 2 3 o - COOR3 , n 0 nebo 1 :
Ig W skup i nu -OCHR3- nebo -NHCHR3-,
R3 atom vodíku, skupinu A nebo -<CH2)n-Ar,
Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituováná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo O-[C(R4)23o-COOR3 n O nebo 1:
Ih X skupinu CONH nebo CONH(CH2)2;
li Y skupinu alkylenovou nebo Ar-diylovou,
Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituováná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo 0-{C(R4)23o-COOR3:
Ij T skupinu N(R3')2, monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden až dva atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A a/nebo oxoskupinou,
R3' atom vodíku nebo skupinu A:
Ik R1 skupinu -C(=NH)-NH2, která nesubstituovaná nebo je raonosubstituováná hydroxylovou skupinou nebo znamená
O • · · · • · ····
• · · · · • · ·· · · • · · · · · · • · · · · ·
R2 atom vodíku,
R3 atom vodíku, skupinu A nebo -(CH2)n*Ar,
R4 atom vodíku nebo skupinu A,
W skupinu -0C(R3)2- nebo -NR3C(R3)2'.
X skupinu CONH nebo C0NH(CH2)2,
Y skupinu alkylenovou nebo Ar-diylovou,
T skupinu N<R3’)2, aonocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden až dva atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je monosubstituované nebo disubstituovaná skupinou A a/nebo oxoskupinou,
R3’ atom vodíku nebo skupinu A,
Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstítuováná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo O-íC(R4)21 o -COOR3
A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden až sedm atomu vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, n 0 nebo 1;
II R1 skupinu -C(=NH)-NH2, která nesubstituovaná nosubstituováná hydroxylovou skupinou nebo nebo je moznamená
R2 atom vod i ku,
R3 atom vodíku, skupinu A nebo
R4 atom vodíku nebo skupinu A,
W skupinu -0C(R3)2~ nebo -NR3C(R3)2~,
X skupinu CONH nebo C0NH(CH2)2,
Y skupinu alkylenovou nebo Ar-diylovou,
T dimethy1aminoskupinu, diethylaainoskupinu, skupinu morfolin-4-y1ovou, 2-oxopiperidi η~1 -y1ovou, 2-oxopyrro• · · · • · • · · · • · · · · • · · · · • · · · · ·
1idin-1-ylovou, 5,5-dimethyl-2-oxopyrroli din - 1 -ylovou, 2-oxo-IH-pyridin-i-ylovou, 3-oxofflorfolin-4-ylovou, 4-oxo- 1H-pyr i d i η - 1-ylovou, 2,6-di oxopiper idin-l-ylovou, 2-oxopi peraz i η - 1 -ylovou, 2,5-dioxopyrroli di η - 1-ylovou, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ylovou, 2-azabicyk1 o(2,2.2]oktan-3-on-2-ylovou nebo 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylovou,
Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituováná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo O-íC(R4)2]o-COOR3
A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jedena až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, n O nebo 1;
Ib R1 skupinu CN, NH2, CONA2, CH2NH2, CH2CH2NH2, -C( =NH)-NH2, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou hydroxylovou, COOR-3, OCOA nebo OCOOA nebo znamená nebo
HN ' O N:
CH.
O
R3 atom vodíku nebo fluoru,
R3 atom vodíku, skupinu A, (CH2)n~Ar nebo thienylovou
R4 atom vodíku nebo skupinu A,
W skupinu -C(R3)2-, -0C(R3)2_. -NR3C(R3)2_,
X skupinu CONH, C0NH(CH2), C0NH(CH2>2, CH2O nebo CH2OCH2, Y skupinu alkylenovou, Ar-diylovou nebo pyridindiy1ovou,
T dimethylaminoskupinu, diebhy1aminoskupinu, skupinu morfolin-4-ylovou, 2-oxopiperidin-1-ylovou, 2-oxopyrrolidin-l-ylovou, 5,5 - d i methyl - 2-oxopyrroli di η - 1 -ylovou, 2-oxo-IH-pyridin-1-ylovou, 3-oxoBorfolin-4-ylovou, 4-oxo-1H-pyr idin-l-ylovou, 2,6 - d i oxop i per i d i η- 1 -ylovou,
-oxopi perazi η-1 -ylovou, 2,5 -di oxopyrrolidin-1-ylovou,
• · · · • · · 4 » · · 4 ·· ··
2-oxo-l,3-oxazoli din-3-ylovou, 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylovou, 2-kaprolaktam-1-ylovou, 2-oxo-1,3-oxazinan-3-ylovou nebo 2-azabicyklol2.2.2]oktan-3-on-2-y1ovou,
Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituováná atomem Hal, skupinou trif1uormethylovou, A, OA, methoxykarbonylraethoxyskupinou, ethoxykarbonylraethoxyskupinou nebo karboxyraethoxyskupinou,
A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, n 0 nebo 1:
a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizoraery a jejich směsi v jakémkoliv poměru.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakční ch podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou, zvláště hydrolyzačními nebo hydrogenolyzačnimi činidly.
Výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogenolýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedeným • · · · • · · · · ·
obecným vzorcům, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxylových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které fflisto atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny, které místo skupiny HH mají skupinu R’ -N, přičemž R' znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxy1ové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny, které odpovídají sloučeniným obecného vzorce I avšak místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR”, kde R“ znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.
Výhodnými výchozími látkami jsou také oxadiazolové deriváty, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučeníny.
Amidinoskupina se může uvolňovat ze svého oxadiazolového derivátu například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například Raneyův nikl). Níže jsou uvedena rozpouštědla vhodná pro tuto reakci, přičemž jsou zvláště vhodné alkoholy, jako methanol nebo ethanol, organické kyseliny, jako kyselina octová nebo propionová, nebo jejich směsi. Hydrogenolýza se obecně provádí při teplotě O až 1OO C a za tlaku O, 1 až 20
D
MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C (teplota místnosti) a za tlaku 0,1 až 1 MPa.
Zavádění oxadiazolové skupiny je možné například reakcí kyanosloučeniny s hydroxy1aminem a reakcí s fosgenem, s dialkylkarbonátem, s esterem chlormravenčí kyseliny, s N, Ν' -karbonyl di imidazolem nebo s acetanhydridem.
V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydroxylovou skupinu. Pokud jsou chránící skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.
• ·· ·
• · · ···
Výraz “skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chráníc! aminoskupi nu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodujíc! význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz “acylová skupina“ je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických karboxylových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny a1koxykarbony1ové, aryloxykarbonylové a především ara1koxykarbony1ové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina; aralkanoylové jako fenylacetylová skupina; aroylové jako benzoylová nebo tolylová skupina; aryloxyalkanoylově jako fenoxyacetylová skupina; a1koxykarbony1ové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, tercbutoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-fluorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsul f onylová skupina jako skupina litr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a Mtr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.
Výraz skupina chránící hydroxyskupinu je obecně rovněž znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou shora uvedené nesubstituované nebo substituované skupiny arylové, aralkylové nebo acylové dále také skupiny alkylové. Jelikož se • ·
·· ·· ♦ · · · • ♦ ·· ·· ···· skupiny, chránící hydroxyskupinu, po žádoucí reakci (nebo reakčním sledu) odstraňují, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 10 atomy uhlíku. Jakožto příklady skupin chránících hydroxylovou skupinu, se uvádějí skupina benzylová, 4-methoxybenzylová, p-nitrobenzoylová, p-toluolsulfonylová, terc-butylová a acetylová, přičemž jsou obzvláště výhodnými skupina benzylová a terc-butylová skupina.
Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejich funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxy1ovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trif1uoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 : 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně O až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).
Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5N kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 *C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformamidu při teplotě 15 •· 9 999
99 • 9 9 9 • · ·· • ♦ · · · • · · 9 ·«
9999 • ·
9
9
9 až 30 C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová, nebo uvolňování amidinoskupiny z jejího oxadiazolového derivátu)) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně O až 100 c, za tlaku přibiáně O,1 aě 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 aě 30 C, za tlaku přibiěně 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza CBZ skupiny se dař i například dobře na 5 aě 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoniumformiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 aě 30 *C.
Jakoěto příklady vhodných inertních rozpouštědel se uvádějí uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trifluormethylbenzen, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon (NMP), dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
φφ » φ φ φφ φφ
Φφ »·
Převádění kyanoskupiny na amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidinu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, například palladia na uhlí.
Pro přípravu amidinu obecného vzorce I se také může přidávat amoniak do nitrilu. Přidáváni se s výhodou provádí v několika stupních způsobem, při kterém se o sobě známým způsobem a) ni trii převádí sirovodíkem na thioamid, který se převádí alkylačním činidlem, například methyljodidem na odpovídající S-alkylimidothioester, který se jako takový nechává reagovat s amoniakem za získání amidinu, b) nitril se převádí alkoholem, například ethanolem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové na odpovídající imidoester, který se zpracovává amoniakem (Pinnerova syntéza), nebo c) se nitril nechává reagovat s 1 ithiumbisítrimethylsilyl)amidem a produkt se hydrolyžuje.
Estery se mohou zmýdelňovat, například kyselinou octovou nebo hydroxidem sodným nebo draselným ve vodě, v systému voda/ «
tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě O až 100 C.
Je také možné acylovát volné aminoskupiny o sobě známým způsobem chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovanými nebo substituovanými alkylhalogenidy, nebo se mohou nechávat reagovat s CH3~C(= NH)-Oet, s výhodou v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran THF a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 C.
Popřípadě se výchozí látky mohou připravovat in šitu, takže se z reakční směsi neizolují avšak místo toho se bezprostředně převádějí dále na sloučeniny obecného vzorce I.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde je skupina R1 ve chráněné formě, se mohou s výhodou získat reakci sloučenin obecné27
99·9 ··
9 • · · • 9 ·· ···· • · · • · · • · · • · · ·
99 ho vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III. Reakce se zpravidla provádí v inertním rozpouštědle v přítomnosti činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy, s výhodou jako je draslík, sodík, vápník nebo cesium. Příznivá je také přísada organické zásady, jako je například triethylamin, dimethylani1in, pyridin nebo chinolin. Reakční doba je podle podmínek reakce několik minut až 14 dní, reakční teplota je v rozmezí přibližně O až 150 C, zpravidla v rozmez í 20 až 130 C.
Jakožto příklady vhodných inertních rozpouštědel se uvádějí voda, uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol: ethery jako diethylether, diišopropylether, tetrahydrofúran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol) , ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformámid (DMF); nitrily jako acetonítril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); siřouhlík: organické karboxylové kyseliny jako kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitroraethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Výchozí sloučeniny obecného vzorce II a III jsou obecně známé. Pokud jsou nové, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Ve sloučeninách obecného vzorce III znamená L s výhodou atom chloru, bromu, jodu nebo reaktivní obměněnou hydroxylovou skupinu jako například aktivovanou esterovou, imidazolidovou • φ • φ φ φ φφ ····
ΦΦ φφφφ nebo alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methy1 sulfonyloxyskupinu nebo trif1uormethylsulfony1oxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu).
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adični sůl s kyselinou, například reakci ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytuji fyziologicky přijatelné soli. Muže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sirové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot inová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansu1fonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a 1 aury!sírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na své fyziologicky přijatelné soli kovové, zvláště na soli s alkalickým kovem nebo s kovem alkalické zeminy nebo na odpovídající amoniové soli. Mohou se také používat fyziologicky vhodné organické zásady, například ethanolamin.
♦ * «««· ·· ···· • * také
Některé výchozí sloučeniny j týká dále sies i produktu obecného R1 kde znamená • * • * · • · · • · · » · · • · · • · · ♦ · · · • · · · ·· ·· sou nové. Vynález se proto vzorce I- I
R3
R1 skupinu N02, CN, NHA, NHCOA,
R2 a R3 vždy na sobě nezávisle atom A, OA nebo CF3,
NACF3, NH2 nebo (CH2>nNH2, vodíku nebo Hal, skupinu
A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,
Het3 monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OA, CN, COOA, CONH2, NHCOA, NHSO2A, SlOlmA a/nebo oxoskupinu, n 0,1,2 nebo 3, a její ch solí.
Ve sloučenině obecného vzorce I-I znamená A s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butyl ovou nebo terc-butylovou.
Symbol Het3 znamená s výhodou skupinu piperidinylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou, azepanylovou, pyrazinylovou, 3,4,5,6-tetrahydropyridinylovou, pyridiny1ovou, 2-azabicyklo(2.2.2]oktanylovou, 1,3-oxazinanylovou nebo oxazolidinylovou.
•4 ····
Vynález se zvláště týká meziproduktů ze souboru zahrnující ho
-(3-fluor-4-ni trofenyl)piperidin-2-on,
-(4-am i no-3-f1uorfenyl)pi peridin-2-on, terc-butyl-4-(4-ni trofenyl3-3-oxopi perazin-1-karboxylát, terc-butyl-4-< 4-aminofenyl)-3-oxopiperazin-i-karboxylát,
-(4-nitrofenyl)-azepaa-2-on,
-(4-aminofenyl)-azepam-2-on,
-(3-fluor-4-nitrofenyl)-azepam-2-on,
-(4-amino-3-f1uorfenyl)-azepam-2-on,
1-(2-methyl-4-nitrofenyl)-azepam-2-on,
-(4-amino-2-methylfenyl)-azepam-2-on,
- (4-ni trofenyl)-lH-pyrazín-2-on,
-(4-aminofenyl)-lH-pyrazin-2-on,
1-(2,5-dimethyl-4-ni trofenyl)piperidin-2-on, l-(4-amino-2,5-dimethylfenyl)piperidin-2-on,
2,2,2-tri fluor-N-methyl -N-I4-(2-oxopiperidin-1 - yl)fenyl1acetamid,
-(4-methylam inořeny1)piperidin-2-on,
1-(3-methyl-4-ni trofenyl)piperidi n-2-on,
1- (4-amino-3-methylfenyl)piperidin-2-on,
5'-nitro-3,4,5,6-tetrahydro-1,2'-bipyridinyl-2-on,
5'-amino-3,4,5,6-tetrahydro-1,2' -bipyridinyl-2-on,
2- (4-nitrofenyl)-2-azabicyklo[2.2.23oktan-3-on,
2-< 4-aminofenyl)-2-azabicyklo[2.2,23oktan-3-on,
2-(4-ni tro-2-trifluormethylfenyl)-2-azabicyklo[2.2.23oktan-3-on,
2-< 4-amino-2-tri fluormethylfenyl)-2-azabicykloI2.2.2]oktan-3-on,
2-(2-methyl-4-ni trofenyl)-2-azabicykloí2.2.21oktan-3-on,
2- ( 4-amino-2-methylfenyl)-2-azabicykloí2.2.23oktan-3-on,
2-< 2-methoxy-4-nitrofenyl)-2-azabicyklol2.2.23oktan-3-on,
2-(4-ami no-2-methoxyfeny1)-2-azabi cyklol2.2.23 oktan-3-on,
-(2-methoxy-4-ni trofenyl)piperidin-2-on,
1-(4-amino-2-methoxyfenyl)piperidin-2-on, ·· ····
>
»♦ ·*·· • # « • · • · · ·· 4»
2-(4-ni tro-2-trifluormethylfenyl)piperidin-2-on,
2- (4-am ino-2-tri fluormethylfenyl)piperidin-2-on,
3- 12-methyl-4-n i trofenyl)- 1,3-oxazinan-2-on,
3-(4-amino-2-methylfenyl)-1,3-oxazinan-2-on,
-< 2-chlor-4-ni trofenyl)pyrrolidin-2-on,
1-(4-amino-2-chlorfenyl)pyrrolidin-2-on,
-< 2-methoxy-4-n i trofenyl> pyrrolidin-2,5-dion,
- ( 4-amino-2-methoxyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion,
5,5-dimethyl- 1 -(4-ni trofenyl)pyrrolidin-2-on,
1-(4-aminofenyl)-5, 5-dimethylpyrrolidin-2-on,
3-(2-methyl-4-nitrofenyl)oxazolidin-2-on,
3- í 4-amino-2-methylfenyl)oxazolidin-2-on,
- (2-fluor-4-ni trofenyl)azepam-2-on,
-(4-amino-2-f1uorfenyl)azepam-2-on,
4- ( 2 -oxo-2H-pyr idin-l-yl)benzoni tr i 1,
- (4-aminomethylfenyl)-IH-pyridin-2-on,
-(4-aminomethylfenyl)piperidin-2-on, l-(2-ethyl-5-ni trofenyl)pyrrolidin-2-on,
1-(5-amino-2-ethylfenyl)pyrrolidin-2-on,
- (4-aminofenyl)piperidin-2,6-dion a jej ich sol i.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být chirální v důsledku své molekulární stuktury a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.
Jelikož může být farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoizomerů sloučenin podle vynálezu odlišná, může být žádoucí používat enantiomerů. V takových případech se konečný produkt nebo již meziprodukty mohou štěpit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby, známými pracovníkům v oboru nebo již používat jako takové při syntéze.
V případě racemických aminů se diastereomery vytvářejí • 0 ·
• 0 • 0 • · • 0 00* ···· •
0 0 ' »0 • *0 • · • ·0 • 0 0
0* • 0 • · 0 • · 0 00 00 ·« ze směsi reakcí s opticky aktivními štěpícími činidly. Jakožto příklady takových štěpících činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetyl vinné, dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo ll-benzensulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatografické dělení enantiomerů za použití opticky aktivních dělicích Činidel (například dinitrobenzoylfenylglycin, triacetát celulózy nebo jiné deriváty uhlohydrátů nebo chirálně derivatizované aetakrylátové polymery imobi1izované na silikagelu). Vhodnými eluční mi činidly pro tento případ jsou vodné nebo alkoholové rozpouštědlové směsi například směs hexan/isopropanol/acetoni tri 1 například v objemovém poměru 82·'15·’3.
Vynález se dále týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se dále také týká léčiv obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsi v jakémkoliv poměru a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintria • · · · ·· · cetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použiti se hodí zvláště tablety, povlečené tablety, pilulky, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použiti roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry nebo nosní spreje. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu dalši nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro ošetřování a pro předcházení thromboembolickým poruchám, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi, nádory, nádorová onemocnění a/nebo nádorové metastázy.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podáván í.
Vynález se dále také týká léčiv obsahujících alespoň jednu • · • · · ·
sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizoaery včetně jejich směsi v jakémkoliv poměru a alespoň jednu další léčivě účinnou složku.
Vynález se také týká soupravy (kitu) obsahující oddělená baleni (a) účinného množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru, (b) účinného množství další léčivě účinné složky.
Kit obsahuje vhodné kontejnery, jako jsou krabičky, jednotlivé lahvičky, kartony, sáčky nebo ampule. Kit obsahuje například jednotlivé ampule, přičemž každá obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejích farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru, a účinné množství další léčivě účinné složky v rozpuštěném nebo v lyofi 1izovaném stavu.
Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru pro přípravu farmacaceutických prostředků pro ošetřování a pro předcházení thromboembolickým poruchám, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest lýtkových svalů při chůzi, nádory, nádorová onemocnění a/nebo nádorové metastázy v kombinaci s alespoň ještě jednou další léčivě účinnou látkou.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz “zpracování obvyklým způsobem v následují• · • · • · • · e ·
cích příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací. Hodnoty Rf jsou na silikagelu, jako elučního činidla se používá systému ethylacetát/methanol v poměru 9:1.
Hmotová spektrometrie (MS): ei (elektronový ráz-ionizace) M+ FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
ESI (elektrosprejová ionizace (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2-(3-Amidinofenoxy)-N-(4-morfolin-4-ylfenyl)valeramid se připravuje podle následujícího schéma • · · · < • · · · · • · · · · • · · · · · · • · · · · • · · · «
Ρ'Ν Cs v
Ν
OH
Cs2CO3 acetonitrili
NaOH
MeOH
SOCI.
O•Jr0/
H2N xr
Ra-Ní
1. Přidá se 380 g (1,17 mol) uhličitanu česného do roztoku 200 g (1,135 mol) 3-(5-methy1 - 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenolu ve 2,5 ml acetonitrilu. Roztok 190 ml (1,15 mol) ethyl-2-foromvalerátu ve 0,5 1 acetonitrilu se následně přidá. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin, zfiltruje se a filtrát se odpaří, čímž se získá ethyl-2-13-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]pentanoát v podobě žlutavého oleje.
ESI 305.
2. Přidá se 2,1 1 IN roztoku hydroxidu sodného do roztoku 347 g (1,14 mol) ethyl-2-í3-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]pentanoátu v 1,4 1 methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se zředí 1 1 vody a extrahuje se dvakrát vády 1 1 terc-butylfflethyletheru. Vodná fáze se okyselí na hodnotu pH 2 za použití koncentrované kyše• ·· · liny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát vždy 2 1 terc-butyl methyl etheru. Spojené organické fáze se odpaří a zbytek se překrystaluje ze 100 ml toluenu. Získá se 2-(3-<5-raethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]pentanová kyselina v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 98 až 100 °C.
3. Rozpustí se 3,50 g <12,7 mol) 2-[3-<5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxylpentanové kyseliny v 10 ml thionylchloridu a směs se zahříváním udržuje na teplotě varu po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se vyjme do toluenu a roztok se znova odpaří, čímž se získá 2-13-<5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]pentanoy1chlorid v podobě žlutavé pevné látky.
4. Přidá se 200 mg 4-dimethylaminpyridinu na polystyrenu do roztoku 100 g <0,339 mmol) 2-£3-(5-methyl- 1,2, 4-oxadiazol-3-yl)fenoxylpentanoylchloridu a 60,4 mg <0,339 mmol) 4-morfo1in-4-ylani 1 i nu v 6 ml dichlormethanu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá N-<4-morfolin-4-ylfenyl)-2-13-<5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]pentanoamid v podobě bezbarvé pevné látky. ESI 437.
5. Přidá se 200 mg vodou zvlhčeného Raneyova niklu a 0,25 ml kyseliny octové do roztoku 140 mg <0,321 mmol) N- (4-morfolin-4-y1fenyl)-2-£3-< 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]pentanamidu v 6 ml methanolu a reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá acetát 2-<3-araidinofenoxy)-N-<4-morfolin-4-ylfeny1)valeramidu. ESI 397.
IC50 = 3 x 10’7 M:
ΙΟεο <VIIa) = 4,9 x 10'7 M.
Následující sloučenina se získá obdobným způsobem ' di acetát 2-(3-am id i nofenoxy)-N-(4-morfoli n-4-ylfenyl )-2-fenylacetamidu. ESI 431.
IC5O < Xa) = 9,0 x 10's M; IC50 (Vila) = 6,0 x 10'8 M.
Příklad 2
2-(3-Am id i nořenylam i no)-N-<4-morfoli n-4-y1fenyl)- 2-f enylacetamid se připravuje podle následujícího schéma
C^CO.
acetonitril'
Ra-Ni
NH
1. Přidá se 14,3 g (44 mmol) uhličitanu česného do roztoku
8,6 g (40,2 mmol) N-(3-kyanofenyl)I2.2.23 trif1uoracetamidu ve 200 ml acetonitrilu. Následně se přidá 7,2 ml (4,44 mmol) methyl -2-brom-2-fenylacetátu. Reakční směs se udržuje zahříváním za míchání na teplotě varu po dobu tří hodin, zfiltruje se a • · ·· · · • · ♦ · • 0 00 • 0 0 · • · · 0 ··
0 0 0 • 0 ·
filtrát se odpaří. Zbytek se chromatografuje na si1ikagelovéra sloupci za použiti jako elučního činidla systému dichlormethan/ petroleumether, čímž se získá methy1-3-kyanofenylamino)-2- fenylácetát v podobě bezbarvého oleje. ESI 267.
2. Přidá se 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného do roztoku 9,5 g (35,6 mmol) methyl-3-kyanofenylamino)-2-fenylacetátu ve 150 ml methanolu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Reakční směs se odpaří, zbytek se okyselí 25% kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 a vytvořená sraženina se odfiltruje, čímž se získá (3-kyanofenylamino)-2-fenyloctová kyselina v podobě bezbarvých krystalů o teplotě tání 159 až 162 o
c.
3. Přidá se 87 mI (0,793 mmol) 4-methylmorfolinu do roztoku 200 mg (0,793 mmol) (3-kyanofenylamino)-2-fenyloctové kyseliny, 141 mg (0,793 mmol) 4-morfolin-4-ylani1 inu, 152 mg (0,793 mmol) H-(3-dimethylaminopropyl)-N' -ethylkarbodiimidhydroch1oridu (DAPEC1) a 121 mg (0,793 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBt) ve 3 ml dimethylformamidu (DMF) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakční směs se zavede do vody a sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2-(3-kyanofenylamino) -N-(4-morfolin-4-ylfeny1)-2-fenylacetamid v podobě bezbarvé pevné látky. ESI 413.
4. Přidá se 149 mg (2,15 mmol) hydroxylaminhydrochloridu, 0,30 ml (2,15 mmol) triethylaminu a několik zrnek 0,3 nM molekulového síta do roztoku 295 mg (0,715 mmol) 2-(3-kyanofenylamino)-N-(4-morfolin-4-ylfenyl)-2-fenylacetamidu v 5 ml methao nolu a směs se zahříváním udržuje na teplotě 70 C po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří a zbytek se vyjme do vody. Vzniklá sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2-[3-(N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-(4-morfolin-4-ylfenyl )-2-fenylacetamid v podobě bezbarvé pevné látky. ESI 446.
·* ····
5. Přidá se 500 mg vodou zvlhčeného Raneyova niklu a 0,1 ml kyseliny octové do roztoku 150 mg (0,337 mmol) 2-[3-(H-hydroxyamidino)feny1amino3 - N - (4-morfolin-4-y1fenyl)-2-feny1acetamidu v 5 ml methanolu a reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a zbytek se odpaří, čímž se získá triacetát 2-(3-am i d i nofeny1am i no)- N - (4-morfolin-4-y1fenyl)-2-fenylácetam i du. ESI 430.
ICso (Xa) = 3,4 x 10‘s M:
ICso (Vila) = 2,2 x 10* M.
Následující sloučenina se získá obdobným způsobem: di acetát 2-(3-am idi nofenylamino)-N-(4-dimethylam inofenyl) -4-methyl valéramidu. ESI 368.
ICso (Xa) = 1,6 χ ΙΟ’7 M:
ICso (Víla) = 2,1 χ ΙΟ-7 M.
Příklad 3
2-(3-Am i dí nofenoxy)-N-14-(2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid se připravuje podle následujícího schéma
H,N
N
H
O φ φφφ ·· ·· • · · » • · · · • · · » ·· »·
1. Přidá se 11,5 g (33,5 mmol) uhličitanu česného a 7,67 g (35,2 mmol) methyl-2-brom-2-fenylacetátu do roztoku 5,90 g (33,5 mmol) 3-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenolu ve 50 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá při teplotě místností po dobu 24 hodin, zfiltruje se a filtrát se odpaří, Čímž se získá methyl -(3-( 5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-2-fenylacetát v podobě žlutavého oleje. ESI 325.
2. Přidá se 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného do roztoku 10,1 g (31,0 mmol) methyl-£3-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-2-fenylacetátu ve 30 ml methanolu a směs se zahříváním o
udržuje na teplotě 80 C po dobu tří hodin. Reakční směs se odpaří, přidá se IN kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a odpaří a zbytek se překrystaluje z etheru, čímž se získá [3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-2-fenyloctová kyselina v podobě bezbarvých krystalů. ESI 311.
3. Přidá se 35 jjl (0,322 mmol) 4-methylmorfolinu do roztoku 100 mg (0,322 mmol) [3-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-2-fenyloctové kyseliny, 61,3 mg (0,322 mmol) 1-(4-aminofenyl)piper idin-2-onu (připraveného z 1-( 4-nitrofenyl)piperidin-2-onu hydrogenací za použití Raneyova niklu jako katalyzátoru), 61,7 mg (0,322 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-N’-ethylkarbodiimidhydrochloridu (DAPEC1) a 49,3 mg (0,322 mmol) hydroxybenzotriazo1 hydrátu (HOBt) ve 3 ml dimethylformamidu (DMF) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Reakčni směs se zavede do vodného roztoku uhličitanu sodného a
9999
99
9 « sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2-[3-(5-methyl - 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-N-[4-(2-oxopíperidin-1-yl)fenyl3-2-feny láce tam i d v podobě bezbarvé pevné látky. ESI 483.
4. Přidá se 200 mg vodou zvlhčeného Raneyova niklu a 0,2 ml kyseliny octové do roztoku 122 mg <0,253 mmol) 2-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]- N-£ 4-< 2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3 -2-fenylacetamidu v 5 ml methanolu a reakční směs se hydrogenuje při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a zbytek se odpaří, čímž se získá acetát 2 - (3-afflidinofenoxy)-N-£4-( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamidu. (EMD 388547) ESI 443.
IC5O (Xa) = 3,2 x 10'® MJ
ICso (Vila) = 1,4 χ 10’8 M.
Následující sloučenina se získá obdobným způsobem: acetát 2-(3-ami dinofenoxy)-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 -2-fenylacetamidu. ESI 429.
IC50 (Xa) = 6,5 χ 10'8 M;
ICso (Vila) - 3,9 χ 10’8 M.
acetát 2-(3-afflidinofenoxy)-N-£4-< 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 va1eram i du. ESI 409.
ICso (Xa) = 7,0 χ ΙΟ8 M;
ICso (Vila) = 3,3 x 10-8 M.
acetát 2-< 3-amidinofenoxy)-N-£4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 valeramidu. ESI 395.
ICso (Xa) = 1,3 x 10-7 M;
ICso (Vila) = 8,3 χ 10’8 M.
2-< 3-amidinofenoxy)-Ν-£ 4-(2-oxo-ΙΗ-pyridin-1-yl)fenyl3-2- feny1acetam id,
2-(3-afflidinofenoxy)-N-£4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenyl3-2-fenylacetam i d,
• ♦ * ·· ·· • « · ·· · «· · · • * · * • · ·· • ♦ · · · • · · · <* · · · ··
2-(3-amidinofenoxy)-N-I4-(4-oxo-1H-pyridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-(N-hydroxyam idino)fenoxy)-N-£4-(2-oxopiperi di η-1 -y1)fenyl3-2-fenylacetamid,
2-(-amidinofenoxy)-N-£4-(2,6-di oxopi per idin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-t 4-(3-oxo-2H-piperazin-1-yl)fenyl]-2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£ 2-f1uor-4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£4-(2,5-dioxopyrro1idin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£5-(2-oxopiperidin-1-yl)pyridin-2-yl3-2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£ 4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)fenyl3-2-fenylacetauid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)benzyl3-2-feny1acetam i d,
2-(3-amidinofenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)benzyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)butyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-amidino)fenoxy-N-(4-(3-oxo-2H-pyridazin-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-í2-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
2-(3-amidinofenoxy)-N-(4-dimethylaminobenzyl)-2-fenylacetamid, ESI 403
2-(3-amidinofenoxy)-N-I3-(morfolin-4-yl)propyl3-2-fenylacetamid, ESI 397,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£3-(piperidin-1-yl)propyl3-2-fenylacetamid, ESI 381
2-(3-amidinofenoxy)-N-(4-dimethylaminofenyl)-2-fenylacetamid, ESI 389.
• · • * · ·
···· • * 9
9 9
9 9 •99 99 9 • 9 ·
• ·
9 ·
Obdobou reakcí (3-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)fenylamino]-2-fenyloctové kyseliny a
- (4-am inofeny1piper idi n-2-onu,
2- (morfolin-4-yl)ethylaminu,
4-di methy1am i nobenzy1am i nu,
3- < morfolin-4-yl)propy1aminu,
3- (piperidin-1 - yl)propylaminu a následnou hydrogenaci se získá
- (3-amidinofenylam ino)-Ν-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid,
- (3-amidinofenylamino)- N - [ 2 - ( morfolin-4-yl)ethyl 1-2-fenylacetamid,
- ( 3-amidinof enylam i no) - N - ( 4-dimethylaminobenzyl ) -2 - fenyl acetamid,
2-(3-amidinofenylami no)-N-(3-(morfolin-4-yl)propyl]-2-fenylacetamid,
- (3-amidinofenylamino)-Ν-[3-(piperidin-1-yl)propyl3-2-fenylacetam i d.
Obdobou reakcí 13-(5-methyl- 1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]2-valerové kyseliny a
2- (morfolin-4-yl)ethylaminu,
4- d i me thy1am i nobenzy1am i nu,
3- (morfolin-4-yl)propylaminu,
3-(piperidin-1-yl)propylaminu a následnou hydrogenaci se získá
2-(3-amidinofenoxy)-N-[2-(morfolin-4-yl)ethyl]valeramid,
ESI 349,
2-(3-amidinofenoxy)-N-(4-dimethylaminobenzyl)valeramid,
ESI 369,
- (3-amidinofenoxy)-N-£3-(morfolin-4-yl)propyl]valeramid,
ESI 363,
2-(3-ami dinofenoxy)-N-[3-(piperidin-1-yl)propyl3 valeramid,
ESI 347.
·* ·· • · · · • · ·* • · · · • · · · ♦ · ·· «· ··· • · • · · • · · • · · ·· ·« ·· 99
Příklad 4
Podobně jako podle příkladu 1 až 3 se reakcí (3-kyanfenoxy)-2-fenyloctové kyseliny a
- (4-aminořenylpiperidin-2-onu,
- ( fflorfolin-4-yl)ethylaminu,
4-d ime t hy1am i nobenzy1aai nu,
3- (aorfolin-4-yl)propylaminu,
3-(piperidin-1 - yl)propylaminu a následnou hydrolýzou za použití vodného roztoku hydroxidu sodného se získá
- ( 3-aminokarbonyfenoxy) - N- [4- ( 2-oxopiper i din - i - yl) fenyl 1-2-fenylacetamid, ESI 444,
- (3-aminokarbonyfenoxy)-N-£2-(morfolin-4-yl)ethyl 1-2-fenylacetamid,
- ( 3-am i nokarbonyfenoxy)- N - (4-dimethylam inobenzy1)-2-fenylacetamid,
2-(3-aminokarbonyfenoxy)-N-£3-(aorfolin-4-yl)propyl3-2-fenylacetamid,
2-(3-aminokarbonyfenoxy)-N-£3-(piperidin-1-yl)propyl3-2-fenylacetamid.
Příklad 5
Následující sloučeniny se získají podobně jako podle příkladu 1:
2-(3-amidinofenoxy)-N-(4-morfolin-4-yl)benzylvaléramidu, diacetát, ESI 411,
2-(3-ami dinofenoxy)- N - ( 4-morfoli n-4-yl)benzyl)- 2-fenylacetamid, diacetát ESI, 445,
- ( 3-amidinofenoxy)-N-£ 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 445,
2-(3-amidinof enoxy)-N-£ 3-(2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, acetát, ESI 443,
2-< 3-ami dinofenoxy)-N-[3-methyl-4- (2-oxopiperi din-l-yl)fe-
·· ····
·.
• · *«
» · * • · · • * * • ·» * ·· «· nyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 457, ( 2R)-2 - ( 3-amidínofenoxy)-Ν-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 valeramid, acetát, ESI 409,
- ( 3-amidinofenoxy)- N-[2-f1uor-4-(2-oxopiperi din-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 461,
- ( 3-amidinofenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, acetát, ESI 475,
- ( 3-ami di nofenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-y1)fenyl3 valeramid, acetát, ESI 437,
2-( 3-amidinofenoxy)- N-[3-methyl-4- (2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3valeramid, acetát, ESI 423,
- (3-amidinofenoxy)- Ν-13-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 valeramid, acetát, ESI 427,
2-( 3-amidinofenoxy)-Ν-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3acetamid, acetát, ESI 367,
- ( 2-amidinofenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 443
- ( 4-am idi nofenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 443
- ( 3-amidinofenyl)- N - [ 4- (2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 propionam i d, ESI 365,
- ( 3-amidinofenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl)-fenyl3 -2-fenylacetamid, ESI 461,
- ( 3-amidinofenyl)-N-C 3-methyl-4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3 propionamid, ESI 379, (2S)-2 - (3-ami dinofenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3valeramid, acetát, ESI 427,
2- ( 3-am idinofenoxy)-Ν-13-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, acetát, ESI 471,
2- ( 3-am idi nofenylmethyl)-N-[4-(2-oxopiperidin-i-yl)fenyl3 valeramid, acetát, ESI 407,
- ( 3-amidinof enylmethyl)-N-[3-methyl-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3valeramid, acetát, ESI 421,
- ( 3-amidinofenoxy)-N-[4-í2-oxopiperaz in-l-yl)fenyl3 valeramid, diacetát, ESI 410, ·« ·* • * · * • * ·· • · · · • · · · ·· ··
- 4?
* · ·· ( 2S)-2-(3-aiidínofenoxy)-N-I4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl1 valeramid, acetát, ESI 423, (2S)- 2-(3-am i di nofenoxy)-N-I3-methyl-4 - ( 2-oxopiperidin-1 -y1 fenyl]valeramid, acetát, ESI 423,
2-(3-amidinofenoxy)-N-[3-methyl-4-í2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3-4-methylvaleraaid, acetát, ESI 437,
2-< 3-amí dinofenoxy)-N-I4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1-4-methy3valeramid, acetát, ESI 423, (2R)-2-(3-amidínofenoxy)-N-14-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1valeramid, acetát, ESI 409,
2-(3-am i dinofenoxy)-N-I4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3 propionamid, acetát, ESI 381,
2-(3-aaidinofenoxy)-N-I3-methyl-4-í 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 1propionamid, acetát, ESI 395,
2-(3-amidinofenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 1 butyramid, acetát, ESI 395,
2-(3-am i di nofenoxy)-N-13-methy1-4-< 2-oxopiper idin-l-yl)fenylIbutyramid, acetát, ESI 409, (2S)-2-(3-amidinofenoxy)-N-(3-methyl-4-( 2-kaprolaktam-1-y1)fenyl]valeramid, acetát, ESI 437,
2-(3-amidinofenoxy)-N-[4-(2-oxopyridin-1 -y1)fenyl3 valeramid, acetát, ESI 405,
2-(3-am idinofenoxy)-N-[2,5-dimethyl-4-(2-oxopiperidin-1 - yl)fenyl]valeramid, acetát, ESI 437,
2-(3-amidinofenoxy)-N-13-methyl -4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl 1-2-fenylacetamid, acetát, ESI 443,
2-< 3-amidinofenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl1 valeramid, acetát, ESI 409,
2-(3-amidi nofenoxy)-H-12-methyl-4-í 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 1 valeram i d, acetát, ESI 423,
2-(3-amidinofenoxy)-N-í2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,2'-bi pyridinyl-5’ -yl)valeramid, diacetát, ESI 410,
»· 0000
Β «· • · 4 • ·· • · « • · « > 00 acetát 2-(3-ami dinofenoxy)-N-12-methyl-4- (2-oxopiperi din-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamidu, ESI 457, diacetát 2-(3-amidi nofenoxy)-N-[2-oxo-3, 4,5, 6-tetrahydro-2H- 1,2’ -bipyridinyl-5’ -yl)-2-fenylacetamidu ESI 444,
2-[(3-N-methoxykarbonylam idi no)fenoxyl -N - [4- ( 2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3valeramid, ESI 467, acetát 2 - (3-ami dinofenoxy)-N-[3-fluor-4 - ( 2-oxopyrroli diη-1-yl)fenyl3valeramidu, ESI 413, acetát 2-(3-ami dinofenoxy)-Ν-I3-fluor-4- (2-oxopyrroli din-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamidu, ESI 447, acetát 2-(3-am i dinofenoxy)-Ν-I4-(2-oxopiperidi η- 1-yl)fenylIkaproamidu, ESI 423, acetát 2-(3-am i dinofenoxy)- N - £ 4- (2-oxopyrrolidin-l-yl) fenylIbutyramidu, ESI 381, acetát 2-(3-am idinofenoxy)-N-£ 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-3-methylbutyramidu, ESI 409, acetát 2-(3-amidinofenoxy)-N-[4-ethyl-3-(2-oxopyrroli din-1-yl)fenyl3valeramidu, ESI 423,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£3-fluor-4-(2-kapro1aktam-1-yl)fenyl 3 valeramid, acetát, ESI 441,
2-(3-amidinofenoxy)- N - £3-fluor-4-(2-kapro1aktam-1-yl)fenyl 3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 475,
2- í 3-amidinofenoxy)-N-£4-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)fenyl3valeramid, ESI 423,
3- (3-amidinofenyl)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylpropionamid, acetát, ESI 441,
3-(3-amidinofenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3 -2-fenylpropionamid, acetát, ESI 455,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£ 3-methoxy-4-(2, 5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl3vaeramid, acetát, ESI 439,
2-£3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxyl- Ν - E 4- ( 2,6-dioxopiper i di η-1-yl) feny 1 3-2-f eny lacetam i d, ESI 497,
2-£3-(amidinofenoxy)-N-[4-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)fenyl 3-2-fenylacetamid, ESI 457,
2-(3-amidinofenoxy)-N-£3-trifluormethyl-4-(2,6-di oxopi peri ·· *»·« ·· ···« diη-1 -y1)feny1]valeramid, ESI 491,
-(3-am i d i nof enoxy)- N -(3 -chlor-4-(2,5-dioxopyrrol idin-l-yl) fenylIvaleraeid, acetát, ESI 443,
2-(3-(5-methyl-1,2,4-oxad i azol-3-y1)f enoxy]-N-[3-trifluormethy1 - 4-(2,5-dioxopyrro1 idίη -1 -y1)feny11 - 2-va1eramid, ESI 517, 2-(3-(5-methy1-1,2,4-oxad i azol- 3-y11fenoxy3 -N-(3-chlor- 4-(2,5-dioxopyrrolidi η- 1 -y1)feny13 - 2-valeramid, ESI 483, 2-(3-(5- methyl-1,2,4-oxad i azo1- 3-y1)f enoxy]- N- (3-methoxy-4-(2,5-dioxopyrrolidi η-1 -y1)feny1]-2-valeramid, ESI 479,
2- (3-(5 - methyl-1,2,4-oxadi azo1 - 3-y1)fenoxy1 - N - ( 4- ( 2, 5-di oxopyrrol i d i η -1 - y 1) f eny 1 1 - 2 - val eram i d, ESI 449,
3- (3-am i d i nof enoxy)-N-[3-chlor-4-(2-oxopi per idín-l-y))f enyl3 -2-feny1acetamid, acetát, ESI 477,
3-(3-am i d i nofenoxy)-Ν-[3-chlor-4-(2-oxopi peri d in-1 -y1)fenyl1 valeramid, acetát, ESI 443,
3-(3-am i d i nofenoxy)-N-[3-chlor- 4-(2-oxop i perid in-i-yl)fenyl3 butyramid, acetát, ESI 429.
Přiklad 5a
Di acetát 1-(4-(2-(3-am i d i nof enoxy)pentylam i no3 fenyl)pi per idin-2-onu, ESI 395, se připraví podle následujícího schéma:
THF titanium(4’) isooroDoxid natři uikyanborhydri d ·· ···· • · · • · a
Obdobně se získají následující sloučeniny:
di acetát 1-(-4-(2-(3 - am i d i nofenoxy) penty1 am i no ] - 2- methy 1 fenyl ) Ρi peridin- 2-onu, ESI 409,
1-(4-(2-(3-am i d i nofenoxy)- 2-f enylethoxy]fenyl)pi per i d i n- 2- on, acetát,ESI 430.
Příklad 5b (2-(3-Am i d i nofenoxy) -N-(3-(2-oxopiperidin-l-yl)propyl]-2-fe nylacetamid, acetát, ESI 409, se připraví podle následujícího schéma:
• ·
• ·
Příklad 5c
- [ (3-N-Ethoxykarbony1anidino)fenoxy]-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)feny1]valeranid, ESI 481, se připraví podle následujícího schéma:
• · • ·
Obdobně se získají následující sloučeniny:
2-1(3-N-methoxykarbonylam i di no)fenoxy)-N-£ 4-( 2-oxopiperi di η-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 501,
- £ (3-N-ethoxykarbonylamidino)fenoxy]- Ν-E 4-( 2-oxopi per idin-1-yl)feny1]-2-fenylacetamid, ESI 515.
Příklad 6
Následující sloučeniny se získají obdobně jako podle příkladu 2
2-(3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-4-methylvaleramid, diacetát, ESI 422,
2-(3-araidi nofenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, diacetát, ESI 442,
2- ( 3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-4-methylvaléramidu, diacetát, ESI 408,
2-(3-amidinofenylamino)-N-t4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, diacetát, ESI 428,
2-(3-amidinofenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, acetát, ESI 460,
-( 3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3acetamid, acetát, ESI 366, (2S)-2-(3-amidi nofenylamino)-N-£4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, acetát, ESI 456, < 2S) -2 - ( 3-am idinofenylamino) - Ν - E 3-methyl -4- ( 2-oxopiper idin- 1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 456, (2S)-2 - ( 3-amidinofenylamino)-Ν-E4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, diacetát, ESI 442,
2-(3-amidinofenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenylIkaproamid, acetát, ESI 422,
2-(3-amidinofenylamino)-N-£3-methyl-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, diacetát, ESI 474, (2S)-2-(2-amidinofenylamino)-N-£4-(2-oxopíperidin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, acetát, ESI 442, • · · · • φ · · · · · • · ·· · · · • · · · · · · • · ·· ·· ·· (2R)-2-(2-amidinofenylamino)-N-£ 4-(2-oxopiperidin-i-y1)f enyl3 -2-fenylacetamid, acetát, ESI 442, (2S)-2-(3-am i di nofenylaffi i no)-N-£ 3-fluor-4-(2-oxopiper idi η-1 -yl)fenyl3-2-feny1acetamid, ESI 460,
- ( 3-am i dinofenylamino)-Ν-E 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(3-fluorfeny1)acetamid, acetát, ESI 460,
2-(3-am i dinofenylamino)-Ν-E 3-fluor-4-(2-oxopiper idi n-l-yl)fenyl3-2-(3-f1uorfeny1)acetamid, acetát, ESI 478, (2R)-2-(3-ami dinofenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiper idin-1 -yl)fenyl3-4-methylvaleramid, ESI 436,
2-(3-amidinofenylamino)- N - £ 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3valeramid, diacetát, ESI 408, (2R)-2-(3-amidinofenylamino)-Ν-E 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3 -4-methyl valeramid, acetát, ESI 422, (2R)-2-(3-amidinofenylamino)-Ν-E 4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -4-methylvaleramid, acetát, ESI 436,
2-(3-amidinofenylamino)-N-£ 3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-( 2-fluorfenyl)acetamid, acetát, ESI 478,
2-(3-amidinofenylamino)-N-£3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, acetát, ESI 488, <2R)-2-(3-amidinofenylamino)- N-£3-fluor-4- ( 2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-4-raethylvaleramid, ESI 440,
2-< 3-amidi nofenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-4-trifluor-3-methylbutyramid, acetát, ESI 462, (2S)-2-(3-amidinofenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)benzyl 3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 456, (2S)-2 - ( 3-amidinofenylamino)-Ν-£4-(3-oxo-2-azabicyklo£2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 468,
2-(. 3-amidinofenylamino) -N-£3- tri fuormethyl -4- ( 3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 536,
2-(3-amidino-4-fluorfenylamino)-Ν-E 4-(2-oxopiperidin-1 - yl)feny 1 3-2-f enylacetam i d, diacetát, ESI 460.
• · • · • · · · ·· · · · · • · * ·«·· · · · • · · ·· · · ··· · · ··· · · · · ···· ·· · ·· ·· · · ··
Příklad 6a
Acetát 2- ( 3-aa i d i nof eny1aa i no) -N- methyl -N-I4 - ( 2-oxop i peridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamidu, ESI 456, se připraví podle následujícího schéma:
O o
• ·
• · · · · ·
Příklad 7
Následující sloučeniny se získají obdobně jako podle příkladu 4 2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-í 4-(2-oxopi peridi η-1-yl)fenyl]valeramid, ESI 410,
- ( 3-aminokarbonylfeny1att ino)-N-[4-(2-oxopi per idin-1 -yl)fenyl1-2-fenylacetamid, ESI 443,
- (3-aminokarbonylfenoxy)- N - [ 4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)benzyl1 -2-fenylacetamid, ESI 454,
- (3-aminokarbonylfenoxy)-N-[4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, ESI 457,
2-< 3-aminokarbonylfenoxy)-N-[4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, ESI 458,
- ( 3-aminokarbonylfenylami no)- N - C 4 - ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]-2-(2-fluorfenyl)acetamid, ESI 461,
2-(3-aminokarbonylfenyl)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3proPionamid, ESI 366,
2- (3-aminokarbonylfenoxy)-N-E4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)fenyl1 -2-fenylacetamid, ESI 440,
2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-[3-methyl-4- ( 2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 458,
2- (3-aminokarbonylfenoxy)-N-[4-(4-oxo-4H-pyridi η-1-yl)fenyl1 -2-fenylacetamid, ESI 458,
2-(3-aminokarbonylfenylamino)- N - [ 4- (2-oxopiperi din-l-yl)fenyl3acetamid, ESI 367, < 2S)-2-(3-aminokarbonylfenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 457, <2S)-2-(3-aminokarbonylfenylamino)-N-C4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 457, (2R)-2-(3-aminokarbonylfenylamino)- N-C 4-(2-oxopi peridi η-1 -yl) fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 443, (2S)-2 - (3-aminokarbonylfenylamino)- N- C 4- ( 2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 443,
- ( 3-aminokarbonylfenylamino)- N - 14- ( 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-(2-fluorfeny1)acetaraid, ESI 475, • · ·· ··· ·
• · · · · • · · · · ·
2-(3-aminokarbonylfenylamino)-H-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3-2-(2-thienyl)acetamid, ESI 449,
2-(4-am inokarbonylfenoxy)-N-C 4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl1 -2-fenylacetamid, ESI 444,
2-(2-am i nokarbonylfenoxy)-N-C 4-(2-oxopiperidin-1 -y1)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 444,
2-(3-am inokarbonylfenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 462,
2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-C 2-f1uor- 4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, ESI 475, (2S)-2-(2-aminokarbonylfenyl)- N - [ 4- (2-oxopiperidin-1-yl)feny 13-2-fenylacetamid, ESI 443, (2R)-2- (2-ami nokarbonylfenyl)-N-14-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 443,
2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-[3-methyl-4 - ( 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 472, í 2S)-2-(3-aminokarbonylfenylamino)-N-[4-(2-oxopyridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 439,
2- (3-ami nokarbonylfenylamino)-N-14-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3 val érami d, ESI 409,
2-(3-am i nokarbonyl-4-fluorfenylam i no)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 461,
2-(3-ami nokarbonylfenylami no)-N-[3-tri fluormethyl-4-< 3-oxo-2-azabicyklot2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 537.
Příklad 7a
2-(3-Μ,N-Diethylam inokarbonylfenoxy)-N-[4- ( 2-oxopiperi rídin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 500, se připrav! podle následujícího schéma:
• 4 4444
4
DAPEC1, HOBt, NMM • A 9999
99
9 9 9
9 99 9
Příklad 7b
2-(3-Am i nokarbony1fenoxy)-N~[4-(2-oxopiperazin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 445, se připraví podle následujícího schéma ·’
K2CO3, DMSO H2O2 30%
HC1/EE
->- h2n.
NH
9999
Μ 9<
• 9 9 4 • 9 99
9999 » 9 9 «
99
Příklad 8
Následující sloučeniny se získají obdobně jako podle příkladu 2
2-[3-(N-hydroxyam idino)fenylami no]- N-E 4-(2-oxopiperidi η-1-yl )fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 458,
2-[3-<N-hydroxyam idino)fenoxy]- N-I4-(2-oxopiperidi n-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamíd, ESI 459,
2-E3-(N-hydroxyamidino)fenyl3-N-E4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3propionamid, ESI 381,
- E 3 - ( N-hydroxyamidino)fenylam ino3 -N-E 4-(2-oxopi per idi η-1-y1)fenyl]acetamid, ESI 382,
2-E3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-E4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3valeraraid, ESI 425, (2R)-E2-Í3-Í N-hydroxyamidino)fenylamino3 -N-E4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamíd, ESI 472,
2-E3-< N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-E4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid, ESI 526,
2-E3 - ( N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-E3-methyl-4-(2-oxopiperiridin-1-yl)fenyl]-2-(2-fluorfenyl)acetamid, ESI 490,
2-E 3-(N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-E 4-(2-oxopiperidi η-1 -yl)fenyl3-2-(2-thienyl)acetamid, ESI 464,
2- E3- ( N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-E3-methyl-4- ( 2-oxopiperi din-1-yl)fenyl3valeramid, ESI 439, (2S)-2-E3-(N-hydroxyamidino)fenylamino3-N-E3-fluor-4- ( 2-oxopiperidiη-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamíd, ESI 476,
3- E3- ( N-hydroxyamidino)fenyl3-N-E3-methyl-4-(2-oxopiperi din-1-yl)fenylIpropionamid, ESI 395, (2S)-2-E3-(N-hydroxyamidino)fenylamino3 -N-E4-( 2-oxopiperi ridin-1-yl)fenyl3-4-methylvaleramid, ESI 438,
2-E3 - ( N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-£ 4-í 2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3valeramid, ESI 439,
2-E3 - ( N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-E 4-(2-oxo-ΙΗ-pyrazin-1-yl)feny13valeramid, ESI 422, (2S)-2-£3 - ( N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-E 4-(2-oxopiperi -
*
4*4
4 «* «4 · di η- 1 - y 1 ) f eny 1 3-2-f eny laceUn i d, hydrochloríd, ESI 458, (2R)-2-13-(N-bydroxyami d í no)f eny1an i no3-N-[4-(2-oxopi per i di η - 1 -y1)feny13 - 4-methy1va1eramid, ESI 439,
2-[3 -(N-hydroxyam i d i no)f eny1am i no3-N-(4-(2-oxopi per idin-1-y1)feny13va1eramid, ESI 424,
2-(3-(N-hydroxyam i di no)fenylam i no3 -N-[3- methyl - 4 - ( 2-oxop i peridin-1-yl)fenyl]-4-Bethylvaleraaid, ESI 452,
2-(3- (N-hydroxyam idi no)fenoxy]-N-[4-(2-oxopyridi η- 1-yl)fenyl]valeramid, ESI 421, (2R)-2-[3-(N-hydroxyam idi no)f enylam i no]-N-(4-(2-kaprolaktam- 1 -y1)feny13 - 4-methy1va1eramid, ESI 452, (2R)-2-(3-(N-hydroxyamí d i no)fenoxy3 -N-[4 - ( 2-oxopiper idin-l-yl)fenyl3 valeramid, ESI 425, (2S)-2-[3-(N-hydroxyam i d i no)fenoxy3-N-Í4-C2-oxopi per ídín-l-yl)feny13va1 éramid, ESI 425,
2-(3-( N-hydroxyam i di no)fenoxy]-N-[4-(2-oxopi per idin-1-yl)fenyl3 - 4-methy1 valeramid, ESI 439,
2-(3-(N-hydroxyam i di no)feny1am i no]-N-[4-(2-oxopi peri din-l-yl)feny13 -3-raethy1-4-trif1uorbutyramid, ESI 478, (2S)-2-(3-( N-hydroxyam i d i no)feny1am i no]-N-(4- ( 2-oxopi per i di η - 1 -y1)benzy13-2-feny1acetamid, ESI 472, (2S)-2-(3-(N-hydroxyam idi no)feny1am i no3 -N-(4-(3-oxo-2-azabicyk1oí2.2.23okt-2-yl)feny13 -2-fenylacetamid, ESI 484,
HO (2S)-2-(3-(N-hydroxyam idi no)f enoxy3-N-(4-(2-oxopi peridin-1-yl ) fenylJbutyranid, ESI 411,
2-(3-( N-hydroxyam i d i no)fenoxy]-N-(4-(2-oxopi per idin-1-yl)feny13propionam id, ESI 397, • · · ·
2- [ 3-(Ν-hydroxyam i d i no)fenylamino]-N-(3-trifluormerhy1 - 4- ( 3-oxo- 2 -azab i cyk1o[2.2.2]okt-2-y1)f enyl]- 2 -f eny1acetam i d, ESI 552,
3- (3-( N -hydroxyam idino)fenyl]-N-(4-(2-oxopi per idin-1-yl)feny1]- 2-feny1propi onam id, ESI 457,
3-13-( N-hydroxyam idino)fenyl]-N-13-methyl - 4-í 2-oxopiper idin-1 -y1)feny1]-2-feny1propi onam id, ESI 471,
2-(3-(N-hydroxyam i d i no)f enoxy1 -N-(3-ethoxykarhonylraethoxy-4-(2-oxopi per idi η- 1 -y1)feny1]-2-feny1acetam id, ESI 561,
2-(3-(N-hydroxyam id i no)f enoxy3 -N-[3-ethoxykarbonylmethoxy-4-(2-oxopiper idi η-1 -y1)feny1]valeramid, ESI 561.
Příklad 8a
1-(4-(2-(3-( N-Hydroxyam i d i no)f enoxy)- 2- feny1ethoxy1fenyl)piper idin-2-on, ESI 446, se připraví podle následujícího schéma
• · · ·
2-I3-ÍN-Ethoxykarbonyloxyam i di no)f enoxy]- N-[4-(2-oxopi pe rjdi η-1 -yl)feny1]va1eraffiid, ESI 483, se připraví podle násle dujícího schéma:
Následující sloučeniny se připraví obdobně:
2-t 3-(N-ethoxykarbonyloxyam i d i no)fenoxy]-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]valeramid, ESI 497, (2S)-2-13-(N-ethoxykarbonyloxyam i di no)fenylam i no]-N-[4-(2-oxo piper idi η - 1 -yl)feny1]-4-methy1valeramid, ESI 494.
• · · · • · · · ···· · • · · ♦ · ·· ·
Příklad 9
- ( 3- Amí noaethy 1 feny lam i no) -fl-í3-mebhy 1-4-( 2-oxopiperidin- 1-y1)feny1]-2-(2-f1uorfeny1)acetmid se připraví podle následujícího schéma:
Br
KjCOa, Cul
F NH,
1. Přidá se 6,5 g (47,0 mmol) uhličitanu draselného a 597 mg (3,10 mmol) jodidu měďného do roztoku 5,70 g (31,3 mmol) 3-bronbenzon i tr i lu a 5,30 g (31,3 mmol) 2-f luor-dl-<x-fenylglycínu ve 30 ml N,N-dimethylacetam idu a reakční směs se míchá při teplotě 90 C po dobu 48 hodin. Reakční směs se vlije do ·· ···· • ·
ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické fáze se extrahují dvakrát vždy 50 ml IN roztoku hydroxidu sodného. Obě zásadité vodné fáze se spojí, okyselí se 25% kyselinou chlorovodíkovou a extrahují se dvakrát vždy 80 ml diethyletheru. Tyto dvě organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a následně se odpaří, čímž se získá (3-kyanfenylamino)-2-fluorfenyloctová kyselina v podobě žlutavé pevné látky. ESI 270.
2. Přidá se 225 pl (2,22 mmol) 4-methylmorfolinu do roztoku 600 mg (2,22 mmol) (3-kyanfenylamino)-2-fluorfenyloctové kyseliny, 453 mg (2,22 mmol) 1-(4-amino-2-methylfenyl)piperidin-2-onu, 426 mg (2,22 mmol) N-(3-dimethylaminopropyl)-S’ -ethylkarbodiimidhydrochloridu (DAPEC1) a 300 mg (2,22 mmol) hydroxybenzotriazolhydrátu (HOBt) v 1 ml dimethylformamidu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Reakční směs se zavede do vody a sraženina se odfiltruje, čímž se získá 2- (3-kyanfenylamino)-2-(2-fluorfenyl) -N-[3-methyl-4- (2-oxopiperidiη-1-yl)fenyl1acetamid v podobě bezbarvé pevné látky. ESI 456.
3. Přidá se 300 mg vodou zvlhčeného Raneyova niklu a 2,0 ml methanolového roztoku amoniaku do roztoku 660 mg 2-<3-kyanfenylam i no)-2-(2-fluorfenyl) - N - £3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1 -y1) fenyllácetamidu v 6 ml methanolu a směs se hydrogenuje při β
teplotě 60 C za tlaku 0,5 MPa po dobu 18 hodin. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se odpaří, čímž se získá 2-(3-kyanfenylamino) -2 - ( 2-fluorfenyl)-N-£3-methyl-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl) fenyl3acetamid v podobě bezbarvé pevné látky. ESI 460.
4. Přidá se 1,87 ml 0,IN roztoku kyseliny chlorovodíkové ve 2-propanolu do 86 mg (0,187 mmol) 2-(3-kyanfenylamino)-2- ( 2-f1uorfeny1)-Ν-I3-methyl -4-(2-oxopi peridi η-1-yl)fenyl1acetamidu a směs se nechá stát při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Reakční směs se odpaří a následně se lyofilizuje, čímž • # · · • · • · · · · ·
se ziská 2-(3-kyanfenylamino)-2-(2-fluorfenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidiη-1-y1)feny1]acetamidhydrochlorid v podobě bezbarvé pevné látky. ESI 460.
Následující sloučeniny se získají obdobným způsobem:
2-(3-aminomethylfenoxy)-N-£4-<2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 430,
2- (3-aminomethylfenylami no)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]-2-(2-f1uorfenyl)aeetmid, ESI 447,
3- (3-am i nomethy1fenyl)-N-C4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3 propionamid, ESI 352,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£ 4-( 2-oxopiper idi η-1-yl)fenyl3 acetamid, ESI 353,
- (3-aminomethylfenoxy)- N - £ 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3valeramid, ESI 396, (2S)-2- (3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 443, (2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£3-methyl-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyllacetamid, ESI 443,
- (3-aminomethylfenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid, ESI 497, (2S)-2 - (3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 429, (2R)- 2 - (3-aminomethylfenylamino)-N-£4-( 2-oxopiperidin-1 -y1)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 429,
- (3-aminomethylfenylamino)- N - £ 4- (2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-(2-methylfenyl)acetamid, ESI 443,
2-(3-am i nomethy1feny1am i no)- N - £ 4- (2-kaprolaktam-1-yl)fenyl]-2-(2-fluorfenyl)acetamid, ESI 461,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- (2-oxopiperidin-1-yl) fenyl3-2-(2-methylfenyl)acetamid, ESI 457,
- (3-am i nomethy1fenylamino)-N-[3-methyl - 4- (2-oxopiperi di η-1-y1) fenyl]-2-(2-f1uorfeny1)acetamid, ESI 461,
2-(3-aminomethylfenoxy)- N - £ 3-methyl-4- ( 2-oxopiper idin-1-yl)fenyl3valeramid, ESI 410, • · · ···· ··· ·· · ·· · · · · tt
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[4-( 2-oxopiperidin-i-yl)fenyl3-2-(2-thieny1)acetamid, ESI 435,
2-(3-ami nomethylfenylam ino)-N-£ 3-fluor-4-(2-oxopiper idin- 1-yl)fenyl3 -2-(3-fluorfenyl)acetamid, ESI 465, (2S)-2-(3-aminomethylfenylam i no)- N-£ 3-fluor-4-(2-oxopiperidiη-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 447, (2S)-2-(3-am inomethylfenylamino)-N-£ 3-methyl -4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 443, (2S)-2 - ( 2-aminomethylfenylamino)- N-£ 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 429,
2-(2-am i nomethylfenyl)- N - [ 4- (2-oxopiperi din-1-y1)fenyl1acetamid, ESI 338,
2-(2-aminomethylfenoxy)-N-£ 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 430,
2-(4-aminomethylfenoxy)-N-C 4-(2-oxopiperidiη-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 430,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£ 4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3 -2-(3-fluorfenyl)acetamid, ESI 447,
2-(3-aminomethylfenoxy)-N-£3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 458, (2R)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-E 3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 457, (2R)-2 - ( 2-aminomethylfenylamino)-N-E4-(2-oxopiperidiη-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 429, (2S)-2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-N-£ 3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid, ESI 457,
2-(3-am inomethylfenylamino)-N-£ 4-(2-oxopiperidin-1-yl)íenyl3-2-cyklohexylacetamid, ESI 435,
2-(3-aminomethylfenylam i no)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-2-cyklohexylacetamid, ESI 449,
2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-[4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl ]-4-methylvaleramid, ESI 423, (2R)-2 - ( 3-am inomethylfenylamino)-N-E 3-methyl - 4-(2-oxopiper i din-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid ESI 443, < 2S)-2-(3-am i nomethylfeny1am i no)-N-E 4-(2-oxopyri din-1 -y1)φ *
- 67 •» ·· ·· ···· •-♦φφφ ♦ φ ♦ • « « ·· · · · • · · φ · ···· • ♦· ·· ·· «φ fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 425,
2-(3-am i nomethylfenylam ino)- N-£4-< 2-oxopiperidin-1 -y1)fenylIvaleramid, ESI 395,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-{4-( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-4-methylvaleramid, ESI 409, (2R)- 2 - ( 3-ami nomethylfenyla®i no)- N-[3-methy1-4- (2-oxopi peridin-1-yl)fenyl1-4-methylvaleramid, ESI 423, < 2R)-2-(3-aminomethylfenylami no)-N-£ 3-fluor-4- ( 2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3-4-ttethylvaleramid, ESI 427, (2R)-2 - (3-aminomethylfenylamino)-Ν-14- ( 2-kaprolaktam-1 -yl)fenyl3-4-methylvaleramid, ESI 423, (2S)-2 - (3-aminomethylfenylamino)-N-C 2, 5-dimethyl-4- ( 2-oxopiperidin-1 - yl) fenyl ]-2-fenylacetam id, hyderochlorid, ESI 457,
2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-£ 3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 465,
2- (3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- < 2-kaprolaktam- 1-yl)fenyl]-2-(fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 475, 2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2,4-difluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 479,
2-(3-aminomethylfenylami no)-N-£4-(2-oxopiperídiη-1-y1)fenyl3 -2-(2,4-difluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 465, ( 2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£3-methyl-4- (2-oxopyrro1idin-1-yl)fenyl]-2-fenylacetaaid, hydrochlorid, ESI 429, (2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£ 3-methyl-4- ( 2-oxopiperi din-1-yl)fenyl3-4-methylvaleramid, ESI 423,
- (3-aminomethylfenylamino)-N-methyl-N-£4-(2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 443,
2- (3-aminoethylfenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-i-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 443,
2-(3-aminomethylfenylam ino)-N-£3-methyl - 4- (2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 447,
- (3-aminomethylfenylamino)-Ν-14-(2-oxopíperidin-1 -yl)fenyl3 -4-tri fluor-3-methylbutyramid, ESI 449,
2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-£ 4-(2-oxopiperidin-1-y1)benzyl3 68 • · • φ • *· · φφφφ > · Φ I » φ φ ί φφ φφ
-2-fenylacetamid, ESI 443, (2S)- 2- ( 3-ami nomethylfenylamino)- N-[4-(3-oxo-2-azabicykΙοί 2.2.23okt-2-yl)feny11 -2-fenylacetamid, ESI 455,
-(3-am i nomethylfenylam i no)-N-[3-f1uor-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 451,
- (3-am i nomethylfenylamino)-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl]-2-fenylacetaraid, hydrochlorid, ESI 415,
- ( 3-aminomethylfenylam ino)-N-[4-( 2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-( 2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 433,
2-(3-aminomethylfenylamino)- N - [4-ethyl-3 - ( 2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid, ESI 443, (2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-M-[3-methoxy-4-(3-oxo-2-azabicyklol2.2.2]okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 485,
2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-13-fluor-4 - (2-kaprolaktam- 1-yl)feny13 -2-(2-fluorfenyl)acetamid, ESI 479, (2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-kaprolaktam- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 461, (2S)-2 - ( 3-aminomethylfenylamino)- N-[3-tri fluormethyl-4-(3-oxo-2-azabícyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 523,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- ( 3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)feny13-2-fenylacetamid, ESI 469, ( 2S)-2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methoxy-4-(3-oxo-2-azabícykloC2.2.23okt-2-yl)fenyl]-2-fenylacetamid, ESI 485,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-tri fluormethyl-4-( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid, ESI 497,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methoxy-4-(2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid, ESI 459,
2- (3-am i nomethylfenylami no)-N-[3-methyl-4 - (3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl]-2-(2-fluorfenyl)acetamid, ESI 487,
- ( 3-am inomethyl-4-fluorfenylamino)-H-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 447,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4-( 3-oxo-2-azabicykΙοί 2.2.23okt-2-yl)fenyl1-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 487,
2-(3-am inomethylfenylami no)-N-[3-chlor-4 - ( 2-oxopyrroli di η-1 69 • · · · ·« • · · · ♦ · · * * ·· · · 9
-yl)fenyl3-2-<2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 467, 2-(3-am i nomethyl fenylami no)- N - [3-methoxy-4 - ( 2-oxopiperidin-1-yl)feny13 -2-(2-fluorfenyl)acetamid, ESI 477,
2-(3-am i nomethylfenylamino)-N-[3-tri fluormethyl-4- ( 3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 523,
2- (3-am inomethylfenylam ino)-N-[3-tri fluormethyl-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 497,
3- {3-ami nomethylfenyl)-N-[4-(2-kaprolaktam-1 -y1)fenyl3-2-feny 1 prop i onam i d, hydrochlorid, ESI 456,
2- (3-ami nomethy1fenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-(2-f1uorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 448,
3- (3-aminomethylfenyl)-N-[4-(2-oxopiper idin-1-yl)fenyl3-2-fenyl propionamid, hydrochlorid, ESI 428,
2- (3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-<2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 476,
3- (3-am inomethy1fenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidi n-1-yl)fenyl3-2-fenylpropionamid, hydrochlorid, ESI 442,
2-(3-aminomethylfenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 448,
2- (3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 462,
3- (3-aminomethylfenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-fenylpropionam id, hydrochlorid, ESI 428, (2S)-2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-[4-(5, 5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 443, (2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- ( 2-oxo-1,3oxazinan-3-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 445, (2S)-2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4-< 2-oxooxazo1idin-3-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 431,
3-(3-aminomethy1fenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopi peridin-l-yl)feny13-2-(2-f1uorfeny1)propionamid, hydrochlorid, ESI 460,
3-(3-am inomethy1fenyl)- N - [ 4 - (2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3 -2-(2-fluorfenyl)propionamid, hydrochlorid, ESI 446,
3-(3-ami nomethy1 fenylam i no)-N-[3-chlor-4-(2-oxopiper id i η- 1 <» « « · * * · · *· ·· · · • » · ♦ « > · 9 9 ·· · « « • ·· ·»· · · • · · t · · · » • · * · · · · ·
-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 481,
3-(3-ami nomethy1 feny1am i no)-N-[3-chlor-4-(2-oxopi peri di η-1-yl)fenyl3-2-fenylacetaraid, hydrochlorid, ESI 463,
- (3-ami nomethy1fenoxy)-N-[3-chlor-4-(2-oxopi peridi n-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 482,
3-(3-aminomethylfenyl) -N - [3-methyl-4- ( 2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)propionamid, hydrochlorid, ESI 446,
3-(3-aminomethylfenyl) - Ν-13-chlor-4-(2-oxopiperi di η-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfeny1)propionamid, hydrochlorid, ESI 480,
3-(3-ami nomethy1 fenylam i no)-N-[4-(2, 6-di oxopi peridin-1 - yl)feny11 -2-fenylacetamid, trifluoracetát, ESI 443,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-Í3-chlor-4-(2, 5-dioxopyrro1idin- 1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, ditrifluoracetát, ESI 463,
2-(3-aminomethyl-4-f1uorfenylam ino)-Ν-[3-methyl-4- ( 3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 487,
2-C3-(N-terc-butoxykarbonylaminomethyl)fenylaminol -N-[3-chlor-4-(2,5-dioxopyrro1idiη-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ESI 563,
2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- (3-oxo-2-azabicyklot 2,2.23okt-2-y1)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid. ESI 487,
2- (3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 449,
3- (3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methoxy-4- ( 2-oxopi peridi η-1 -yl)feny13-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 477,
3-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-chlor-4-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, ESI 449,
2- (3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methyl- 4- ( 3-oxo-2-azab icyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 488,
3- (3-aminomethylfenylamino)-N-[4-(5,5-dimethyl-2-oxopyrrol i din-l-yl)f enyl3-2-(2-fluorfenyl)acetam i d, hydrochlor id,
ESI 461,
3-(3-aminomethylfenoxy)-N-[4-(5,5-di methyl-2-oxopyrrolidin-1 -yl)feny13-2-(2-f1uorfenyl)acetamid, hydrochlorid, ESI 462, ♦ * *«»» ♦ * ♦ 99
9 9 • ♦ ·
9 · 99 99 ♦ · · 9 9 9 ♦ ♦ ♦· «9
9 9 9 « 9 9 ♦ · 9 · 9 9 ♦· «9 9«
9999
-(3-am i nouethy1f enoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxooxazolidin-3-yl)feny1]- 2-( 2-f1uorfeny1)acetamid, hydrochlorid, ESI 450,
2-(3-am i nomethy1fenoxy)-N-(3-methoxy-4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]- 2-(2-f1uorfeny1)acetamid, hydrochlorid, ESI 478.
Příklad 9a ( 2S)-2 - ( 3-Am inoethy1 fenylami no)-N-(4- ( 2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetmid, hydrochlorid, ESI 443, se připraví podle následujícího schéma:
• 9 4 04 0 ·· 0« «0 * *»·0 9 9 «
9 9 4· 4 9 9
40 00 0·· 0 0 • 4««« 4000
00 00 «0 ·0
Příklad ÍO
Následující sloučenina se získá obdobně jako podle příkladu 3= 2-(3-am i di nofenoxy)- N - [ 4 - (2-oxopi pera2 in-l-yl)fenyl3-2-fenylacetaid, diformát, ESI 444.
Př í k1ad 1Oa
2-(3-Aaidinofenoxy)-N-[3-karboxymethoxy-4-(2-oxopiperidin-1-y1)feny1]-2-fenylacetaid se připraví podle schéma:
.O
O *· «♦*· • · · • · « * « · • « · »« * ·· ·♦ • 999 99
9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 •9 9· 99 ·· ···· ··
Následující sloučeniny se získají obdobně:
2- (3-am id inofenoxy)- N - [3-ethoxykarbonylmethoxy-4- ( 2-oxopi per i din-1-yl)fenyl3-2-feny1acetraid, acetát, ESI 545,
- ( 3-am i d i nofenoxy)-N-[3-ethoxykarbonylmethoxy-4-(2-oxopi per i din-1-yl)fenyl3valeramid, acetát, ESI 511,
3- (3-am idinofenoxy)-N-[3-karboxymethoxy-4-í 2-oxopiper idi η-1 -yl)fenyl3valeramid, acetát, ESI 483,
3-(3-am i di nofenoxy)-N-[3-karboxymethoxy-4- ( 2-oxopiper idin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, acetát, ESI 517.
Příklad 11
Příprava meziproduktu
11.1 l-(4-Ami nofenyl)-1H-pyrazin-2-on
F
Ethanol ·» «· ·« ·· «φ»· ♦ · ·····«· f • · * · A ·· ··· ♦ <· ♦·«· ···· • A * »· ♦ ♦ ·♦ ·Α
11.2
1-(4- Am 1 no - 2, 5 - d i me tby 1 f eny 1) p i pex* i d i n - 2 - on
H,
Pd/C
- H „-^v Λά
11.3 1 -(4-Ami no-3-methylfenyl)piperidin-2-on
11.4 1 - ( 5-Aminopyridin-2-yl)piperidin-2-on
·* ··♦· ♦♦ ·· ·· • *·»··»· « • ! .* · · ·· ♦ · · • i · ··*·»»♦· · • · · ** *·
11.5 1 - ( 4 - Am i nofflethyl fenyl) pi per i ri i r»-2- on.
N O
H
Cs,CO
DMF
O
H,. Ra-Ni UN
NHJMeOH
O
N
H2 H2N Pd/C
N
Kl, 145°C prášková Cu, K2CO3
11.7 1 -(3-Am i no-6-ethylfenyl)pyrrolid i n-2-on
O 1. DMF/reflux
NH,
2. NaOH
OH
SOCI,
O
HNO3 65%
o
H,
O,N' 'N\ H2SO4 95-98% 2
Pd/C ·· <*<«
999· fc • * · ♦ fcfc • fcfc fcfcfc • fc « fcfc fcfc fc fcfc · • fc fcfc • fcfc » • fcfc · • fc fcfc • · fc «
11.8 2-< 4-Aaino-2-trifluormethylfenyl)-2-azabicyklo[ 2.2.23 oktan- 3- on
11.9 i-( 4-Amino-3-chlorfenyl)pyrrolidin-2-on
Cl
Pd/C
O
11.10 1-(4-Ani no-2-tri f1uormethylř enyl)piperi di n-2-on •4 ··*♦ • 9 999 • 9 99
9 «φφ# 99 »99 · 9 99 9 9 9 • 99 > 9 9 9 9 99
9 99 99 99 9 9
11.11 3 - ( 4-Aaino-2-methylfenyl)- 1,3-oxazinan-2-on
11.12 4-(4-Α» inofeny1)morfo1 in-3-on
NO.
KMnO4, CH2C12 N02
-----benzyiíriethylammonium chloride
H2
Pd/C
O N * 0 · < * · « » ·» ·«(·
11.13 1-(4-Aminořeny1)pyridin-2-on
11.14 l-(4-Ami no-2-methylfenyl)piperidin-2-on
11.15 1 -(4-Aminořeny1)-ΙΗ-pyridin-4-on
H,
H2N
Ra-Nt
Cl
'0 * ·«· ·<»·
11.16 1-(4-Aminofenyl)-4-terč-butoxykarbonylpi perazin-2-on
F
JV
Pd/C
nh2
BoCjO
TEA
nh2
11.17 l-(3-Am inofenyl)pieridi n-2-on
11.18 1-(4-Aminofenyl)-2-kaprolaktam
O
H,
KMnO4, CH2CI2
NO
benzyltriethylammonium chlorid.
•O
Ra-Ni
·· ···· ·« ·« ·· ··»· • * · · 9 9 9 9 9 9 • 99 9 9 99 999
9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · • « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 < *· 99 99 99
11.19 1-(4-Am i no-3-F1uorf eny 1)pi er idin-2-on
11.20 1 -< 4-Amino-2-fluorfenyl)pieridin-2-on
F
no2
h2
Pd/C
11.21 1 -(4-Amino-2-fluor)-2-kaprolektám
♦ < ··«» ··> ·«»·
11.22 2-( 2-F1uorfeny1)-3-(3-kyanfenyl)propionová kyselina
F
ŮOH, Κ,Ο ---methanol
Následující příklady blíže objasňují, nijak věak neomezují, farmaceutické prostředky podle vynálezu:
Příklad A: Injekční ampulky
Roztok 1OO g účinné látky obecného vzorce I a 5 g di natři umhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody uprav! 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampuli, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se ÍOO g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C: Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatrium- 82 ·· φφφφ ·· φφ φφ φφφφ φ · « φφφ» φφ φ • · · φ φ φφ φφφ φ φφ φφ φφ φφφ φ φ • Φφ φφφ» φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φφ hydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O, 1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku se může používat například jako očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaše1iny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad F- Povlečené tablety
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G: Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné 1átky obecného vzorce I.
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje, plní se do ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uza·· ···· • · · • · · • · · • · · ·· · • ·
vře, Každá aropule obsahuje 10 rog účinné látky.
Prňroys1ová využi te1nost
Derivát fenylu jakožto inhibitor koagulačního faktoru Xa a koagulačního faktoru Vila pro výrobu léčiv pro ošetřování a předcházení tromboerobolickýro nemocem a pro ošetřování nádorových onemocnění.

Claims (25)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY 1. Derivát fenylu obecného vzorce I kde znamená
    -RA- skupinu CN, -CO-N(R3)2, - [ CC R4) 2 jnN< R3) 2 , -C(=NH)-NH2 nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou C(=O)R3, COOR3, OR3, OCOR3, OCOOR3 nebo obvyklou skupinou chrání ci aminoskupinu nebo znamená skupinu vzorce {
    Λο
    HN nebo
    N:
    CH,
    R2 atom vodíku, Hal, skupinu A, OR3, N(R3)2, NO2,
    CON<R3)2, -ECCR4)23n-Ar, - £CCR4)23n-Het nebo
    CN. COOR3, -£C(R4)23n-cyk1oalkyl,
    R3 atom vodíku, skupinu A, - £CCR4)z 3n-Ar, - £CCR4)23n-Het nebo - £C( R4)23n-cyk1oalky1,
    R4 atom vodíku nebo skupinu A,
    W skupinu -C(R3)2, -£C(R3)232, -OCCR3)2 nebo -NR3C(R3)2,
    X skupinu -CONR3-, -CONR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3-,
    -C(R4)2NR3C(R4)2-, -C(R4)2O- nebo -C(R4)20C<R4)2-,
    Y skupinu alkylenovou, cykloalkylenovou, Het-diylovou nebo Ar-d i y1ovou,
    T skupinu -OR3, -N(R3)2, monocyk1 ickou nebo bicykl ickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním aš čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, -[C{R4)23n-Ar, -[C(R4)23n-Het,
    -[CíR4)23n~cyk1oalky1, OR3, N(R3>2, N02, CN, COOR3, CON(R3>2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, 502NR3, S(0)BA a/nebo oxoskupinu,
    A nerozvětvenou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku, přičemš jedna nebo dvě skupiny methylenové jsou popřípadě nahrazeny atomem kyslíku nebo atomem síry nebo skupinami -CH=CH- a/nebo přídavně jeden aš sedm atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru,
    Ar skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, přičemš kašdá tato skupina je nesubstituovaná nebo je monosubstituovanou, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem Hal nebo skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SOaNR4, S(O)WA, -[CíR4)2lnCOOR3 nebo -0[CíR4)2Jo-COOR3,
    Het monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyk1 ickou skupinu s jedním aš čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujíciho Hal, A, -[C(R4)23n-Ar, -[CíR4)23n-Heť , -[CíR4)23n-cykloalkyl,
    OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3S02A, COR3, SOaNR3, SÍOJmA a/nebo oxoskupinu,
    Heť monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním aš čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OR3, N(R3>2, NO2, • Φ φφφ φ φ φ · « ·· ·· • · · · • φ ·· • · φ · φ φ φ φφ ·· • · • · · • · · • · ·
    CN, COOR3, C0N(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)»A a/nebo oxoskupinu, • φφ ·
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, ni a n vědy na sobě nezávisle O, 1 nebo 2, o 1, 2 nebo 3, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  2. 2. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená R2 atom vodíku, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  3. 3. Derivát fenylu podle nároku í obecného vzorce I, kde znamená
    R1 skupinu ~ C( = NH) - NH2, která nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná hydroxylovou skupinou nebo znamená a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  4. 4. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou
    A, OR4 nebo O-[ C( R4 ) 2 3© - COOR3 , a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizoaery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  5. 5. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    Het monocyk1 ickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden až dva atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je monosubst ituovaná nebo disubstituovaná skupinou A nebo oxoskupinou, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  6. 6. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    W skupinu -0C(R3>2- nebo -NR3C(R3)2‘, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  7. 7. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená.
    W skupinu -0C(R3>2- nebo -NR3C(R3)2-,
    R3 atom vodíku, skupinu A nebo -(CH2>n-Ar,
    Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo 0-tC(R4)zlo-COOR3, n 0 nebo 1, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  8. 8. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    W skupinu -OCHR3- nebo -NHCHR3-,
    R3 atom vodíku, skupinu A nebo -£CH2)r»-Ar,
    Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo O-£ Cí R4) z lo-COOR3 n 0 nebo 1, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
    • » » « • · • · • ·
  9. 9. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    X skupinu CONH nebo C0NH(CH2)2, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizoffiery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  10. 10. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    Y skupinu alkylenovou nebo Ar-diylovou,
    Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo O-[C(R4)23o-COOR3, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  11. 11. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    T skupinu NÍR3' >2. monocyk1 ickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden aě dva atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A a/nebo oxoskupinou,
    R3’ atom vodíku nebo skupinu A, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  12. 12. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 skupinu -C(=NH)-ΝΗ2» která nesubstituovaná nebo je monosubst i tuovaná hydroxylovou skupinou nebo znamená
    R3 atom vodíku, • · · · • * ·· ··
    R3 atom vodíku, skupinu A nebo -(CH2>n“Ar,
    R4 atom vodíku nebo skupinu A,
    W skupinu -OC(R3)2- nebo -NR3C(R3)2~ ,
    X skupinu CONH nebo C0NH<CH2>2,
    Y skupinu alkylenovou nebo Ar-diylovou,
    T skupinu N<R3’)2, monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu, která obsahuje jeden až dva atomy dusíku a/nebo kyslíku, která je monosubstituovaná nebo disubstituovaná skupinou A a/nebo oxoskupinou,
    R3' atom vodíku nebo skupinu A,
    Ar skupinu fenylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo 0-í C( R4 ) 2 3o -COOR3
    A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s i až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, n O nebo 1, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsi v jakémkoliv poměru.
  13. 13. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 skupinu -C(=NH)-NH2, která nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná hydroxylovou skupinou nebo znamená
    R2 atom vodíku, R3 atom vodíku, skupinu A nebo -(CHžln R4 atom vodíku nebo skupinu A, H skupinu -0C<R3)2- nebo -NR3C(R3)2- , X skupinu CONH nebo C0NH(CH2>2,
    Y skupinu alkylenovou nebo Ar-diylovou, ·· 9999
    T dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu fflorfo1in-4-ylovou, 2-oxopiperidin-l-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1 -ylovou, 5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-ylovou, 2-oxo-1H-pyridin-1-ylovou, 3-oxoraorfolin-4-ylovou, 4-oxo-ΙΗ-pyri din-1-ylovou, 2,6-dioxopíperidin-1-ylovou, 2-oxopiperazin-1-ylovou, 2, 5-dioxopyrro1idin-1-ylovou, 2-oxo-l,3-oxazolidin-3-ylovou, 2-oxo-1,3-oxazolidin-3-ylovou, 2-azabicyklot2.2.21oktan-3-on-2-ylovou nebo 3-oxo-2H-pyridazin-2-ylovou,
    Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je aonosubstituovaná nebo disubstítuovaná atomem Hal, skupinou A, OR4 nebo O-[C(R4)23o -COOR3
    A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, n O nebo 1, a jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  14. 14. Derivát fenylu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    R1 skupinu CH, NH2, COHA2, CH2NH2, CH2CH2NH2. -C(=NH)-NH2, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná skupinou hydroxylovou, COOR3, OCOA nebo OCOOA nebo znamená
    R2 atom vodíku nebo fluoru,
    R3 atom vodíku, skupinu A, -(CH2)n-Ar nebo thienylovou,
    R4 atom vodíku nebo skupinu A,
    W skupinu -C(R3)2~, -0C(R3)2_, -NR3C(R3)2,
    X skupinu CONH, CONHCCIfe), C0NH(CH2>2, CH2O nebo CH2OCH2,
    Y skupinu alkylenovou, Ar-diylovou nebo pyridindiylovou,
    T dimethylaminoskupinu, diethylaminoskupinu, skupinu morfo*· ····
    1in-4-ylovou, 2-oxopiperidin-1-ylovou, 2-oxopyrrolidin-1 -ylovou, 5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-ylovou, 2-oxo-lH-pyridin-1-ylovou, 3-oxomorfolin-4-ylovou, 4-oxo-1H-pyri din-1-ylovou, 2,6-dioxopiperidin-1-ylovou, 2-oxopiperaziη-1 -ylovou, 2, 5-dioxopyrrolidin-1-ylovou, 2-oxo-l,3-oxazo1idin-3-ylovou, 3-oxo-2H-pyr i daz i n-2-y1ovou, 2-kapro1aktam-1-ylovou, 2-oxo-1,3-oxazinan-3-ylovou nebo 2-azabicyklo[2.2.23oktan-3-on-2-ylovou,
    Ar skupinu fenylovou, který je nesubstituovaná nebo je aonosufostituovaná nebo disubstituovaná atomem Hal, skupinou trifluormethylovou. A, OA, methoxykarbonylmethoxyskupinou, ethoxykarbonylmethoxyskupinou nebo karboxymethoxyskupinou,
    A nerozvětvenou nebo rozvětvenou skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž jeden až sedm atomů vodíku je popřípadě nahrazeno atomy fluoru, n 0 nebo 1;
    a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery a jejich směsi v jakémkoliv poměru.
  15. 15. Derivát fenylu pod nároku 1 obecného vzorce I, vybraný ze souboru zahrnujícího
    2-< 3-amidinofenoxy)-N-(4-morfolin-4-ylfenyl)valeramid,
    2 - ( 3-amidinofenoxy)-N-(4-morfolin-4-ylfenyl)-2-fenylacetamid,
    2-< 3-amidinofenylamino)-N-(4-dimethylaminofenyl)-4-methylvaleramid,
    2 - ( 3-amidinofenylamino)-N-(4-morfolin-4-ylfenyl)-2-fenylácetamid,
    2-í 3-amidinofenoxy)-Ν-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2 - (3-am idinof enoxy)- Ν-E 4-< 2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetami d,
    2-(3-amidinof enoxy)-Ν-E 4-(2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl3 valeramid, 2-(3-am i d i nofenoxy)-N-£ 4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 valérami d, 2-(3-ami dinofenoxy)-N-£ 4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2 - ( 3-am i di nofenoxy)-N-£ 4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenyl3-2-fenyl• · . · · · · · « · · *· <
    ·« «»·· , · · « »· ♦· acetamid,
    2-(3-am i dinofenoxy)-M-£ 4-(4-oxo-IH-pyri di η-1 -y1)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-(N-hydroxyamidino)fenoxy)- N-£ 4-( 2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-H-£4-(2,6-dioxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-feny1acetam i d,
    2-(3-am idinofenoxy)-N-[4-(3-oxo-1H-piperazin-1 -yl)fenyl3 -2 - fenylacetamid,
    2-(3-ara idinofenoxy)-N-[2-f1uor-4-(2-oxo-1H-pyridin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-£4-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl 3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-H-£5-(2-oxopiperidin-1-yl)pyridin-2-yl 3 -2-feny1acetam i d,
    2-(3-amidinofenoxy)- N- £ 4 - (2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)fenyl 3-2fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-£ 4-(2-oxo-IH-pyridin-1-yl)benzyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)benzyl3-2-fenyl acetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)- H-£ 4-(2-oxopiperidin-1-y1)butyl3-2-feny1 acetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-£ 4-(3-oxo-2H-pyridazi n-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-y1)fenyl1 -2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)- N - ( 4-dimetbylaminobenzyl)-2-fenylacetamid, 2-(3-am idi nofenoxy)-N-£ 3-(morfolin-4-yl)propyl3-2-fenylacetam i d,
    2-(3-am idi nofenoxy)-N-[3-(piperidin-1-y1)propyl3-2-fenylacetam i d,
    2-(3-am idi nofenoxy)-N-(4-di methylam inofenyl)- 2-fenylácetam i d, 2-(3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2-(3-am idinofenylam i no)-N-£ 2-(morfolin-4-yl)ethyl 3-2-fenyl9 9 • 9
    9 9
    99 99*9 • 9
    9 9 acetamid,
    2- (3-ami dinofeny1amino)- N - (4-dimethylam i nobenzyl)-2-fenylacetamid,
    2-(3-am idinofenylam i no)-N-[3-< morfolin-4-yl)propyl]-2-fenyl acetamid,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-[3-(piperidin-l-yl)propyl3-2-fenylacetam i d,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-C2-(morfolin-4-yl)ethyl 3valeram i d,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-( 4-dimethylaminobenzyl)valeramid,
    2 - (3-amidinofenoxy)-N-[3-(morfolin-4-yl)propyl3valeramid,
    2-(3-ara i dinofenoxy)-N-13-( piperidin-1-yl)propyl3 valeramid,
    2-(3-am i nokarbony1fenoxy)-N-í 4-(2-oxopi peri din-1 -y1)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbony1fenoxy)-N-[2-(morfolin-4-yl)ethyl 3-2-fenyl acetam i d,
    2-(3-aminokarbony1fenoxy)- N - ( 4-dimethylaminobenzyl)-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbony1fenoxy)-N-[3-( morfolin-4-yl)propyl3-2-fenyl acetamid,
    2-(3-aminokarbony1fenoxy)-N-[3-í piperidin-1-yl)propyl3-2-feny 1 acetam i d,
    2-í 3-amidinofenoxy)- N- ( 4-morfolin-4-ylbenzyl)valeramid,
    2 - ( 3-amidinofenoxy)-N - ( 4-morfolin-4-ylbenzyl)-2-fenylacetamíd, 2 - ( 3-amidinofenoxy)-N-[4-(3-oxomorfolin-4-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-[3-< 2-oxopiper idin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2 - (3-amidinofenoxy)-N-[3-methyl -4-(2-oxopiperidiη-1-y1)fenyl3 -2-feny1ace tam i d, (2R)-2-(3-amidinofenoxy)- N - ( 4 - (2-oxopiperidi η-1-y1)fenyl3 valerara i d,
    2-{3-amidinof enoxy)-N-í 2-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3 -2-fenylacetamíd,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-[2-fluor-4- ( 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-feny1acetam i d,
    2 - (3-am idinofenoxy)-N-[3-methyl - 4 - ( 2-kaprolaktam-1 -yl)fenyl3 •9 Φ9*Φ
    Φ Φ * • Φ ·
    Φ Φ »
    9 9 Φ * ·« 99 φφ φ · valeramid,
    2-(3-am idinofenoxy)-Ν-[3-methyl -4-(2-oxopi peridin-1 - yl )feny 1 3 valeram i d,
    2- ( 3-am idinofenoxy)-N-£3-fluor-4-(2-oxopi peridi n-1-yl)fenyl 3valeramid,
    2-(3-amidinofenoxy)- N - £ 4- (2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3acetamid, 2-(2-am i di nofenoxy)-Ν-I4-(2-oxopi peri di η-1-y1)fenyl 3 -2-fenylacetamid,
    2 -( 4-amidinofenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3-2-fenylacetam i d,
    2 - ( 3-amidi nofenyl)- Ν - E 4- (2-oxopiperidin-i-yl)fenylIpropionami d,
    2 - ( 3-amidinofenoxy)-Ν-E 3-fluor-4-(2-oxopiper idin-1 - yl )fenyl]-2-fenylacetamid,
    3 - ( 3-am idi nofenyl) -N-[3-methyl -4-(2-oxopi per idin-1 -yl)fenyl3 propionam i d, (2S)-2 -( 3-amidinofenoxy)-N-£3-fluor-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3valeramid,
    2 - ( 3-am idi nofenoxy)- Ν - £ 3-methyl -4-(2-kaprolaktara-1-y1)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2 - ( 3-am idinofenylmethyl)-N-E4-Í 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 va1eram id,
    2 - ( 3-amidinofenylmethyl)-N-£3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)feny13 valeramid,
    2 -( 3-amidinofenoxy)-N-£ 4-(2-oxopSperazin-1 -y1)fenyl 3 valeramid, (2S)-2 - ( 3-amidi nofenoxy)-N-£ 4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 valeramid, (2S)-2 - ( 3-amidinofenoxy)-N-£3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl!va1eram i d,
    2-(3-amidinofenoxy)-Ν-E 3-methyl-4-(2-oxopiperidin-i-yl)fenyl1 -4-raethylvaleramid,
    2-(3-amidinofenoxy)-Ν-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-4-methylvaleramid, (2R)-2-(3-am idinofenoxy)-Ν-E 4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl]va1eram i d,
    2 - ( 3-ami dinof enoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3 propion95 • · ♦ * • · • A ««·* • r · * • ♦ 9 · • · ·· « « · ♦ · • · · · ·· ·· ** ··*· «· • · ·· amid,
    2 - ( 3-affiidi nofenoxy)-N-[3-methyl-A-(2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3 prop i onam i d,
    2 - ( 3-am idi nof enoxy)- N - [ 4 - (2-oxopiperi din-1 -y1)fenyl Ibutyram id, 2 - ( 3-amidi nofenoxy)-N-[3-methy1-4-(2-oxopiperidi η-1 - y1)fenyl3 butyramid, (2S)-2 - ( 3-amidinofenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)f enyl3valeramid,
    2 - ( 3-am idinofenoxy)-N-[4-(2-oxopyridin-1-yl)fenyl3valéramid,
    2 - ( 3-am idi nofenoxy)-N-[2,5-dimethyl-4-(2-oxopiper idi η-1 -yl)fenyl3val éramid,
    2 - ( 3-am idi nofenoxy)-N-[3-methy1-4-(2-oxopyrrolidin-i-yl)fenyl 3-2-fenylacetam id,
    2 - ( 3-am i dinofenoxy)-N-(3-methyl - 4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl 3 va 1 er am i d,
    2 - ( 3 - am idinofenoxy)-N-[2-methyl - 4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3 valéramid,
    2- ( 3-amidinofenoxy)-N-(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,2' -bipyridinyl-5’-yl)valeramíd,
    2 - ( 3-amidinofenoxy)-N-[2-methyl - 4-(2-oxopiperi din-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2 - ( 3-am i dinofenoxy)-N-(2-oxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H-1,2’ -bipyridinyl -5'-yl)-2-fenylacetamid,
    2 - [ ( 3 - N-methoxykarbonylam i dino)fenoxy)-N-[4- ( 2-oxopiper i di n-1-yl)fenyl3 valéramid,
    2- ( 3-am i dinofenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxopyrrolídin-l-yl)fenyl3 valeram id,
    2 - ( 3-amidinofenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2- ( 3-amidinofenoxy)-N-[4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3 kaproamid, 2- ( 3-amidinofenoxy)-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3butyramid,
    2- ( 3-am i di nofenoxy)-N-t 4-(2-oxopi per idi η-1-y1)fenyl3-3-methy1 butyram i d,
    2 - ( 3-am idi nofenoxy)-N-[4-ethy1 - 3-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 va1eram i d, • · · ·
    2-(3-am i dinofenoxy)-N-[3-fluor-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl]valeramid,
    2- (3-am idi nofenoxy)-N-[3-f1uor-4-(2-kaprolaktam-í-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, acetát,
    2 - ( 3-amidinof enoxy]-N-[4-(2,6-dioxopi per idin-1 -y1)fenyl3 valeramid,
    3 - ( 3-am i dinofeny1]-N-[ 4- (2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3-2-fenylprop i onam i d,
    3- ( 3-amidinofenyl]-N-[3-methyl- 4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl 3 -2-fenylpropionamid,
    2 - ( 3-am i dinofenoxy3 -N-[3-methoxy-4-(2, 5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 valeramid,
    1-(4-(2-(3-amidinofenoxy)pentylamino]fenyl)piperidin-2-on, l-(4-[2-(3-am i di nofenoxy)pentylamino!-2-methylfenyl)pi peri d i n-2-on,
    1- (4-[2-(3-amidinofenoxy)-2-fenylethoxy]fenyl)piperidi n-2-on,
    2- (3-amidinofenoxy]-N-[3-(2-oxopiperidin-1-yl)propyl]-2-fenylacetamid,
    2-[(3-N-ethoxykarbonylamidino)fenoxy3 -N-[4 - (2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl]valeramid,
    2-í(3-N-methoxykarbonylaraidino)fenoxy]-N-[4-( 2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(( 3-N-ethoxykarbonylamidino)fenoxy]-N-[4- ( 2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-4-methy1 valéramid,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetam i d,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-4-methylvaleramid,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopi peridi η-1-yl)fenyl3-2-(2-f1uorfenyl)acetam i d,
    2 - ( 3-amidinofenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl3 acetam i d.
    • · (2S)-2-(3-a» idinofenylam ino)- N-[4-( 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl 3 - 2-fenylacetamid, (2S)-2-(3-am idi nofenylam i no)- N - E3-methyl -4 - ( 2-oxopi peri di n - 1-yl)fenyl3-2-f enylácetamid, (2S)-2-(3-amidinofenylam ino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3 -2-fenylacetamid,
    2 - (3-amidinofenylamino)-N-£4-(2-oxopi peridi η-1-y1)fenyl3 kaproam i d,
    2-(3-amidi nofenylamino)- N-£ 3-methyl -4-(2-oxopiperidin-1 - yl ) f enyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, (2S)-2-< 2-am idi nofenylam i no)-N-[4-(2-oxopi peridiη-1-yl)fenyl 3 -2-fenylacetamid, (2R)-2-(2-amidinofenylamino)-N-14-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3 -2-fenylacetamid, (2S)-2-(3-amidinofenylamino)-N-[3-fluor-4- ( 2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenylam ino)- N-£ 4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-(3-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-amidinofenylamino)- N-[3-fluor-4- ( 2-oxopiperidi η-1 - yl) fenyl3-2-(3-fluorfenyl)acetamid, (2R)-2-(3-am idi nofenylamino)-N-£ 3-methyl -4 - ( 2-oxopi peridi n-i -yl)fenyl3-4-methylvaleramid,
    2-(3-am idi nořenylam ino)-N-£4-(2-oxopi peridi n-i-yl)fenyl1valeramid, (2R)-2-(3-amidinofenylamino)- N - £4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3 -4-methylvaleramid, (2R)-2-(3-am idinofenylamino)-N-£4-(2-kaprolaktam-1-y1)fenyl 3 -4-methylvaleramid,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-£3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl) fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-amidinofenylamino)-N-[3-methyl - 4- ( 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, (2R)-2-í 3-amidinof enylamino)-N-£3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-4-methylvaleramid,
    2-(3-ami dinofeny1am i no)-N-[4-(2-oxopi peri di n-í-yl)fenyl3-4-tri fluor-3-methylbutyramid, • · · · • · • ·· · í 2S)-2-(3-ami di nofenylam i no)-H-[4-(2-oxopiper idin-l-yl)benzyl 1-2-fenylacetamid, (2S)- 2 - ( 3-amidi nofeny1am ino)-N-[4-(3-oxo-2-azabi cyk1 of 2.2.2]okt-2-yl)fenyl1-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenylami no)- N-[3-tri f1uormethyl-4-(3-oxo-2-aza-bi cyk1o[2.2.2]okt- 2-yl)fenyl3 -2 - fenylacetamid,
    2- (3-am idi nofenylam i no)-N-methyl -N-14 - ( 2-oxopiper idin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-14-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 valeramid,
    2 - (3-aminokarbonylfenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 1-2-fenylacetamid,
    2-(3-am inokarbony1fenoxy)-N-[4-(2-oxo-IH-pyridin-1-yl)benzyl 3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-[4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2- (3-aminokarbonylfenylam ino)-N-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    3- (3-ami nokarbonylfenyl)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]propionamid,
    2-(3-aminokarbony1fenoxy)-N-[4-(2-oxo-ΙΗ-pyridin-1-y1)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-[3-methyl-4- (2-oxopiperidin-í-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-[4-(4-oxo-4H-pyridin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbonylfenylam ino)-H-[4-(2-oxopiperidin-i-yl)fenyl]acetamid, (2S)-2-(3-aminokarbonylfenylamino)-H-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin -1-yl) fenyl1-2-fenylacetamid, (2S)-2-(3-am inokarbonylfenylamíno)-N-[4- ( 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid, (2R)-2-(3-am inokarbony1feny1amino)-N-[4 - ( 2-oxopi peri din-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)-2-(3-am inokarbonylfenylamino)-N-[4- ( 2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3-2-fenylacetamid, ·· ···· ·· ·· ·· ···· • · · · · · · · · · • · · · · ·· · · ·
    2- ( 3-aminokarbonylfenylamino)- N-[4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl]-2-(2-fluorfenyllacetamid,
    2 - ( 3-am i nokarbonylfeny1am i no)-N-[4-(2-oxopiper idin-l-yl)feny 1 3-2-(2-thi enyl)acetamid,
    2- ( 4-am inokarbonylfenoxy)-N~ [4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2-(2-ami nokarbonylfenoxy)-N-C 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2- ( 3-aminokarbonylfenoxy)- N-[2-fluor-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminokarbonylfenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)- 2 - ( 2-aminokarbonylfenyl)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3-2-fenylacetamid, (2R)-2-(2-am inokarbonylfenyl)- N-[4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2 - ( 3-am inokarbonylfenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1 -yl) fenyl]-2-fenylacetamid, (2S)-2-(3-aminokarbonylfenylamino)- N- [ 4- (2-oxopyridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-ami nokarbonylfenylamino)-N-[4-(2-oxopi peridin-1-y1)fenyl3 valeramid,
    2 - ( 3-aminokarbonyl-4-fluorfenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-( 3-aminokarbonylfenylamino)-N-[3-trifluormethyl-4-( 3-oxo-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2 - (3-N, N-diethylaminokarbonylfenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2- ( 3-aminokarbonylfenoxy)- N- [ 4- (2-oxopiperazin-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid,
    2-[3- ( N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[4-í 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-( N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-[3 -( N-hydroxyam idino)fenyl1-N-[4-(2-oxopiperidin - 1 - yl)f eny1]prop i onam i d,
    100 ·« ·· ·· • · · · fcfc • · ·· · ·
    2-13-( N-hydroxyamidi no)fenylamino]- Ν - 14- (2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl1acetamid,
    2-[3 - ( N-hydroxyamidino)fenoxy]- N-[4-(2-oxopiperidin- 1 - yl)fenyl1 valeramid, (2R) -2- [3- ( N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[4-( 2-kaprolaktam-1 -yl)fenyl]-2-fenylacetamid,
    2-[3 - ( N-hydroxyamidino)fenylam ino]-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1-2-(2-trifluormethylfenyl)acetamid,
    2- [3 - ( N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[3-methyl-4-(2-oxopi peri din-l-yl)fenyl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-[3-( N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2-thienyl)acetamid,
    2- (3-( N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl]valeramid, (2S)-2-[3-(N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[3-fluor-4-(2-oxopi per i din- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    3- 13- ( N-hydroxyamidino)fenyl3-N-13-methyl-4-(2-oxopiperidin- 1-yl)f enyl3 propionamid, (2S)-2-C3-Í N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[4-(2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-4-methylvaleramid,
    2-[3-(N-hydroxyamidino)fenoxy3-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3valeramid,
    2-[3 - ( N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-14-(2-oxo-l-H-pyrazin-1-yl)fenylIvaleramid, (2S)-2-[3-(N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[4- ( 2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ( 2R)-2-13-( N-hydroxyamidino)fenylamino]- N - [ 4-(2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-4-methylvaleramid,
    2-[3-(N-hydroxyamidino)fenylamino]-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]valeramid,
    2-13-( N-hydroxyamidino) fenyl amino] - N - [ 3-methyl -4-(. 2-oxopi peridin-l-yl)fenyl3-4-methylvaleramid,
    2-[3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-[4-(2-oxopyridin-l-yl)fenyl3valeramid, (2R)-2-[3-(N-hydroxyamidino)fenylamino)-N-[4- ( 2-kaprolaktam-1 -y1)fenyl3 -4-methylvaleram i d,
    101 • · ··· · ·· ··· · (2R)-2-13-(Ν-hydroxyamidino)fenoxy]-Ν-í 4- ( 2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3 valeramid, (2S)-2-[3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-[4-( 2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl1valeramid,
    2-E 3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]- N - C 4- ( 2-oxopi peridin-1 - y 1 )fenyl]-4-methylvaleramid,
    2-[3-(N-hydroxyamidino)fenylamino!-N-[4-( 2-oxopi peridin-1 -yl)fenyl3-3-methyl-4-tri fluorbutyramid, (2S)-2-[3 - (N-hydroxyamidino)fenylamino3-N-£ 4-(2-oxopiper idin- 1-yl)benzyl3-2-fenylacetamid, (2S)-2-[3-(N-hydroxyamidino)fenylamino] -N-£ 4- ( 3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)f enyl3-2-fenylacetamid,
    2- £3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-£4-( 2-oxopiperidin-I-yl)fenylIbutyramid,
    2-[3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-Ν-£4-( 2-oxopiperidin-1 -yl)f eny1]prop i onam i d,
    2- C3-(N-hydroxyamidino)fenylamino3 -N-[3-trifluormethyl-4-(3-oxo-2-azabicyklo£2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    3- £3-(N-hydroxyamidino)fenyl1-N-E4-Í2-oxopiperidin-1-yl) fenyl3-2-fenylpropionamid,
    3-E3-(N-hydroxyamidino)fenyl1 -Ν-£ 3-methyl-4- ( 2-oxopiperidin- 1-yl)fenyl3-2-fenylpropionamid,
    1- (4-£2-(3-(N-hydroxyamidino)fenoxy)-2-fenylethoxy3 fenyl1 P i per i d i n-2-on,
    2- £3-(N-methoxykarbonyloxyamidino)fenoxy]-N-[4-(2-oxopiperi din-l-yl)fenyl3 valeramid,
    2-E 3-(N-ethoxykarbonyloxyamidino)fenoxy3 -Ν-E 4 - ( 2-oxopiperi din-l-yl)fenyl]valeramid, (2S)-2-E3-(N-ethoxykarbony1oxyamidino)fenylamino]-Ν-E 4 - ( 2-oxopiper idin- 1-yl)fenyl]-4-methylvaleramid,
    2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£3-methyl -4-<2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2- (3-aminomethylfenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid, hydrochlorid,
    2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1 2-(2-f1uorfeny1)acetam i d,
    102 φ φ * φ φ φ φφφ φ
    ΦΦ φφφφ • · · · · φ · φ φ φ · • Φ φ ΦΦ ΦΦ · · ··
    3 - ( 3-am inomethylfenyl)- Ν - [ 4 - ( 2-oxopiperidin-1 - yl )fenyl]proPionam i d,
    2- ( 3-aminomethylfenylami no)-N - £4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3 acetamid,
    2 - (3-ami nomethylfenoxy)-N-£ 4-(2-oxopi per idin-l-yl)fenyl3 valeramid, (2S)-2 - ( 3-am inomethylfenylam i no)- N-[4-( 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3 -2-fenylacetamid, (2S)-2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- ( 2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3acetamid,
    2 - (3-aminomethylfenylamí no)-N-£ 4-(2-oxopiperidin-l-yl)fenyl3-2-(2-tr i f1uormethy1fenyl)acetamid, (2S)-2-< 3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)f enyl3-2-fenylacetamid, (2R)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin-1-yl)f eny13 -2-feny1ace tam i d,
    2-(3-aminomethylfenylam ino)-Ν-E 4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -2-(2-methylfenyl)acetamid,
    2-(3-aminomethylfenylam ino)-Ν-E 4-(2-kaprolaktam-1-y1)fenyl3 -2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-aminomethylfenylam i no)-Ν - E 3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-y1)fenyl3-2-(2-methylfenyl)acetamid,
    2-(3-aminomethylfenylamino)-N-£3-methyl-4-(2-oxopiper idin-1-y1)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methy1-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 valeramid,
    2-(3-aminomethylfenylamino)-Ν-E4-(2-oxopiperidin-i-yl)fenyl3 -2-(2-thienyl)acetam i d,
    2-(3-aminomethylfenylam ino)-N-£ 3-fluor-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-(3-f1uorfenyl)acetamid, (2Š)-2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-[3-fluor-4-(2-oxopiper i din-l-yl)f enyl3-2-f enylacetamid, (2S)-2-(3-ami nomethylfenylamino)-N-E3-methy1-4-(2-oxopiper i din-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)-2-(2-ami nomethylfenylamino)-N-£4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1 -2-f eny1acetam i d,
    103
    Φ · ···· φφ · φφ φ
    2- ( 2-am i nomethylfenyl)- N-[4-(2-oxopi peri di η-1-y1)fenyl]acetam i d,
    2-(2-aminomethylfenoxy)-N-[4-(2-oxopiperidiη-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid,
    2- ( 4-am i nomethylfenoxy)-N-[4-(2-oxopiperi din-1 -y1)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-ami nomethylfenylami no)- N - [ 4 - (2-oxopi per idin-1 -y1)fenyl3 -2-(3-fluorfenyl)acetam i d,
    2-(3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2R)-2 - ( 3-am inomethylfeny1amino)-N-[3-methyl-4-(2-kaprolaktam- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, < 2R)-2 - ( 2-aminomethylfeny1am ino)-N-[4-(2-oxopiperidi η-1-y1)fenyl3-2-fenylacetamid, ( 2S)-2 - < 3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminomethylfenylami no)-N-[4-(2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl3 -2-cyk1ohexylacetam i d,
    2- (3-am i nomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4 - (2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-cyk1ohexylacetamid,
    2 - (3-aminomethylfenylamino)-N-[4-(2-kaprolaktam-1-yl) fenyl3 4-methylvaleramid, (2R)-2 - ( 3-aminomethylfenylami no)-H-[3-methyl-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid, (2S)-2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-H-[4-(2-oxopyridiη-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminomethylfenylami no)- N - [ 4- (2-oxopiperidin-í-yl)fenyl]valeram id,
    2- ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -4-methylvaleramid, (2R)-2 - ( 3-aminomethylfenylami no)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperi din-l-yl)fenyl3-4-methylvaleramid, ( 2R) -2-(. 3-ami nomethyl feny lam i no) -N - [3 - fluor-4-(2-oxopi per i din-l-yl)fenyl3-4-methylvaleramid, (2R)-2-(3-aminomethylfenylam ino)-N-[4-(2-kaprolaktam-1 -y1)f enyl3-4-methy1valeram i d, ·· ··· ·
    104 • · ··· .···· · · · · • · ♦ ·· 9 9 · · ♦ · (2S)- 2 - (3-am i nomethy1feny1am i no)- N-[2,5-dimethyl-4- ( 2-oxopi per idin-i-yl)f enyl3 - 2 - fenylácetam id,
    2 - ( 3-am i nomethy1 fenylam i no)-N-[3-f1uor-4-(2-oxopiperi din-1 -yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-am inomethy1 fenylamino)-N-[3-methyl-4- (2-kaprolaktaffi-1 -yl)fenyl3-2-(2-fluorf enyl)acetamid,
    2 - £ 3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4 - (2-oxopiperidiη-1 -yl)fenyl3-2-(2,4-di fluorfenyl)acetamid,
    2- ( 3-am inomethy1 fenylamino)- N-[4-í 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl 3-2-(2,4-di fluorfenyl)acetamid, (2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl - 4- ( 2-oxopyrro1idin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)-2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxopiperi 2-( 3-ami nomethyl fenylam i no) - N-methyl-N-[ 4- ( 2-r>vr'-'i ·' ”
    -yl)fenyl1-2-fonylacetam i d
    2- ( 3-aminoethyl feny lam i no) -N-[4-( 2-oxopi per4 nyl3-2-fenylacetamid, hydrochlorid,
    2-(3-aminomethy1fenylamino)- N-[3-methyl-4-(2-oxopyrro1idin- 1-yl)f enyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 -4-tri f1uor-3-methylbutyramid,
    2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(2-oxopiperidin- 1 - yl)benzyl3 -2-fenylacetamid, (2S)-2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(3-oxo-2-azabicykΙοί 2. 2. 23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2 - ( 3-aminomethylfenylam ino)- N-£ 3-fluor-4-(2-oxopyrro1idin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2 - ( 3-aminomethylfenylamino)-N-£4-(2-oxopyrro1idin-l-yl)fenyl 3 -2-fenylacetamid,
    2- ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 -2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2 - ( 3-ami nomethy1 fenylamí no)-N-E4-ethy1-3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, ( 2S)-2 - ( 3-aminomethy1fenylamino)-N-£3-methoxy-4-(3-oxo-2-azabicykloE 2.2.23 okt-2-yl)fenyl3 - 2-feny1acetam id, ····
    105 *
    99 ·*··
    9« 9· ·· « 9 · · «9 «
    9 · 9 9 9 9 9 • · · · · · 9 « • ·· · · · · · • e ♦ · Μ 99
    2-(3-aminomethylf enylamino)-N-í 3-fluor-4-(2-kaprolaktam-1-y1) fenyl1-2-(2-fluořfenyl)acetamid, ( 2S) -2 - ( 3-aminomethyl feny lamino) - N - [ 3 - fluor-4- ( 2-kaprol akt am- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)-2-(3-am inomethylfenylamino)-N-[3-tri fluormethyl- 4- (3-oxo-2-azabicyklot2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4- ( 3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23 okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetaraid, ( 2S)-2 - (3-ami nomethylfenylam ino)-N-[3-methoxy-4-(3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-am inomethylfeny1amino)-N-[3-tri fluormethyl-4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2- ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methoxy-4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl]-2-fenylacetaraid,
    2- ( 3-aminomethylfenylami no)-N-[3-methyl-4- ( 3-oxo-2-azabicyklot 2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-aminomethyl-4-fluorfenylamino)-N-[4-( 2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminomethylfenylami no)-N-[3-methyl-4- (3-oxo-2-azabicyklot2.2.2]okt-2-yl)fenyl)-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-am inomethylfenylamino)-N-[3-chlor-4- ( 2-oxopyrroli di n- 1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2-(3-am inomethylfenylami no)-N-C 3-methoxy-4- ( 2-oxopíperidin- 1-yl)fenyl3-2-(2-f1uorfenyl)acetamid,
    2-(3-am inomethylfenylam i no)-N-13-tri fluormethyl-4-(3-oxo-2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2- (3-ami nomethylfenylamino)-N-[3-tri fluormethyl-4- ( 2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetaraid,
    3- (3-aminomethylfenyl)-N-[4-(2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-feny1propi onam id,
    2- (3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methyl-4- ( 2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    3- (3-ami nomethylfenyl)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-feny1prop i onam i d,
    2-(3-aminomethylfenoxy)-N-13-methyl-4-í 2-kaprolaktam-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    106 « ·· · ···· • « · · • · · ♦··» · » « • · · 9 9 99 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 · 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 99 99 99 99
    3-(3-aminomethy1fenyl) - N-13-methyl-4- ( 2-oxopiperidin-l-yl)fenyl]-2-fenylpropionamid,
    2-(3-aminomethylfenoxy)-N-14 - ( 2-oxopiperidi η-1-y1)fenyl]- 2- ( 2-fluorfenyl)acetamid,
    2- (3-am i noaethy1fenoxy)-N-[3-methyl - 4- (2-oxopi per idi η- 1 -y1)f enyl3-2-(2-fluorfenyl)acetam i d,
    3- (3-am i nomethylfenyl)-N-13-methyl-4-12-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-fenylpropionamid, ( 2S)-2-13-aminomethylfenylam ino)-N-(4-(5, 5-dimethyl-2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)- 2 - (3-affli nomethylfenylam i no)-N-13-methyl-4-(2-oxo-1,3oxazinan-3-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)- 2 - (3-am i nomethylfenylam ino)-N-13-methyl-4- (2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, (2S)- 2 - ( 3-am i noethylfenylam i no)-N-[4-( 2-oxopi per idin-1 -y1)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-(4-( 2-oxopiperazíη-1-yl)fenyl]-2-fenyl acetamid,
    2-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-N-[4-(2, 6-dioxopi per idin- 1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-amidinofenoxy)-N-[4-(2, 6-dioxopiperidíη-1-yl)fenyl1-2-fenylacetamid,
    2-< 3-ami dinofenoxy)-N-C3-tri fluormethyl-4-(2, 6-dioxopiperidin- 1-yl)fenyl3 valeram id,
    2-(3-amídinofenoxy)- N - [3-chlor-4-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl3 valéramid, acetát,
    2-13-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-N-[3-tri fluormethyl - 4-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-valeramid,
    2-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-N-(3-chlor-4-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-valeramid,
    2-[3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)fenoxy]-N-13-methoxy-4-( 2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-valeramid,
    2- (3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-y1)fenoxy]-N-[4- ( 2, 5-dioxopyrrol idin-l-yl)fenyl3-2-valeramid,
    3- (3-amidinofenoxy)-N-(3-chlor-4- ( 2-oxopiper idi η-1-yl)fenyl3 -2-feny1acetam id, • · · · • · • · » ♦♦ ♦ 9 « t
    107 » · · · · 9 99 99
    3-(3-am idinofenoxy)- N - [3-chlor-4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3 valeram i d,
    3-(3-am i dinofenoxy)-N-[3-chlor-4-(2-oxopiperidi η-1 -yl)fenyl]butyramid,
    2- (3-am i dino-4-f1uorfenylami no)- N - [ 4- í 2-oxopi per idin-1-y1)fenyl3-2-fenylacetamid,
    3- (3-am i nomethy1f enyl) - N - [3-methyl-4-(2-oxopi perí din-1-yl)f enyl]-2-(2-fluorfeny1)propionam id,
    3-(3-ami nomethy1 feny1)-N-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2-f1uorfenyl)propionam i d,
    3-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-chlor-4-(2-oxopiperidin-1 -y1)f enyl3-2-(2-fluorfeny1)acetamid,
    3- ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[3-chlor-4-(2-oxopiperidin-1 -yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    3-(3-aminomethylfenoxy)-N-[3-chlor-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    3-(3-aminomethylfenyl)-N-[3-methyl-4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-(2-fluorfeny1)propionamid,
    3-(3-aminomethylfenyl)-N-[3-chlor-4-( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfeny1)propionamid,
    3-(3-aminomethylfeny1am i no)-N-[4-(2,6-dioxopi per idin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid, trifluoracetát, ESI 443,
    2-(3-aminomethylfenylamino)-N-[3-chlor-4-(2,5-dioxopyrroli din-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-(3-aminomethyl-4-fluorfenylamino)-N-[3-methyl-4-(3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23okt-2-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-[3 - ( N-terč-butoxykarbonylam inomethy1)fenylamino!)-N-[3-chlor-4-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-[3-am idinofenoxy)-N-[3-karboxymethoxy-4-(2-oxopiperidi η-1 -yl ) fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-[3-am idi nofenoxy)-N-[3-ethoxykarbony1methoxy-4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3-2-f eny1acetam i d,
    2- [3-ami di nofenoxy)-N-[3-ethoxykarbony1methoxy-4-(2-oxopi peridin-1-yl)fenyl3valeramid,
    3- [3-amidinofenoxy)-N-[3-karboxymethoxy-4-(2-oxopiperidi η-1 -yl)f enyl3 valeram id,
    - 108 ·· 0000 00 *0 ·· 00«0 «· 0 0 0 0 0 0 0 0 000 00 00 000
    000 0000 0 0 00
    00 » 00 0· 00 00
    3 - [ 3-am i dinofenoxy)-N-(3-karboxymethoxy-4-(2-oxopiperi di η-1 -yl)fenyl1-2-fenylacetamid,
    2-E 3-(N-hydroxyam idino)fenoxy]-N-[3-ethoxykarbonylmethoxy-4- ( 2-oxopiperi din-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2-[3-(N-hydroxyamidino)fenoxy]-N-C 3-ethoxykarbonylmethoxy-4- ( 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl3 valeramid,
    2 - ( 3-aminomethy1 fenylamino)-N-[3-methyl - 4 - (3-oxo-2-azabicyklot2.2.23 okt-2-y1)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    2- ( 3-aminomethylfenylamino)-N-[3-methyl-4-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl3-2-(2 - fluorfenyl)acetamid,
    3- ( 3-aminomethylfenylamino)- Ν - [3-methoxy-4-(2-oxopiperidin- 1 - y1)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    3 - ( 3-am inomethylfenylami no)-N-E3-chlor-4-( 2-oxopyrrolidin-1-yl)fenyl3-2-fenylacetamid,
    2 - ( 3-am inomethylfenoxy)-N-[3-methyl-4- (3-oxo-2-azabicyklo[2.2.23 okt-2-y1)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    3 -( 3-aminomethy1 fenylamino)-Ν - E4-(5,5-dimethyl-2-oxopyrro1idin-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetaaid,
    3 - ( 3-aminomethy1fenoxy)-N-E4-Í5,5-dimethyl-2-oxopyrrolidin- 1-yl)fenyl3-2-(2-f1uorfenyl)acetamid,
    2 - ( 3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methyl-4-(2-oxooxazolidin-3-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid,
    3 - (3-aminomethylfenoxy)-N-[3-methoxy-4-(2-oxopiperidi η-1-yl)fenyl3-2-(2-fluorfenyl)acetamid, a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty, stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru.
  16. 16. Způsob přípravy derivátů fenylu obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, vyznačující se tím, že
    a) se sloučeniny uvolňují ze svého funkčního derivátu zpracováním solvolyzačními nebo hydrogenolyzačními činidly za
    i) uvolňování amidinové skupiny z jejího hydroxylového, oxadiazolového nebo oxazolidinonového derivátu hydro• · * · I
    109 ·· ♦··♦ » · ♦ t · ·· genolýzou nebo solvolýzou, i i) náhradou o sobě známé skupiny vodíkem zpracováním solvolyzačními a hydrogeno1yzačni mi činidly nebo uvolněním aminoskupiny, která je chráněna o sobě známou skupinou k ochraně aminoskupiny, nebo
    b) se převádí kyanoskupina na amidinoskupinu, nebo
    c) nechává se reagovat sloučenina obecného vzorce II
    Z - Y - T (II) kde znamená Z skupinu HNR3- nebo HNR3C(R4)z~ a R3, R4 , Y a T mají v nároku 1 uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III chránící aminoskupinu
    R1
    W-Q ( III)
    R2 kde znamená
    R1 skupinu -C(=NH)-NH2, která je monosubstituovaná skupinou C(«O)R3, COOR3, OR3 nebo běžnou skupinou chránící aminoskupinu, nebo znamená skupinu
    Q skupinu -CO-L nebo -C(R4)2-L,
    L· atom chloru, bromu nebo jodu nebo volnou nebo reaktivně funkčně modifikovanou hydroxylovou skupinu a
    R2, R3, R4 a H mají v nároku 1 uvedený význam,
    d) a/nebo se převádí zásada nebo kyselina obecného vzorce I na svoj i sůl.
    • ••9
    110 • 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 99
    9 9 · 9 9 9 9
    99 9 99 99
  17. 17. Derivát fenylu obecného vzorce I podle nároku 1 až 15 jakožto inhibitor koagulace faktoru Xa.
  18. 18. Derivát fenylu obecného vzorce I podle nároku i až 15 jakožto inhibitor koagulace faktoru Vila.
  19. 19. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát fenylu podle jednoho nebo několika nároků 1 až 15 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky.
  20. 20. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát fenylu podle jednoho nebo několika nároků 1 až 15 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a alespoň jednu další léčivě účinnou složku.
  21. 21. Použití derivátu fenylu podle jednoho nebo několika nároků nároku 1 až 15 a/nebo jeho fyziologicky přijatelných solí a solvátů pro výrobu léčiv k ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastice, bolesti lýtkových svalů při chůzí, nádorů, nádorových onemocnění a/nebo nádorových metastáz .
  22. 22. Souprava (kit), vyznačuj ící se tím, že obsahuje oddělená balení (a) účinného množství derivátu fenylu obecného vzorce I podle jednoho nebo několika nároků 1 až 15 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelné deriváty, solváty a stereoizomery včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru a (b) účinného množství další léčivě účinné složky.
  23. 23.
    Použití derivátu fenylu podle jednoho nebo několika «· • 99 9
    11 1 • · «φφφ
    9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 99 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 ΦΦΦ 9 · «Φφ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ «Φ Φ ΦΦ ΦΦ 99 99 nároků nároku 1 až 15 a/nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, solvátů a stereoizomerů včetně jejich směsí v jakémkoliv poměru pro výrobu léčiv k ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angiopiastice, bolesti lýtkových svalů pří chůzi, nádorů, nádorových onemocnění a/nebo nádorových metastáz spolu s alespoň jednou další léčivě účinnou složkou.
  24. 24. Meziprodukt obecného vzorce I-I kde znamená
    R1 skupinu N02, CN, NHA, NHCOA,
    NACF3, (I-I)
    NH2 nebo (CH2)nNH2,
    R2 a R3 vždy na sobě nezávisle atom A, OA nebo CF3, vodíku nebo Hal, skupinu
    A alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomy uhlíku,
    Het2 monocyklickou nebo bicyklickou, nasycenou, nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího Hal, A, OA, CN, COOA, CONH2, NHCOA, NHSO2A, S(O)aA a/nebo oxoskupinu, n 0,1,2 nebo 3, a jej ich solí.
  25. 25. Meziprodukty ze souboru zahrnujícího
    1 - ( 3-fluor-4-ni trofenyl)pi peridin-2-on,
    1 - (4-am i no-3-f1uorfeny1 ) pi per idin-2-on, terč-butyl- 4 - (4-nitrof eny1)-3-oxopiperaz i η-1 -karboxylát, • 9 9999
    112 «9 9 99 « 9 9 9 Λ ·« · 9 9 9 9 < · 9
    9 » 9 «999 9 · 9
    9 99 94 99 994 9 9
    499 9999 9···
    99 9 9 9 99 9· 99 terc-butyl-4- ( 4-aminofenyl)-3-oxopiperazin-1-karboxylát,
    1 -(4-ni trofeny1)-azepam-2-on,
    1-(4-arainofeny1)-azepam-2-on,
    1 -(3-fluor-4-n i trofenyl)-azepam-2-on,
    1 - ( 4-amino-3-fluorfenyl)-azepam-2-on,
    1 -(2-methyl-4-ni trofenyl)-azepam-2-on,
    1 -(4-am ino-2-methylfenyl)-azepam-2-on,
    1 - ( 4-n i trofenyl)-lH-pyrazí n-2-on,
    1-( 4-aminofenyl)-1H-pyrazin-2-on,
    1 -(2, 5-dimethyl-4-ni trofenyl)piperidin-2-on,
    1- (4-amino-2,5-dimethylfenyl)piperidin-2-on,
    2, 2, 2-tri fluor-N-methyl -N-[4-< 2-oxopiperidin-1-yl)fenyl1acetamid,
    1 -(4-methylam inofenyl)piperidin-2-on,
    1 -(3-methyl-4-ni trofenyl)pí peridi n-2-on,
    1 -(4-amino-3-methy1fenyl)pi per idin-2-on,
    5' -nitro-3,4, 5,6-tetrahydro-1,2’ -bipyridinyl-2-on,
    5' -amino-3,4,5,6-tetrahydro-1,2’ -bipyridinyl-2-on,
    2 - ( 4-ni trofenyl)-2-azabicyklot 2.2.2]oktan-3-on,
    2- (4-aminofenyl)-2-azabicyklot2.2.2]oktan-3-on,
    2 - ( 4-n i tro-2-tri fluormethylfenyl)-2-azabicyklo[2.2.23 oktan- 3-on,
    2 - ( 4-amino-2-tri fluormethylfenyl)-2-azabicyklo[2.2.23 oktan-3-on,
    2 - { 2-methyl-4-ni trofenyl)-2-azab icyklot 2.2.23oktan-3-on,
    2-(4-amino-2-methylfenyl)-2-azabicyklot2.2.23oktan-3-on,
    2-(2-methoxy-4-nitrofenyl)-2-azabicyklot 2.2.23oktan-3-on,
    2- ( 4-amino-2-methoxyfenyl)-2-azabicyklo[2.2.23oktan-3-on,
    1 -(2-methoxy-4-nitrofenyl)piperidin-2-on,
    1-( 4-amino-2-methoxyfenyl)piperidin-2-on,
    1 -(4-n i tro-2-tri fluormethylfenyl)piper idin-2-on, i-(4-amino-2-trifluormethylfenyl)piper idin-2-on,
    3- (2-methyl-4-ni trofenyl)- 1,3-oxazinan-2-on,
    3- ( 4-am i no-2-methylfenyl)- 1,3-oxazinan-2-on,
    1 - ( 2-chlor-4-n i trofenyl)pyrroli din-2-on,
    1 - ( 4-am i no-2-chlorf enyl)pyrrolidi n-2-on.
    94 4 4 *4
    113 «4 9449
    1-( 2-methoxy-4-η i trof eny1)pyrroli din-2, 5-dion, 1 - ( 4-amino-2-methoxyfenyl)pyrrolidin-2,5-dion, 5,5-dimethyl-l-(4-ni trofeny1)pyrrolidin-2-on,
    1 - ( 4-aminofenyl)-5,5-dimethylpyrrolidin-2-on,
    3- (2-methyl-4-nitrofenyl)oxazolídin-2-on,
    3 - ( 4-am i no-2-methy1f enyl)oxazoli di n-2-on,
    1 -(2-f1uor-4-n i trofenyl)azepam-2-on,
    1 - ( 4-am i no-2-f1uorfenyl)azepam-2-on,
    4- (2-oxo-2H-pyridin-1-yl)benzonitri 1,
    1-( 4-aminomethylfenyl)-IH-pyridin-2-on,
    1 - ( 4-am inomethylf enyl)piperidin-2-on,
    1 - ( 2-ethyl-5-ni trofenyl)pyrrolidin-2-on,
    1-(5-ami no-2-ethylfenyl)pyrrolidin-2-on,
    1 - ( 4-am i nofenyl)pi per i di n-2,6-dion a jej ich sol i.
CZ20032151A 2001-01-19 2001-12-05 Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ20032151A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10102322A DE10102322A1 (de) 2001-01-19 2001-01-19 Phenylderivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032151A3 true CZ20032151A3 (cs) 2003-11-12

Family

ID=7671098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032151A CZ20032151A3 (cs) 2001-01-19 2001-12-05 Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7273867B2 (cs)
EP (1) EP1351938B1 (cs)
JP (1) JP4180375B2 (cs)
KR (1) KR20030072598A (cs)
CN (1) CN1518541A (cs)
AT (1) ATE359271T1 (cs)
AU (1) AU2002227993B2 (cs)
BR (1) BR0116804A (cs)
CA (1) CA2434937C (cs)
CZ (1) CZ20032151A3 (cs)
DE (2) DE10102322A1 (cs)
ES (1) ES2284718T3 (cs)
HU (1) HUP0500110A2 (cs)
MX (1) MXPA03006483A (cs)
PL (1) PL362834A1 (cs)
RU (1) RU2003124072A (cs)
SK (1) SK10142003A3 (cs)
WO (1) WO2002057236A1 (cs)
ZA (1) ZA200306419B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
DE10204072A1 (de) * 2002-01-31 2003-08-14 Morphochem Ag Komb Chemie Neue Verbindungen, die Faktor Xa-Aktivität inhibieren
DE10214832A1 (de) * 2002-04-04 2003-10-16 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 4
AU2003226755A1 (en) * 2002-04-27 2003-11-17 Merck Patent Gmbh Carboxylic acid amides
WO2004031145A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor xa inhibitors
DE10254336A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamide
JP2006517589A (ja) * 2003-02-11 2006-07-27 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー セリンプロテアーゼ・インヒビターとして有用なベンゼンアセトアミド化合物
DE10308907A1 (de) * 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
US7205318B2 (en) * 2003-03-18 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing cyclic diamines and derivatives as a factor Xa inhibitors
US7135469B2 (en) 2003-03-18 2006-11-14 Bristol Myers Squibb, Co. Linear chain substituted monocyclic and bicyclic derivatives as factor Xa inhibitors
WO2004087646A2 (de) 2003-04-03 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrrolidin -1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid) -2- (4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
US7250415B2 (en) 2003-06-04 2007-07-31 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-Disubstitutedcycloalkyl-, glycinamidyl-, sulfonyl-amidino-, and tetrahydropyrimidinyl-containing diaminoalkyl, β-aminoacids, α-aminoacids and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
DE10336716A1 (de) * 2003-08-11 2005-03-10 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-Aryl-morpholinonen
EP1663204B1 (en) * 2003-08-29 2014-05-07 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
US7371743B2 (en) 2004-02-28 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Carboxylic acid amides, the preparation thereof and their use as medicaments
EP1571154A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-07 Aventis Pharma Deutschland GmbH Beta-aminoacid-derivatives as factor Xa inhibitors
US7625949B2 (en) 2004-04-23 2009-12-01 Roche Palo Alto Llc Methods for treating retroviral infections
US7166738B2 (en) 2004-04-23 2007-01-23 Roche Palo Alto Llc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1846411A4 (en) 2005-01-25 2010-08-04 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
ES2382876T3 (es) 2005-05-31 2012-06-14 Pfizer, Inc. Compuestos de ariloxi-N-biciclometil-acetamida sustituidos como antagonistas de VR1
ATE455103T1 (de) 2005-06-24 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Als antikoagulationsmittel geeignete phenylglycinamid- und pyridylglycinamidderivate
CA2624102A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
BRPI0617720A2 (pt) 2005-10-19 2011-08-02 Hoffmann La Roche compostos inibidores de nnrt de fenil-acetamida, usos dos referidos compostos e composição farmacêutica que os contém
EP1996541B1 (en) * 2006-03-09 2014-04-23 Bristol-Myers Squibb Company 2-(aryloxy)acetamide factor viia inhibitors useful as anticoagulants
WO2008076805A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Arylpropionamide, arylacrylamide, arylpropynamide, or arylmethylurea analogs as factor xia inhibitors
US20110166132A1 (en) * 2007-12-13 2011-07-07 Amgen Inc. Gamma Secretase Modulators
EP2699557B1 (en) 2011-04-20 2017-08-16 Biota Scientific Management Pty Ltd 3-(oxazol-2-yl-ethoxy)- and 3-(thiazol-2-yl-ethoxy)-benzamide derivatives as anti-bacterial agents
JP2016536362A (ja) 2013-11-08 2016-11-24 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 置換されているウラシル類及びそれらの使用
CN104059055B (zh) * 2013-12-10 2016-08-31 常州大学 1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和用途
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
BR112018011562B1 (pt) 2015-12-09 2023-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Novos derivados de fenil
CN108558741B (zh) * 2017-12-27 2020-10-30 浙江天宇药业股份有限公司 一种阿哌沙班的中间体的合成方法
US11485713B2 (en) 2018-05-25 2022-11-01 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
PE20211543A1 (es) 2018-10-18 2021-08-16 Essa Pharma Inc Moduladores del receptor de androgenos y metodos para su uso
JP2023522040A (ja) 2020-04-17 2023-05-26 エッサ ファーマ，インコーポレイテッド Ｎ末端ドメインアンドロゲン受容体阻害剤の固体形態およびその使用
CN112624930A (zh) * 2020-12-21 2021-04-09 上海如鲲新材料有限公司 一种2,2-双（4-氨基苯基）六氟丙烷的制备方法
US11596612B1 (en) 2022-03-08 2023-03-07 PTC Innovations, LLC Topical anesthetics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2361327A (en) * 1940-07-12 1944-10-24 Du Pont Aryloxy-alkacyl-arylenes
DE2926049A1 (de) * 1979-06-28 1981-01-08 Basf Ag M-anilidurethane und diese enthaltende herbizide
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU5041300A (en) 1999-05-24 2000-12-12 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
DE10035144A1 (de) 2000-07-19 2002-01-31 Merck Patent Gmbh Cyclische Aminosäurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
PL362834A1 (en) 2004-11-02
CA2434937A1 (en) 2002-07-25
JP2004535362A (ja) 2004-11-25
DE60127863D1 (de) 2007-05-24
CN1518541A (zh) 2004-08-04
MXPA03006483A (es) 2003-09-22
DE60127863T2 (de) 2007-12-20
US7273867B2 (en) 2007-09-25
AU2002227993B2 (en) 2007-08-09
CA2434937C (en) 2010-11-09
SK10142003A3 (sk) 2004-02-03
ZA200306419B (en) 2004-11-18
EP1351938B1 (en) 2007-04-11
ES2284718T3 (es) 2007-11-16
RU2003124072A (ru) 2005-01-10
BR0116804A (pt) 2004-02-17
WO2002057236A1 (en) 2002-07-25
HUP0500110A2 (hu) 2005-06-28
DE10102322A1 (de) 2002-07-25
ATE359271T1 (de) 2007-05-15
KR20030072598A (ko) 2003-09-15
EP1351938A1 (en) 2003-10-15
US20040087582A1 (en) 2004-05-06
JP4180375B2 (ja) 2008-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032151A3 (cs) Derivát fenylu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20040038858A1 (en) Carboxamide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours
AU2002227993A1 (en) Phenyl derivatives
KR20060023154A (ko) 혈전증 치료용 응고 인자 ｘａ 및 ｖｉｉａ의 저해제로서의피롤리딘-１,２-디카르복실산-１-[(４-에티닐-페닐)-아미드]-２-[(페닐)-아미드] 유도체
JP2004527514A (ja) フェニル誘導体３
CZ20032935A3 (cs) Derivát kyseliny šťavelové, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
ES2377497T3 (es) Derivados de fenilo como inhibidores de factor XA
DE10155075A1 (de) Cyclische Sulfonamide
WO2003084533A1 (de) N-`4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl!-acetemid-und entsprechende piperidinderivate als faktor xa inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
SK1512003A3 (en) N-substituted-1-amino-1,1-dialkylcarboxylic acid derivatives
US20040092517A1 (en) Phenyl derivatives and their use in the treatment of thromboembolic disorders or tumours
KR20060009383A (ko) 혈전색전 질환에 대한 아로일 세미카르바자이드 유도체
SK1972003A3 (en) Acetamide derivatives and the use thereof as inhibitors of coagulation factors XA and VIIA
SK492004A3 (en) Carbohydrate derivatives
CZ2003466A3 (cs) Derivát urethanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU2002308166A1 (en) Oxalic acid derivatives
AU2002249246A1 (en) Phenyl derivatives 3