CZ2003466A3 - Derivát urethanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Description

Derivát urethanu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farma ceutický prostředek, který ho obsahuje

Oblast techni k y

Vynález se týká derivátu urethanu obecného vzorce I

< I) kde znamená skupinu CN, CH2NH2, -NH-Cf=NH)-NH₂. - CO-N = CÍNHz>2. nebo -C(=NH)-NH₂ pořipadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ar' , OH, 0-COA, O-COAr, OCOOA, -OCOOt CH₂)nN( A)₂, - C00( CHz ) n NA₂ , - 0C00Í CHa ) m -Het, -C00(CH₂)_a-Het, - CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA. COSAr,

COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr* nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu ,N, ί-γ-Ο

HN— nebo <y-_o

N^:

CH,

R¹

R² skupinu R⁴ , Ar, Ar' nebo X, skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, S0₂A, SONHA, SO₂NHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CHa]₃, OCOA nebo

Η H

o-Á

R⁴

Ar alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě skupiny CHa nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo skupinami -CH=CH- a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je nahrazeno atomy fluoru, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s í až 20 £loiy uh1 í ku, alkylovou skupinu s 1 aě 10 atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A', OH, OA* , NHa. NHA* , NA'a, NOa, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH₂, CONHA', CONA'a, SA, SOA, SO₂A, SOaNHa, SOaNHA', SOaNAa,

Ar' skupinu -(CH₂)n^_Ar,

Het monocylickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyklickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo monosubstituovaná, disubstituovaná skupinou A' , OA' , NHa, NHA* , NHCOA', NHSOaA', COOA, CONHa, nebo trisubstituovaná NA’₂, N0₂, CN, Hal,

CONHA', CONA'₂, COA,

SO₂NHa, SA’ , SOA' , SO₂A' a oxoskupinu, skupinu (CHa)n-Y.

skupinu COOA nebo skupinu

N-

Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

O nebo 1, , 2, 3, 4, 5 nebo 6 a a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů.

Vynález se týká také opticky aktivních forem, racemátů, diastereomerů a hydrátů a solvátů například alkoholátů těchto sloučenin obecného vzorce I.

Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny vhodné pro přípravu léčiv.

Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli mají při dobré snášenlivosti velmi hodnotné farfiakologické vlastnosti. Zvláště vykazují faktor Xa inhibující vlastnosti a mohou se proto používat pro léčení a prevenci tromboembolických onemocnění, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arterioskleróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzí (Claudicatio intermittens).

Sloučeniny obecného vzorce Ϊ podle vynálezu mohou být dále inhibitory koagulačního faktoru Vila, faktoru IXa a trombinu v kaskádě koagulace krve.

Dosavadní stav techniky

Aromatické deriváty amidinu s antitrombotickým působením jsou známy z evropského patentového spisu číslo EP O 540051 B1 a ze světových patentových spisů číslo WO 98/28269, WO 00/ 71508, R0 00/71511, R0 00/71493, RO 00/71507, RO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515, R0 00/71516. Cyklické guanidiny k ošetřování tromboembolických nemocí jsou známy například ze světového patentového spisu číslo WO 97/08165. Aromatické heterocyklické sloučeniny s inhibiční aktivitou faktoru Xa jsou známy ze světového patentového spisu číslo WO 96/10022. Substituované N-E(ami no iminomethyl)feny1alky1]azaheterocyklylamidy jakožto inhibitory faktoru Xa jsou popsány ve světovém patentovém spisu číslo WO 96/40679.

Ant itrombotické a antikoagulační působení sloučenin podle vynálezu se odvozuje od inhibičnibo působeni na aktivovanou koagulačni proteázu, označovanou jako faktor Xa nebo od inhibice jiných aktivovaných serinových proteáz, jako jsou faktor Vila, faktor IXa nebo thrombin.

Faktor Xa je proteáza zahrnutá do komplexního pochodu srážení krve. Faktor Xa katalyzuje přeměnu protrombinu na trombin. Trombin štěpí fibrinogen na fibrinové monomery, které po zesltění přispívají elementárně k vytváření tronbu. Aktivace trombinu může vést k tromboembolickým nemocem. Brzděním troibínu se však může inhibovat vytváření fibrinu, které je zahrnuto ve vytváření trombu. Měření inhibice trombinu je možné způsobem, který popsal G.F. Cousins a kol. (Circulation 94, str. 1705 až 1712, 1996).

Inhibice faktoru Xa tak brání vytvářeni trombinu.

Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli zasahují inhibici faktoru Xa do procesu srážení krve a brzdí tak vznik trombů.

Inhibice faktoru Xa sloučeninami podle vynálezu a měřeni antikoagu1ačnfho a antitrombotického působení je možné běžnými způsoby in vitro a in vivo. Vhodný způsob popsal například J. Hauptmann a kol. (Thrombosis and Haemostasis 63, str. 220 až 223, 1990).

Měření inhibice faktoru Xa je Božné například způsoben, který popsal T. Hara a kol. (Throabosis and Haeeostasis 71, str. 314 až 319, 19941.

Faktor sráženi Vila iniciuje po vázání na tkáňový faktor z vnějšku působící díl kaskády srážení a přispívá k aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru Vila tak zabraňuje vzniku faktoru Xa a lim následnému vytváření troibinu.

Inhibice faktoru srážení Vila sloučeninami podle vynálezu aktivity se provádí Běžný způsob měření a měření antitrombotické a antikoagulační o sobě známými způsoby in vitro a in vivo inhibičniho působení faktoru Vila popsal například H.F, Ron ning a kol. (Thrombosis Research 84, str, 73 až 81, 1996).

Faktor srážení IXa se generuje ve vniřní kaskádě sráženi a podílí se rovněž na aktivaci faktoru X na faktor Xa. Inhibice faktoru IXa může tak jiným způsobem bránit vytváření faktoru Xa.

Inhibice faktoru IXa sloučeninami podle vynálezu a měření antitrombotické a antikoagulační aktivity se provádí o sobě známými způsoby i π vitro a in vivo. Vhodný způsob měření popsal například J, Chang a kol.(Journal of Bio1ogi ca 1 Chemistry 273, str. 12089 až 12094, 1998).

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou shora charakterizované sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty, které jsou použitelné jakožto léčiva.

Sloučenin obecného vzorce I se může dále používat pro ošetřování nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádorových metastáz. Vztah mezi tkáňovým faktorem TF/faktorem VIIA a vývojem různých typů rakoviny popsal T. Taniguchi a N.R. Lemoine (Biomed. Health Res. 41 [Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer 1 str. 57 až 59, 2000).

Sloučenin obecného vzorce I se může používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně, zvláště k léčení a k prevenci tromboembolických onemocněni, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, arteriosk1eróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi (Claudicatio intermittens), Silní trombóza, pulmonárnf embolie, arteriální trombóza, ischemie myokardu, nestabilní angína a mrtvice na bázi trombózy. Sloučenin obecného vzorce I se můSe používal pro ošetřování a profylaxi aterosk1erozních nemocí, jako jsou koronární arteriální nemoc, mozková arteriální nemoc nebo periferní arteriální nemoc. Sloučenin podle vynálezu se může používat také v kombinaci s jinými trombo1ytickými činidly v případě infarktu myokardu, dále pro profylaxi reokluze po trombolýze, perkutanní translum inální angioplastii (PTCA) a po operování koronárního bypasu.

Sloučenin podle vynálezu se dále může používat pro prevenci retrombózy v mikrochirurgi i, dále jako antikoagulantů spolu s umělými orgány nebo při henodialýze.

Sloučenin podle vynlezu se dále může používat při čištěni kateterů a medikálních pomůcek in v ivo v pacientech, nebo jako antikoagulantů pro konzervování krve, plasmy a jiných krevních produktů in vitro. Sloučenin podle vynálezu se dále může používat pro ošetřování nemocí, při kterých koagulace krve se rozhodujícím způsobem podílí na průběhu nemoci nebo představuje zdroj sekundární patologie, jako například v případě rakoviny, včetně vytváření metastáz, při zánětlivých nemocech včetně artritidy a při diabetů.

Při ošetřování shora uvedených nemocí se sloučenin podle vynálezu používá také v kombinaci s jinými trombolyticky aktivními sloučeninami, jako jsou například tkáňový plasBinogenový aktivátor t-PA, modifikovaný t-PA, streptokináza nebo urokináza. Sloučeniny podle vynálezu se podávají buď současně nebo před podáním nebo po podání jiných zmíněných sloučenin.

Obzvláště se dává přednost současnému podávání s aspirinem k předcházení novému vytváření sraženin.

Sloučeniny podle vynálezu se mohou také používat spolu s antagonisty glykoproteinového receptoru krevních destiček (Ilb/IIIa), který inhibuje agregaci krevních destiček.

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde mají jednotlivé symboly shora uvedený význam, a jejich soli, spočívá podle vynálezu v tom, že

a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvo1yzačn1 mi a hydrogeno1yzačnimi činidly tak, Se se

i) uvolňuje amidinoskupi na ze svého oxadiazolového nebo oxazolidinonového drivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, i i) nahrazuje se skupina chránící aminoskupinu atomem vodíku zpracováním sol volyzačními a hydrogenolyzačními činidly nebo se uvoňuje aminoskupi na chráněná chránící skupinou a/nebo

b) se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sů 1 .

Všechny skupiny, které se v opecném vzorci I vyskytují více než jednou, mají na sobě nezávislý význam.

Jednotlivé používané zkratky mají následující význam:

Ac	acetyl
BOC	terč -butoxykarbony1
CBZ nebo Z	benzyloxykarbony1
DAPEC1	N-(3-di methy1am i nopropy1)-N-ethy1karbodi imid
DCC1	dicyklohexylkarbodi imid
DMF	di methyl formám i d
dppf	1, 1' -bis< di fenylfosf in)ferrocen
Et	ethyl
Fmoc	9-f1uoreny1meLhoxykarbony1
HOBt	1 -hydroxybenzotriazo1
HONSu	N-bydroxysukci n i m i d
Me	methyl
OBut	terč-butylester
Oct	oktanoy1
OEt	ethyl ester
OMe	me thy1 ester
RT	teplota místnosti
TFA	trif1uoroctová kyselina
THF	tetrahydrofuran
Trt	trityl (tri feny1methy1)

Sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R například anidinoskupinu nebo guanidinoskupinu a tyto skupiny jsou substituovány, jsou tak zvanými prodrogovými sloučeninami. Nechráněné sloučeniny se z nich snadno uvolňuji v organizmu hydrolýzou. Přednost se dává prodrogovým sloučeninám obecného vzorce I, kde znamená například

R skupinu CH2NHCOA, CHzNHCOOA, CHzNH-Ar', C(=NH-OH)-NHz,

C( = NH-O - COA) - NHz , C(=NH-O-COAr)-NH2, C(=NH)NH-COOA,

C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COOAr, C(=NH)NH-COOAr’,

NH-C(=NH)NH-COOA, NH-C(=NH)NH-COOAr, NH-C(=NH)NH-COOAr‘, {

nebo

CH, nebo aminoskupinu, která je chráněná běžnou skupinou chránící aminoskupi nu a další symboly mají shora uvedený význam.

S výhodou znamená R skupinu C(=NH)NH2, C(=NH-OH)NHz nebo

5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-ylovou, N-meLhoxykarbony1amidinoskupinu, N-ethoxykarbonylamidinoskupinu, N-(2,2,2-trichlorethoxykarbony1)am i d i noskupi nu, N-ethy1th i okarbony1am idi noskup i nu, N-benzyloxykarbonylamidinoskupinu, N-fenoxykarbonylaBidinoskupinu, N-(4-f1uorfenoxykarbonyl>amidinoskupinu, N-(4-methoxyfenylthiokarbonyl)amidinoskupinu , N-[CH3CO-O-CH<CH31-0-CO]am i di n= N-acetoxyethoxykarbony1ami di noskup i nu, H-elhoxykarbonyloxyam i di nskupi nu, N - ( N,N-diethylam inoethoxykarbonylam idinokupi nu, N-C < 1 -methy1piper idi n-4-yl)oxykarbonyl]amidinoskupi nu nebo N-[(pyridin- 2-yl)ethoxykarbony1]amidinoskupinu, přičemž amidinoskupi na je obzvláště výhodná. Skupina symbolu R je obzvláště výhodně v poloze meta fenylového jádra.

Symbol R¹ znamená s výhodou například skupinu benzylovou, methylovou, ethylovou, propylovou, butylovou, isopropylovou, isobuty1ovou, sek-butylovou, pentylovou, pent-3-ylovou, cyklohexylmethylovou, 4-f1uorbenzy1ovou, ethoxykarbony1 methylovou, ethoxykarbony1etbylovou, ( 1 -methy1tetrazol-5-yl)ethy1 Ονου, methoxyethy1ovou, methoxymethylovou nebo methoxybuty1ovou skupinu.

Symbol R² znamená s výhodou například skupinu fenylovou, která je monosubstituována skupinou SO2NH2 nebo SOzMe.

Symbol A znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu nerozvětvenou (lineární), rozvětvenou nebo cyklickou a má 1 až 20 atomu uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku. S výhodou znamená A skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropy1ovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terč-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1 -, 2- nebo 3-me thy1butylovou, 1,1-, 1,2nebo 2,2-dimetby1 10

Φ ΙΦΦΦ φ· ·» · ·*·· « « « · * · * » · « « φ φ· Φφφ» « · « φ · ···· «

Φ · · · · · φ · ··« · ·*···· ·· «« propylovou, 1 -ethy1propy1ovou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy 1penty1ovou, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3 - d i methy1buty1ovou, 1- nebo 2-ethy1buty1ovou, 1 -ethy1 - 1 -methy1 propy1ovou, 1 - ethyl - 2-methylpropy1ovou, 1 , 1,2- nebo 1,2,2-trimethylpropy1ovou, dále s výhodou trif1uormethy1ovou skupinu. Zcela přednostně znamená A atom vodíku, skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, buty1ovou, iso-buty1ovou, sek-butylovou, terc-buty1ovou, pentylovou nebo hexylovou. Symbol A znamená dále například skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou nebo cykloheptylovou skupinu .

Symbol A' znamená alkylovou skupinu nerozvětvenou (lineární) , rozvětvenou nebo cyklickou a má 1 až 1O atomů uhlíku, s výhodou 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 nebo 8 atomů uhlíku. S výhodou znamená A' skupinu methylovou, dále ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-buty1ovou, sek-butylovou, terc-butylovou, dále také skupinu pentylovou, 1-, 2- nebo 3-methylbutylovou, 1,1-, 1,2- nebo 2,2-dimethy1propy1ovou, 1-ethy 1 propy 1 o vou, hexylovou, 1-, 2-, 3- nebo 4-methy1pentylovou,

1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- nebo 3,3-dimethy1buty1ovou, 1nebo 2-ethylbutylovou, 1 -ethy1 - 1 -methy1propylovou, 1-ethyl-2methylpropylovou, 1,1,2- nebo 1,2, 2-trimethy1propylovou, dále s výhodou triíluormethylovou skupinu. Zcela přednostně znamená A' skupinu alkylovou s l až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-buty1ovou, sek-butylovou, terč-buty1ovou, pentylovou nebo hexylovou. Symbol A' znamená dále například skupinu cyklopentylovou nebo cyk1ohexy1ovou. Zcela přednostně znamená A* skupinu alkylovou s 1 až 6 atomy uhlíku, s výhodou skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, iso-butylovou, sek-butylovou, terč-buty1ovou, pentylovou nebo hexyl ovou, « ···· ·« · ·· «·«« * · · · « · · « « « «· · · · · * a « *·· · ·· ·»·· <· «·

Symbolem Hal se míní s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu, avšak také jodu.

Symbol Ar znamená s výhodou skupinu fenylovou nebo naftylovou, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou, dvěma nebo třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu A', OH, OA’ , NH2, NHA', NAz, NOz, CF₃, CN, Hal, NHCOA, COOA, CONH2. CONHA', CONA'2, SA, ΞΟΑ, SO2A, SO2NH2. SO₂NHA', SOzNHA* 2 ·

Výhodnými substituenty fenylové nebo naftylové skupiny jsou například skupina methylová, ethylová, propylová, butylová, hydroxylová, methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupi na , aminoskupina, methy1aminoskupina, dieethylaminoskupina, ethy1aminoskupina, diethylaminoskupina, nitroskupina, skupina trif1uormethy1ová, atom fluoru nebo chloru, acetalidoskupina, skupina methoxykarbony1ová, ethoxykarbonylová, aminokarbony1ová, sulfonamidoskupina, methylsulfonanidoskupina, ethy1 sulfonam idoskupi na, propylsulfonamidoskupína, buty1 sulfonam idoskupina, terč-buty1 sulfonamidoskupína, skupina terč-buty1aminosulfonylová, dimethylsulfonamidoskupina, fenylsulfonamidoskupi na, skupina karboxylová, dimethy1aminokarbonylová, fenylaminokarbonylová, acetylová, propiony1ová, benzoylová, methy1 sulfony1ová nebo feny1 sulfony1ová skupina.

Symbol Ar obzvláště s výhodou znamená například nesubstituovanou fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu monosubstituovanou skupinou SO2NH2, SO2CH3, atomem fluoru nebo alkoxyskupinou, například methoxyskupinou.

Symbol Ar' znamená skupinu -<CH2)nAr, kde znamená n s výhodou 1 nebo 2 a Ar má shora uvedený význam. S výhodou znamená Ar skupinu benzylovou, která je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná atomem fluoru a/nebo chloru.

« ·«»·			··	• 9
• *	*	•	4 *	V	•
• ·	•	*	*	* ·
• ·	«	•	*	• «	• ·
·· 4		··	• ··«		• ·

Symbol Y znamená s výhodou například skupinu meLhoxykarbonylovou, ethoxykarbony1ovou nebo 1-meLhyltetrazol-5-ylovou,

Index n skupiny X znamená s výhodou například číslo 1 nebo 2.

Symbol Het znamená s výhodou například skupinu 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thienylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolylovou,

1-, 2-, 4- nebo 5-imidazo1y1ovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazolylovou, 2-, 4- nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3- nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazo1 - 1 -, -4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-triazol- 1 -, -3- nebo -5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3-oxadiazol- 4- nebo -5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo -5-ylovou, 1,3, 4-thiad iazol- 2- nebo -5-ylovou,

1,2,4-thiad iazo1 - 3- nebo -5-ylovou. 1,2,3-thiad iazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou, pyrazinylovou, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolylovou, 4- nebo 5-isoindol ylovou,

1-, 2-, 4- nebo 5-benzimidazoly1ovou, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzopyrazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzoxazolylovou,

3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisoxazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo

7-benzthiazolylovou, 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzisothiazolylo6- nebo 7-benz-2,1,3-oxadiazolylovou, 2-, 3-, 4-,

3-, 4-, 5-. 6-, 7- nebo

7- nebo 8-chi no1 iny1ovou, vou, 4 - , 5 5-, 6-, 7- nebo 8-chinolylovou, 1

- i soch inoly1ovou, 3-, 4-, 5-, 62-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-chinazolinylovou, 5- nebo 6-chinoxa1 i nylovou, 2

3ί-, 6-, 7- nebo 8-2H-benzol 1,4]oxazinylovou skupinu dále s výhodou skupinu 1,3-benzodíoxol-5-ylovou, 1,4-benzodioxan-6-y1ovou, 2, 1,3-benzothi adiazol-4- nebo -5-ylovou nebo 2 , 1,3-benzoxadiazol-5-y1ovou skupinu.

Heterocyklické skupiny mohou být také částečně nebo plně hydrogenovány.

• « « « • *

Het, tedy může také znamenat například skupinu 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- nebo 5-furylovou, 2,5-di hydro-2- , -3-, -4- nebo 5-furylovou, tetrahydro-2- nebo -3-furylovou, 1,3-dioxolan4-ylovou, tetrahydro-2- nebo - 3-thieny1ovou, 2,3-di hydro- 1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 2,5-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo -5-pyrrolylovou, 1-, 2- nebo 3-pyrrolidinylovou, telrahydro-1-, -2- nebo - 4- imidazoly1ovou, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- nebo - 5-pyrazoly1ovou, tetrahydro-1 -, -3- nebo -4-py-3- , -4-pyridylovou, 1,2,3,4nebo -6-pyridylovou, 1-, 2-, razolylovou, 1,4-dihydro-1 - , -2tetrahydro-1 - , -2-, -3-, -4-, -5

3- nebo 4-piperidinylovou, 2-, 3- nebo 4-morfolinylovou, Letrahydro-2-, -3- nebo -4-pyrany1ovou, 1,4-dioxany1ovou, 1,3-dioxan-2-, -4- nebo -5-ylovou, hexahydro-1 -, -3- nebo -4-pyridazinylovou, hexahydro-1 - , -2-, -4- nebo -5-pyrimidinylovou, 1-,

2- nebo 3-piperazinylovou, 1,2,3,4-tetrahydro- 1 -, -2-, -3-,

-6-, -7- nebo -8-chinolylovou, 1,2,3,4-tetrahydro6-, -7- nebo -8-isochinolylovou, 2-, •5- ,

-4-, -5-1-, -2

3-, 5-, 6-, 7- nebo 8- 3,4-dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinylovou skupinu dále s výhodou skupinu 2, 3-methy1endioxyfeny1ovou, 3,4-methylendioxyfenylovou, 2,3-ethylendioxyfenylovou, 3,4-ethylendioxyfenylovou, 3, 4-( difuormethylendioxy)fenylovou, 2,3-dihydrobenzofuran-5- nebo -6-ylovou, 2,3-( 2-oxoieLhylendioxy)fenylovou nebo také 3, 4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- nebo -7-ylovou dále také 2,3-dihydrobenzofurany1ovou nebo 2,3d i hydro-2-oxof uranylovou skup inu.

Skupina symbolu Het je nesubstituovaná nebo je monosubstituovaná, disubstituovaná nebo trisubstituovaná skupinou ze souboru zahrnujícího například skupinu methylovou, methoxyskupinu, amínoskupinu, methy1aminoskupinu, dimethy1aminoskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, chloru, acetamidoskupinu, methy1 sulfony1aminoskupi nu, skupinu methoxykarbony1ovou, altinokarbonylovou, acetylovou, am i nosul f ony 1 ovou, methylsulfonylovou a oxoskupinu.

Symbol Het znamená především například skupinu fůrylovou, thienylovou, thiazolylovou, imidazo1y1ovou, 2, 1,3-benzothiadiazolylovou, oxazoly1ovou, pyridylovou, indolylovou, 1-methylpiperidinylovou, piper idinylovou, nebo pyrrolidinylovou, především však skupinu pyridylovou, 1-methyl pí peří din-4-ylovou nebo piperidin-4-ylovou.

Proto jsou podstatou vynálezu zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shor^ uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až li, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž znamená v obecném vzorci

Ia R skupinu pinou OH

-C(=NH)-NHa nebo běžnou popřípadě monosubstituovanou skuskupinu chránící aminoskupinu

Ib R skupí nu pinou OH

R¹

-C(=NH)-NHs nebo běžnou nebo

popřípadě monosubstituovanou skuskupinu chránící aminoskupinu

nerozvětvenou, rozvětvenou nebo skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, CHz může být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar’ nebo X:

cyklickou al přičemž jedna kys1í ku nebo ky1ovou skupí na znamená

Ic R skupinu -C(=NH)-NH2 pinou OH nebo běžnou popřípadě monosubstituovanou skuskupinu chránící aminoskupinu

R^l

R2 ^{V,0

HNnebo

N^:

CH, nerozvětvenou, rozvětvenou nebo skupinu s 1 aš 8 atomy uhlíku, CHa muže být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X, cyklickou alkylovou přičemž jedna skupina kyslíku nebo znamená skupinu Fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CHzNHA, CN a OA:

Id R skupinu - NH-C( = NH) - NH2 , - CO-N = C(NH2)2. -C(=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA

COO(CH₂)nN<A>2, OCOOtCH₂)_m-Het,

C0-C(A)2-R³. COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr* nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu

OCOOť CHzlnNÍ A)2 COO(CH2)n-Het, nebo ,N_

N^:

CH,

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar* nebo X,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3 , COOA, CH2NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A:

Ie R skupinu -NH-C( =NH)-NH₂, - CO-N = C(NH₂)₂, -C(=NH)-NH₂ popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOtCHz)nN<A)2, COO(CH₂)_nN(A)₂, OCOO(CRzJm-Het. C00(CHz)m-Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr. COOAr, COOAr'. COA, COAr, COAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu

nebo

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH₂ může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO₂A, SOzNHA, CF3, COOA, CHziNHA, CN a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3. Hal a SOíjNHz;

If R skupinu -NH-Ct=NH)-NH2. - CO-N = C( NHz) ₂ . -C(=NH) NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOtCH2)nN(A)z, COO(CHz)nN(A)₂, OCOOtCH₂)» -Het, COO(CH2)_m-Het, C0-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA, COAr, COAr’ nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu {

nebo

ch₃

• · ····«· ·« · ·

R¹ nerozvětvénou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA, CF3 , COOA, CH₂NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -OíC=O)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF₃, Hal a SO2NH2,

Ar’ skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru:

Ig R skupinu -NH-Ct=NH)-NH2. - CO-N = C<NHz>2, -Ct=NH)-NHz popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, C00<CH2>nN<A)z. OCOOťCH2)m-Het, CO-C(A)2-R³, COOA, COSA. COSAr, COAr, COAr* nebo běžnou skupinu

OCOOA. OCOOťCHzlnNťA)2, C00( CHz) η Ήθ t,

COOAr, COOAr’, COA, chránící aminoskupinu

R¹ {

nebo

nerozvělvenou, rozvětvenou nebo skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, CH2 může být nahrazena atomem skupinu Ar, Ar' nebo X, cykli ckou al přičemž jedna kysl i ku nebo kýlovou skupina znamená

R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze sou

boru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA, CF3, COOA, CHzNHA, CN a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=0)A,

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH3, <.

Ar’ skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru,

A a A* na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 aá 8 atomy uhlI ku;

Ih R skupinu -NH-Ct=NH)-NH2, - CO-N = Ct NHz) z . -Ct=NH)-NHz popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOť CHz InNť A) 2 ,

COOťCHz)nNtA)2, OCOOťCH2)m-Het, COOťCH2)m-Het,

C0-CÍA)2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA. COAr, COAr’ nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,

R³ skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA, CF3,

COOA, CH2NHA, CN a OA,

R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

Ar skupinu fenylovou nesubsLituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3 , Hal a SO2NH2,

Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubsti tu<

ovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f1uoru,

Het monocylickou nasycenou nebo aromatickou, heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kyslí ku:

li R skupinu CH3NH2, CH2NHCOA, CH2NHCOOA. nebo -C(=NH)-NH2, popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA,

OCOOCCH2>nN<A)2, COOíCH₂>nN(A)2, OCOOtCHz>m Het,

COOÍCH2)m‘Het, C0-CÍA12-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr’ nebo běžnou skupinu chránící am i noskup i nu

R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X.

R^z skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3.

COOA, CH2NHA, CN a OA:

R³ skupinu -CC13, -O(C=O)A:

Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2:

Ar’ skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem f 1 uoru:

Het monocylickou nasycenou nebo aromatickou, heterocyklickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kyslí ku.

a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.

Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in sítu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I,

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravovat tak, že se uvolňují ze svých funkčních derivátů solvolýzou nebo hydrogeno1ýzou.

Vhodnými výchozími látkami pro solvolýzu popřípadě pro hydrogeno1ýzu jsou sloučeniny, které jinak odpovídají shora uvedenému obecnému vzorci I, mají však místo volných aminoskupin nebo hydroxy1ových skupin odpovídající chráněné aminoskupiny nebo hydroxyskupiny, s výhodou sloučeniny, které místo atomu vodíku, který je vázán s atomem dusíku, mají skupinu chránící aminoskupinu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, které místo skupiny HN mají skupinu R' -N, přičemž R’ znamená skupinu chránící aminoskupinu a/nebo sloučeniny, které místo atomu vodíku v hydroxylové skupině mají skupinu chránící hydroxylovou skupinu, například sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I, které místo skupiny -COOH mají skupinu -COOR, kde R znamená skupinu chránící hydroxylovou skupinu.

Výhodnými výchozími látkami jsou také deriváty oxadiazolu, které se mohou převádět na odpovídající amidinosloučen i ny.

Uvolňování amidinoskupiny z jejích oxadiazolových derivátů je například možné odštěpováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například vodou zvlhčeného Raneyova niklu). Jakožto rozpouštědla se hodí níže uvedená rozpouštědla, zvláště alkoholy jako methanol, ethanol, organické kyseliny jako kyselina octová nebo propionová nebo jejich směsi. Hydrogenolýza se *

zpravidla provádí při teplota O až 1OO C a za tlaku O,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 C (za teploty okolí) a za tlaku O, 1 až 1 MPa.

Zavádění oxadiazolové skupiny se daří například reakcí kyanos1oučeniny s hydroxy1aminem a reakci s fosgenem, s dialkylkarboxy1átem, s chlorformátem, s N,N’ - karbony1diimidazo1em nebo s acetanhydridem .

V molekule výchozí látky může být obsaženo několik stejných nebo různých skupin chránících aminoskupinu a/nebo hydro22 xylovou skupinu. Pokud jsou chráníc! skupiny navzájem odlišné, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpovány.

Výraz “skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované nebo substituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkýlové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakci (nebo po sledu reakcí) odstraňuji, nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina” je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyk1 ických karboxy1ových nebo sulfonových kyselin, jakož zvláště skupiny a 1koxykarbonylové, aryloxykarbonylově a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propiony1ová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako feny1acetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina: ary1oxya1kanoy1ové jako fenoxyacety1ová skupina: a1koxykarbonylové, jako skupina nethoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbony1ová, terc-butoxykarbonylová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová; aralkoxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ), 4-methoxybenzy1oxykarbony1ová, 9-f1uoreny1methoxykarbonylová (FMOC) skupina a ary1 sulfony1ová skupina jako skupina Mtr. Výhodnými skupinami, chránícími aminoskupinu, jsou skupiny BOC a tttr, dále skupina CBZ, Fmoc, benzylová a acetylová skupina.

Uvolňování sloučenin obecného vzorce I z jejích funkčních derivátů se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselina23 mi, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sirovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou Lrichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo p-to 1uensulfonovou, Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je nožná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid (DMF), halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kysel iny octové a 70% kysel iny chloristé v poměru 9 1 . Reakční teplota pro odštěpení je účelně přibližně O až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C (teplota místnosti).

Skupiny BOC, OBut a Mtr se mohou například s výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 C, skupina FMOC 5 až 50% roztokem dimethylaminu, diethylaminu nebo piperidinu v dimethylformaiidu při teplotě 15 až 30 °C.

Hydrogeno1yticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová nebo amidinoskupiny z oxadiazolového derivátu) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid, se zpravidla provádí při teplotě přibli žně 0 tlaku přibižně 0,1 až 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 až 30 a

C, za tlaku přibižně 0,1 až 1 MPa. Hydrogeno1ýza CBZ skupiny

Hydrogenolýza až 1OO °C, za • · · · · · « · · «·· · ·· ··♦* »· ·· se daří například dobře na 5 až 10% palladiu na uhlí v methanolu nebo amoni umíormiátem (místo vodíkem) v přítomnosti palladia na uhlí v systému methanol/dimethylformamid při teplotě 20 až 30 ‘c.

Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen: chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, trif1uormethy1benzen, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan: glykolethery jako ethylenglykolrnonomethylether nebo ethyleng1ykolmonoethylether (methylglykol nebo ethy1g1yko1), ethylengl yko 1 d i methy 1 ether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanoni amidy jako acetamid, dimethy1acetam id, N-methylpyrrol i don (NMP), dimethylformámid (DMF): nitrily jako acetonitril: sulfoxidy jako dimethy1 sul fox id (DMSO): sirouhlík: organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nítrobenzen; estery jako ethylacetát; voda nebo směsi těchto rozpouštědel.

Skupina SO2NH2 například ve významu symbolu R², se s výhodou používá ve formě svého terč-buty1ového derivátu. terc-Butylová skupina se odštěpuje například za použití trifluoroctové kyseliny za přidání nebo bez přidání inertního rozpouštědla, s výhodou za přidání malého množství ani sólu ( 1 až 10 obj. %) .

Převádění kyanoskupiny v amidinoskupinu se provádí reakcí například s hydroxy1aminem a následnou redukcí N-hydroxyamidi nu vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako je palladium na uhlí. Pro přípravu amidinu obecného vzorce I (kde znamená například Ar jednou skupinou C(-NH)-NH.2 substituovanou fenyl ovou skupinu) se může na nitril adovat také amoniak. Adice se s vý• 9

9999 hodou provádí několikastupňově, přičemž se nechává o sobě známým způsobem a) reagovat ni trii se sirovodíkem za získáni thioamidu, který se působením alkylačnlho činidla například methyljodidem převádí na odpovídající S-alkylimidothioester. který se pak reakcí s amoniakem ( NH₃) převádí na amidin: b) nechává se reagovat nitril s alkoholem například s ethanolem, v přítomnosti chlorovodíku za získání odpovídajícího imidoesteru, který se pak zpracovává amoniakem nebo c) nechává se reagovat nitril s 1 ithium-bis-(Irimethylsilyl)amidem $ produkt se posléze hydrolyžuje.

Na skupině NH chráněné prekursory sloučenin obecného vzorce I kde znamená

R skupinu CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NHa, - CO-N = C(NHa)2,

-C(=NH)-NH₂ pořípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ar' , OH, -OCOA, -O-COAr, -OCOOA, OCOOCCHa)nN(A)₂, C00(CHa)nN(A)a, OCOOÍCH₂>»-Het, COSAr, COOAr skupinu chráCOO<CH2>m-Het, CO-C(A)2-R^J, COOA, COSA, nebo COOAr', COA, COAr, COAr’ nebo běžnou níci aminoskupinu

HN-Z mebo <V'°

N^: ch₃

R¹ má shora uvedený význam a

R² znamená atom bromu nebo jodu, se připravuji například reakcí s odpovídajícím derivátem kyseliny bor i té reakcí, kterou popsal Suzuki. Tato reakce se s výhodou provádí v přítomnosti palladia s výhodou přidáním Pd<PPh₃)4 nebo Pd(II)Cl2dppf, v přítomnosti zásady například uhličitanu draselného, v inertím rozpouštědle nebo ve směsi ·**· »· «9 99 «···

rozpouštědel, například v dimethy1formamidu, při teplotě O až 150 C, s výhodou v rozmezí 60 až 120 C. V závislosti na použitých podmínkách je reakční doba v rozmezí něj i kuj a minut až několika dnů. Deriváty kyseliny bor i té se mohou připravovat o sobě známými způsoby nebo jsou obchodně dostupné. Reakce se může provádět obdobně, jako popsal Suzuki a kol. (3. Am. Chem.

Soc. 111 od str. 314, 1989) a Suzuki a kol. (Chem. Rev. 95, od str. 2457, 1995).

Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakci ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol, a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Muže se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyk1 ické jednosytné nebo několi kasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, Balonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isoni kot i nová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandi sulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensu1fonová, naftalenuonosulfonová a nafta1endi sul fonová a laurylsírová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.

Na druhé straně se sloučeniny obecného vzorce I reakcí se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo draselným) mohou převádět na odpovídající soli s kovy zvláště s alkalickými kovy nebo s kovy alkalických zemin nebo na odpo- 27

K·· ** · · » ··« • · · · · « φ vídající soli amoniové. Mohou se používat také fyziologicky přijatelné organické zásady, jako je například ethano1amin.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být na základě své molekulové struktury chirální a mohou být proto v různých enantiomerních formách. Mohou být proto v racemické nebo v opticky aktivní formě.

Jelikož se farmaceutická účinnost racemátů nebo stereoisomerů sloučenin podle vynálezu muže lišit, muže být žádoucí používat enantiomerů, V takových případech se hotový produkt nebo již meziprodukty mohou dělit na enantiomerní sloučeniny chemickými nebo fyzikálními způsoby známými pracovníkům v oboru nebo používanými při takových syntézách.

V případě racemických aminů se ze směsi reakcí s opticky aktivním dělicím činidlem mohou vytvářet diastereomery. Jakožto příklady takových dělicích činidel se uvádějí opticky aktivní kyseliny, jako jsou R a S formy kyseliny vinné, diacetylvinné, dibenzoy1 v inné, kyseliny mandlové, jablečné nebo mléčné, vhodně na atomu dusíku chráněné aminokyseliny (například N-benzoylprolin nebo N-benzolsulfonylprolin) nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny. Výhodné je také chromatograf ické děleni enantiomerů pomocí sloupců plněných opticky aktivními dělicími činidly (například dinitrobenzoy1feny1 glycinem, triacetátem celulózy, nebo jinými deriváty uhlovodíků nebo na silikagelu fixovanými chirálně der i vat izovanými methakry1átovými polymery). Jako eluční Činidlo je vhodná například směs hexan/isopropano1/aceton itri 1 například v objemovém poměru 82:15:3.

Vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu faraaceutických prostředků zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou spolu s alespoň jedním pevným, kapalným a/nebo ·· «· s po1okapa1ným nosičem nebo pomocným činidlem a popřípadě v kombinaci s jednou nebo s několika dalšími účinnými látkami převádět na vhodnou dávkovači formu.

Vynález se proto také týká prostředků, zvláště farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu podle vynálezu, popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě další účinnou látku.

Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterálni nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, a1ky1eng1yko1y, polyethylenglykoly, g1ycerintri a cetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vaše li na, Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, puf přísady a/nebo ještě jednu další nebo jako jsou například víry, barviva, chuťové ještě několik dalších účinných látek, tam i ny.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat k ošetřování a k prevenci tromboembolických nemocí, jako jsou trombóza, infarkt myokardu, • · »· ««·· arteriosk1eróza, záněty, apoplexie, angína pektoris, restenóza po angioplastii a bolest v lýtkových svalech při chůzi.

Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 1OO mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějšich faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podáván í.

Vynález objasňují, nijak však neomezuji následující příklady praktického provedeni. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:

Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 1O, reakční směs se extrahuje ethy1acetátem nebo dichlořmelhané», provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krysta1 izaci . Hodnoty Rf jsou na silikagelu, mobilni fáze je systém ethylacetát/ methanol v objemovém poměru 9=1.

Hmotová spektrometrie (MS) El (elektronový ráz- ionizace)M ⁺

FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)⁺

Příklady provedeni vynálezu

Přiklad 1

Prekurzory n-propy1ových řad • ···« ·· ·» ·► ·«·· ·· *····*· ·

-: .: : .: : ·.

·· ··· · · · · ·· · ·· ··»· · »· . 1

Přidá se 10 ml triethylaminu do roztoku 4,6 ml n-propylaminu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Následně se přidá 8,5 ml anhydridu trifluoroctové kyseliny po kapkách. Reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin a zpracuje se obvyklým způsobem, čímž se získá 5,58 g N-propy1 - 2,2,2-trif1uoracetamidu (AA) v podobě Slutého oleje, El 155.

1.2

Přidá se 13,0 g uhličitanu česného do roztoku 5,0 g “AA ve 200 ml dimethyl formám idu a směs se míchá při teplotě místnosti půl hodiny. Přidá se 10,0 g 3-[3-brommethyl)fenyl]-5methy1 - 1,2,4-oxadiazolu (AB) po kapkách a reakční směs se míchá po dobu dalších 18 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 9,32 g 2, 2, 2-trif1uor-N-propy1 -N-( 3-[ 5-methy1 - ( 1,2, 4-oxadiazo1) -3-y1lbenzy1)acetamid < AC) v podobě žlutého oleje.

FAB 328.

1.3

Přidá se 1,9 g hydroxidu lithného a 15 ml vody do roztoku 8,5 g AC ve 300 ml methanolu a směs se míchá po dobu dalších 2,5 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 4,51 g [3-C5- methyl - 1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzy11 propyl amin (AD) v podobě žlutého oleje. FAB 232,

1.4

Přidá se 1,27 g 4-bromfenylisokyanátu do roztoku 1,48 g

AD ve 30 ml acetonitrilu a směs se míchá při teplotě 70 C po dobu 1,5 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 2,55 g 1-13-(5- methyl-1,2,4-oxad i azol-3-yl)benzy 1 1-3-( 4-bromfenyl)- 1 -pro pylrnočov i ny (“AE) o teplotě tán 1 113 až 114 C, FAB 429/431/

433.

Příklad 2

Prekur^ory fenylových řad

2.1

Podobně jako podle příkladu 1.1 poskytuje 5,0 ml anilinu 10, 25 g N-fenyl-2,2,2-trifluoracetami du (BA). FAB 190.

2.2

Podobně jako podle příkladu 1.2 poskytuje 6,0 g BA 9,37 g 2, 2, 2-trif luor-N-fenyl-N-{3-[5‘i»ethyl ·( 1,2, 4-oxadiazol) - 3-y11 -benzyl1acetam i du (BB) , FAB 362.

2.3

Podobně jako podle příkladu 1.3 poskytuje 9,5 g BB 6,61 g [3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yllbenzyl]fenylanin (BC) o teplotě tání 75 aě 76 c. FAB 266.

2.4

Podobně jako podle příkladu 1.4 poskytuje 1,75 g BC 4,18 g 1-(3-(5 - methyl-1,2,4-oxadi azo1 - 3-y11benzyl]- 3-(4-bromfenyl)- 1 -feny1močoviny (BD) o teplotě tání 145 až 146 C,

FAB 463/465/467.

Příklad 3

3. 1

Roztok 2,5 g 2-(terč-buty1aminosulfony1)feny1 bor i té kyseliny, 10,0 ml 2M roztoku uhličitanu sodného a 0,12 g chloridu palladnatého Cdppf) se v prostředí dusíku postupně přidá do roztoku O,9 g AE v 50 ml ethy1eng1ykoldimethy1 etheru a reakO ční směs se míchá 1,5 hodin při teplotě 85 C. Obvyklým zpracováním se získá 0,53 g 1-[3-(5-methyl - 1,2.4-oxadiazol-3-yl1 benzyl] - 3- ( 2’ - terč-buty1 sulfamoy1b i f enyl-4-yl)-l-propylmočov i ny (“CA) o teplotě tání 150 až 151 ’c, El 561.

3.2

Přidá se 0,5 ml kyseliny octové do roztoku O, 4 g CA ve 5 ml methanolu, přidá se 2 g Raneyova niklu a reakční směs se míchá v prostředí dusíku po dobu 18 hodin. Katalyzátor se oddělí a obvyklým zpracováním se získá 0,34 g 1 -(3-amidinobenzy1)- 3-(2' - terč-buty1 sulfamoylb i fenyl-4-yl)-l-propylmočoviny (CB) o teplotě tání 201 až 202 C. FAB 522.

3.3

Roztok O,3 g CB” ve 3 ml trifluoroctové kyseliny a 0,3 ml ani sólu se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 0,27 g 1 -(3-amidinobenzy1) - 3-(2' sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-propylmočoviny o teplotě tání 166 až 167 °C, FAB 466.

Afinita k receptoru^:

IC50 hodnota [nM/litrl ICso (faktor Xa, člověk) = 140,0

ICso (TF/VIIa) = 80,0

Obdobně se získají následující sloučeniny¹

-< 3-am i d i nobenzy1) - 3 - ( 2’ - sulfamoylbi fenyl-4-yl)-l-methyl močov i na,

-(3-am i di nobenzy1) - 3-(2' - sulf amoy1b i fenyl-4-yl) -1-ethyl močov i na,

-(3-am i d i nobenzy1)- 3 - ( 2' - sulfamoylbi f eny1-4-yl) -1-i sopropy1 močov i na,

-(3-am i di nobenzy1)- 3-(2' - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-l-buty1 močov i na,

-(3-am i di nobenzy1) - 3-(2* - sulf amoy1b i f eny1-4-yl)-1-i sobutylmočov i na,

-(3-amidi nobenzy1) - 3-(2’ - sulf amoylbi fenyl-4-yl) -1-pentylmočov i na,

-(3 -amidinobenzy1,- 3-(2* - sulfamoy1b ifenyl-4-yl) -1-sek-buty]močov i na,

1-(3-am j d i nobenzyl) -3-(2' - sulf amoy1b i feny1 - 4-y1)- 1 -cyk1ohexy1 methylmočovi na , l-(3-amidi nobenzy1) -3-(2' -sulfamoylbifenyl-4-yl) -1-benzy1 močovi na.

Příklad 4

4. 1

Obdobně jako podle příkladu 3.1 poskytuje 1,4 g AE 0,98 g 1 -[3-(5-methy1 - 1,2, 4-oxadiazo1 -3-y1)benzy11 -3-(2' -methylsulfanylbi feny1 - 4-y1)- 1 -propy1močoviny (DA), El 472.

4. 2

Suspenduje se 0,7 g DA“ a 1,14 g trihydrátu natriumperborátu ve 25 ml kyseliny octové a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 36 hodin. Obvyklým zpracováním se získá 0,49 g 1 -[3-(5-methy1 - 1,2, 4-oxadiazo1 -3-y1)benzyl]-3-(2‘ -methylsulfony1bifeny1 - 4-y1)- 1 -propy1močoviny (DA) , FAB 505.

4.3

Obdobně jako podle příkladu 3.2 poskytuje 0,35 g DA 0,31 g 1-(3-amidi nobenzy1) - 3 - ( 2' -methy1 sulf ony1b i fenyl-4-yl ) - 1 -propy1močoviny, FAB 465.

Afinita k receptorům:

IC50 hodnota [nM/litrl IC50 (faktor Xa, člověk) = 100,0

IC50 (TF/VIIa) = 30,0

Obdobně se získají následující sloučeniny:

-(3-amidi nobenzy1)- 3 - ( 2' -methyl sulf onylbi fenyl-4-yl)-lmethy1močov i na,

-(3-am i di nobenzy1) - 3-(2' -me thy1 sulfonylbi fenyl-4-yl)-lethylmočov i na,

-(3-am i di nobenzy1)- 3 - ( 2’ - methyl sulf ony1b i fenyl-4-yl)-l• ♦ « to · to « ««to· ·* «* i sopropy1močovi na, l-(3-amidinobenzy1)- 3 - ( 2’ - methyl sulfony1b i f eny1-4-y1) - 1 buty1močovi na , FAB 479,

- ( 3-am i d i nobenzy1) - 3 -í 2' -methy1su1fonylb i fenyl-4-yl) - 1 isobutylmočovina, FAB 479,

- < 3-am i d i nobenzy1) - 3 - ( 2' -methy1 sulf onylb i f enyl-4-yl)-lpenty1močovi na , l-(3-amidi nobenzy1)-3-(2¹ - methyl sulf ony1b i f enyl-4-yl) - 1 sek-butylmočovi na,

-(3-am i d i nobenzy1) - 3-(2' -methy1 sulfony1b i fenyl-4-yl) - 1 cyk1opentylmočovi na , FAB 491,

-(3-am i di nobenzy1)-3-(2¹ -methy1 sulfony1b i fenyl-4-yl)-lcyk1ohexy1methy1močovi na,

- ( 3-am i d i nobenzy1) - 3-(2' -methy1 sulfony1b i fenyl-4-yl) - 1 benzy1močovi na, FAB 513.

Afinita k receptorúm: ICso hodnota [nM/litrl

IC50 (faktor Xa, člověk) = 80,0 ICso (TF/VIIa) = 26,0

Příklad 5

5.1

Obdobně jako podle příkladu 3.1 poskytuje 1,0 g BD 0,84 g 1 -[3-(5-methy1-1,2,4-oxad i azo1 - 3-y1)benzyl1-3-(2¹ - terč-buty1 su1famoy1bifeny1 - 4-y1)- 1 -feny1močoviny (“EA) o teplotě tání 191 až 192 *C, El 595.

5.2

Obdobně jako podle příkladu 3.2 poskytuje 0,5 g EA“ 0,46 g 1-(3-amidi nobenzy1) - 3 -(2' - terč-buty1 sulf amoylb i fenyl-4-yl)-l -feny1močoviny (EB) o teplotě tání 140 až 141 C, FAB 556.

5.3

Obdobně jako podle příkladu 3.3 poskytuje 0,4 g “EB 0,305 g 1 - ( 3-amidinobenzyl)-3-<2‘ -sulfamoylbifenyl-4-yl)- 1 -řenylmoČoviny o teplotě tání 201 až 202 °C, FAB 500.

Afinita k receptorům:

ICso hodnota [nM/litr-] ICso (faktor- Xa, člověk) - 330,0

ICso (TF/VIIa) = 100,0

Příklad 6

6. 1

Obdobně jako podle příkladu 3.1 poskytuje 1,2 g BD 0,82 g 1 -[3-(5-methy1 - 1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzy1]-3-(2' -methylsulfanylbifenyl-4-yl)-1-fenylmočoviny (FA“), El 506.

6.2

Obdobně jako podle příkladu 4.2 poskytuje 0,65 g FA 0,15 g 1 -[3-(5-methy1 - 1,2,4-oxadiazol-3-y1)benzy11-3-(2' -methylsulfony1bifeny1 -4-y1) - 1 -feny1močoviny (FB), FAB 539.

6.3

Obdobně jako podle příkladu 3.2 poskytuje 0,12 g FB“ 0,11 g l-(3-aiidínobenzy1) -3- ( 2’ - methyl sulf onylb i f eny1 - 4 - y 1 )-1-fenylmočoviny, FAB 499.

Afinita k receptorům^: IC50 hodnota [nM/litr]

ICso (faktor Xa, člověk) = 300,0 ICso (TF/VIIa) = 70,0

Příklad 7

Reakce popisované v tomto příkladu se provádějí analogickým způsobem, jako popsal S.M. Rahmathullah a kol. (J. Med. Chem, 42, str. 3994 aš 4000, 1999). Odpovídající chloridy kyselin se nejdříve derivatizujl na 4-nitrofeny1 karbonátové sloučeniny a pak se nechávají dále reagovat s amidi nos1oučeni nato i .

Za použití jako výchozí látky methy1ch1orformátu se jeho reakcí s následujícími amidinosloučeninami“

-(3-am i d i nobenzy1)-3-(2' -su1f amoy1b i feny1-4-yl) -1-propylmočovi na,

-(3-am i d i nobenzy1)-3-(2¹ -sulf amoylbi fenyl-4-yl) -1-fenyllíočov i na,

-(3-am i d i nobenzy1) - 3-(2' - sulf amoylbi fenyl-4-yl) -1-methyl močovi na,

-(3-am id i nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbi fenyl- 4-y1)- 1 - ethyl močov j na,

-(3-am i di nobenzy1)-3-(2¹ -su1f amoylbi fenyl-4-yl)-1-i sopropy1 močov i na,

-(3-amidinobenzyl) -3-(2¹ -sulfamoylbi fenyl-4-yl)- 1-butylmočov i na,

-(3-am idi nobenzy1)-3-(2¹ -sulf amoy1b ifenyl-4-yl)-1- i sobuty1 močov i na,

-(3-am i di nobenzy1)-3-(2¹ -su1f amoylb i fenyl-4-yl)-1-penty1 močov i na,

-(3-am i di nobenzy1)-3-(2¹ -su1f amoylb i f eny1-4-yl)-l-sek-buty1 močov i na,

-(3-am i di nobenzy1)-3-(2¹ - sulf amoy1b i f enyl-4-yl)-l-cyklohexylmethylmočov i na,

-(3-am i d i nobenzy1) -3-(2¹ -su)f amoy1b í f eny1 -4-yl)-l-cyk1opentyl močov i na,

1-(3-amidinobenzy1)-3-(2¹ -sulf amoy1b ifenyl-4-yl)-1-benzyl močov i na z iskaj í

-(3-N-methoxykarbony1aihidi nobenzy]) - 3-(2' - sulf amoy1b i f eny 1 - 4-y1)- 1 -propy1močov i na ,

- (3-N-methoxykarbony1amidi nobenzy1)-3-(2¹ - sulf amoylbi f eny1 37

-4-yl) - 1 -fenylmočovi na,

-(3-N-methoxykarbony1amidinobenzy1) -3-(2' - sulfamoylbifenyl- 4-yI)- 1-methylmočov i na,

-(3-N-me thoxykarbony1amidi nobenzy1)- 3-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)-l-ethy1močov i na,

- ( 3 - N -methoxykarbony 1am i di nobenzy1) - 3 - ( 2' - sulfamoylbi feny1 -4-yl)-l-isopropy1močov i na, l-(3-N-me thoxykarbony1am i d i nobenzy1) -3-(2’ - sulf anoylbi fenyl-4-yl)-1-buty]močov i na,

-(3-N-methoxykarbonylamidinobenzy1) - 3 - ( 2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)-l-i sobutylmočov i na,

-(3-N-meLhoxykarbony1am idi nobenzy1) - 3-(2' -su1famoylbi fenyl-4-yl)-l-penty1močov i na ,

- ( 3 - N- me thoxykarbonyl amidi nobenzy 1) - 3 - ( 2' -sul fajioylb i fenyl -4-yl)-l-sek-buty1močov i na,

- ( 3 - N -methoxykarbonylam i d i nobenzy1)- 3 -(2' -su1f amoy1bi f enyl-4-yl)-l-cyk1ohexy1 methylmočov i na,

-(3-N-methoxykarbonylam i d i nobenzy1)-3-(2' - sulfamoylbi f enyl-4-yl)-l-cyk1opentylmočov i na,

- ( 3 -N-me thoxykarbony1ara idi nobenzy1)- 3-(2' -su1f amoy1b i fenyl-4-yl)-l-benzylmočov i na.

Za použití jako výchozí látky thioethy1chlorformátu se jeho reakcí s amidi nos1oučeninami získají

-(3-N-ethylth i okarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ -sulfamoy1b i fenyl4-yl) -1-propy1močov i na, l-(3-N-ethy1th i okarbony1am idi nobenzy1) - 3- ( 2’ - sulf amoy1bi fenyl4-yl) - 1 -fenylmočovina,

-(3-N-ethy1th i okarbonylaňidinobenzy1) - 3- ( 2' - sulf amoylbi fenyl-4-y1)- 1 -methy1močov i na,

-(3-N-ethy1th i okarbony1amidi nobenzy1) -3- ( 2’ -sulf amoy1bi fenyl-4-yl) -1-ethylmočov i na,

-(3-N-ethy1th i okarbony1am idi nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbifenyl-4-yl) -1- i sopropy1močov i na ,

-(3-N- ethylth iokarbony1am i d inobenzy1) 3-(2' - sulfamoylbif eny1 -4-yl)-l-buty1močovi na ,

-(3-N-ethy1th i okarbony1am i d i noben2y1)-3-(2¹ - sulf amoy1bi fenyl-4-yl)-1-isobuty1močovi na ,

-(3-N- ethylthi okarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ - sulf amoy1b i feny1 -4-yl)-t-penty1močovi na,

-(3-N-ethy1th i okarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2* -sulfamoy1b i fenyl-4-yl) -1-sek -buty1močovi na,

-(3-N-ethy1thi okarbony1am i di nobenzy1)- 3 - ( 2* - sulfamoylb i fenyl-4-yl)- 1 -cyk1ohexylmethylmočov i na,

- (3-N-ethy1th í okarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ - sulf amoylbi fenyl* -4-yl)-1-cyk1openty1močov i na, t-(3-N-ethy1th i okarbony1am i di nobenzy1)- 3- ( 2' - sulfamoy1b i f eny1 -4-yl) -1-benzy1močov i na.

Za použití jako výchozí látky 2,2,2-trichlorethylchlorformátu se jeho reakci s amidi nosíoučeninami“ získají

1-(3-N-2,2,2-tri chlore thoxykarbony1am i d i nobenzy1) - 3-(2' -su1 f amoylbifenyl-4-yl)- 1 -propylmočovi na, l-(3-N-2,2,2-tr i chlorethoxykarbony1am i di nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbi fenyl-4-yl) - 1 -fenylmočov i na,

-(3-N- 2,2,2-tri chlorethoxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoy1b ifenyl-4-yl) -1 - methylmočov i na,

1-(3-N-2,2,2-trichlorethoxykarbonylamí di nobenzy1)-3-(2¹ -su1famoylbi fenyl-4-yl) - 1-ethylmočov i na,

1-(3-N-2,2,2-tri chlorethoxykarbony1am i di nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbi fenyl-4-yl) - 1 - isopropy1močovi na,

- {3-N-2,2,2-trichlorethoxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ -su1famoy1b i f eny1-4-yl)-l-buty1močov i na, l-(3-N-2,2,2-tri chlorethoxykarbony1am i di nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbi fenyl-4-yl) - 1 - i sobuty1močov i na,

- (3-N-2,2,2-trichlorethoxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ -su1famoy1b i f eny1-4-yl)- 1 -penty1močov i na, l-(3-N-2,2,2-trichlorethoxykarbony 1 am i d i nobenzy1)-3-(2¹ - sulf39

amoy1b ifenyl-4-yl)- 1 - sek -buty1močovi na, l-(3-N-2,2,2-tri chl ore thoxykarbony 1 am idi nobenzy 1 )-3-(2¹ - sul f amoylbi fenyl-4-yl) - 1-cyklohexy1me thy1močovina, l-(3-N-2,2,2-tri ch1orethoxykarbony1am idi nobenzy1) - 3-(2' - sulfamoy1b i feny1 - 4-yl) - 1 -cyklopenty1močovi na, l-(3-N-2,2,2-trichlorethoxykarbonylam i di nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbifenyl-4-yl) - 1 -benzy1močovi na.

2a použití jako výchozí látky benzy1chlorformátu se jeho reakcí s amidinosloučeninami získají

1-(3-H-benzy1oxykarbony1am i d i nobenzy1)-3- ( 2' - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-l-propy1močov i na,

-(3-N-benzy1oxykarbony1ami d i nobenzy1) -3-(2¹ -sulfamoylbi fenyl-4-yl) -t-fenylmočov ina,

- ( 3-N-benzy1oxykarbony1am idi nobenzy1)-3-(2¹ - sulf amoylbi fenyl-4-yl)-l-methy1močov i na,

- (3-N-benzy1oxykarbony1am idi nobenzy1) - 3-(2' - sulf amoylb i fenyl-4-yl)-l-ethy1močov i na,

- ( 3 - N-benzyloxykarbony1 a tni d i nobenzy 1 ) - 3 - ( 2' -sul famoylb i fenyl -4-yl)- 1 - isopropy1močov i na ,

-(3-N-benzyloxykarbony1am idi nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbi fenyl-4-yl) -1-buty1močov i na,

- (3-N-benzy1oxykarbony1am i d i nobenzy1) - 3 -(2* - sulf amoylb ifenyl-4-yl)-1 - i sobuty1močov i na,

- (3-N-benzyloxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ -su1f amoyIbifenyl -4-yl) -1-penty1močov i na, í - (3-N-benzyloxykarbony1amidinobenzy1)-3-(2¹ -sulfamoylb i fenyl-4-yl) - 1-sek-butylmočovina,

- (3-N-benzyloxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ - sulf amoy1b i f eny1 -4-yl)-l-cyk1ohexy1methy 1 močov i na,

- (3-N-benzyloxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ - sulf amoyIbifenyl-4-yl) -1-cyk1opentylmočov ina,

- ( 3 - N -benzy1oxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2' - sulF amoylbi feny1 -4-yl)-l-benzy1močov ina,

Za použití jako výchozí látky fenylchlorformátu se jeho reakcí s amidi nosíoučenínami získají l-(3-N-fenoxykarbony1am idi nobenzy11 - 3-(2’ -su1famoylbi fenyl-4-yl)-l-propy1močovi na,

- ( 3 - N - f e noxy kar bony lamidí nobenzy 1 ) - 3 - í 2' -sulf anioy 1 b i f eny 1 -4-yll-l-f eny1močov í na, l-(3-N-fenoxykarbonylamidi nobenzy1)-3-(2¹ - sulfanoylbi fenyl-4-y]) -1 - methylmočov i na,

-(3-N-f enoxykarbony1am i d i nobenzy1)- 3 -(2' - sulfamoylbi f eny1 -4-yl)-1 -ethy1močov i na,

-(3-N-fenoxykarbonylamidi nobenzy1) -3-(2' -sulfamoylbi fenyl-4-yl)-l-i sopropy1močov i na, l-(3-N-fenoxykarbonylamidi nobenzy1)-3- ( 2' -sulf amoylbi feny1 -4-yl)-1-butylmočov i na,

-(3-N-fenoxykarbonylam id i nobenzy1)- 3 -(2' -sulf amoylb i fenyl-4-yl)-l-i sobuty1močov i na,

-(3-N-fenoxykarbonylam i di nobenzy1)-3-í 2’ - sulfamoylb i fenyl-4-yl)-l-pentylmočov i na, l-(3-N-fenoxykarbonylamidi nobenzy1>-3(2' - sulf amoylb i fenyl-4-yl) -1-sek-butylmočov i na,

- ( 3- N-fenoxykarbonylam idi nobenzy1) -3-(2' -sulfamoy1b i feny1 -4-yl) -1-cyk1ohexy1 methylmočov i na, l-(3-N-fenoxykarbonylam idi nobenzy1)- 3- ( 2' - sulf amoylbifenyl-4-yl)-l-cyk1opentylmočov i na ,

-(3-N-fenoxykarbonylamidi nobenzy1) -3-<2’ -sulfamoylbi fenyl- 4-y1) - 1-bensy1močov i na.

Za použití jako výchozí látky 4-f1uorfeny1ch1orformátu se jeho reakcí s amidi nos1oučeninami se získají l-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am idi nobenzy1) - 3 - ( 2’ - sulfamoy1 bi fenyl-4-yl) - 1 -propy1močov i na, l-(3-H-4-fluorfenoxykarbonyl)am i d i nobenzy1)-3-(2’ - sulfamoy1 bifenyl-4-yl)- 1-f eny1močov i na,

1-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am i dinobenzy1) -3 - ( 2' - sulfanoylbi fenyl 4-yl)- 1-methylmočovi na, l-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)ami dinobenzy!1 - 3-(2' -sulfamoylbifenyl-4-yl)-1 -ethy1močovina, l-(3-N-4-fluor fenoxykarbony1)am i d i nobenzy1) - 3-(2' -su1f amoy1 bifenyl-4-yl) -1 - i sopropy1močov i na, l-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am i d inobenzy1) - 3 - ( 2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl) - 1 -buty1močov ina, t-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am i d i nobenzy1)-3-(2' - sulfamoy1 bi fenyl-4-yl)-1 - i sobutylmočov ina,

1-(3-N-4-fluorfenoxykarbony1)am i d i nobenzyl) - 3- ( 2' -sulfamoy1 b i fenyl-4-yl)-1-pentylmočov i na, l-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am i di nobenzyl) -3-(2‘ - sulf amoy1 b i fenyl-4-yl)-l-sek-buty1močov i na ,

1-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am i di nobenzy1)-3-(2' -sulfamoy1 bifenyl-4-yl) -1-cyk1ohexylmethy1močov ina,

1-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am i d i nobenzyl)-3-(2* -sulfamoy1 b i fenyl-4-yl)-l-cyklopenty1močov i na, l-(3-N-4-fluorfenoxykarbonyl)am i di nobenzy1) - 3 -(2’ - sulfamoy1 b i f enyl-4-yl)-1-benzylmočov i na .

Za použití jako výchozí látky thio-4-methoxyfenylchlorformátu se jeho reakcí s amidi nos1oučeninami získají

1-(3-N-4-methoxyfeny1thi okarbonyl)am i d i nobenzy1)-3-(2^- -su1ťamoylbifenyl-4-yl) -1-propy1močov ina,

-(3-N- 4-methoxyfeny1th í okarbonyl)am i d i nobenzyl)-3-(2¹ -sulfamoylbifenyl-4-yl) 1 -feny1močov ina,

-(3-N- 4-methoxyf eny1thi okarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2^- -su1famoy1b i f enyl-4-yl) -1-methylmočov i na, l-(3-N-4-methoxyf eny1thi okarbony1)am i d i nobenzy1)-3-(2¹ - sulfamoylbi fenyl-4-yl) -1 - ethylmočov i na,

1-Í3-N-4-methoxyf eny11h i okarbonyl)am i d i nobenzyl) - 3 - ( 2' - sulfamoy1b i f enyl-4-yl)-1-i sopropy1močov i na,

- (3-N-4-methoxyf eny1thi okarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2^- -sulf«4Φ« ·Φ ·Φ ·* ··* a · Φ α Φ Φ Φ

amoy1b ifenyl-4-yl)- 1-butylmočovina,

1-(3-11-4 - Biethoxyf enyl thi ok ar bony] ) am i d i nobenzyl ) - 3 - ( 2' -sul famoylb i fenyl-4-yl) - 1 - i sobutylmočovina,

- (3-N-4-methoxyf eny1th i okarbony1)ara i d i nobenzyl)-3-(2¹ -sulfamoylb i fenyl-4-y1) - 1-penlylmočoví na,

1-(3-11-4 - methoxy fenyl thi okarbony 1) amidi nobenzyl )-3-( 2' -sul famoy1b i fenyl- 4-yl) - 1 -sek-buty1močov i na,

-(3-N-4- methoxyfenyl tli i okarbony 1) amidi nobenzy 1 ) - 3 - ( 2' -sul famoylbifenyl-4-yl)- 1 -cyk1ohexylmethy1močov i na,

1-(3-N-4-methoxyf enylthi okarbony1)am i d i nobenzyl)- 3-(2' -su1 f amoy1b ifenyl-4-yl)-1 -cyk1openty1močov ina,

-(3-N- 4-methoxyf eny1th i okarbony1)am i d i nobenzyl)- 3-(2' - sulfamoylbi f eny1-4-yl) -1 -benzylmočov i na,

Reakcí amidinosloučenin s 1-acetoxyethyl-4-nitrofenylkarbonátem se získají

-{3-N-acetoxyethoxykarbony1am i d i nobenzy1)-3-(2' -sulf amoy1 b i fenyl-4-yl)-l-propy1močov i na,

- ( 3-N-acetoxyethoxykarbony1am i di nobenzy1) - 3-( 2' -su1f amoy1 bi fenyl-4-yl) -1-f eny1močov i na,

- (3-N-acetoxyethoxykarbony1am i d i nobenzy1)- 3-(2' -sulfamoy1 b i f enyl 4-yl) -1-methy1močov ina,

- (3-N-acetoxyethoxykarbonylam i d i nobenzyl) - 3-(2' -su1f amoy1 bifenyl-4-yl) - i-ethylmočov ina,

-(3-N-acetoxye thoxykarbony 1am i d i nobenzy1)-3-(2¹ -sulf amoy1 bifenyl-4-yl) -1-i sopropy1močov ina,

- (3-N-acetoxyethoxykarbonylamidi nobenzyl)- 3 -(2' -sulf amoy1 bifenyl -4-yl) - 1-butylmočovina,

- (3-N-ace toxyethoxykarbony1amidi nobenzy1)-3-(2' -sulf amoy1 b i f enyl-4-yl) -1-i sobuty1močov i na,

-(3-N-acetoxyethoxykarbonylam idi nobenzyl)-3-(2¹ -sulfamoylbifenyl -4-yl)- 1 -penty1močov ina,

- (3 -N-acetoxyethoxykarbonylamidi nobenzy1) -3-(2¹ -sulf amoy1 bifenyl-4-yl)-1-sek-butylmočovina, «9·

9 · ·· 999

- (3-N-acetoxyethoxykarbonylamidi nobenzy1) - 3 - ( 2‘ - sulf amoy1 bifenyl-4-yl)-1-cyk1ohexy1methyImočovina,

1-(3-N-acetoxye Lhoxykarbony1am i d i nobenzy1) - 3 - ( 2 ‘ -su1famoylbifenyl-4-yl)-1-cyk1opentylmočov i na,

1-(3-N-acetoxyeLhoxykarbony1am i d i nobenzy1)- 3-(2’ -sulfamoylbifenyl-4-yl) -1-benzy1močovi na.

Příklad S

Reakce se provádí analogickým způsobem jako popsal S.M. Rahmathullah a kol. (J. Med.Chem. 42, str. 3994 aš 4000, 1999)

Reakcí ethy1ch1orformátu a následujících N-hydroxyamidi nosí oučen i n

-(3 -N-hydroxyam i d i nobenzy1)-3-(2 -su1f amoy1b i f eny1-4-yl) - 1 -propy1močovi na,

-(3-H-hydroxyam i d i nobenzy1)-3-(2 -sulf amoylb i f eny1-4-yl) - 1 -fenylmočovi na,

-(3-N-hydroxyam i di nobenzy1)-3-(2 -su1f amoylbi f eny1-4-yl)-l-me thy1močovi na,

-(3-N-hydroxyam i d i nobenzy1)-3-(2 -su1f amoy1b i fenyl-4-yl)-1 -ethy1močov i na,

-(3-N-hydroxyam i d i nobenzy1)-3-(2 - sulf amoy1b i f enyI-4-yl) -1 - isopropylmočovi na,

-(3-H-hydroxyam idinobenzy1)-3-(2 -su1f amoy1b ifenyl-4-yl) - 1 -butylmočovi na,

-(3-N-hydroxyam idi nobenzy1)-3-(2 - sulf amoylbifenyl 4-yl) -1 - isobuty1močovi na,

-(3-N-hydroxyamidi nobenzy1)-3-(2 sulf amoy1b i fenyl-4-yl) - 1 -penty1močov i na,

-(3-N-hydroxyam i di nobenzy1)-3-(2 -sulf amoylbifenyl-4-yl)- 1 - sek -butylmočov i na,

-(3-H-hydroxyam idi nobenzy1) - 3-(2 -sulf amoy1b i f eny1-4-yl)-l-cyk1ohexylmethylmočov i na , ··«*

- ( 3-Η-hydroxyam i di nobenzy))-3-(2 - sulf amoy1bifenyl-4-yl) - 1 -cyk1opentylmočovi na,

- ( 3 - N -hydroxyamidi nobenzy1)-3-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl) - 1 -benzy1močov i na, se z í skají

-(3-N-e thoxykarbony1oxyami d i nobenzy1) - 3 - ( 2' - sulf amoylb i f eny1 -4-yl) -1-propy1močov i na, l-(3-N-ethoxykarbony1oxyam i d i nobenzy1)- 3-(2 ‘ - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-1-fenylmočov i na,

-(3-N-ethoxykarbony1oxyami di nobenzy1)- 3-(2' - sulfamoy1b i f eny 1 -4-yl)-l-methy1močov i na ,

-(3-N-ethoxykarbony1oxyam idi nobenzy1)- 3- ( 2’ - sulf amoy1b i fenyl- 4-y1) - 1 -ethy1močov i na,

-(3-N-ethoxykarbony1oxyamidi nobenzy1)-3-(2^- -sulf amoy1b i feny1 -4-yl)-l-isopropy1močov i na,

- ( 3 - N -ethoxykarbony1oxyam idi nobenzy1)-3-(2^- -sulfamoylbi fenyl -4-yl) -t-butylmočov i na,

-(3 - N -ethoxykarbony1oxyam idi nobenzy1)- 3 - ( 2' -su1f amoy1b i f eny1

- 4-y1)- 1 - isobuty1močov i na,

- ( 3-N-e thoxykarbony1oxyam idi nobenzy1) - 3- ( 2^- -sulf amoylbi fenyl -4-yl)-l-penty1močov i na, t-(3-N-ethoxykarbony1oxyam idi nobenzy1)-3- ( 2' - sulf amoy1b i fenyl -4-yl)-l-sek -butylmočov i na, l-(3-N-ethoxykarbony1oxyamidi nobenzy1)-3-(2^- -sulf amoylbi feny1 -4-yl) -1 -cyk1ohexy1methy1močov i na,

-(3-N-ethoxykarbony1oxyam i d i nobenzy1) - 3-(2' -su1famoylbi fenyl -4-yl)-l-cyk1opentylmočov i na ,

-(3-N-ethoxykarbony1oxyam i di nobenzy1) - 3-(2’ - sulf amoylbi fenyl -4-yl) -1 -benzy1močovi na,

Př i k1 ad 9

Obdobně jako podle příkladu 7 se získají následující slou ·* ··»· « ···· «· ·· ,, ·· ······· «

- ·······* • · ··«*·· « • 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 *· 9999 ·· *· čen i ny:

-(3N-(N, N-diethylami noeLhoxykarbonyl)amidinobenzy1)-3-(2 -sulfamoylbi feny1 - 4-yl)- 1 -propylmočovi na,

- ( 3N - (N, N-di ethy1am i noeLhoxykarbony1)am i d i nobenzy1)-3-(2 - sulfamoy1b i f eny1-4-yl)-l-feny1močovi na,

-(3N-(N, N-die thy 1am i noethoxykarbonyl)am i d i nobenzy1)-3-(2 -su1f amoylbi feny]-4-yl) -1-methylmočovi na,

-(3N-(N, N-die thy1am i noethoxykarbony1)am i d i nobenzy1)-3-(2 -sulf amoylbi fenyl-4-yl)-1-ethy1močovi na, l-(3N-(N,N-di ethylam i noethoxykarbony 1 )am i d inobenzy1)-3-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl)-1-i sopropy1močovi na,

-(3N-(N, N-di ethylam i noethoxykarbony1)am i d i nobenzy1)-3-(2 - sulfamoylbi fenyl-4-yl)- 1-butylmočovi na,

1-Í3N-ÍN,N-d i ethy1am i noethoxykarbony1)am i di nobenzy1)-3-(2 -sulfamoylbi feny] -4-yl)-1 - i sobuty1močov i na, l-(3N-(N,N-diethy1am i noethoxykarbony1)am i d i nobenzy1)-3-(2 - sulfamoyIbifenyl-4-yl)-1 -pentylmočov i na, l-(3N-(N,N-di ethylamí noethoxykarbonyl)amidinobenzy1)-3-(2 - sulf amoylbifenyl-4-yl)-t- sek -butylmočov i na,

-(3N-(N, N-d i ethy1am i noethoxykarbony1)am idi nobenzy1)-3-(2 - sulf amoy1b i feny1-4-yl)-l-cyk1ohexy1me thy1močov i na,

-(3N-(N, N-d i ethy1am i noethoxykarbonyl)am idi nobenzy1)-3-(2 -su1f amoylb i feny1-4-yl)-1-cyk1opentylmočov i na, l-(3N-(N,N-djethy1am i n oethoxykarbony1)am i di nobenzyl)-3-(2 -su1famoylbi fenyl-4-yl)- 1-benzylmočov i na,

- (3-11-( N-methylpi per i din-4-y 1 oxy kar bony 1 ) am i d i nobenzyl ) - 3 - ( 2 -su1famoylbifenyl-4-yl)- 1 -propylmočov i na, l-(3-H-(N-me thylpi per idin-4-yloxykarbony1)amidi nobenzyl) - 3-(2 -sulf amoylbifenyl-4-yl) -1 -fenylmočov i na,

1-(3-11-(11- me thy lpi per i d i n - 4 - y 1 oxykarbony 1 ) amidi nobenzyl ) - 3 - ( 2 -su1f amoylb i fenyl- 4-y1)- 1 -methy1močov i na,

-(3 -N-(N-me thylpi per i d i n- 4-yloxykarbony1)am i d i nobenzyl)- 3-(2 -sulfamoyIbifenyl-4-yl) - 1 -ethy1močov i na,

• ·♦*· • «	* •	• •			•
«	• •	« •	•
• *		•	•			•	« «
·· *		··		•		• ·	• ·

1-(3 - N (N-methylpiperidin-4-yloxykarbony1)amid i nobenzyl)-3-(2 -sulfamoylbi fenyl- 4-y1)- 1 - i sopropy1močov ina,

1-( 3-N -(N-methylpi per idin-4-yloxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 -sulfamoylbifenyl-4-yl)-1-butylmočovina, l-(3-N-(N-methylpi per idin-4-yloxykarbony1)anidinobenzyl)-3-(2 - sulf amoy1bi fenyl-4-yl) -1 - i sobuLylmočov ina, l-(3-N-(N-methylp i per idin-4-yloxykarbony1)am i di nobenzy1)-3-(2 -su1famoylbi fenyl-4-yl)- 1 -penty1 močoví na, l-(3-N-(N-methy1p i per i d i n-4-y1oxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 -su1f amoy1b i fenyl-4-yl)-1 - sek -buty1močov i na,

-í 3-N-(N-methy1pi per i din-4-yloxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 - sulf amoylb i f enyl-4-yl)-l-cyk1ohexy1methy1močov i na, l-(3-N-(N-methylp i per i d i n- 4-yloxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-l-cyk1openty1močov i na, l-(3-N-(N-methylpi per i d i n-4-yloxykarbony1)am i d i nobenzy1) - 3-(2

- sulf amoy1b i f enyl-4-yl)-l-benzylmočov i na,

- ( 3 - N - (pyr idin-2-ylethoxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 -su1f amoy1b ifenyl-4-yl) - 1 -propylmočov ina,

-(3-N-(pyr idin-2-ylethoxykarbonyl)am i dí nobenzy1)-3-(2 -su1f amoylbi fenyl-4-yl)- 1 -fenylmočov ina,

-(3-N-(pyr idín-2-ylethoxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 - sulfamoylb ifenyl-4-yl)-1-methy1močov i na,

- ( 3-N-(pyr idin-2-yle thoxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 - sulf amoy1b ifenyl-4-yl) -1-ethylmočov ina,

-(3-N-(pyr idin-2-ylethoxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 -sulfamoylbifenyl -4-yl) - 1 - i sopropy1močov i na,

-(3-N-(pyr ídin-2-ylethoxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 su1f amoylbi fenyl-4-yl) - 1 -butylmočov ina,

-(3 N-(pyr ídín-2-ylethoxykarbony1)am i d i nobenzyl)3-(2 - sulfamoylbifenyl-4-yl) - 1 - i sobuty1močov ina,

-(3-N-(pyr idin-2 ylethoxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 - sulf amoylbi fenyl-4-yl)- 1 -penty1močov ina,

-(3-M-(pyr idin-2-ylethoxykarbony1)am i d i nobenzyl)-3-(2 -sulfamoylbi fenyl-4-yl) - 1-sek-butylmočov ina.

- ( 3 - Η - ( pyr idm-2-yle thoxykarbony 1 laaidi nobenzy 1)-3-(2 -sulf amoy1b i f enyl-4-yl) -1-cyklohexy1 methylmočovi na,

-(3-N-(pyr idin-2-yl-ethoxykarbonyl)am i d i nobenzy1)-3-(2 -su1f amoy1b i f enyl-4-yl)-l-cyk1openty1močov i na,

- ( 3 - N - (pyr idin-2-yl-ethoxykarbony1)am i dinobenzy1)-3-(2 - sulf amoy1b i fenyl-4-yl)-l-benzylmočov i na.

Přiklad 10

Reakcí 2,2,2-Lrifluoracetamidu s ethy1bromacetátem analogicky jako podle příkladu 1.1 a další reakcí analogicky jako podle příkladu 1.2, 1.3, 1.4, 3,1, 3.2 a 3.3 se získá l-(3-amj d inobenzy1) - 3-(2' -su1f amoy1b i fenyl-4-yl)-l-ethoxykarbony1 methylmočov ina.

Analogickou reakcí s methylbrompropionátem se získá 1-Í3-am idi nobenzy1)-3-(2¹ -su1famoylbifeny1 - 4-y1) - 1 -methoxykarbony1ethy1močovi na. FAB 509.

Příklad 11

Př i prava 1 -(3-am i d inobenzy1) - 3-(2’ -sulf amoy1b i feny1-4-yl) - 1 -( 1 - methyltetrazo1 -5-y1 ethyl)močov i ny (GA)

Analogicky jako podle shora popsaných příkladů použití 3-brompropi on itri 1u poskytuje 1 - ( 3-( 5-methy1 - 1,2, 4-oxadiazol- 3-y1)benzyl)-3-(2¹ - sulf amoy1b i fenyl-4-yl) -1- (2-kyanoethy1)močov i nu .

Konverze kyanoskupiny na 1H-tetrazo1 - 5-y1ovou skupinu se provádí o sobě známými způsoby reakcí natři umaž idu nebo trimethylsilylazidu za získání 1 - (3-(5-methy1 - 1,2,4-oxadiazo1 - 3y 1)benzyl)-3-(2'-su1famoylbi fenyl-4-yl) -1-(2-( 1H-tetrazo1 - 5 -y1)ethy1)močov i ny.

hethylace sa použití methyljodidu následovaná hydrogenací v systému methano1/kyše 1 i na octová v přítomnosti Raneyova niklu jako katalyzátoru poskytuje po odstranění katalyzátoru a po obvyklém zpracování sloučeninu GA“ .

Za použití jako výchozích látek 2-methoxyethy1 brom idu,

-bromdi methyl etheru a 4-methoxybuty1 brom i du se analogicky získají následující sloučeniny:

-(3-am i dinobenzy1) - 3-( 2' - sulíamoylb i fenyl-4-yl)-l-methoxyethylmočov i na,

1-(3-araidi nobenzy1)- 3 - ( 2’ -sulf amoylbi feny1-4-yl)-l-methoxymethylmočov i na,

-(3 -am i d i nobenzy1) -3 - ( 2’ -sulf amoylb i fenyl-4-yl) -1-methoxybuty 1 močov i na.

Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:

Příklad A

Injekční ampulky

Roztok t00 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B

Čípky

Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do * · · · · * 4

fortniček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad C

Roztok

Připraví se roztok 1 g účinné sloučeniny obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoni um-ch1oridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.

Příklad D

Mast

500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99, 5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E

Tablety

Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Př í k1 ad F

Povlečené tablety

Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.

Příklad G

Kaps1e

O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H

Ampu1e

Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule usavřou. Každá ampule obsahuje 1O mg účinné látky.

Průmyslová využi te1nost

Derivát urethanu a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty jsou jakožto inhibitory faktoru koagulace Xa a Vila jsou použitelné pro výrobu farmaceutických prostředku pro ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosklerózy, zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů a nádorových nemocí.

Claims (15)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY

   1. Sloučeniny obecného vzorce I

   R² ( I) kde znamená skupinu CN, CH₂NH₂, - NH-Cť = NH) - NHís , - CO-N = C( NH₂ ) ₂ , nebo -C(=NH)-NH₂ pořipadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu Ar' , OH, O-COA, O-COAr, O-COOA, -OCOOťCH₂)_nN( A)₂, -COOťCH₂)ηNA₂, -OCOOťCH₂)m-Het, -COOťCH₂)_m-Het, - CO-CťA)z-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA, COAr, COAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu nebo ch₃ »

   R¹ skupinu R⁴ , Ar, Ar’ nebo X,

   R²

   R³ skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO₂A, SONHA, SO₂NHA, CF₃, COOA, CH₂NHA, CN a OA, skupinu -CHal3, OCOA nebo r4 alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uhlíku, ve které jsou jedna nebo dvě skupiny CHz nahrazeny atomem kyslíku nebo síry a/nebo skupinami -CH=CH- a/nebo jeden až sedm atomů vodíku je nahrazeno atomy Fluoru, atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 20 atomy uh1 iku.

   A’

   Ar alkylovou skupinu s 1 až 1O atomy uhlíku, skupinu fenylovou nebo naftylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, d i subst i tuovanou neljo tri substituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A', OH, OA' , NHs, NHA' , NA'_2> NOz , CF₃, CN, Hal. NHCOA,

   COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, SO₂A, SO2NH2, SO2NHA· , SO2NA' 2 ,

   Ar' skupinu -(CH2)n-Ar,

   Het monocy1 ickou nebo bicyklickou nasycenou nebo nenasycenou nebo aromatickou heterocyk1 ickou skupinu s 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, kyslíku a/nebo síry, která je nesubstituovaná nebo monosubst ituovaná, disubstituovaná skupinou A’ , OA' , NH3, NHA’ , NHCOA', NHSO2A·, COOA, CONH2, nebo trisubstituovaná NA’2, NOz, CN, Hal, CONHA'. CONA'2, COA,

   Hal

   SO₂NHz, SA' , SOA'

   SO2A· a oxoskupinu, skupinu -(CH2)n’Y. N—- m {-< II skupinu COOA nebo skupinu N ~~ /

   A atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.

   O nebo 1,
2. 2, 3, 4, 5 nebo 6 a a jeho farmaceuticky přijatelné soli a solváty.

   2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená skupinu -C(=NH>- NH2 nebo běžnou skupinu popřípadě monosubstituovanou skupinou OH chránící amínoskupinu

   C___XN.

   p nebo N~-\

   CH, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izomery.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou OH nebo běžnou skupinu chránící amínoskupinu

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
4. 4. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu -C(=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou OH nebo běžnou skupinu chránící amínoskupinu

   O

   CH₃

   R¹ nerozvěLvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CHz muže být nahrazeny atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,

   R^z skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SOzA, SO2NHA, CF3, COOA, CH₂NHA, CN a OA, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, sol váty a stereoizomery.
5. 5, Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu - NH - C< = NH) - NH2 , -CO-N=C(NH₂)2, -C(=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA. OCOOíCH2>nNí A)2 COOÍCHz>nN<A)2, OCOOÍCH₂>m-Het, COOÍCH2)a -Het, CO-C<A)z-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu nebo

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhliku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X,

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3 , COOA, CH₂NHA. CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C = O)A, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.

   *
6. 6. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu - NH - C( = NH) - NH2 , - CO-N = C(NH_S)₂, C<=NH)-NHz popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOÍCH2)nNíA)2 ,

   COO(CH₂)nN<A)2, OCOOÍCH₂>m-Het, COOÍCH2>m-Het, CO-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu

   O CH₃ ’

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X,

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a

   S02NH₂;

   a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereo izoBery,
7. 7. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu -NH-C( =NH) -NHa - CO-N = C<NH₂)z, -C<=NH)-NH₂ popři pa* dě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOÍCH₂)_nN(A)₂ ,

   COOÍCH₂)_nN(A)2, OCOOÍCH₂>m-Het, COOÍCH₂>»-Het, CO-C(A>2-R³,

   COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhliku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar* nebo X,

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CHzNHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA. CF3, Hal a SO2NH2,

   Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituova57 • · · · · ··«· ··* * ·♦ Φ··· Φ· ·« nou, d i subst, i tuovanou nebo tr i subst i tuovanou atomem fluoru, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery
8. 8. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu - NH-C( = NH) - NHz , - CO-N = C(NHz)z, C(=NH)-NH₂ popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOtCHz>nN<A)z .

   C00<CHz)_nN(A)2, OCOOťCH2)m-Het, COOtCH₂>m-Het, CO-C(A>2-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr’, COA, COAr, COAr’ nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu

   R¹ nerozvětvénou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar’ nebo X,

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, ΞΟ2ΝΗΑ, CF3, COOA, CH2NHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2 NH₂,

   Ar’ skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem Fluoru,

   A a A' na sobě nezávisle atom vodíku nebo nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhl 1 ku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, sol váty a stereoizomery
9. 9. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

   R skupinu -NH-C( =NH) -NH2, - CO-N = C( NH2)z, -C(=NH)-NH2 popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2>nN(A)2 ,

   COO(CH₂)_nN<A>2, OCOO<CH2>_m-Het, COO(CH2)m-Het, CO-C(A)_Z-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu ^{V'P nebo

   CH,

   R¹ nerozvětvenou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,

   R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu ΞΑ, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3, COOA, CHzNHA, CN a OA,

   R³ skupinu -CCI3 nebo -O(C=O)A,

   Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu ΞΟ2ΝΗ2, monosubst i tuovanou A, OA, CF₃, Hal a « « ·· *· «·«

   Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubsLituovanou nebo trisubstituovanou atomem fluoru ,

   Het nonocyl ickou nasycenou nebo aromatickou, heterocyk1 ickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kyslíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a st^reoizomery.
10. 10. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená

    R skupinu CH2NH2, CH₂NHC0A, CH2NHCOOA, nebo -C(=NH)-NH2, popřípadě monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu OH, OCOA, O-COAr, OCOOA, OCOOÍCH2>nNí A)2, C00(CH2)nN(A)2 OCOOíCH2)m-Het, COOÍCH2)m-Het, C0-C(A)₂-R³, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' nebo běžnou skupinu chránící aminoskupinu

    R¹ nerosvětvénou, rozvětvenou nebo cyklickou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, přičemž jedna skupina CH2 muže být nahrazena atomem kyslíku nebo znamená skupinu Ar, Ar' nebo X,

    R² skupinu fenylovou monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu SA, SOA, SO2A, SO2NHA, CF3 , COOA, CHzNHA, CN a OA,

    R³ skupinu -CCI3 nebo -C)(C = O)A,

    Ar skupinu fenylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu A, OA, CF3, Hal a SO2NH2,

    Ar' skupinu benzylovou nesubstituovanou nebo monosubstituovanou, disubstituovanou nebo trisubstituovanou atomem fluoru ,

    Het monocy1 ickou nasycenou nebo aromatickou, heterocyk1 ickou skupinu s jedním nebo se dvěma atomy dusíku a/nebo kyslíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, solváty a stereoizomery.
11. 11. Sloučeniny podle nároku 1 ze souboru zahrnujícího

    a) 1 -(3-amidinobenzy1)-3-(2' - sulfamoy1bifenyl-4-yl)- 1 -propy1 močov inu,

    b) 1 -(3-am idi nobenzy1) - 3-(2' -methylsulfonyl) -1 -propy1 močoví nu, cl 1 -(3-amidinobenzy1) - 3-(2’ -sulf amoy1b i fenyl-4-yl1 - 1 -fenylmočov i nu, dl 1 -<3-amidinobenzy11 -3-(2’ -methy1 sulfony1)-1 -feny1močovi nu a jejich farmaceuticky přijatelné soli a solváty.
12. 12. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jej ich sol 1, vyznačující se tím, že

    a) se uvolňují ze svých funkčních derivátů zpracováním solvolyzačními a hydrogenolyzačními činidly tak, že se

    i) uvolňuje amidinoskupina ze svého oxadiazolového nebo oxazolidinonového drivátu hydrogenolýzou nebo solvolýzou, i i) nahrazuje se skupina chránící aminoskupinu atomem vodíku zpracováním sol volyzačnimi a hydrogenolyzačními činidly nebo se uvoňuje aminoskupina chráněná chránící skupinou a/nebo

    b) se zásada nebo kyselina obecného vzorce I převádí na svoji sůl .
13. 13. Sloučeniny podle nároku 1 až 11 obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.

    14. Léčiva podle nároku 13 j akožto i nh i b i tory faktoru koa- gulace Xa . 15. Léčiva podle nároku 13 j akožto i nh i b i tory faktoru koa- gulace Vila . 16. Léčiva podle nároku 13, 14 nebo 15 pro ošetřování troa- bózy, infarktu myokardu, arteriosk1erózy, zánětů, apoplex i e, ang i ny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtko- vých svalech při chůzi, nádorů, nádorových nemocí a/nebo nádo- rových metastáz.
14. 17. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m, že obsahuje alespoň jedno léčivo podle nároku 13 až 16 a popřípadě excipienty a/nebo pomocné látky a popřípadě další účinnou látku.
15. 18. Použití sloučenin podle nároku 1 až 11 a/nebo jejich fyziologicky přijatelných solí a sol vátu pro výrobu léčiv k ošetřování trombózy, infarktu myokardu, arteriosk1erózy, zánětu, apoplexie, angíny pektoris, restenózy po angioplastii a bolesti v lýtkových svalech při chůzi, nádorů, nádorových nemoci a/nebo nádorových metastáz.