EP1309573A1 - Urethanderivate - Google Patents

Urethanderivate

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Publication number
EP1309573A1
EP1309573A1 EP01951676A EP01951676A EP1309573A1 EP 1309573 A1 EP1309573 A1 EP 1309573A1 EP 01951676 A EP01951676 A EP 01951676A EP 01951676 A EP01951676 A EP 01951676A EP 1309573 A1 EP1309573 A1 EP 1309573A1
Authority
EP
European Patent Office
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benzyl
amidino
biphenyl
sulfamoyl
coar
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP01951676A
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English (en)
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Inventor
Werner Mederski
Horst Juraszyk
Dieter Dorsch
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/4245—Oxadiazoles
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    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I), worin R, R?1 und R2¿ die in Patentanspruch 1 angegebene bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und VIIa und können zur Behandlung von Trombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen eingesetzt werden.

Description

Urethanderivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin R CN, CH2NH2 -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, -COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Ami- noschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 R4, Ar, Ar' oder X,
R^ einfach durch SA, SOA, SO2A, SONHA, SO2NHA, CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' Alkyl mit 1 -10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2) NHA\ NA'2, N02, CF3, CN, Hai, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA' oder
S02NA'2 substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar1 (CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aro- 10 matischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OA', NH2, NHA\ NA'2, N02, CN, Hai, NHCOA', NHS02A\ COOA, CONH2, CONHA', CONA'2) COA, S02NH2, SA', SOA', S02A' und/oder * Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
20
Hai F, Cl, Br oder l, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m 0 oder 1 ,
25 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra- cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z.B. Alkoho- late, dieser Verbindungen. 30
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
35 Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit- zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel l können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro- thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen. Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben. i
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex- trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be- teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal ofBiolo- gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden. Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio inter- mittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusi- on nach Thrombolyse, percutanertransluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse. Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Ka- thetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der se- kundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes. Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombo- lytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Uroki- nase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neu- auftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/IHa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit ei- < nem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
und/oder
b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
Es bedeuten nachstehend:
Ac Acetyl
BOC tert.-Butoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DAPECI N-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethyl-carbodiimid
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DMF Dimethylformamid dppf 1 ,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocen
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
RT Raumtemperatur
THF Tetrahydrofuran
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Die Verbindungen der Formel I, in denen R z.B. eine Amidino- oder Gua- nidinogruppe bedeutet, und diese Gruppen substituiert vorliegen, sind sogenannte Prodrug-Verbindungen. Die ungeschützten Verbindungen werden aus diesen im Organismus leicht durch Hydrolyse freigesetzt. Bevorzugt sind hier Prodrug-Verbindungen der Formel I, in denen z.B. R CH2NHCOA, CH2NHCOOA, CH2NH-Ar', C(=NH-OH)-NH2,
C(=NH-0-COA)-NH2l C(=NH-0-COAr)-NH2, C(=NH)NH-COOA, C(=NH)NH-COA, C(=NH)NH-COO-Ar, C(=NH)NH-COO-Ar', NH-C(=NH)NH-COOA, NHC(=NH)NH-COOAr, NHC(=NH)NH-COOAr',
oder eine durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe geschützte Ami- nogruppe bedeutet, und die anderen Reste in den Verbindungen der Formel I, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
R bedeutet vorzugsweise C(=NH)NH2, C(=NH-OH)-NH2 oder 5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl, N-Methoxycarbonyl-amidino, N-Ethoxycarbonyl- amidino, N-(2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl)-amidino, N-Ethylthiocarbonyl- amidino, N-Benzyloxycarbonyl-amidino, N-Phenoxycarbonyl-amidino, N-(4- Fluorphenoxy-carbonyl)-amidino, N-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)- amidin, N-[CH3CO-0-CH(CH3)-0-CO]-amidin = N-Acetoxyethoxycarbo'nyl- amidin, N-Ethoxycarbonyloxy-amidin, N-(N,N-Diethylaminoethoxy- carbonyl)-amidino, N-[(1 -Methyl-piperidin-4-yl)-oxycarbonyl]-amidino oder N-[(Pyridin-2-yl)-ethoxycarbonyl]-amidino, wobei Amidino besonders be- vorzugt ist.
R ist besonders bevorzugt in der meta-Position des Penylrings.
R1 bedeutet vorzugsweise z.B. Benzyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, iso- Propyl, iso-Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Pent-3-yl, Cyclohexylmethyl, 4- Fluorbenzyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl, (1-Methyl- tetrazol-5-yl)-ethyl, Methoxyethyl, Methoxymethyl oder Methoxybutyl.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. einfach durch S02NH2 oder S02Me substituiertes Phenyl. A bedeutet H oder Alkyl, wobei Alkyl unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch ist und hat 1 bis 20, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-M ethyl butyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, He- xyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methyIpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Tri- fluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt H oder Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
A bedeutet weiterhin z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cyclohexylmethyl.
A' bedeutet Alkyl, wobei Alkyl unverzweigt (linear) verzweigt oder cyclisch ist und hat 1 bis 10, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atome. A' bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethyl- butyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methyl propyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A' bedeutet besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
A' bedeutet weiterhin z.B. Cylopentyl oder Cyclohexyl. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl oder Hexyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Ar bedeutet unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A', OH, OA', NH2, NHA', NA'2, N02, CF3) CN, Hai, NHCOA, COOA, CONH2,
CONHA', CONA'z, SA, SOA, S02A, S02NH2, S02NHA' oder S02NA'2 sub- stituiertes Phenyl oder Naphthyl. Bevorzugte Substituenten für Phenyl oder Naphthyl sind z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, OH, Methoxy, Ethoxy, Pro- poxy, Butoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethyla- mino, Nitro, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Acetamido, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethyl- sulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, tert.-Butylsulfonamido, tert.-Butylaminosulfonyl, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Car- boxy, Dimethylaminocarbonyl, Phenylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Benzoyl, Methylsulfonyl oder Phenylsulfonyl. Ar bedeutet besonders bevorzugt z.B. unsubstituiertes Phenyl oder einfach durch S02NH2, SO2CH3, Fluor oder Alkoxy, wie z.B. Methoxy, substituiertes Phenyl.
Ar' bedeutet (CH2)n-Ar, wobei n vorzugsweise 1 oder 2 bedeutet und Ar die angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Ganz besonders bevorzugt ist unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor und/oder Chlor substituiertes Benzyl.
Y bedeutet vorzugsweise z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder 1- Methyl-tetrazol-5-yl.
In X bedeutet n vorzugsweise z.B. 1 oder 2.
Het bedeutet vorzugsweise z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-l-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder - 5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,H-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2- , 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach z.B. durch Methyl, Methoxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Nitro, Cyan, Fluor, Chlor, Acetamido, Methylsulfonylamino, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Acetyl, Aminosulfonyl, Methylsulfonyl und/oder Carbonylsauerstoff substituiert.
Het bedeutet besonders bevorzugt z.B. Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazo- lyl, [2,1 ,3]-Benzothiadiazolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Indolyl, 1-Methyl-piperidinyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl, ganz besonders bevorzugt ist Pyridyl, 1- Methyl-piperidin-4-yl oder Piperidin-4-yl. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis li ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
bedeutet;
in Ib R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein, kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X bedeuten;
in Ic R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl bedeuten;
in Id R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2l OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr,
COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar" oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 - -CCCCII33 ooddeerr -0(C=0)A bedeuten;
in le R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet,
COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -CCI3 oder -0(C=0)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder SO2NH2 substituiertes Phenyl bedeuten;
R -NH-C(=NH)-NH2> -CO-N=C(NH2)2l -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, . OCOO(CH2)πN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 un verzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl bedeuten;
in Ig R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet,
COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mft 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R ,2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten;
in lh R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -CCI3 oder -0(C=0)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Fluor substituiertes Benzyl ,
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He- terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeuten,
in li R CH2NH2) CH2NHCOA oder CH2NHCOOA,
-C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, 0- COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, C00(CH2)nN(A)2) OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr,
COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8
C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -CCI3 oder -0(C=0)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
Fluor substituiertes Benzyl Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen He- terocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B*. < wasserfeuchtes Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propion- säure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla- carbonat, Chlorameisensäureester, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan- hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden. Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so- wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral- koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben- zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl- oxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo- benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu- ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer- ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha- nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200- bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha- πol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben- zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso- propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Etherwie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie
Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl- glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro- benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Eine S02NH2-Gruppe, z.B. in R2, wird vorzugsweise in Form ihres tert.- Butylderivates eingesetzt. Die Abspaltung der tert.-Butylgruppe erfolgt z.B. mit TFA mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise unter Zusatz einer geringen Menge an Anisol (1-10 Vol %).
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydrσxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (z.B. Ar = einfach durch C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl) kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl- imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
Die Herstellung der NH-geschützten Vorstufen der Verbindungen der For- mel I, worin
R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2) das einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2,
-COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert ist, bedeutet, R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 Br oder I bedeutet,
erfolgt z.B. durch Umsetzung in einer Suzuki-Reaktion mit den entsprechenden Boronsäurederivaten. Man führt die Suzuki-Reaktion zweckmäßig Palladium-vermittelt durch, bevorzugt durch Zugabe von Pd(PPh3) oder PD(ll)CI2dppf, in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch z.B. DMF bei Tempera- turen zwischen 0° und 150°, vorzugsweise zwischen 60° und 120°. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen. Die Boronsäurederivate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden oder sind kommerziell erhält- lieh. Die Reaktionen können in Analogie zu den in Suzuki et al., J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 314ff. und in Suzuki et al. Chem. Rev. 1995, 95, 2457ff. angegebenen Methoden durchgeführt werden.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylat- polymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische
Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im
Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe- sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden. Gegenstand der Erfindung sind somit auch pharmazeutische Zubereitun- gen, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 6 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri- ' närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyo- philisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer- Substanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 2 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge- wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom-' bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla- cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla- cetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ Beispiel 1
Vorstufen der n-Propylreihe 1.1
Eine Lösung von 4,6 ml n-Propylamin in 100 ml THF wird mit 10,0 ml Triethylamin versetzt. Anschließend wird 8,5 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Nach 4 h Rühren wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält 5,58 g Λ/-Propyl-2,2,2-trifluoracetamid ("AA") als gelbes Öl, El 155.
1.2
Eine Lösung von 5,0 g "AA" in 200 ml DMF wird mit 13,0 g Cäsiumcarbo- nat versetzt und 0,5 h bei RT gerührt. Anschließend werden 10,0 g 3-[3- Brommethyl)-phenyl]-5-methyl-1 ,2,4-oxadiazol ("AB") zugetropft und 18 h nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 9,32 g 2,2,2-Trifluoro- Λ/-propyl-/V-{3-[5-methyl-(1 ,2,4-oxadiazol)-3-yl]-benzyl}-acetamid ("AC") als gelbes Öl, FAB 328.
1.3
Eine Lösung von 8,5 g "AC" in 300 ml Methanol wird mit 1 ,9 g Lithiumhydroxid und 15 ml Wasser versetzt und 2,5 Stunden nachgerührt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 4,51 g [3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-propyl-amin ("AD") als gelbes Öl, FAB 232.
1.4
Eine Lösung von 1,48 g "AD" in 30 ml Acetonitril wird mit 1 ,27 g 4- Bromphenylisocyanat versetzt und 1 ,5 Stunden bei 70° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 2,55 g 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- -benzyl]-3-(4-bromphenyl)-1 -propyl-hamstoff ("AE"), F. 113-114°, FAB 429/431/433.
Beispiel 2
Vorstufen der Phenylreihe
2.1
Analog Beispiel 1.1 erhält man aus 5,0 ml Anilin 10,25 g Λ/-Phenyl-2,2,2- trifluoracetamid ("BA"), FAB 190.
2.2 Analog Beispiel 1.2 erhält man aus 6,0 g "BA" 9,37 g 2,2,2-Trifluoro-Λ/- phenyl-Λ/-{3-[5-methyl-(1 ,2,4-oxadiazol)-3-yl]-benzyl}-acetamid ("BB"), FAB 362.
2.3
Analog Beispiel 1.3 erhält man aus 9,5 g "BB" 6,61 g [3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-phenyl-amin ("BC"), F. 75-76°, FAB 266.
2.4 Analog Beispiel 1.4 erhält man aus 1 ,75 g "BC" 4,18 g 1-[3-(5-Methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(4-bromphenyl)-1 -phenyl-hamstoff ("BD"), F. 145-146°, FAB 463/465/467.
Beispiel 3
3.1
Eine Lösung von 0,9 g "AE" in 50 ml Ethylenglycoldimethylether wird nacheinander unter ^-Atmosphäre mit 2,5 g 2-(tert.-Butyiaminosulfonyl)- phenylboronsäure, 10 ml 2M-Natriumcarbonatlösung und 0,12 g PdCI2(dppf) versetzt und 1 ,5 h bei 85° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,53 g 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-tert.- butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff ("CA"), F. 150-151°, El 561.
3.2
Eine Lösung von 0,4 g "CA" in 5 ml Methanol wird mit 0,5 ml Essigsäure versetzt und nach Zugab.e von 2 g Raney-Nickel unter Wasserstoff- Atmosphäre 18 h gerührt. Nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 0,34 g 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-tert.-butyl- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-hamstoff ("CB"), F. 201-202°, FAB 522.
3.3
Eine Lösung von 0,3 g "CB" in 3 ml TFA und 0,3 ml Anisol wird 16 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,27 g 1-(3-Amidino- beπzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff, F. 166-167°, FAB 466. Affinität zu Rezeptoren:
IC50-Werte [nM/Liter] IC5o (Faktor Xa, human) = 140.0
IC50 (TFΛ Ila) = 80.0
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
1-(3-Amidino- benzyl)-3 (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- •methyl-hamstoff,
1-(3-Amidino- benzyl )-3 (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- -ethyl-harnstoff, 1-(3-Amidino- benzyl)-3 (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- -isopropyl-hamstoff, 1-(3-Amidino- benzyl )-3 (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- -butyl-hamstoff, 1-(3-Amidino- benzyl)-3' (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- •isobutyl-hamstoff, 1-(3-Amidino- benzyl)-3 (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- -pentyl-hamstoff, 1-(3-Amidino- benzyI)-3 (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- -sec. -butyl-harnstoff, 1-(3-Amidino- benzyl)-3 (2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)- -cyclohexylmethyl- harnstoff, 1-(3-Amidino- benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-y!)-1-benzyl-hamstoff.
Beispiel 4
4.1
Analog Beispiel 3.1 erhält man aus 1 ,4 g "AE" 0,98 g 1-[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-methylsulfanyl-biρhenyl-4-yl)-1 -propyl- hamstoff ("DA"), El 472.
4.2
0,7 g "DA" und 1 ,14 g Natriumperborat-trihydrat werden 25 ml Essigsäure suspendiert und 36 h bei RT gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 0,49 g 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'- methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff ("DA"), FAB 505.
4.3 Analog Beispiel 3.2 erhält man aus 0,35 g "DA" 0,31 g 1-(3-Amidino- benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1 -propyl-harnstoff, FAB 465. Affinität zu Rezeptoren:
ICso-Werte [nM/Liter] IC50 (Faktor Xa, human) = 100.0 IC50 (TF/Vlla) = 30.0
Analog erhält man nachstehende Verbindungen
1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-bipheny!-4-yl -methyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -ethyl-harnstoff,
1-(3-Amidino-benzylj-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -isopropyl- harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -butyl-hamstoff, FAB 479;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -isobutyl- harnstoff, FAB 479;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -pentyl-hamstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -sec.-butyl- harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -cyclopentyk harnstoff, FAB 491;
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl cyclohexylmethyl-hamstoff, 1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl -benzyl-hamstoff,
FAB 513,
Affinität zu Rezeptoren: .
IC5o-Werte [nM/Liter] IC50 (Faktor Xa, human) = 80.0 IC50 (TF/Vlla) = 26.0
Beispiel 5
5.1 Analog Beispiel 3.1 erhält man aus 1 ,0 g "BD" 0,84 g 1 -[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff ("EA"), F. 191-192°, El 595.
5.2
Analog Beispiel 3.2 erhält man aus 0,5 g "EA" 0,46 g 1-(3-Amidino- benzyl)-3-(2'-tert.-butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl-hamstoff ("EB"), F. 140-141°, FAB 556.
5.3
Analog Beispiel 3.3 erhält man aus 0,4 g "EB" 0,305 g
1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1 -phenyl-harnstoff , F.
201-202°, FAB 500.
Affinität zu Rezeptoren:
IC50-Werte [nM/Liter] IC50 (Faktor Xa, human) = 330.0
IC50 (TF/Vlla) = 100.0
Beispiel 6
6.1
Analog Beispiel 3.1 erhält man aus 1 ,2 g "BD" 0,82 g 1 -[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-methylsulfanyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl- harnstoff ("FA"), El 506.
6.2
Analog Beispiel 4.2 erhält man aus 0,65 g "FA" 0,15 g 1 -[3-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1-phenyl- harnstoff ("FB"), FAB 539.
6.3
Analog Beispiel 3.2 erhält man aus 0,12 g "FB" 0,11 g 1-(3-Amidino- benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl-biphenyl-4-yl)-1 -phenyl-harnstoff , FAB 499.
Affinität zu Rezeptoren: IC50-Werte [nM/Liter] IC5o (Faktor Xa, human) = 300.0 IC50 (TF/Vlla) = 70.0
Beispiel 7
Die in diesem Beispiel beschriebenen Umsetzungen erfolgen analog der Arbeitsvorschrift von S.M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000. Die entsprechenden Säurechloride werden zunächst zu den 4- Nitrophenylcarbonat-Verbindungen derivatisiert, die dann mit den Amidi- noverbindungen weiter umgesetzt werden.
Ausgehend von Chlorameisensäuremethylester und Umsetzung der nachstehenden "Amidino-Verbindungen"
1-(3-Amidino- •benzyl)-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -propyl-hamstoff,
1-(3-Amidinθ' •benzyl)-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -phenyl-harnstoff,
1-(3-Amidino- •benzyl )-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -methyl-harnstoff,
1-(3-Amidinθ' •benzyl)-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -ethyl-hamstoff,
1-(3-Amidino •benzyl)-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -isopropyl-hamstoff,
1-(3-Amidinθ' •benzyl )-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -butyl-hamstoff,
1-(3-Amidino •benzyl)-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -isobutyl-hamstoff,
1-(3-Amidino -benzyl )-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -pentyl-harnstoff,
1-(3-Amidino -benzyl)-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -sec. -butyl-hamstoff,
1-(3-Amidino •benzyl )-3 2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl -cyclohexylmethyl- harnstoff,
1-(3-Amidino -benzyl)-3 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -cyclopentyl-hamstoff,
1-(3-Amidino -benzyl)-3 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -benzyl-hamstoff
erhält man
1-(3-V-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- propyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff, 1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- methyl-harnstoff,
1-(3-N-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yi)- ethyl-hamstoff, 1-(3-/V-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isopropyl-hamstoff,
1-(3-Λ-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isobutyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- pentyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- sec.-butyl-hamstoff, 1 -(3-Λ/-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclohexylmethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3- -Methoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- benzyl-hamstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-thioethylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" hält man
1-(3-/V-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl:amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- phenyl-harnstoff,
1-(3-V-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- methyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- ethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isopropyl-harnstoff, 1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isobutyl-harnstoff,
1-(3-V-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- pentyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- sec.-butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclohexylmethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Ethylthiocarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- benzyl-hamstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-2,2,2-trichlorethylester und durch Um- setzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-Λ/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -propyl-hamstoff,
1-(3-A/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -phenyl-harnstoff,
1-(3-/ -(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-methyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -ethyl-harnstoff, 1-(3-Λ-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-isopropyl-hamstoff,
1-(3-/V-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-butyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -isobutyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-pentyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-harnstoff, 1-(3-/V-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2,-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-benzyl-hamstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-benzylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-A/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propyl-hamstoff,
1-(3-V-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- phenyl-hamstoff,
1-(3-/V-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- methyl-harnstoff, 1 -(3-A/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- ethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isopropyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isobutyl-hamstoff,
1-(3-/V-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- pentyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- sec.-butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclohexylmethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclopentyl-hamstoff,
1-(3-A/-Benzyloxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- benzyl-hamstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-phenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man 1-(3-Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- propyl-hamstoff,
1-(3-/V-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- phenyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- methyl-hamstoff,
1-(3-/V-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- ethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isopropyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- butyl-hamstoff,
1-(3-A/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- isobutyl-harnstoff,
1-(3-A/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- pentyl-hamstoff,
1-(3-/V-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- sec.-butyl-hamstoff,
1-(3-A/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclohexylmethyl-hamstoff,
1-(3-/V-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- cyclopentyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Phenoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3- 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl benzyl-hamstoff.
Ausgehend von Chlorameisensäure-4-fluorphenylester und durch Umse zung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-/V-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1 -propyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1 -phenyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1 -methyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1 -ethyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1 -isopropyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1 -butyl-harnstoff, 1-(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1 -isobutyl-hamstoff,
1-(3-A/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1 -pentyl-harnstoff ,
1-(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl- 4-yl)-1 -sec. -butyl-harnstoff,
1-(3-A/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cycfohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-Λ-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff, 1 -(3-Λ/-(4-Fluorphenoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-
4-yl)-1-benzyl-harnstoff. .
Ausgehend von Chlorameisensäure-thio-4-methoxyphenylester und durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" erhält man
1-(3-/V-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- bipheny(-4-yl)-1-phenyl-harnstoff, 1-(3-A/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-methyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenylrthiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-ethyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -isopropyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-hamstoff, 1-(3-/V-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -pentyl-harnstoff, 1-(3-/V-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff, 1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(4-Methoxyphenyl-thiocarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-benzyl-hamstoff.
Durch Umsetzung der "Amidino-Verbindungen" mit 1 -Acetoxyethyl-4- nitrophenylcarbonat erhält man
1-(3-/V-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -propyl-hamstoff, 1 -(3-Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -phenyl-harnstoff,
1-(3-/V-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -methyl-hamstoff,
1-(3-Ay-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyi)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-ethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -isopropyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -butyl-harnstoff, 1-(3-A/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -isobutyl-hamstoff,
1-(3-Λ -Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -pentyl-harnstoff ,
1-(3-Λ -Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-sec.-butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -cyclopentyl-hamstoff, 1-(3-Λ -Acetoxyethoxycarbonyl-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4- yl)-1 -benzyl-hamstoff. Beispiel 8
Die Umsetzung erfolgt analog S.M. Rahmathullah et al. in J. Med. Chem. 1999, 42, 3994-4000.
Durch Umsetzung von Chlorameisensäureethylester und der nachstehenden "N-Hydroxy-amidino-Verbindungen"
1 -(3-V-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -propyl- harnstoff,
1-(3-Λ/-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -phenyl- harnstoff,
1-(3-V-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -methyl- harnstoff,
1-(3-Λ/-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -ethyl- harnstoff,
1-(3-A/-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4~yl -isopropyl- harnstoff, 1-(3-A/-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -butyl- harnstoff,
1-(3-Λ/-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -isobutyl- harnstoff,
1-(3-Λ/-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -pentyl- harnstoff,
1-(3-/V-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl -sec.-butyl- harnstoff,
1-(3-V-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl cyclohexylmethyl-harnstoff, 1-(3-/V-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyI-biphenyl-4-yl cyclopentyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-hydroxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyi-biphenyl-4-yl -benzyl- harnstoff
erhält man -(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- -propyl-hamstoff,
1-(3-Λ-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1 -phenyl-harnstoff, 1-(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyi-biphenyl-4-yl)-
1-methyl-hamstoff,
1-(3-V-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1-ethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)- 1 -isopropyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1 -butyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1 -isobutyl-hamstoff, 1 -(3-Λ-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1 -pentyl-harnstoff,
1-(3-/V-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1 -sec.-butyl-harnstoff,
1-(3-/V-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-. 1-cyclohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1 -cyclopentyl-hamstoff,
1-(3-Λ -Ethoxycarbonyloxy-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-
1-benzyl-hamstoff.
Beispiel 9
Analog Beispiel 7 erhält man die nachstehenden Verbindungen
1-(3-Λ-(Λy,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-propyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-phenyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -methyl-hamstoff , 1-(3-Λ/-(/V,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-ethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(A/,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -isopropyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -butyl-harnstoff,
1-(3-A/-(A/,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -pentyl-harnstoff,
1-(3-/V-(V,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Λ/,/V-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyc!ohexylmethyl-harnstoff,
1-(3-A/-(Λ/,Λ/-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Λ/,/V-Diethylaminoethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-benzyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(/V- Methyl-piperidin 4-yloxycarbonyl)-amidino- benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1-| propyl-hamstoff, 1-(3-/V-(/V- Methyl-piperidin 4-yloxycarbonyl)-amidino- benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1- phenyl-harnstoff, 1-(3-/V-(Λ7- Methyl-piperidin 4-yloxycarbonyl)-amidino- benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1- methyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-(/V Methyl-piperidin' -4-yloxycarbonyl)-amidino- benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1- ethyl-hamstoff, 1-(3-/V-(A/. Methyl-piperidin -4-yloxycarbonyl)-amidino- benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1- isopropyl-harnstoff, 1-(3-A/-(Λ/- Methyl-piperidin -4-y!oxycarbonyl)-amidino- •benzyl)-3-(2'- sulfamoyl •biphenyl-4-yl)-1- butyl-harnstoff, 1-(3-/V-(/V Methyl-piperidin -4-yloxycarbonyl)-amidino- benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1- isobutyl-hamstoff, 1-(3-/V-(/V- •Methyl-piperidin -4-yloxycarbonyl)-amidino- benzyl)-3-(2'- sulfamoyl •biphenyl-4-yl)-1 pentyl-harnstoff, 1-(3-/V-(/V- Methyl-piperidin- -4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1- sec. -butyl-harnstoff, 1-(3-Λ/-(/V- Methyl-piperidin- -4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl •biphenyl-4-yl)-1- cyclohexylmethyl-harnstoff, 1-(3-/V-(Λ/- Methyl-piperidin- -4-yloxycarbony!)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1- cyclopentyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-(Λ/- Methyl-piperidin -4-yloxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl biphenyl-4-yl)-1- benzyl-harnstoff,
1 -(3-N-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -propyl-hamstoff,
1-(3- -(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -phenyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -methyl-harnstoff ,
1-(3-/V-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-ethyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yi)-1 -isopropyl-harnstoff, 1-(3-Λ -(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-isobutyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1 -pentyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-sec.-butyl-hamstoff,
1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzy()-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyc!ohexylmethyl-hamstoff, 1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-cyclopentyl-harnstoff,
1-(3-Λ/-(Pyridin-2-yl-ethoxycarbonyl)-amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl- biphenyl-4-yl)-1-benzyl-hamstoff. Beispiel 10
Durch Reaktion von 2,2,2-Trifluoracetamid mit Bromessigsäureethylester analog 1.1 und weiterer Umsetzung analog 1.2, 1.3, 1.4, 3.1 , 3.2 und 3.3 erhält man 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1- ethoxycarbonylmethyl-harnstoff.
Analog erhält man durch Umsetzung mit Brompropionsäuremethylester die Verbindung 1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1 - methoxycarbonylethyl-harnstoff, FAB 509.
Beispiel 11
Herstellung von 1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1 -(1 - methyl-tetrazol-5-ylethyl)-harnstoff ("GA"):
Analog den vorstehenden Beispielen erhält man durch Verwendung von 3- Brom-propionitril die Verbindung 1-(3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-(2-cyanethyl)-hamstoff.
Die Umwandlung der Cyangruppe in die 1 H-Tetrazol-5-ylgruppe erfolgt nach üblichen Verfahren durch Umsetzung mit Natriumazid oder Trimethyl- silylazid. Man erhält 1-(3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl)-3-(2'- sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-(2-(1H-tetrazol-5-yl)ethyl)-harnstoff.
Durch Methylierung mit Methyliodid und anschließender Hydrierung in Methanol/Essigsäure unter Raney-Nickel-Katalyse erhält man nach Abtrennung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung die Verbindung "GA".
Analog erhält man ausgehend von
2-Methoxyethylbromid, 1-Bromdimethylether und 4-Methoxybutylbromid
die nachstehenden Verbindungen 1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxyethyl- hamstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxymethyl- harnstoff,
1-(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1-methoxybutyl- hamstoff.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er- kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g - NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin R CN, CH2NH2, -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit Ar', OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nNA2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 R4, Ar, Ar' oder X,
R^ einfach durch SA, SOA, S02A, SONHA, S02NHA,
CF3,COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R4 Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2- Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
A H oder Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
A' Alkyl mit 1 -10 C-Atomen,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A',
OH, OA', NH2, NHA', NA'2> N02, CF3l CN, Hai, NHCOA,
COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, SA, SOA, S02A,
S02NH2, S02NHA' oder S02NA'2 substituiertes Phenyl
10 oder Naphthyl,
Ar' (CH2)n-Ar,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, 0-
Λ 5 und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch A\ OA', NH2, NHA', NA'2, N02, CN, Hai, NHCOA', NHS02A', COOA, CONH2, CONHA', CONA'2, COA, S02NH2, SA', SOA', S02A' und/oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann,
20
X (CH2)nY,
Hai F. CI, Br oder I, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m O oder l , Q sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann, 35 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereoisomeren.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin '0 R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C- Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, 0 Ar, Ar' oder X bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereoisomeren.
5
4. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH oder eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C- 35 Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann,
Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo- isomeren.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA,
OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine kon- ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann, Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA, 5
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo- 0 isomeren.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch c einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA, 0
OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
10
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann,
Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, 15 R3 -CCI3 oder -0(C=0)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder
S02NH2 substituiertes Phenyl bedeuten, ?0 sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereoisomeren.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2, das auch
25 einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA,
OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine kon- 30 ventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann,
Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder
S02NH2 substituiertes Phenyl,
10 Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo-
A Γ isomeren.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2) das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA,
20 OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
25
30 R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann,
Ar, Ar' oder X,
R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA, _ CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, o
R3 -CCI3 oder -0(C=0)A Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder
SO2NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
A,A' jeweils unabhängig voneinander H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-Atomen bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo- isomeren.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R -NH-C(=NH)-NH2, -CO-N=C(NH2)2, -C(=NH)-NH2J das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr, OCOOA,
OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr,
COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann,
Ar, Ar' oderX, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA, CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder
S02NH2 substituiertes Phenyl, Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl, Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocy- clus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereo- isomeren.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R CH2NH2, CH2NHCOA oder CH2NHCOOA, -C(=NH)-NH2, das auch einfach mit OH, O-COA, O-COAr,
OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)mHet, COO-(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R3, COOA, COSA, COSAr, COOAr, COOAr', COA, COAr, COAr' oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiert sein kann,
R1 unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-8 C-
Atomen, worin eine CH2-Gruppe durch O ersetzt sein kann,
Ar, Ar' oder X, R2 einfach durch SA, SOA, S02A, S02NHA, CF3, COOA,
CH2NHA, CN oder OA substituiertes Phenyl, R3 -CCI3 oder ^0(C=0)A
Ar unsubstituiertes oder einfach durch A, OA, CF3, Hai oder S02NH2 substituiertes Phenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Fluor substituiertes Benzyl
Het einen einkernigen gesättigten oder aromatischen Heterocy- clus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereoisomeren.
11. Verbindungen gemäß Anspruch 1
a) 1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1 -propyl- harnstoff; b) 1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methyIsulfonyl)-1 -propyl-hamstoff; a) 1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl)-1 -phenyl- harnstoff; b) 1 -(3-Amidino-benzyl)-3-(2'-methylsulfonyl)-1 -phenyl-harnstoff;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
und/oder
b) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
13. Verbindungen der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 11 sowie ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
14. Arzneimittel nach Anspruch 13 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
15. Arzneimittel nach Anspruch 13 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
16. Arzneimittel nach Anspruch 13, 14 oder 15 zur Behandlung von Thrombosen, rriyocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
17. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 13 bis 16 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
18. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 11 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
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