WO2000008005A2 - Piperazinonderivate - Google Patents

Piperazinonderivate Download PDF

Info

Publication number
WO2000008005A2
WO2000008005A2 PCT/EP1999/005070 EP9905070W WO0008005A2 WO 2000008005 A2 WO2000008005 A2 WO 2000008005A2 EP 9905070 W EP9905070 W EP 9905070W WO 0008005 A2 WO0008005 A2 WO 0008005A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
naphthalene
ylmethyl
formula
oxopiperazin
sulfonyl
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/005070
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2000008005A3 (de
Inventor
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Hanns Wurziger
Hans-Peter Buchstaller
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Joachim Gante
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
GANTE, Helga
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh, GANTE, Helga filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to AU54114/99A priority Critical patent/AU5411499A/en
Publication of WO2000008005A2 publication Critical patent/WO2000008005A2/de
Publication of WO2000008005A3 publication Critical patent/WO2000008005A3/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to piperazinone derivatives of the formula I.
  • R 1 , R 2 independently of one another A, unsubstituted or mono-, di- or triple by R 8 , A, Ar ', OH, OA, O (C (R 3 ) 2 ) n -Ar, OAr', NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, shark, NHCOA, NHCOAr ', NHSO 2 A, NHSO 2 Ar', COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CONHAr ', COA, COAr', S (O) n A, S (O) ⁇ Ar ⁇ SO 2 NH 2 , SO 2 NHA or SO 2 NA 2 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl or a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N-, O- and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono- or triple by R 8 ,
  • R 6 , R 7 each independently of one another H, A, (C (R 3 ) 2 ) n -Ar, (C (R 3 ) 2 ) n -Het, (C (R 3 ) 2 ) n -COOR 3 , R 8 is unsubstituted or simply by COA, CO- [C (R 3 ) 2 ] ⁇ -Ar,
  • Atoms can be replaced by F, Ar unsubstituted or one, two or three times by A, Ar ', OH, OA,
  • NHCOAr ' NHSO 2 A, NHSO 2 Ar', COOH, COOA, CONH 2 , CONHA,
  • Naphthyl, Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bound via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A. , Ar ', OH, OA, O (C (R 3 ) 2 ) n -Ar', COOH, COOA,
  • Carbonyl oxygen can be substituted, Hai F, Cl, Br or I, n 0, 1 or 2, and their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
  • the invention also relates to the optically active forms, the racemates and the diastereomers of these compounds.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermittently.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. known from EP 0 540 051 B1.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic disorders are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022.
  • Substituted N- [(aminoiminomethyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is known as the inhibitory effect against the activated gene protease Factor Xa, or attributed to the inhibition of other activated optic proteases such as factor VIII, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of
  • thrombin Prothrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers, which after cross-linking make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation.
  • the measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can, for example, by the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the factor X to factor Xa.
  • Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of the Vlla factor by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in
  • Coagulation factor IXa is generated in the internal coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Chang et al. in Journal of Biological Chem / ' s ty 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and solvates and to a process for the preparation of compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their salts and solvates, characterized in that a) they are obtained from one of their functional derivatives by treatment with a liberates solvolysing or hydrogenolysing agents by i) releasing an amidino group from its oxadiazole derivative by hydrogenolysis,
  • R 8 means and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , W and X have the meanings given in Claim 1,
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and W have the meanings given in claim 1 and
  • R 8 means
  • R 2 and X have the meanings given in Claim 1 and L is Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group, or c) in a compound of the formula I one or more radicals W, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and / or R 8 into one or more radicals W, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and / or R 8 converts, for example by
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • A is alkyl, is linear or branched, and has 1 to 20, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 or 12 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2, 2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3, 3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, heptyl, octyl, nonyl or decyl.
  • A also means e.g. Tifluoromethyl, pentafluoroethyl, allyl or crotyl.
  • Ar preferably denotes unsubstituted phenyl or naphthyl, further preferably by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, phenyloxy, benzyloxy,
  • Ar therefore preferably means o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propyiphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or pN, N-dimethylaminophenyl, o-, m- or p-sulfonamidophenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o -, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m-, p-trifluoromethylphenyl, o
  • Ar ' preferably denotes unsubstituted phenyl or naphthyl, further preferably by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, methylthio, ethylthio, methylsulfinyi, ethylsulfmyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, nitro, Amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, formamido, acetamido, propionylamino, butyrylamino, methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, carboxymethoxy, carboxyethoxy, Methoxycarbonylmeth
  • Ar 'therefore preferably means o-, m- or p-methylphenyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m- or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-aminophenyl, o-, m- or pN, N-dimethylaminophenyl, o-, m- or p-sulfonamidophenyl, o-, m- or p-nitrophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, o-, m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-ethoxyphenyl, o-, m-, p-trifluoromethylphenyl
  • Shark is preferably F, Cl or bromine.
  • Het is preferably unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-,
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, tetrahydro -2- or -3-furyl, 1, 3- dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrroidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -3-pyrollyl, tetrahydro-1-, -2- or 4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-
  • Het is unsubstituted or one, two or three times by shark, A, Ar ', COOH, COOA, OH, OA, O (C (R 3 ) 2 ) n -Ar', CN, NO 2 , NH 2 , NHA , NA 2 , NHCOA, NHCOAr 'or carbonyl oxygen, where shark, A and Ar' have one of the meanings given above and R 3 has one of the meanings given below.
  • R 1 preferably denotes A, unsubstituted or mono-, di- or triple by R 8 , A, Ar ', OH, OA, O (C (R 3 ) 2 ) n -Ar, OAr', NH 2 ,
  • R 1 Unsubstituted phenyl, 2-naphthyl or 4-biphenylyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 3-amidinophenyl, 4-amidinophenyl, 7-amidino-2-naphthyl or 3'-amidino-biphenyl-3-yl is very particularly preferred for R 1 .
  • R 2 preferably denotes A, unsubstituted or mono-, di- or triple by R 8 , A, Ar ', OH, OA, 0 (C (R 3 ) 2 ) n -Ar, OAr', NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, shark, NHCOA, NHCOAr ', NHSO 2 A, NHSO 2 Ar', COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , CONHAr ', COA, COAr', S (O ) ⁇ S (O), / Ar ', SO 2 NH 2 , S0 2 NHA or SO 2 NA 2 substituted phenyl, naphthyl or biphenyl or a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N-, O - and / or S atoms, bound via N or C, which is unsubstituted or mono- or triple by R 8 , A
  • R 2 is unsubstituted phenyl, 4-propylphenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl or 4-biphenylyl, 2'-sulfamoyl-biphenyl-4-yl, 2'-tert.Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-amidinophenyl, 4-
  • Amidinophenyl 4-isopropylphenyl, 3,5-dimethoxyphenyl, 5-chloro-1-naphthyl, 5-chloro-2-naphthyl, 6-chloro-2-naphthyl, 6-methoxy-2-naphthyl, 7-methoxy-2- naphthyl or 7-amidino-2-naphthyl.
  • R 3 is preferably H or A, where A has one of the meanings given above. More preferably R 3 is H.
  • R 4 , R 5 , R 6 or R 7 are each independently H, A, (C (R 3 ) 2 ) n -Ar, (C (R 3 ) 2 ) n -Het, (C (R 3 ) 2 ) n -COOH or (C (R 3 ) 2 ) n -COOA, where A, Ar, Het and R 3 have one of the meanings given above and n can mean 0, 1 or 2. H, methyl, benzyl, CH 2 -COOMe or CH 2 - COOH is particularly preferred for R 4 , R 5 , R 6 or R 7 each independently of one another.
  • n can mean 0, 1 or 2.
  • W is preferably -CO- or C (R 3 ) 2 , where R 3 has one of the meanings given above, particularly preferably for W is -CO- or CH 2 .
  • X is preferably - (C (R 3 ) 2 ) n , -SO 2 , -CO-, -COO- or -CONR 4 -, where R 3 and R 4 have one of the meanings given above and n is 0, 1 or 2 can mean.
  • X is particularly preferably -SO 2 -, -CO- or CH 2 .
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, in particular those which have a instead of an HN group R'-N group, in which R 'is an amino protecting group and / or those which carry a hydroxyl protecting group instead of the H atom of a hydroxyl group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH a group -COOR "wear where R" is a hydroxy protecting group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by reacting the cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene,
  • Dialkyl carbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride
  • the release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel).
  • a catalyst e.g. Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
  • amino protecting group is well known and refers to groups which are suitable for replacing an amino group before chemical ones
  • acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protecting groups after the desired reaction (or reaction sequence) are removed, their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyi group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or suifonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenyiacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • benzoyl or toluyl acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or suifonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl
  • Aralkanoyl such as phenyiacetyl
  • Aroyl such as benzoyl or toluyl
  • Aryloxyalkanoyl such as POA
  • Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl
  • Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, Fmoc
  • Arylsifonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protecting groups are BOC, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other points in the
  • hydroxyl protective groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or acyl groups mentioned above, and also alkyl groups.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • Examples of hydroxyl protective groups include benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • the compounds of formula I can be liberated from their functional derivatives, for example with strong acids, expediently with TFA or perchloric acid, but also with other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, strong organic carboxylic acids such as Trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • strong acids expediently with TFA or perchloric acid
  • other strong inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • strong organic carboxylic acids such as Trichloroacetic acid or sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 ° C, preferably between 15 and 30 ° C (room temperature).
  • the groups BOC and O-tert-butyl can e.g. preferably with TFA in
  • Hydrogenolytically removable protective groups for example CBZ or benzyl
  • a catalyst for example a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as carbon
  • Suitable solvents are those mentioned above, in particular, for example, alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is in usually carried out at temperatures between about 0 and 100 ° C and pressures between about 1 and 200bar, preferably at 20-30 ° C and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the CBZ group works well, for example, on 5 to 10% Pd / C in methanol or ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 ° C.
  • R 8 means and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , W and X have the meanings given in Claim 1 can preferably be obtained by reacting compounds of the formula II with compounds of the formula III . 5
  • L preferably denotes Cl, Br, I or a reactively modified OH group such as e.g. activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyioxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably Q phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • a reactively modified OH group such as e.g. activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyioxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 C atoms (preferably Q phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium.
  • an acid-binding agent preferably an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal, preferably potassium, sodium, Calcium or cesium.
  • an organic base such as triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline is also preferred.
  • the use of 4-dimethylaminopyridine on polystyrene is particularly preferred.
  • the response time is between a few minutes and several Days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 ° C, usually between 20 ° and 100 ° C, preferably between 20 ° and 40 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as
  • Trichlorethylene 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol
  • Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or
  • Ethyl glycol ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, N-methyl-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Amides such as acetamide, N-methyl-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulfide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane
  • Meanings can preferably be obtained by liberating them from their oxadiazole derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent as previously described.
  • the addition is preferably carried out in several stages by using known per se
  • Alkylating agent for example CH 3 I
  • S-alkyl imidothioester which in turn reacts with NH 3 to give the amidine
  • b) converts the nitrile into the corresponding imido ester with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, and this with ammonia treated
  • c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and then hydrolyzing the product is converted into the corresponding S-alkyl imidothioester, which in turn reacts with NH 3 to give the amidine
  • an alcohol for example ethanol in the presence of HCl, and this with ammonia treated
  • c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and then hydrolyzing the product.
  • the starting compounds of the formula II and III are generally known.
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by one or more radicals W, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and / or R 8 into one or more radicals W, X, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and / or R 8 , for example by acylating an amino group or nitro groups (for example reduced to amino groups by hydrogenation on Raney nickel or Pd carbon in an inert solvent such as methanol or ethanol).
  • Dioxane at temperatures between 0 ° and 100 ° C, preferably between 10 ° and 30 ° C.
  • free amino groups can be acylated in the usual way with an acid chloride or anhydride or alkylated with an unsubstituted or substituted alkyl halide, advantageously in an inert solvent such as dichloromethane or THF and / or in the presence of a
  • Base such as triethylamine or pyridine at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aiiphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids,
  • Salts with physiologically unacceptable acids for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of the formula I with bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • compounds of the formula I with bases can be added to the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal or be converted into the corresponding ammonium salts.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical, biochemical or physical measures known to the person skilled in the art, or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers can be formed from the racemate by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents for basic compounds of the formula I are, for example optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid,
  • Suitable N-protected amino acids eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproiin
  • suitable optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel
  • Suitable solvents are aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile, for example in a ratio of 82: 15: 3.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates, which are prepared in particular by a non-chemical route.
  • the compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
  • Gelatin carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, and solutions, preferably oily or aqueous solutions, for parenteral use
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained e.g. can be used for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives,
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the substances according to the invention are generally administered in the dosage preferably between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on which
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporated and purified by chromatography
  • Example 2 A solution of 107 mg (0.215 mmol) of 4- (6-chloro-naphthalene-2-sulfonyl) -1-
  • Example 4 A solution of 107 mg (0.215 mmol) of 4- (6-chloro-naphthalene-2-sulfonyl) -1-
  • 1-benzyl-piperazin-2-one (“D") [obtainable by coupling benzyl bromide with 4- (tert-butoxycarbonyl) -piperazin-2-one and splitting off the protective group with HCl / dioxane analogously to Example 1a)] with 3- (4-bromomethylphenyl) -5-methyl- [1, 2,4] oxadiazole.
  • 1-Benzyl-4- [4- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] piperazin-2-one is obtained; FAB-MS 363.
  • Example 10 Analogously to Example 2, the following piperazinone derivatives are obtained from the compounds obtained in Example 9 by hydrogenation
  • naphthalene-2-sulfonyl chloride 4- (naphthalene-2-sulfonyl) -1 - [4- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] - piperazin-2,6-dione ;
  • Example 2 Analogously to Example 2, the following piperazinone derivatives are obtained from the compounds obtained in Example 11 by hydrogenation 4- [4- (6-chloro-naphthalene-2-sulfonyl) -2,6-dioxopiperazin-1-yimethyl] benzamidine acetate;
  • Example 15 To a solution of 1.25 g (6.24 mmol) of 4- (tert-butoxycarbonyi) -piperazin-2-one in 25 ml of THF, 2.2 eq. LDA and then 0.95 g (6.24 mmol) of methyl 2-bromoacetate and the mixture was stirred until conversion was complete. After thawing and customary work-up, tert-butyl 2-methoxycarbonylmethyl-3-oxopiperazine-1-carboxylate is obtained.
  • Example 15 Analogously to Example 2, the compound obtained in Example 15 is obtained by hydrogenation
  • Example 17 A solution of 0.367 mmol ⁇ 1- (6-chloro-naphthalene-2-sulfonyl) -4- [4- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) benzyl] - 3-oxo-piperazin-2-yl ⁇ - methyl acetate in 10 ml of methanol is mixed with 0.367 mmol of NaOH in 5 ml of methanol and stirred at room temperature until conversion is complete.
  • Example 20 Analogously to Example 2, hydrogenation is obtained from the compound obtained in Example 19
  • Example 22 Analogously to Example 2, hydrogenation is obtained from the compound obtained in Example 21
  • Example 24 Analogously to Example 2, hydrogenation is obtained from the compound obtained in Example 23
  • Example 26 Analogously to Example 4, the following piperazinone derivatives are obtained from the compounds obtained in Example 25 by hydrogenation
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 -2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 -12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. The pH is adjusted to 6.8 and the solution is made up
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 g of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • Water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Neue Piperazinonderivate der Formel (I), worin R?1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8¿, W und X die in Patentanspruch (1) angegebene Bedeutung haben, sowie deren Salze und Solvate sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Piperazinonderivate
Die Erfindung betrifft Piperazinonderivate der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
R1, R2 unabhängig voneinander A, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH, OA, O(C(R3)2)n-Ar, OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', COA, COAr', S(O)nA, S(O)πAr\ SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH, OA, O(C(R3)2)n- Ar, OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2,
CONHAr', COA, COAr', S(O)nA, S(O)nAr'. SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2 oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß der Rest R8 mindestens einmal in R oder in R2 vorhanden sein muß oder auch in beiden Resten R1 und R2 je einmal vorkommen kann,
R3 H oder A,
R4, R5,
R6, R7 jeweils unabhängig voneinander H, A, (C(R3)2)n-Ar, (C(R3)2)n-Het, (C(R3)2)n-COOR3, R8 unsubstituiertes oder auch einfach durch COA, CO-[C(R3)2]π-Ar,
COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes C(=NH)-NH2, unsubstituiertes NH-C(=NH)-NH2, CON=C(NH2)2,
Figure imgf000004_0001
W -CO-, -C(R3)2,
X -(C(R3)2)π. -S02l -CO-, -COO-, -CONR4-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppeπ durch
O- oder S-Atome oder durch -CR3=CR3-Gruppen und auch 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OH, OA,
OAr', O(C(R3)2)n-Ar, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA,
NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2,CONHA,
CONA2, CONHAr*, COA, COAr', S(O)nA oder 5(0)^' substituiertes Phenyl oder Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA,
NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, COA oder S(θ \ substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, Ar', OH, OA, O(C(R3)2)n-Ar', COOH, COOA,
CN, NO2, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCOAr' oder
Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Racemate sowie die Diastereomeren dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur
Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thromboembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N- [(Aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Ge nnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Sehnproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen. Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfϊndungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in
Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der int nsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chem/'s ty 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
wohn R8 bedeutet,
Figure imgf000008_0001
und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0002
worin R1, R3, R4, R5, R6, R7 und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R8 bedeutet,
Figure imgf000009_0001
mit einer Verbindung der Formel III
R2-X-L III worin
R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R8 in einen oder mehrere Reste W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R8 umwandelt, indem man beispielsweise
i) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt, ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, iii) eine Carboxygruppe verestert, iv) eine Nitrogruppe reduziert, v) eine Aminogruppe acyliert, vi) eine Sulfonylaminogruppe alkyliert oder eine alkylierte
Sulfonylaminogruppe dealkyliert, und/oder d) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt. Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. R8 gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter X, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und n die bei den Formeln I bis III angegebenen
Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 20 , vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 C- Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl.
A bedeutet weiterhin z.B. Tifluormethyl, Pentafluorethyl, Allyl oder Crotyl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Phenyloxy, Benzyloxy,
Phenethyloxy, Naphthyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Phenylsulfonamido, (4-Methylphenyl)-sulfonamido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Phenylaminocarbonyl, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder tπsubstituiertes Phenyl oder Napththyl, ferner auch
Biphenyl, wobei A die oben angeführten Bedeutungen hat.
Ar bedeutet daher bevorzugt o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propyiphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-N,N- Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Sulfonamidophenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m-, p-Carboxyphenyl, o-, m-, p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m-, p-Acetylphenyl, o-, m-, p-Formylphenyl, o-, m-, p-Methylsulfonylphenyl, o-, m-, p- Phenylsulfonamidophenyl, o-, m-, p-Methylsulfonamidophenyl oder , o-, m-, p-Methylthiophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder
3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl.
Ar' bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl oder Naphthyl, weiterhin vorzugsweise durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyi, Ethylsulfmyl, Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Nitro, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Formamido, Acetamido, Propionylamino, Butyrylamino, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfoπamido, Butylsulfonamido, Carboxymethoxy, Carboxyethoxy, Methoxycarbonylmethoxy, Methoxycarbonylethoxy, Hydroxymethoxy, Hydroxyethoxy, Methoxyethoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Cyan, Acyl oder Benzoyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl oder Napththyl, wobei A die oben angeführten Bedeutungen hat.
Ar' bedeutet daher bevorzugt o-, m- oder p-Methylphenyl, o-, m- oder p- Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-N,N- Dimethylaminophenyl, o-, m- oder p-Sulfonamidophenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p- Fluorphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m-, p-Carboxyphenyl, o-, m-, p-Methoxycarbonylphenyl, o-, m-, p-Acetylphenyl, o-, m-, p-Formyiphenyl, o-, m-, p-Methylsulfonylphenyl, o-, m-, p- Methylsulfonamidophenyi oder , o-, m-, p-Methylthiophenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom.
Het ist vorzugsweise unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-,
4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -4 oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1 H-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3- Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3- Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrroiidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrollyl, Tetrahydro-1-, -2- oder 4- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1 H-indoiyl, 2,3-Dihydro- 1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, - 5- oder -6-pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder
4-Morpholinyl, Tetra hydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan- 2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, - 4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2, 3-Methylendioxyphenyl, 3,4- Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyi, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4- (Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro-benzofuran-5- oder -6-yl, 2,3-(2- Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin- 6- oder -7-yl, ferner 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo- furanyl.
Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, Ar', COOH, COOA, OH, OA, O(C(R3)2)n-Ar', CN, NO2, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCOAr' oder Carbonylsauerstoff substituiert, wobei Hai, A und Ar' eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R3 eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen hat.
R1 bedeutet unabhängig von R2 vorzugsweise A, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH, OA, O(C(R3)2)n-Ar, OAr', NH2,
NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', COA, COAr*, S(O)nA, 3(0)^', SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH, OA, O(C(R3)2)n-Ar, OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr1, COA, COAr', S(O)Λ S^^r', SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2 oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, wobei A, Ar' und Hai eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R3 und R8 eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen haben. Die Bedeutung des ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus ist entsprechend der zuvor angegebenen Bedeutung von Het. Besonders bevorzugt für R1 ist unsubstituiertes Phenyl, 2-Naphthyl, 3- Naphthyl oder 4-Biphenylyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- oder 3,5-Dimethoxyphenyl oder mit C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl, 2-Naphthyl, 3-Naphthyl, 3- oder 4-Biphenylyl.
Ganz besonders bevorzugt für R1 ist unsubstituiertes Phenyl, 2-Naphthyl oder 4-Biphenylyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 3-Amidinophenyl, 4- Amidinophenyl, 7-Amidino-2-naphthyl oder 3'-Amidino-biphenyl-3-yl.
R2 bedeutet unabhängig von R1 vorzugsweise A, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH, OA, 0(C(R3)2)n-Ar, OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', COA, COAr', S(O)Λ S(O),/Ar', SO2NH2, S02NHA oder SO2NA2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH, OA, O(C(R3)2)n-Ar, OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', COA, COAr', S(O)nA, SfO),/^ SO2NH2, SO2NHA oder
SO2NA2 oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, wobei A, Ar' und Hai eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und R3 und R8 eine der nachstehend angegebenen Bedeutungen haben. Die Bedeutung des ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus ist entsprechend der zuvor angegebenen Bedeutung von Het.
Besonders bevorzugt für R2 ist unsubstituiertes Phenyl, 2-Naphthyl, 3- Naphthyl, 3- oder 4-Biphenylyl, mit Cl, Propyl, Isopropyl, Methoxy oder C(=NH)-NH2 substituiertes Phenyl, 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl, 3-Naphthyl oder 4-Biphenylyl.
Ganz besonders bevorzugt für R2 ist unsubstituiertes Phenyl, 4- Propylphenyl, 1 -Naphthyl, 2-Naphthyl oder 4-Biphenylyl, 2'-Sulfamoyl- biphenyl-4-yl, 2'-tert.Butylsulfamoyl-biphenyl-4-yl, 3-Amidinophenyl, 4-
Amidinophenyl, 4-lsopropylphenyl, 3,5-Dimethoxyphenyl, 5-Chlor-1- naphthyl, 5-Chlor-2-naphthyl, 6-Chlor-2-naphthyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 7- Methoxy-2-naphthyl oder 7-Amidino-2-naphthyl.
R3 ist vorzugsweise H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für R3 ist H.
R4, R5, R6 oder R7 sind jeweils unabhängig voneinander H, A, (C(R3)2)n-Ar, (C(R3)2)n-Het, (C(R3)2)n-COOH oder (C(R3)2)n-COOA, wobei A, Ar, Het und R3 eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und n 0, 1 oder 2 bedeuten kann. Besonders bevorzugt für R4, R5, R6 oder R7 jeweils unabhängig voneinander ist H, Methyl, Benzyl, CH2-COOMe oder CH2- COOH.
R8 ist vorzugsweise unsubstituiertes oder auch einfach durch COA, CO- [C(R3)2]π-Ar, COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes C(=NH)-NH2, unsubstituiertes NH- C(=NH)-NH2, CON=C(NH2)2,
Figure imgf000016_0001
wobei A, Ar und R3 eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und n 0, 1 oder 2 bedeuten kann.
Besonders bevorzugt für R8 ist unsubstituiertes C(=NH)-NH2,
Figure imgf000017_0001
W ist vorzugsweise -CO- oder C(R3)2, wobei R3 eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat, besonders bevorzugt für W ist -CO- oder CH2.
X ist vorzugsweise -(C(R3)2)n, -SO2, -CO-, -COO- oder -CONR4-, wobei R3 und R4 eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben und n 0, 1 oder 2 bedeuten kann. Besonders bevorzugt für X ist -SO2-, -CO- oder CH2.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la W CH2 bedeutet;
in Ib W CO bedeutet;
in Ic X SO2 bedeutet;
in Id X CO bedeutet; in le X CH, bedeutet.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, insbesondere solche, die anstelle einer H-N-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet und/oder solche, die ansteile des H- Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen,
Dialkylcarbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen
Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acyigruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Suifonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenyiacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl;
Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyi, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, Fmoc; Arylsuifonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z.B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°C, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30°C (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z.B. bevorzugt mit TFA in
Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5N HCI in Dioxan bei 15-30°C abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z.B. CBZ oder Benzyl) können z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z.B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C und Drucken zwischen etwa 1 und 200bar, bevorzugt bei 20-30°C und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z.B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°C.
Verbindungen der Formel I,
worin R8 bedeutet,
Figure imgf000022_0001
und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt. 5
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyioxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Q Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen 5 Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Bevorzugt ist auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Besonders bevorzugt ist der Einsatz von 4-Dimethylaminopyridin auf Polystyrol. Die Reaktionszeit liegt je nach Q den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder
Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel I, worin R8 eine Amidinogruppe bedeutet und R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W und X die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man sie aus ihren Oxadiazolderivaten durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel wie zuvor beschrieben in Freiheit setzt.
Verbindungen der Formel I, worin R8 -C(=NH)-NH2 bedeutet, können femer aus der entsprechenden Cyanverbindung erhalten werden. Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt duch Umsetzung mit z.B: Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1 = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1 = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter
Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem
Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydroiysiert.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III sind in der Regel bekannt.
Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Nach dem folgenden Syntheseschema werden z.B. Ausgangsverbindungen der Formel II mit R4, R5 = H hergestellt:
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Die im Syntheseschema verwendeten Parameter R1, R3, R7, R6, W und L haben die in Anspruch 1 und 3 angegebenen Bedeutungen. LDA bedeutet Lithiumdiisopropylamid.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Reste W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R8 in einen oder mehrere Reste W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R8 umwandelt, z.B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder Nitrogruppen (beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol) zu Aminogruppen reduziert.
Zur Veresterung kann man eine Säure der Formel I (R4, R5, R6 oder R7 = COOH) mit einem Überschuß eines Alkohols behandeln, zweckmäßig in Gegenwart einer starken Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise zwischen 20° und 50°C.
Umgekehrt kann ein Ester der Formel I (R4, R5, R6 oder R7= COOA) in die entsprechende Säure der Formel I umgewandelt werden, zweckmäßig durch Solvoiyse nach einer der oben angegebenen Methoden, z.B. mit NaOH oder KOH in Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0° und 100°C, vorzugsweise zwischen 10° und 30°C. Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer
Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aiiphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische, biochemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
So können aus dem Racemat durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet werden. Als Trennmittel für basische Verbindungen der Formel I eignen sich z.B. optisch aktive Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure,
Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Benzoylprolin oder N-Benzolsulfonylproiin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3. Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbfiüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Poiyethylenglykole, Glycerintriacetat,
Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophiiisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-,
Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in der Dosierung vorzugsweise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg
Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment)(M+H)+ Beispiel 1 : a) Herstellung der Ausgangsverbindung ("A"): 1-[4-(5-Methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on
Zu einer Lösung von 88.8 g (510 mmol) 3-(4-Methylphenyl)-5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol (Schubart et al. Chem. Ber. 1889, 22, 2433) werden 90.73 g (510 mmol) N-Bromsuccinimid hinzugefügt und die resultierende Suspension 1 Stunde unter dem Licht einer UV-Lampe zum Sieden erhitzt. Man läßt abkühlen, filtriert und dampft das Filtrat ein. Der Eindampfrückstand wird aus tert.-Butyl-methylether umkristallisiert. Man erhält als farblosen Feststoff 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol; F. 113-114°.
Anschließend werden zu einer Lösung von 1 ,25 g (6.24 mmol) 4-(tert- Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on (John M. Kane, Albert A. Carr, Tetrahedron Lett. 1980, 21, 3019-3020) und 1 ,423 g 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol in 25 ml Acetonitril 2.12 g (6.5 mmol) CsCO3 gegeben und die Suspension 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Ethylacetat/Petrolether verrührt. Man erhält 4-[4-(5-Methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-1 -carbonsäure-tert- butylester; El-MS 372.
Zur Abspaltung der Schutzgruppe wird eine Lösung von 1 ,70 (4,57 mmol) 4-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester in 15 ml Methanol mit 5 ml 4 N HCI in Dioxan versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Dichlormethan aufgenommen, mit basischem Ionenaustauscher versetzt und 30 Minuten gerührt. Nach Filtration und Eindampfen erhält man 1-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on ("A)"; El-MS 272. b) Reaktion von "A" mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlohd
Eine Lösung von 100 mg (0,367 mmol) 1-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-piperazin-2-on ("A") und 106 mg (0,406 mmol) 6-Chlor- naphthalin-2-sulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan wird mit 300 mg 4- Dimethylaminopyridin auf Polystyrol versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on; FAB-MS 497.
Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "A"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-carbonylchlorid
4-(Biphenyl-4-carbonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Naphthalin-2-carbonylchlorid
4-(Naphthalin-2-carbonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit 2-Brommethyl-naphthalin
1-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-4-naphthalin-2-ylmethyl- piperazin-2-on;
mit 6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlohd 4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 1 ,4-Bis-[4-(5-methyi-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 4-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1 -[4-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 1 -[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-4-[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 2: Eine Lösung von 107 mg (0,215 mmol) 4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-
[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on in 5 ml Methanol wird mit 100 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand eingedampft. Man erhält 4-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyi)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl]- benzamidin Acetat; FAB-MS 457.
Analog erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 1 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate 4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 423;
4-[4-(Biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 413;
4-[4-(Naphthalin-2-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyi]-benzamidin Acetat; FAB-MS 387;
4-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl)-benzamidin
Diacetat; FAB-MS 373;
4-[4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat; FAB-MS 453;
4-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat; FAB-MS 453;
4-[4-(4-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Triacetat; FAB-MS 365;
4-[4-(3-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Triacetat; FAB-MS 365;
7-[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthaiin-2- carboxamidin Triacetat; FAB-MS 415.
Beispiel 3:
Eine Lösung von 100 mg (0,367 mmol) 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3- yl)-benzyl]-piperazin-2-on ("B") [erhältlich durch Umsetzung von 3-(3- Methylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des Reaktionsprodukts mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] und 106 mg (0,406 mmol) 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid in 5 ml Dichlormethan wird mit 300 mg 4-Dimethylaminopyridin auf Polystyrol versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 4-(6- Chlomaphthalin-2-suifonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "B"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthaiin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-carbonylchlorid
4-(Biphenyl-4-carbonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Naphthalin-2-carbonylchlorid
4-(Naphthalin-2-carbonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit 4-lsopropyl-benzolsulfonylchlorid
4-(4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit 6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid 4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlorid 4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1 -[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 4-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1 -[3-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 1 ,4-Bis-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 1 -[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-4-[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 4: Eine Lösung von 107 mg (0,215 mmol) 4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-
[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on in 5 ml Methanol wird mit 100 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 30 mg Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rückstand eingedampft. Man erhält 3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl]- benzamidin Acetat; FAB-MS 457.
Analog erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 3 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate 3-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 423;
3-[4-(Biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 413;
3-[4-(4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamid Acetat; FAB-MS 415;
3-[4-(6-Methoxynaphthaiin-2-suifonyl)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyi]- benzamidin Acetat; FAB-MS 453;
3-[4-(7-Methoxynaphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat; FAB-MS 453;
3-[4-(4-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Triacetat; FAB-MS 365;
3-[4-(3-Amidino-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyi]-benzamidin Triacetat: FAB-MS 365;
7-[4-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Triacetat; FAB-MS 365.
Beispiel 5:
Analog zu Beispiel 1 wird 1-[7-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on ("C") [erhältlich durch Umsetzung von 5-Methyl- 3-(7-methyl-naphthalin-2-yl)-[1 ,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des Reaktionsprodukts mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 6- Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(6-Chlor- naphthalin-2-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "C"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-carbonylchlorid
4-(Biphenyl-4-carbonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit Naphthalin-2-carbonylchlorid
4-(Naphthalin-2-carbonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 4-lsopropyl-benzolsulfonylchlorid 4-(4-lsopropyl-benzoisuifonyl)-1 -[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 1-Bromomethyl-3,5-dimethoxybenzol
4-(3,5-Dimethoxybenzyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- yimethyl]-piperazin-2-on;
mit 6-Methoxy-naphthalin-sulfonylchlohd
4-(6-Methoxy-naphthalin-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyi]-piperazin-2-on; mit 7-Methoxy-naphthalin-sulfonylchlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-yimethyl]-piperazin-2-on;
mit 2-Bromomethylnaphthalin
4-(Naphthalin-2-ylmethyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 4-Bromomethyl-biphenyl 4-(Biphenyl-4-ylmethyl)-1 -[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- y lmethyl]-piperazin-2-on ;
mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 4-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1 -[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 4-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1 -[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyi]-piperazin-2-on.
Beispiel 6:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
7-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-
2-carboxamidin Acetat;
7-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat; 7-[4-(Biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-yimethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(Naphthalin-2-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(4-lsopropyl-benzoisulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(6-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- naphthalin-2-carboxamidin Acetat;
7-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- naphthaiin-2-carboxamidin Diacetat; FAB-MS 423;
7-[4-(Naphthalin-2-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(Biphenyl-4-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-[4-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat. Beispiel 7:
Analog zu Beispiel 1 wird 1-Benzyl-piperazin-2-on ("D") [erhältlich durch Kupplung von Benzylbromid mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol umgesetzt. Man erhält 1-Benzyl-4-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on; FAB- MS 363.
Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "D"
mit 3-(3-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 1-Benzyl-4-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol 1 -Benzyl-4-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]- piperazin-2-on.
Beispiel 8:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 7 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
4-(4-Benzyl-3-oxo-piperazin-1 -ylmethyl)-benzamidin Diacetat; FAB-MS 323;
3-(4-Benzyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-benzamidin Diacetat; FAB-MS 323;
7-(4-Benzyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2-carboxamidin Diacetat; FAB-MS 373. Beispiel 9:
Analog zu Beispiel 1 wird 1-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-piperazin-2-on [erhältlich durch Kupplung von 3,5-Dimethoxybenzylbromid mit 4-(tert.- Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 3-(7-Bromomethyl-naphthalin)-5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol ("E") umgesetzt. Man erhält 1-(3,5-Dimethoxy- benzyl)-4-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2-ylmethyl]- piperazin-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 1-Naphthalin-2-ylmethyl- piperazin-2-on [erhältlich durch Kupplung von 2-Bromomethyl-naphthalin mit 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit "E" 1-(Naphthalin-2-ylmethyl)-4-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthaiin- 2-ylmethyl]-piperazin-2-on.
Analog erhält man durch Umsetzung von 1-Biphenyl-4-ylmethyl-piperazin- 2-on [erhältlich durch Kupplung von 4-Brommethyl-biphenyl mit 4-(tert.- Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit "E"
1-(Biphenyl-4-ylmethyl)-4-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 10: Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 9 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
7-(4-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat; 7-(4-Naphthalin-2-ylmethyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
7-(4-Biphenyl-4-ylmethyl-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat.
Beispiel 11 :
Analog zu Beispiel 1 wird 1-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion ("F") [erhältlich durch Umsetzung von 3-(4- Methylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des
Reaktionsprodukts mit 3,5-Dioxo-piperazin-1 -carbonsäure-tert.-butylester und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(6-Chlor- naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion.
Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "F"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid 4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-1 -[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonylchlohd
4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2,6-dion.
Beispiel 12:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 11 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate 4-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-yimethyl]- benzamidin Acetat;
4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyi)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
4-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat.
Beispiel 13:
Analog zu Beispiel 1 wird 1-[3-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion ("G") [erhältlich durch Umsetzung von 3-(3- Methylphenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol mit NBS, Kupplung des Reaktionsprodukts mit 3, 5-Dioxo-piperazin-1 -carbonsäure-tert.-butylester und Abspaltung der Schutzgruppe mit HCI/Dioxan analog Beispiel 1a)] mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt. Man erhält 4-(6-Chlor- naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion.
Analog erhält man durch Umsetzung der Verbindung "G"
mit Naphthalin-2-sulfonylchlorid
4-(Naphthaiin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2,6-dion;
mit 7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyichlorid
4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2,6-dion. Beispiel 14:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 13 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
3-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat;
3-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat.
Beispiel 15: Zu einer Lösung von 1 ,25 g (6.24 mmol) 4-(tert.-Butoxycarbonyi)-piperazin- 2-on in 25 ml THF werden bei 0° 2.2 eq. LDA und anschließend 0.95 g (6.24 mmol) 2-Bromessigsäuremethylester gegeben und die Mischung bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Nach Auftauen und üblicher Aufarbeitung erhält man 2-Methoxycarbonylmethyl-3-oxo-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester.
Zu einer Lösung von 2-Methoxycarbonylmethyl-3-oxo-piperazin-1- carbonsäure-tert.-butylester und 1.423 g 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol in 25 ml Acetonitril werden 2.12 g (6.5 mmol) CsCO3 gegeben und die Suspension 4 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, eingedampft und der Rückstand mit
Ethylacetat/Petrolether verrührt. Man erhält 2-Methoxycarbonylmethyl-4-[4- (5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-1 -carbonsäure- tert.-butylester. Analog zu Beispiel 1 wird die Schutzgruppe abgespaltet und man erhält (4- [4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}- essigsäuremethylester. Diese Verbindung wird analog zu Beispiel 1 mit 6- Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid umgesetzt und man erhält das Piperazinonderivat
{1-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-4-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäuremethylester.
Beispiel 16:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung
[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-1-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-3-oxo- piperazin-2-yl]-essigsäuremethylester.
Beispiel 17: Eine Lösung von 0.367 mmol {1-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-4-[4-(5- Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}- essigsäuremethylester in 10 ml Methanol wird mit 0.367 mmol NaOH in 5 ml Methanol versetzt und bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abkühlen und üblicher Aufarbeitung erhält man {1 -(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-4-[4-(5-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-3-oxo-piperazin-2-yl}-essigsäure.
Beispiel 18:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung
[4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-1-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-3-oxo- piperazin-2-yl]-essigsäure. Beispiel 19:
Analog zu Beispiel 15 wird 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on mit Benzylbromid und anschließend mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol umgesetzt, die Schutzgruppe abgespaltet und das Reaktionsprodukt mit 6-Chlor-naphthalin-2-suifonylchlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 3-Benzyl-4-(6-chior-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 20: Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 19 erhaltenen Verbindung
4-[3-Benzyl-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat.
Beispiel 21 :
Analog zu Beispiel 15 wird 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on mit 3,5- Dimethoxy-benzylbromid und anschließend mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)- 5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol umgesetzt, die Schutzgruppe abgespaltet und das Reaktionsprodukt mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-4-(6-chlor-naphthalin-2- sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 22: Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 21 erhaltenen Verbindung
4-[3-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo- piperazin-1 -ylmethylj-benzamidin Acetat. Beispiel 23:
Analog zu Beispiel 15 wird 4-(tert.-Butoxycarbonyl)-piperazin-2-on mit Methyliodid und anschließend mit 3-(4-Bromomethyl-phenyl)-5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol umgesetzt, die Schutzgruppe abgespaltet und das Reaktionsprodukt mit 6-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlorid zur Reaktion gebracht. Man erhält 3-Methyl-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 24: Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus der in Beispiel 23 erhaltenen Verbindung
4-[3-Methyl-4-(6-chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat.
Beispiel 25:
Analog zu Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung der Verbindung "B"
mit 5-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlohd 4-(5-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1 -[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyi]-piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-sulfonylchlorid
4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-1-[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Naphthalin-1-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-1 -sulfonyl)-1 -[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on; mit 5-Chlor-naphthalin-1 -sulfonylchlorid
4-(5-Chlor-napthalin-1 -sulfonyl)-1 -[3-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit 4-Bromomethyl-biphenyl
4-(Biphenyl-4-ylmethyi)-1-[3-(5-methyi-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on.
Beispiel 26: Analog zu Beispiel 4 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 25 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
3-[4-(5-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 457;
3-[4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 449;
3-[4-(Naphthalin-1 -sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 423;
3-[4-(5-Chlor-naphthalin-1-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 457;
3-[4-(Biphenyl-4-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1 -yimethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 399.
Beispiel 27:
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung der Verbindung "A" mit 5-Chlor-naphthalin-2-sulfonylchlohd
4-(5-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- benzyl]-piperazin-2-on;
mit Naphthaiin-1-sulfonylchlorid
4-(Naphthalin-1 -sulfonyl)-1 -[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit 4-Bromomethyl-biphenyl 4-(Biphenyl-4-ylmethyl)-1 -[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-sulfonylchlorid
4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-1-[4-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]- piperazin-2-on.
Beispiel 28:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 27 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
4-[4-(5-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 457;
4-[4-(Naphthalin-1 -sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 423;
4-[4-(Biphenyl-4-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 399; 4-[4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; FAB-MS 449.
Beispiel 29:
Analog zu Beispiel 5 erhält man durch Umsetzung der Verbindung "C"
mit 4-Propyl-phenyl-sulfonylchlorid
4-(4-Propyl-phenyl-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalin-2-ylmethyl]-piperazin-2-on;
mit Biphenyl-4-sulfonylchlorid
4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalin-2- ylmethyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 30:
Analog zu Beispiel 6 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 29 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
7-[4-(4-Propyl-phenyl-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat; FAB-MS 465;
7-[4-(Biphenyl-4-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat; FAB-MS 499.
Beispiel 31 :
Analog zu Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung der Verbindung "A"
mit 4'-Bromomethyl-biphenyl-2-sulfonsäure-tert.-butylamid 4-(2'-tert.-Butylsuifamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-1-[4-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-carbonsäure 4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-carbonyl)-1-[4-(5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazoi-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on;
mit 2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-3-carbonsäure 4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-3-carbonyl)-1-[4-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-benzyl]-piperazin-2-on.
Beispiel 32:
Analog zu Beispiel 2 erhält man durch Hydrierung aus den in Beispiel 31 erhaltenen Verbindungen die nachstehenden Piperazinonderivate
4-[4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1- ylmethyl]-benzamidin Diacetat; FAB-MS 534;
4-[4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1- ylmethyl]-benzamidin Diacetat;
4-[4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-3-carbonyl)-2-oxo-piperazin-1- ylmethyl]-benzamidin Diacetat.
Beispiel 33:
Zu 0,260 mmol 4-[4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-2-oxo- piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Diacetat werden 1 ,31 mmol Anisol und 7 ml Trifluoressigsäure gegeben und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Trifluoressigsäure abdestilliert und der Rückstand mit Diethylether versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden gewaschen und getrocknet. Man erhält 4-[4-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-ylmethyl)-2-oxo-piperazin-1 - ylmethyij-benzamidin Bistrifluoracetat; FAB-MS 478.
Analog wird 4-[4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo- piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Diacetat mit Anisol und Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhält 4-[4-(2'-Sulfamoyl-biphenyl-4-carbonyl)-2-oxo- piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Trifluoracetat; FAB-MS 492.
Analog wird 4-[4-(2'-tert.-Butylsulfamoyl-biphenyl-3-carbonyl)-2-oxo- piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Diacetat mit Anisol und Trifluoressigsäure umgesetzt. Man erhält 4-[4-(2'-Suifamoyl-biphenyl-3-carbonyl)-2-oxo- piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Trifluoracetat; FAB-MS 492.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff. Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4-2 H2O, 28,48 g Na2HPO4-12 H2O und 0,1 g Benzalkonium-chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf
1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält. Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 ml zweifach destilliertem
Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000055_0001
worin
R1, R2 unabhängig voneinander A, unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH,
10 OA, O(C(R3)2)n-Ar, OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', COA, COAr', S(O)nA, S(O)nAr', SO2NH2, SO2NHA oder SO2NA2 substituiertes Phenyl, Naphthyl oder A 5 Biphenyl oder einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein- zwei- oder dreifach durch R8, A, Ar', OH, OA, OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO2A, NHSO2Ar', 20 COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr', COA, COAr1,
S(O)Λ S(O)nAr'- S02NH2, SO2NHA oder SO2NA2 oder Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, mit der Maßgabe, daß der Rest R8 mindestens einmal in R1 oder in R2 vorhanden sein muß oder auch in beiden Resten R1 und R2 je einmal 25 vorkommen kann,
R3 H oder A,
R4, R5,
R6, R7 jeweils unabhängig voneinander H, A, (C(R3)2)n-Ar, (C(R3)2)n-Het, 30 (C(R3)2)n-COOR3, R8 unsubstituiertes oder auch einfach durch COA, CO-[C(R3)2]n-Ar,
COOA, OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes C(=NH)-NH2, unsubstituiertes NH-C(=NH)-NH2, CON=C(NH2)2,
Figure imgf000056_0001
W -CO-, -C(R3)2,
X -(C(R3)2)n- -SO2, -CO-, -COO-, -CONR4-,
A Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch
O- oder S-Atome oder durch -CR3=CR3-Gruppen und auch 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, Ar', OH, OA,
OAr', NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, NHCOAr', NHSO^,
NHSO2Ar', COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, CONHAr',
COA, COAr', S(O)-A oder S O^r' substituiertes Phenyl oder
Naphthyl, Ar' unsubstituiertes oder ein, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA,
0(C(R3)2)n-Ar, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, NHCOA, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, COA oder S(O),/Λ substituiertes
Phenyl oder Naphthyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, Ar', OH, OA, O(C(R3)2)n-Ar', COOH, COOA,
CN, NO2, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCOAr' und/oder
Carbonylsauerstoff substituiert sein kann, Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 a) 4-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyi]- benzamidin Acetat;
b) 4-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl]-benzamidin Acetat;
c) 3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
d) 3-[4-(4-lsopropyl-benzolsulfonyl)-2-oxo-piperazin-1 -ylmethyl]-benzamid Acetat;
e) 4-[4-(7-Methoxy-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
f) 7-[4-(4-Carbamimidoyi-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyi]-naphthalin-2- carboxamidin;
g) 7-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2-oxo-piρerazin-1-ylmethyl]- naphthalin-2-carboxamidin Acetat;
h) 7-[4-(3-Carbamimidoyl-benzyl)-2-oxo-piperazin-1-ylmethyl]-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
i) 7-(4-(3,5-Dimethoxy-benzyl)-3-oxo-piperazin-1-ylmethyl)-naphthalin-2- carboxamidin Acetat;
k) 3-[4-(6-Chlor-naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]- benzamidin Acetat;
I) 3-[4-(Naphthalin-2-sulfonyl)-2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl]-benzamidin Acetat; m) [4-(4-Carbamimidoyl-benzyl)-1-(6-chlor-naphthaiin-2-sulfonyl)-3-oxo- piperazin-2-yl]-essigsäure.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandein mit einemm solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazoiderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch
Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I,
worin R8 bedeutet,
Figure imgf000058_0001
und o2
Figure imgf000058_0002
R2, D R33, D R44, D R5b, 0 R66, r R>77, W und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000059_0001
worin
R )11, D R33, Π R44, D R55, D R66, D R7 und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und
R8 N II />— CCHH 3 3 bedeutet'
Figure imgf000059_0002
mit einer Verbindung der Formel III
R2-X-L III worin
R2 und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, umsetzt, oder
c) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R8 in einen oder mehrere Reste W, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 und/oder R8 umwandelt, indem man beispielsweise
i) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt, ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, iii) eine Carboxygruppe verestert, iv) eine Nitrogruppe reduziert, v) eine Aminogruppe acyliert, vi) eine Sulfonylaminogruppe alkyliert oder eine alkylierte Sulfonylaminogruppe dealkyiiert,
und/oder
d) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
6. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
7. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet duch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.
8. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate bei der Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.
PCT/EP1999/005070 1998-08-08 1999-07-16 Piperazinonderivate WO2000008005A2 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU54114/99A AU5411499A (en) 1998-08-08 1999-07-16 Piperazinone derivatives

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19835950.0 1998-08-08
DE19835950A DE19835950A1 (de) 1998-08-08 1998-08-08 Piperazinonderivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000008005A2 true WO2000008005A2 (de) 2000-02-17
WO2000008005A3 WO2000008005A3 (de) 2000-05-18

Family

ID=7876912

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/005070 WO2000008005A2 (de) 1998-08-08 1999-07-16 Piperazinonderivate

Country Status (4)

Country Link
AR (1) AR020124A1 (de)
AU (1) AU5411499A (de)
DE (1) DE19835950A1 (de)
WO (1) WO2000008005A2 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1051176A1 (de) * 1998-01-27 2000-11-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUIERTE OXOAZAHETEROCYCLYL FAKTOR Xa HEMMER
WO2002026734A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Cor Therapeutics, Inc. PIPERAZIN-2-ONE AMIDES AS INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP2982668A2 (de) 2002-12-03 2016-02-10 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidin-derivate als faktor viia inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003282566A1 (en) * 2002-10-09 2004-05-04 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and piperazinone inhibitors of factor xa

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0608759A2 (de) * 1993-01-29 1994-08-03 MERCK PATENT GmbH Piperazinderivate
EP0623615A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-09 MERCK PATENT GmbH Adhäsionsrezeptor -Antagonisten
WO1996010022A1 (en) * 1994-09-26 1996-04-04 Zeneca Limited Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
WO1997008165A1 (de) * 1995-08-23 1997-03-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue cyclische guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0765660A2 (de) * 1995-09-28 1997-04-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Mikrokapseln enthaltend 2-Piperazinon-1-essigsäure Verbindungen
WO1998009987A1 (en) * 1996-09-06 1998-03-12 Biochem Pharma, Inc. Lactam inhibitors of thrombin

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0608759A2 (de) * 1993-01-29 1994-08-03 MERCK PATENT GmbH Piperazinderivate
EP0623615A1 (de) * 1993-05-01 1994-11-09 MERCK PATENT GmbH Adhäsionsrezeptor -Antagonisten
WO1996010022A1 (en) * 1994-09-26 1996-04-04 Zeneca Limited Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
WO1997008165A1 (de) * 1995-08-23 1997-03-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue cyclische guanidine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0765660A2 (de) * 1995-09-28 1997-04-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Mikrokapseln enthaltend 2-Piperazinon-1-essigsäure Verbindungen
WO1998009987A1 (en) * 1996-09-06 1998-03-12 Biochem Pharma, Inc. Lactam inhibitors of thrombin

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1051176A1 (de) * 1998-01-27 2000-11-15 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. SUBSTITUIERTE OXOAZAHETEROCYCLYL FAKTOR Xa HEMMER
EP1051176A4 (de) * 1998-01-27 2002-06-12 Aventis Pharm Prod Inc SUBSTITUIERTE OXOAZAHETEROCYCLYL FAKTOR Xa HEMMER
WO2002026734A1 (en) * 2000-09-29 2002-04-04 Cor Therapeutics, Inc. PIPERAZIN-2-ONE AMIDES AS INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP2982668A2 (de) 2002-12-03 2016-02-10 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidin-derivate als faktor viia inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000008005A3 (de) 2000-05-18
DE19835950A1 (de) 2000-02-10
AR020124A1 (es) 2002-04-10
AU5411499A (en) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1025086B1 (de) Benzamidinderivate als faktor xa-inhibitoren
DE10063008A1 (de) Carbonsäureamidderivate
DE10102322A1 (de) Phenylderivate
DE10112768A1 (de) Phenylderivate 3
DE19909237A1 (de) Pyrazol-3-on-derivate
DE10117823A1 (de) Oxalsäurederivate
WO2003039543A1 (de) Derivate des phenoxy-n-'4-(isothiazolidin-1,1-dioxid-2yl)pheny!-valerian-säureamids und andere verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen und tumoren
WO2003084533A1 (de) N-`4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)phenyl!-acetemid-und entsprechende piperidinderivate als faktor xa inhibitoren zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
WO2000008005A2 (de) Piperazinonderivate
DE10035144A1 (de) Cyclische Aminosäurederivate
EP1414456A1 (de) Phenylderivate als faktor xa inhibitoren
EP1385818A2 (de) Biurethanderivate
EP1303482A2 (de) N-substituierte-1-amino-1,1-dialkylcarbonsäurederivate
WO2003093235A1 (de) Carbonsäureamide als inhibitoren des koagulationsfaktors xa
DE10027025A1 (de) Clycinamide
DE10110325A1 (de) Phenylderivate 2
DE10027024A1 (de) Carbaminsäureester
WO2003074479A1 (de) Semicarbazidderivate und ihre verwendung als antithrombotika
WO2001051484A1 (de) Benzimidazolderivate und inre verwendung als faktor xa inhibitorem
EP1309549A1 (de) Acetamidderivate und ihre verwendung als inhibitoren des koagulationsfaktors xa und viia
EP1399449A1 (de) Kohlenhydratderivate
WO2002010145A1 (de) Urethanderivate

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
AK Designated states

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A3

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: CA

122 Ep: pct application non-entry in european phase