DE10102322A1 - Phenylderivate - Google Patents

Phenylderivate

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DE10102322A1
DE10102322A1 DE10102322A DE10102322A DE10102322A1 DE 10102322 A1 DE10102322 A1 DE 10102322A1 DE 10102322 A DE10102322 A DE 10102322A DE 10102322 A DE10102322 A DE 10102322A DE 10102322 A1 DE10102322 A1 DE 10102322A1
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DE
Germany
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phenyl
amidino
phenoxy
oxo
acetamide
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Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Bertram Cezanne
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
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Merck Patent GmbH
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Neue Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A W, X, Y, T, R·1· und R·2· die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, DOLLAR A sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen eingesetzt werden.

Description

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
worin
R1 CN, CON(R3)2, -[C(R4)2]nN(R3)2, unsubstituiertes oder einfach durch C(=O)R3, COOR3, OR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het oder -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
R3 H, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het oder -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
R4 H oder A,
W -C(R3)2-, -[C(R3)2]2-, -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONR3, CONR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3- oder -C(R4)2NR3C(R4)2-,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T OR3, N(R3)2 oder einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonyl­ sauerstoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, unge­ sättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin ei­ ne oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2NR4 oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphe­ nyl,
Het einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituierten ein- oder zwei­ kernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Hetero­ cyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Het' einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituier­ ten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aroma­ tischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen, die Ra­ cemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate, z. B. Alkoho­ late, dieser Verbindungen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol­ len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besit­ zen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Ent­ zündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhi­ bitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VIIa, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z. B. aus der EP 0 540 051 B1, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung thrombo­ embolischer Erkrankungen sind z. B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z. B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemä­ ßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der akti­ vierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor VIIa, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blut­ gerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Pro­ thrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Ak­ tivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Er­ krankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren.
Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z. B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin ge­ bildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze grei­ fen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Akti­ vität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z. B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor VIIa initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den ex­ trinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor VIIa verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors VIIa durch die erfindungsgemäßen Verbin­ dungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt wer­ den. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor VIIa wird z. B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade ge­ neriert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa be­ teiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise ver­ hindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindun­ gen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z. B. von J. Chang et al. in Journal of Biolo­ gical Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Be­ handlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apo­ plexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio inter­ mittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusi­ on nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prä­ vention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse. Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Ka­ thetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Anti­ koagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutpro­ dukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der se­ kundären Pathologie darstellt, wie z. B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfin­ dungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombo­ lytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z. B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen ge­ nannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher ge­ geben.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neu­ auftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombi­ nation mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (IIb/IIIa)-Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit ei­ nem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Hydroxy-, Oxadiazol- oder Oxazolidi­ nonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasser­ stoff ersetzt oder
      eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogrup­ pe in Freiheit setzt,
      oder
  • b) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
oder
  • a) eine Verbindung der Formel II

    Z-Y-T II
    worin
    Z HNR3- oder HNR3C(R4)2-
    und R3, R4, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    R1 einfach durch C(=O)R3, COOR3, OR3 oder durch eine konven­ tionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2,
    Q -CO-L oder -C(R4)2-L,
    L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewan­ delte OH-Gruppe bedeutet und
    und R2, R3, R4 und W die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
    umsetzt,
und/oder
  • a) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch die durch -COA, -COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substitu­ ierten -C(=NH)-NH2- Verbindungen der Formel I.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z. B. A, gilt, daß deren Bedeu­ tungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter W, X, Y, T, R1 und R2 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z. B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1-6 C-Atomen, vorzugs­ weise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl oder Trifluormethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
-COR3 (Acyl) bedeutet vorzugsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl oder z. B. Benzoyl.
Ph bedeutet Phenyl, Me Methyl, Et Ethyl, BOC ist tert.-Butyloxycarbonyl.
Hal bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Bedeutet R1 CON(R3)2 oder -[C(R4)2]nN(R3)2, so ist CONH2, NH2 oder CH2NH2 bevorzugt.
R1 bedeutet besonders bevorzugt CN, NH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 bedeutet vorzugsweise H.
R3 bedeutet vorzugsweise H, A oder -(CH2)n-Ar, besonders bevorzugt z. B. H, Alkyl mit 1-6 C-Atomen, Phenyl oder Benzyl.
W bedeutet vorzugsweise -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-, besonders bevor­ zugt z. B. -OCHR3 oder -NHCHR3, wobei R3 Alkyl mit 1, 2, 3, oder 4 C- Atomen, Phenyl oder Benzyl bedeutet.
X bedeutet vorzugsweise CONH oder CONH(CH2)2-, besonders bevorzugt CONH oder CONHCH2.
Y bedeutet vorzugsweise Alkylen oder Ar-diyl, besonders bevorzugt Me­ thylen, Ethylen, Propylen oder unsubstituiertes oder einfach durch F sub­ stituiertes 1,4-Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5- diyl.
T bedeutet vorzugsweise N(R3')2 oder einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituierten ein- oder zweikerni­ gen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen, wobei R3' H oder A bedeutet. T bedeutet beson­ ders bevorzugt z. B. Dimethylamino, Diethylamino, Morpholin-4-yl, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo- morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo- piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl oder 3- Oxo-2H-pyridazin-2-yl.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphen­ yl, weiterhin vorzugsweise z. B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, For­ myl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsul­ fonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Bi­ phenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z. B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OH oder Methoxy substituiertes Phenyl.
Het bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor­ zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo­ lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli­ dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro­ benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro­ benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet ganz besonders besonders bevorzugt einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- oder O-Atomen, wie z. B. Morpholin-4-yl, 2-Oxopiperidin-1- yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4- Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5- Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl oder 2-Caprolactam-1yl.
Het' bedeutet vorzugsweise z. B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Isochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevor­ zugt 1,3-Benzodioxol-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het' kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo­ lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli­ dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1,4-Dioxanyl, 1,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H-benzo[1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro­ benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro­ benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
m bedeutet vorzugsweise 2, ferner auch 0 oder 1.
n bedeutet vorzugsweise 1, ferner auch 0 oder 2.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejeni­ gen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis In ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I ange­ gebene Bedeutung haben, worin jedoch
in Ia R2 H bedeutet;
in Ib R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
bedeutet;
in Ic Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl
bedeutet;
in Id Het einen ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substi­ tuierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen
bedeutet;
in Ie W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-
bedeutet;
in If W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl,
n 0 oder 1
bedeuten;
in Ig W -OCHR3- oder -NHCHR3-,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl,
n 0 oder 1
bedeuten;
in Ih X CONH oder CONH(CH2)2- bedeutet;
in Ii Y Alkylen oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl
bedeuten;
in Ij T N(R3')2 oder einen ein- oder zweifach durch Carbonylsau­ erstoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen,
R3' H oder A
bedeuten;
in Ik R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
R4 H oder A,
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONH oder CONH(CH2)2,
Y Alkylen oder Ar-diyl,
T N(R3')2 oder einen ein- oder zweifach durch Carbonylsau­ erstoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen,
R3' H oder A,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
n 0 oder 1,
bedeuten;
in II R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
R4 H oder A,
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONH oder CONR(CH2)2,
Y Alkylen oder Ar-diyl,
T Dimethylamino, Diethylamino, Morpholin-4-yl, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo­ piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1- yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl oder 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl,
R3' H oder A,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substi­ tuiertes Phenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
n 0 oder 1,
bedeuten;
in Im R1 CN, NH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
R4 H oder A,
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONH oder CONH(CH2)2,
Y Alkylen oder Ar-diyl,
T Dimethylamino, Diethylamino, Morpholin-4-yl, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo­ piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1- yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl oder 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl,
R3' H oder A,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substi­ tuiertes Phenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
n 0 oder 1,
bedeuten;
in In R1 CN, NH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
R4 H oder A,
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONH oder CONH(CH2)2,
Y Alkylen, Ar-diyl oder Pyridin-diyl,
T Dimethylamino, Diethylamino, Morpholin-4-yl, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo­ piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1- yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl oder 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl,
R3' H oder A,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substi­ tuiertes Phenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
n 0 oder 1,
bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her­ stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) be­ schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan­ nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma­ chen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder meh­ rerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die an­ stelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Ami­ noschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN- Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe be­ deutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entspre­ chen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Et­ hanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mi­ schungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, be­ vorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.
Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z. B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkyla­ carbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetan­ hydrid.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um­ setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe­ sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbeson­ dere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um­ schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero­ cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen so­ wie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aral­ koxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Ben­ zoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxy­ carbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyl­ oxycarbonyl), 2-Iodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbo­ benzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Be­ vorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Ben­ zyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor che­ mischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Mole­ küls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acyl­ gruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy­ schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy­ schutzgruppen sind u. a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl beson­ ders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel­ len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit star­ ken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit an­ deren starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäu­ ren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzli­ chen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, fer­ ner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungs­ mittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäu­ re und 70%iger Perchlorsäure im Verhältnis 9 : 1. Die Reaktionstemperatu­ ren für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di­ chlormethan oder mit etwa 3 bis 5 n HCl in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Etha­ nol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Tempe­ raturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Metha­ nol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Trifluormethylben­ zol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Iso­ propanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethyl­ glykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Amei­ sensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitro­ benzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmit­ tel.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z. B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z. B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I kann man an ein Nitril auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid um­ wandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z. B. CH3I, in den entsprechen­ den S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z. B. Ethanol in Gegenwart von HCl in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt (Pinner-Synthese), oder c) das Nitril mit Lithium- bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydroly­ siert.
Ester können z. B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säure­ chlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder sub­ stituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und/oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Tem­ peraturen zwischen -60 und +30°.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 in geschützter Form vorliegt, kön­ nen vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Ge­ genwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise eines Alkali- oder Er­ dalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugs­ weise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums. Auch der Zusatz einer organischen Base wie Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin kann günstig sein. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewen­ deten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reakti­ onstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloro­ form oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopro­ pylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylengly­ kolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefel­ kohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover­ bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel be­ kannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel III bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z. B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure­ additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui­ valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom­ men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal­ ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas­ serstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho­ phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z. B. Amei­ sensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel­ säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der For­ mel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins­ besondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanol­ amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Mo­ lekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo­ isomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn­ mittel eignen sich z. B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z. B. N-Ben­ zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch ak­ tiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z. B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z. B. Hexan/Isopropanol/Acetonitril z. B. im Verhältnis 82 : 15 : 3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her­ stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chem­ ischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fe­ sten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege­ benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veteri­ närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbin­ dungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl­ alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An­ wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs­ weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophili­ siert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injekti­ onspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen kön­ nen sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabi­ lisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks- und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboemboli­ schen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklero­ se, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopla­ stie und Claudicatio intermittens verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugs­ weise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwi­ schen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Do­ sierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körperge­ wicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den ver­ schiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der einge­ setzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Ge­ sundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeit­ punkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkom­ bination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyla­ cetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethyla­ cetat/Methanol 9 : 1.
Massenspektrometrie (MS):
EI (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M + H)+
ESI (Electrospray Ionization) (M + H)+
Beispiel 1
Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)- valeriansäureamid erfolgt wie in nachstehendem Schema angegeben:
  • 1. Eine Lösung von 200 g (1.135 mol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3- yl)-phenol in 2.5 l Acetonitril wird mit 380 g (1.17 mol) Caesiumcarbonat versetzt. Anschließend wird eine Lösung von 190 ml (1.15 mol) Ethyl-2- bromvalerat in 0.5 l Acetonitril zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird filtriert und das Fil­ trat eingedampft: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]- pentansäure-ethylester als gelbliches Öl; ESI 305.
  • 2. Eine Lösung von 347 g (1.14 mol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenoxy]-pentansäure-ethylester in 1.4 l Methanol wird mit 2.1 l 1 N Natronlauge versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 l Wasser verdünnt und zweimal mit je 1 l tert.-Butylmethylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit kon­ zentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und zweimal mit je 2 l tert.-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingedampft und der Rückstand aus 100 ml Toluol um­ kristallisiert: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentansäure als farblose Kristalle vom F. 98-100°.
  • 3. 3.50 g (12.7 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]- pentansäure wird in 10 ml Thionylchlorid gelöst und 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in Toluol aufgenommen und erneut eingedampft: 2-[3-(5-Methyl- [1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentanoylchlorid als gelblicher Feststoff.
  • 4. Eine Lösung von 100 mg (0.339 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentanoylchlorid und 60.4 mg (0.339 mmol) 4- Morpholin-4-yl-anilin in 6 ml Dichlormethan wird mit 200 mg 4-Dimethyl­ aminopyridin auf Polystyrol versetzt und 18 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat einge­ dampft: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentansäure-(4- morpholin-4-yl-phenyl)-amid als farbloser Feststoff, ESI 437.
  • 5. Eine Lösung von 140 mg (0.321 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-pentansäure-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-amid in 6 ml Methanol wird mit 200 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 0.25 ml Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rück­ stand eingedampft: 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)- valeriansäureamid, Acetat ESI 397;
    IC50 (Xa) = 3 × 10-7 M;
    IC50 (VIIa) = 4,9 × 10-7 M.
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid, Diacetat, ESI 431; IC50 (Xa) = 9,0 × 10-8 M;
IC50 (VIIa) = 6,0 × 10-8 M;
Beispiel 2
Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl- phenyl)-2-phenyl-acetamid erfolgt wie in nachstehendem Schema an­ gegeben:
  • 1. Eine Lösung von 8.6 g (40.2 mmol) N-(3-Cyano-phenyl)-2,2,2- trifluoracetamid in 200 ml Acetonitril wird mit 14.3 g (44.0 mmol) Caesi­ umcarbonat versetzt. Anschließend werden 7.2 ml (44.4 mmol) 2-Brom- 2-phenylessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann wird filtriert, das Fil­ trat eingedampft un der Rückstand an einer Kieselgelsäule mit Dichlor­ methan/Petrolether chromatographiert: (3-Cyano-phenylamino)-2- phenyl-essigsäuremethylester als farbloses Öl; ESI 267.
  • 2. Eine Lösung von 9.5 g (35.6 mmol) (3-Cyano-phenylamino)-2- phenyl-essigsäuremethylester in 150 ml Methanol wird mit 50 ml 1 N Natronlauge versetzt und 21 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit 25%iger HCl bis pH 1 angesäuert und der entstandene Niederschlag abfiltriert: (3-Cyano-phenylamino)-2- phenylessigsäure als farblose Kristalle vom F. 159-162°.
  • 3. Eine Lösung von 200 mg (0.793 mmol) (3-Cyano-phenylamino)-2- phenylessigsäure, 141 mg (0.793 mmol) 4-Morpholin-4-yl-anilin, 152 mg (0.793 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydro­ chlorid (DAPECI) und 121 mg (0.793 mmol) Hydroxybenztriazolhydrat (HOBt) in 3 ml DMF wird mit 87 µl (0.793 mmol) 4-Methylmorpholin ver­ setzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge­ misch wird auf Wasser gegeben und der Niederschlag abfiltriert: 2-(3- Cyano-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 413.
  • 4. Eine Lösung von 295 mg (0.715 mmol) 2-(3-Cyano-phenylamino)- N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid in 5 ml Methanol wird mit 149 mg (2.15 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 0.30 ml (2.15 mmol) Triethylamin und einigen Körnchen Molekularsieb 0.3 nM versetzt und 18 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert: 2-[3-(N-Hydroxyamidino)- phenylamino]-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid als farblo­ ser Feststoff; ESI 446.
  • 5. Eine Lösung von 150 mg (0.337 mmol): 2-[3-(N-Hydroxyamidino)- phenylamino]-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl-acetamid in 5 ml Methanol wird mit 500 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 0.1 ml Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rück­ stand eingedampft: 2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl- phenyl)-2-phenyl-acetamid, Triacetat, ESI 430;
    IC50 (Xa) = 3,4 × 10-8 M;
    IC50 (VIIa) = 2,2 × 10-8 M;
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-4-methyl- valeriansäureamid, Diacetat, ESI 368; IC50 (Xa) = 1,6 × 10-7 M;
IC50 (VIIa) = 2,1 × 10-8 M;
Beispiel 3
Die Herstellung von 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid erfolgt wie in nachstehendem Schema an­ gegeben:
  • 1. Eine Lösung von 5.90 g (33.5 mmol) 3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenol in 50 ml Acetonitril wird mit 11.5 g (33.5 mmol) Caesium­ carbonat und 7.67 g (35.2 mmol) 2-Brom-2-phenylessigsäuremethyl­ ester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtempe­ ratur gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat eingedampft: [3-(5- Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäuremethylester als gelbliches Öl; ESI 325.
  • 2. Eine Lösung von 10.1 g (31.0 mmol) [3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol- 3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäuremethylester in 30 ml Methanol wird mit 30 ml 1 N Natronlauge versetzt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit 1 N HCl versetzt und mit Ethyl­ acetat extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand aus Ether umkristallisiert: [3-(5-Methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäure als farblose Kristalle; ESI 311.
  • 3. Eine Lösung von 100 mg (0.322 mmol) [3-(5-Methyl-[1,2,4]-oxa­ diazol-3-yl)-phenoxy]-2-phenylessigsäure, 61.3 mg (0.322 mmol) 1-(4- Aminophenyl)-piperidin-2-on (hergestellt aus 1-(4-Nitrophenyl)-piperidin- 2-on durch Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator), 61.7 mg (0.322 mmol) N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydro­ chlorid (DAPECI) und 49.3 mg (0.322 mmol) Hydroxybenztriazolhydrat (HOBt) in 3 ml DMF wird mit 35 µl (0.322 mmol) 4-Methylmorpholin ver­ setzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge­ misch wird auf wässrige Natriumcarbonatlösung gegeben und der Nie­ derschlag abfiltriert: 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[4- (2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl-acetamid als farbloser Feststoff; ESI 483.
  • 4. Eine Lösung von 122 mg (0.253 mmol) 2-[3-(5-Methyl-[1,2,4]- oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid in 5 ml Methanol wird mit 200 mg wasserfeuchtem Raney-Nickel und 0.2 ml Essigsäure versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Rück­ stand eingedampft: 2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid, Acetat (EMD 388547), ESI 443; IC50(Xa) = 3,2 × 10-8 M; IC50 (VIIa) = 1,4 × 10-8 M;
Analog erhält man die nachstehenden Verbindungen
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid, Acetat, ESI 429; IC50 (Xa) = 6,5 × 10-8 M;
IC50 (VIIa) = 3,9 × 10-8 M;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]- valeriansäureamid, Acetat, ESI 409; IC50 (Xa) = 7,0 × 10-8 M; IC50 (VIIa) = 3,3 × 10-8 M;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- valeriansäureamid, Acetat, ESI 395; IC50 (Xa) = 1,3 × 10-7 M; IC50 (VIIa) = 8,3 × 10-8 M;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(4-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-(N-Hydroxy-amidino)-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,6-di-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-piperazin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,5-di-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyridin-2-yl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-butyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-pyridazin-2-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl-acetamid, ESI 403;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 397;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl-acetamid, ESI 381;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-2-phenyl-acetamid, ESI 389;
Analog erhält man aus [3-(5-Methyl-[1,2,4}oxadiazol-3-yl)-phenylamino]-2- phenylessigsäure und
1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on,
2-(Morpholin-4-yl)-ethylamin,
4-Dimethylaminobenzylamin,
3-(Morpholin-4-yl)-propylamin,
3-(Piperidin-1-yl)-propylamin,
sowie nachfolgender Hydrierung
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]-2-phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl-acetamid.
Analog erhält man aus [3-(5-Methyl-[1,2,4}oxadiazol-3-yl)-phenoxy]-2- valeriansäure und
2-(Morpholin-4-yl)-ethylamin,
4-Dimethylaminobenzylamin,
3-(Morpholin-4-yl)-propylamin,
3-(Piperidin-1-yl)-propylamin,
sowie nachfolgender Hydrierung
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]-valeriansäureamid, ESI 349;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-valeriansäureamid, ESI 369;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-valeriansäureamid, ESI 363;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-valeriansäureamid, ESI 347.
Beispiel 4
Analog den Beispielen 1-3 erhält man aus (3-Cyan-phenoxy)-2- phenylessigsäure und
1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on,
2-(Morpholin-4-yl)-ethylamin,
4-Dimethylaminobenzylamin;
3-(Morpholin-4-yl)-propylamin,
3-(Piperidin-1-yl)-propylamin,
sowie nachfolgender Hydrolyse mit wässriger Natronlauge
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium­ hydrogenphosphat wird in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz­ säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In­ jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt er­ kalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4.2 H2O, 28,48 g Na2HPO4.12 H2O und 0,1 g Benzalkonium­ chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar­ toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel 6 Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine­ kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun­ gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk­ stoff.

Claims (21)

1. Verbindungen der Formel I
worin
R1 CN, CON(R3)2, -[C(R4)2]nN(R3)2, unsubstituiertes oder einfach durch C(=O)R3, COOR3, OR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substitu­ iertes -C(=NH)-NH2,
R2 H, Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, COOR3, CON(R3)2, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het oder -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
R3 H, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het oder -[C(R4)2]n-Cycloalkyl,
R4 H oder A,
W -C(R3)2-, -[C(R3)2]2-, -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONR3, CONR3C(R4)2-, -C(R4)2NR3- oder -C(R4)2NR3C(R4)2-,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T OR3, N(R3)2 oder einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het, -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauerstoff substituierten ein- oder zweiker­ nigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Hetero­ cyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H- Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, OR4, N(R4)2, NO2, CN, COOR4, CON(R4)2, NR4COA, NR4SO2A, COR4, SO2NR4 oder S(O)mA substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Het einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hal, A, -[C(R4)2]n-Ar, -[C(R4)2]n-Het', -[C(R4)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauer­ stoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, unge­ sättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Het' einen unsubstituierten oder ein- oder zweifach durch Hal, A, OR3, N(R3)2, NO2, CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3SO2A, COR3, SO2NR3, S(O)mA und/oder Carbonylsauer­ stoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, unge­ sättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
Hal F, Cl, Br oder I,
m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R H bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
Het einen ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff substitu­ ierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl,
n 0 oder 1
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
W -OCHR3- oder -NHCHR3-,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl,
n 0 oder 1
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
X CONH oder CONH(CH2)2-
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
Y Alkylen oder Ar-diyl,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
T N(R3')2 oder einen ein- oder zweifach durch Carbonylsauer­ stoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, unge­ sättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen,
R3' oder A
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
12. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
R4 H oder A,
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONH oder CONH(CH2)2,
Y Alkylen oder Ar-diyl,
T N(R3')2 oder einen ein- oder zweifach durch Carbonylsauer­ stoff substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, unge­ sättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen,
R3' oder A,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal, A oder OR4 substituiertes Phenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
n 0 oder 1,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
13. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H,
R3 H, A oder -(CH2)n-Ar,
R4 H oder A,
W -OC(R3)2- oder -NR3C(R3)2-,
X CONH oder CONH(CH2)2,
Y Alkylen oder Ar-diyl,
T Dimethylamino, Diethylamino, Morpholin-4-yl, 2-Oxo- piperidin-1-yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 3- Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo­ piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1,3-oxazolidin-3-yl oder 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl,
R3' oder A,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hal substitu­ iertes Phenyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
n 0 oder 1,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
14. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)- valeriansäureamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-4-methyl- valeriansäureamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-morpholin-4-yl-phenyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid;
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]- valeriansäureamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- valeriansäureamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(4-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-(N-Hydroxy-amidino)-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)- phenyl]-2-phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,6-di-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-piperazin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2,5-di-oxo-pyrrolid in-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[5-(2-oxo-piperidin-1-yl)-pyridin-2-yl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-1H-pyridin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-benzyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-butyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[4-(3-oxo-2H-pyridazin-2-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-fluor-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-phenyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Amidino-phenylamino)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]- valeriansäureamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)- valeriansäureamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]- valeriansäureamid,
2-(3-Amidino-phenoxy)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]- valeriansäureamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-phenyl]-2- phenyl-acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[2-(morpholin-4-yl)-ethyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-(4-dimethylamino-benzyl)-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-(morpholin-4-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenoxy)-N-[3-(piperidin-1-yl)-propyl]-2-phenyl- acetamid,
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach An­ spruch 1 sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solva­ te, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
    • a) eine Amidinogruppe aus ihrem Hydroxy-, Oxadiazol- oder Oxazolidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
    • b) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder
      eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
oder
  • a) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt,
oder
  • a) eine Verbindung der Formel II
    Z-Y-T II
    worin
    Z HNR3- oder HNR3C(R4)2-,
    und R3, R4, Y und T die in Anspruch 1 angegebene Bedeu­ tung haben,
    mit einer Verbindung der Formel III
    worin
    R1 einfach durch C(=O)R3, COOR3, OR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2,
    Q -CO-L oder -C(R4)2-L,
    L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet und
    und R2, R3, R4 und W die in Anspruch 1 angegebene Be­ deutung haben,
    umsetzt,
und/oder
  • a) eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwan­ delt.
16. Verbindungen der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 14 sowie ih­ rer physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate als Arzneimittel.
17. Arzneimittel nach Anspruch 16 als Inhibitoren des Koagulationsfak­ tors Xa.
18. Arzneimittel nach Anspruch 16 als Inhibitoren des Koagulationsfak­ tors VIIa.
19. Arzneimittel nach Anspruch 16, 17 oder 18 zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Clau­ dicatio intermittens.
20. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend mindestens ein Arznei­ mittel gemäß einem der Ansprüche 16 bis 19 sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe und gegebenenfalls andere Wirkstoffe.
21. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 14 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, An­ gina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermit­ tens.
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