WO2002074735A2 - Biurethanderivate - Google Patents

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WO2002074735A2
WO2002074735A2 PCT/EP2002/002095 EP0202095W WO02074735A2 WO 2002074735 A2 WO2002074735 A2 WO 2002074735A2 EP 0202095 W EP0202095 W EP 0202095W WO 02074735 A2 WO02074735 A2 WO 02074735A2
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WO
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oxo
solvates
formula
stereoisomers
mixtures
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PCT/EP2002/002095
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English (en)
French (fr)
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WO2002074735A3 (de
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Werner Mederski
Bertram Cezanne
Dieter Dorsch
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
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Merck Patent Gmbh
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Priority to HU0303512A priority patent/HUP0303512A2/hu
Priority to CA002441427A priority patent/CA2441427A1/en
Priority to JP2002573744A priority patent/JP2004531494A/ja
Priority to US10/472,084 priority patent/US6943179B2/en
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Publication of WO2002074735A3 publication Critical patent/WO2002074735A3/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 3 H unsubstituted or simply by S0 2 A, S0 2 NHA or
  • X (CH 2 ) n Y is absent or piperidine-1, 4-diyl, z CH or N,
  • CONHA CONA 2
  • NACHO NHCOA
  • NACOA NHCOA
  • NHS0 2 A NHCHO, NHCOA, NACOA, NHS0 2 A,
  • NASO 2 A CHO, COA, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA or S0 2 NA 2 substituted phenyl,
  • CONH 2 CONHA, CONA 2 , NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA,
  • NHSO 2 A, NAS0 2 A, CHO, COA, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA or S0 2 NA 2 can be substituted,
  • a unbranched or branched alkyl having 1 -6 C atoms, wherein one or two CH 2 groups by O or S atoms and / or by -CH CH groups and / or 1 -7 H atoms by F may be replaced, Hai F, CI, Br or I, n mean 0, 1 or 2, and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios.
  • the invention was based on the task of finding new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermittently.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VI la, factor IXa and thrombin in the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are known, for example, from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00/71516 known.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are described, for example, in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are, for example known from WO 96/10022. Substituted N - [(aminoiminomethyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory action against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is described, for example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo methods.
  • Coagulation factor IXa is generated in the internal coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angiopiasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angiopiasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease.
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, as well as prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angiopiasty (PTCA) and coronary bypass surgery.
  • PTCA percutaneous transluminal angiopiasty
  • the compounds of the invention are also used for
  • the compounds are also used in the cleaning of
  • Blood coagulation contributes significantly to the course of the disease or is a source of secondary pathology, such as cancer including metastasis, inflammatory diseases including arthritis and diabetes.
  • the compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically active compounds, such as e.g. with the "tissue plasminogen activator" t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • the compounds according to the invention are administered with the other substances mentioned either simultaneously or before or after. Simultaneous administration with aspirin is particularly preferred in order to prevent recurrence of thrombus formation.
  • the compounds according to the invention are also used in combination with platelet glycoprotein receptor (llb / llla) antagonists which inhibit platelet aggregation.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula according to claim 1 and their salts, characterized in that
  • R 2 , R 3 , X, Y and Z have the meaning given in claim 1, and / or convert a base or acid of the formula I into one of their salts.
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups,
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyi, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1 -, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl,
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • -COA acyl
  • acyl preferably means acetyl, propionyl, but also butyryl
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • Ph means phenyl, Me methyl, Et ethyl, Hai preferably means F, Cl or Br, but also I.
  • R 1 is preferably H, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms,
  • R 2 is preferably H, F or Cl.
  • R 3 is preferably simply substituted by S0 2 A or phenyl
  • Ar means e.g. unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably e.g. by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, sulfonamido , Methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl mono-, di
  • Ar particularly preferably denotes, for example, phenyl which is unsubstituted or substituted once or twice by shark, A, OH or methoxy. Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl,
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1 -, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1 -, -2 - or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1 -, -3- or -4-pyr
  • Dihydro-2H-1,5-benzodioxepin-6- or -7-yl further preferably 2,3-dihydro-benzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxo-furanyl.
  • Het preferably means a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which can be unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, OH or OA.
  • Het means in particular a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is mono- or disubstituted by carbonyl oxygen.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be identified by the following
  • R 2 is H
  • R 3 is simply phenyl or het substituted by SO 2 A or S0 2 NH 2 ;
  • R 3 is simply substituted by S0 2 A or S0 2 NH 2 phenyl or het, het is a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms which is unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, OH or OA can be substituted mean;
  • R 3 is simply substituted by S0 2 A or S0 2 NH 2 phenyl or het, het pyridyl, 2-oxopiperidin-1 -yl, 2-oxopyrrolidin-1 -yl, 2-oxo-
  • Ig Het denotes a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or 0 atoms, which may be unsubstituted or mono- or disubstituted by carbonyl oxygen, OH or OA;
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days
  • the reaction temperature is between about 0 ° and 150 °, normally between 20 ° and 130 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Water; Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme);
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethyl
  • esters can be saponified, for example, with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 °.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, furthermore organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polycarbonate, sulfonic or Sulfuric acids, e.g.
  • Salts with physiologically unacceptable acids for example picrates, can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I.
  • compounds of the formula I with bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • bases for example sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • physiologically harmless organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyl tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Chromatographic separation of enantiomers with the aid of an optically active separating agent is also advantageous.
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other derivatives of carbohydrates or chirally derivatized methacrylate polymers fixed on silica gel
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in a ratio of 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, coated tablets, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used for oral use, suppositories for rectal use, solutions for parenteral use, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for which topical application ointments, creams or powder or as a nasal spray.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used to combat and prevent thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angiopiasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
  • thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angiopiasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. separate
  • Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • the invention further relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, for the manufacture of a medicament for the treatment of thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angiopiasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases, in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.
  • Ph phenyl
  • R 2 H
  • N- (4-Chlorophenylaminocarbonyl) -N '- [4- (2-oxo-1-piperidyl) phenylaminocarbonyl] -N'- ⁇ henylhydrazine 1.1 A solution of 9.83 g of phenylhydrazine in 100 ml of THF is mixed with a solution of 15.35 g of 4-chlorophenyl isocyanate in 50 ml of THF under a nitrogen atmosphere and heated under reflux for 2 hours: after conventional work-up, 25.1 g are obtained N- (4-chlorophenylaminocarbonyl) -N'-phenylhydrazine ("AA"), El 277, m.p. 187-189.
  • AA N- (4-chlorophenylaminocarbonyl) -N'-phenylhydrazine
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 • 2 H 0, 28.48 g of Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml twice distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example E tablets A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I) worin X, Y, Z, R, R?1, R2, R3¿ die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von tromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Biurethanderivate
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
Figure imgf000002_0001
worin
R H, Ha! oder CN,
R1 H, A oder (CH2)n-Ar,
R2 H oder Hai,
R3 H, unsubstituiertes oder einfach durch S02A, S02NHA oder
SO2NH2 substituiertes Phenyl oder Het,
X (CH2)n Y fehlt oder Piperidin-1 ,4-diyl, z CH oder N,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, Phenyl, A,
OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, CONH2,
CONHA, CONA2) NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA, NHS02A,
NASO2A, CHO, COA, S02NH2, S02NHA oder S02NA2 substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, 0- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff,
Hai, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02l CN, COOH, COOA,
CONH2, CONHA, CONA2, NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA,
NHSO2A, NAS02A, CHO, COA, S02NH2, S02NHA oder S02NA2 substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1 -7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Hai F, CI, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor VI la, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung. Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der
Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in
Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der inthnsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und
N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopiastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angiopiastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur
Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als
Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der
Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von
Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als
Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen
Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die
Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben. Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
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worin
R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Forme) III
R2
III
0=C=N— X-Y R3
worin
R2, R3, X , Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die
Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte
Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen
Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungs- gemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, X, Y, R1, R2 und R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyi, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1 - oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1 -methylpropyl,
1 -Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl. A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 -6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyi, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1 -
Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Ph bedeutet Phenyl, Me Methyl, Et Ethyl, Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R1 bedeutet vorzugsweise H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
Phenyl oder Benzyl.
R2 bedeutet vorzugsweise H, F oder Cl.
R3 bedeutet vorzugsweise einfach durch S02A substituiertes Phenyl oder
Het.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisub- stituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet besonders bevorzugt z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, A, OH oder Methoxy substituiertes Phenyl. Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrrolyl,
1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1 -, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-
Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1 -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1 -, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1 -, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1 -, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1 -, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1 -, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann.
Het bedeutet insbesondere einen ein- oder zweifach durch Carbonyl- Sauerstoff substituierten einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O-Atomen. Het bedeutet besonders bevorzugt z.B. Pyridyl, 2-Oxo-piperidin-1 -yl, 2-Oxo- pyrrolidin-1 -yl, 2-Oxo-1 H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1 H- pyridin-1 -yl, 2,6-Dioxo-piperidin1 -yl, 2-Oxo-piperazin-1 -yl, 2,6-Dioxo- piperazin-1 -yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo- 2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1 -yl (= 2-Oxo-azepan-1 -yl), 2-Hydroxy-6- oxo-piperazin-1-yl oder 2-Methoxy-6-oxo-piperazin-1-yl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la R1 (CH2)nAr bedeutet;
in Ib R1 (CH2)nAr und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes
Phenyl bedeuten;
in Ic R (CH2)nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes Phenyl,
R2 H, bedeuten;
in ld R1 (CH2)nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes
Phenyl,
R2 H,
R3 einfach durch SO2A oder S02NH2 substituiertes Phenyl oder Het bedeuten;
in le R1 (CH2)nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes
Phenyl,
R2 H,
R3 einfach durch S02A oder S02NH2 substituiertes Phenyl oder Het, Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann, bedeuten;
in If R1 (CH2)nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes
Phenyl, R2 H,
R3 einfach durch S02A oder S02NH2 substituiertes Phenyl oder Het, Het Pyridyl, 2-Oxo-piperidin-1 -yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl, 2-Oxo-
1 H-pyridin-1 -yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1 H-pyridin-1 - yl, 2,6-Dioxo-piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1 -yl, 2,6-Dioxo- piperazin-1 -yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1 -yl, 2-0x0-1 ,3- oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1 - yl, 2-Hydroxy-6-oxo-piperazin-1 -yl oder 2-Methoxy-6-oxo- piperazin-1 -yl bedeuten;
in Ig Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder 0- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann, bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, Solvate und Stereoisomeren.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°, normalerweise zwischen 20° und 130°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser; Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acyiieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Thethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden
Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Hersteilung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugs- weise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopiastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopiastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben) Beispiele
Verbindungen der Formel
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0002
Ph = Phenyl; R2 = H;
Figure imgf000022_0001
Beispiel 1
Herstellung der Verbindung Nr. 1
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 -piperidyl)-phenylamino- carbonyl]-N'-ρhenylhydrazin 1.1 Eine Lösung von 9,83 g Phenylhydrazin in 100 ml THF wird unter Stickstoffatmosphäre mit einer Lösung von 15,35 g 4-Chlorphenyl- isocyanat in 50 ml THF versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt: Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 25,1 g N-(4-Chlorphenylamino- carbonyl)-N'-phenylhydrazin ("AA"), El 277, F. 187-189.
1.2 Eine Lösung von 50 mg 1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on (hergestellt aus 1 -(4-Nitrophenyl)-piperidin-2-on durch Hydrierung mit Raney-Nickel als Katalysator) in 5 ml THF wird unter Stickstoffatmosphäre mit 0,032 ml Trichlormethylchlorformiat versetzt und anschließend 1 ,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man erhält 1 -(4- lsocyanato-phenyl)-piperidin-2-on ("AB").
1.3 Zu der Lösung, die "AB" enthält, gibt man 78,4 mg "AA", erhitzt 2 Stunden unter Rückfluß und arbeitet wie üblich auf. Man erhält 105 mg N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 -piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, El 478, F. 165-170° (Zersetzung).
Die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen werden analog hergestellt.
Pharmakologische Daten Affinität zu Rezeptoren Tabelle 2
Figure imgf000023_0001
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P0 • 2 H 0, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel
Figure imgf000026_0001
worin
R H, Hai oder CN,
R1 H, A oder (CH2)n-Ar,
R2 H oder Hai,
R3 H, unsubstituiertes oder einfach durch S02A, S02NHA oder
S02NH2 substituiertes Phenyl oder Het,
X (CH2)n
Y fehlt oder Piperidin-1 ,4-diyl, z CH oder N,
Ar unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai, Phenyl,
A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA,
CONH2, CONHA, CONA2, NHCHO, NACHO, NHCOA,
NACOA, NHS02A, NAS02A, CHO, COA, S02NH2, S02NHA oder S02NA2 substituiertes Phenyl,
Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch
Carbonylsauerstoff, Hai, A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02>
CN, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, NHCHO, NACHO, NHCOA, NACOA, NHS02A, NAS02A, CHO, COA,
S02NH2, S02NHA oder S02NA2 substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch 0- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können,
Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R2 H bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 (CH2)nAr bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 (CH2)nAr und
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes Phenyl bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 (CH2)nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes Phenyl, R2 H, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 (CH2)nAr, Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes Phenyl,
R2 H,
R3 einfach durch SO2A oder S02NH2 substituiertes Phenyl oder Het bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R1 (CH2)nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes Phenyl, R2 H, R3 einfach durch S02A oder S02NH2 substituiertes Phenyl oder
Het, Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder 0- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder
OA substituiert sein kann, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 (CH2)nAr,
Ar unsubstituiertes oder einfach durch Hai substituiertes Phenyl,
R2 H, R3 einfach durch S02A oder S02NH2 substituiertes Phenyl oder
Het,
Het Pyridyl, 2-Oxo-piperidin-1 -yl, 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl, 2-Oxo-1 H- pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl, 4-Oxo-1 H-pyridin-1-yl, 2,6- Dioxo-piperidin1 -yl, 2-Oxo-piperazin-1 -yl, 2,6-Dioxo- piperazin-1-yl, 2,5-Dioxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin- 3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-Caprolactam-1 -yl, 2-Hydroxy- 6-oxo-piperazin-1 -yl oder 2-Methoxy-6-oxo-piperazin-1-yl bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 -5, worin
Het einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder 0- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, OH oder OA substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
10. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 -piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 -piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-4-chlorphenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-methylsulfonylphenyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2,6-dioxo-1 -piperazinyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperazinyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-hydroxy-6-oxo-1- piperazinyl)-phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-methoxy-6-oxo-1 - piperazinyl)-phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Cyanphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1-piperazinyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin,
N-(4-Cyanphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 -piperidyl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, N-(4-Cyanphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(3-oxo-morpholin-4-yl)- phenylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 H-pyridin-1 -yl)- phenylmethylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[4-(2-oxo-1 -ρiperidyl)- phenylmethylaminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, N-(4-Chlorphenylaminocarbonyl)-N'-[1 -(pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl- aminocarbonyl]-N'-phenylhydrazin, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man
eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000031_0001
worin
R und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel III
worin R2, R3, X, Y und Z die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
12. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
13. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 10 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
14. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
15. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
16. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angiopiastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
17. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und (b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
18. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angiopiastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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