EP1517685A1 - 2-(phenyl)-2h-pyrazol-3-carbonsäure-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amid derivate und entsprechende imino-heterocyclyl derivate sowie verwandte verbindungen als inhibitoren der koagulationsfaktoren xa und/oder viia zur behandlung von thrombosen - Google Patents

2-(phenyl)-2h-pyrazol-3-carbonsäure-n-4-(thioxo-heterocyclyl)-phenyl-amid derivate und entsprechende imino-heterocyclyl derivate sowie verwandte verbindungen als inhibitoren der koagulationsfaktoren xa und/oder viia zur behandlung von thrombosen

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EP1517685A1
EP1517685A1 EP03732540A EP03732540A EP1517685A1 EP 1517685 A1 EP1517685 A1 EP 1517685A1 EP 03732540 A EP03732540 A EP 03732540A EP 03732540 A EP03732540 A EP 03732540A EP 1517685 A1 EP1517685 A1 EP 1517685A1
Authority
EP
European Patent Office
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imino
diyl
phenyl
formula
compounds
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP03732540A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Bertram Cezanne
Dieter Dorsch
Werner Mederski
Christos Tsaklakidis
Johannes Gleitz
Christopher Barnes
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Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Priority to EP06000157A priority Critical patent/EP1679073A1/de
Publication of EP1517685A1 publication Critical patent/EP1517685A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • D is absent or is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1
  • 15 to 2 carbon atoms can be replaced by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms, but at most up to 3 C atoms are replaced and in addition one, two or three times substitution of the alkylene chain and / or one located therein
  • M is a phenyl ring or an aromatic heterocycle which can contain 1-2 N, O and / or S atoms,
  • W is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ,
  • N0 2 , CN, COOR 2 , CON (R 2 ) 2 , NR 2 COA, NR 2 CON (R 2 ) 2 , NR 2 S0 2 A, COR 2 , S0 2 NR 2 and / or S (0) m A can be substituted
  • Ar 1 unsubstituted or mono- or disubstituted by shark
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis,
  • Inflammation apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication can be used.
  • Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade are Inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 or WO 00 / 71516 known.
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022.
  • N - [(aminoiminomethyl) phenylalkylj-azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are described in WO 96/40679.
  • Pyrazole derivatives are known from WO 01/29006 or from WO 02/24690.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory effect against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of
  • Factor Xa catalyzes the conversion of
  • thrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation.
  • thromboembolic Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic
  • Inhibit fibrin formation involved in thrombus formation The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor Vlla initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the
  • Factor X to factor Xa.
  • An inhibition of factor VIII prevents thus the emergence of factor Xa and thus a subsequent one
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in the
  • Thrombosis myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thrombosis, myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
  • the compounds according to the invention are also used for the treatment or prophylaxis of atherosclerotic diseases such as coronary arterial disease, cerebral arterial disease or peripheral arterial disease.
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, as well as prophylaxis for reocclusion after thrombolysis, percutaneous transluminal angioplasty (PTCA) and coronary bypass surgery.
  • PTCA percutaneous transluminal angioplasty
  • the compounds according to the invention are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, furthermore as
  • Anticoagulants related to artificial organs or in hemodialysis are known.
  • the compounds are also used in the cleaning of catheters and medical devices in patients in vivo, or as anticoagulants for the preservation of blood, plasma and other blood products in vitro.
  • the compounds according to the invention are also used in diseases in which blood coagulation makes a decisive contribution to the course of the disease or is a source of secondary pathology, such as, for example, cancer including metastasis, inflammatory diseases including arthritis, and diabetes.
  • the 10 compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically ineffective compounds, such as, for example, the “tissue plasminogen activator” t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • modified t-PA modified t-PA
  • streptokinase or urokinase.
  • the compounds of the invention are with the -. 5 given other substances either simultaneously or before or after.
  • Simultaneous administration with aspirin is particularly preferred in order to prevent recurrence of thrombus formation.
  • the compounds of the invention are also used in
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and a process for the preparation of compounds of formula I according to claims 1-20 and their pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, characterized in that
  • L means Cl, Br, I or a free or reactive functional OH group and R 1 , R 1 ' , D, M and W have the meanings given in Claim 1, with the proviso that if another OH and / or amino group is present, this is protected,
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are, for example, mono- or dihydrates or alcoholates.
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • Trt trityl (triphenylmethyl).
  • the ring M is preferably phenyl.
  • Single substitution with A or NH 2 is very particularly preferred.
  • D preferably denotes a saturated 3- to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 C atoms can be replaced by N and / or 1 to 2 C atoms by 1 to 2 O atoms, but at most up to 3 carbon atoms are replaced and a one or two substitution of the alkylene chain and / or of a nitrogen therein by NH 2 can additionally occur, or D is missing.
  • A means alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore
  • Atoms preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or
  • Alkoxy preferably means e.g. Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, trifluoromethoxy or cyclopentoxy.
  • Cycloalkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene, furthermore branched alkylene.
  • COR 2 means, for example, CHO or -COA.
  • -COA acyl
  • acyl preferably means acetyl, propionyl, but also butyryl
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • A is preferably alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • R 1 is preferably H.
  • R 2 is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R 2 is preferably, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • R 2 preferably means, for example, H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • W denotes a mononuclear or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic carbo- or heterocycle having 1 to 4 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 .
  • W denotes a mononuclear, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 .
  • W is, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane-diyl, cyclopentane-diyl, phenylene, biphenylene, furan-diyl,
  • W is, for example, unsubstituted or mono- or disubstituted by A or shark cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl , Oxazole diyl, isoxazole diyl, thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl.
  • W particularly preferably denotes unsubstituted or simply substituted by A, CONH 2 or COOA or pyrazole-diyl or thiazole-diyl, where A in particular denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms or CF 3 .
  • X preferably denotes CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 , very particularly preferably CONH.
  • Y is preferably alkylene or ar-diyl, particularly preferably methylene, ethylene, propylene or unsubstituted or simply substituted by A, Cl or F, 1,4-phenylene, furthermore also pyridine-diyl, preferably pyridine-2,5-diyl.
  • Y means in particular unsubstituted or simply substituted by methyl, ethyl, propyl, Br, Cl or F
  • 1,3- or 1,4-phenylene, 1,4-phenylene is very particularly preferred.
  • Ar is preferably unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, OH, NH 2 , N0 2 , CN, COOH, CONH 2 , NHCOA, NHCONH 2 , NHS0 2 A, COH, S0 2 NH 2 , S ( 0) m A, - (CH 2 ) n -COOR 2 ' or -0- (CH 2 ) 0 -COOR 2' substituted phenyl, naphthyl or biphenyl.
  • Ar means e.g. unsubstituted phenyl, naphthyl or biphenyl, further preferably e.g. by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, benzyloxy, sulfonamido , Methylsulfonamido, ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl mono-, di
  • Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5- Pyrazoiyl, 2-, 4- or 5- Oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl,
  • Het 1 has the preferred meanings like Het.
  • T furthermore particularly preferably denotes 2-imino-piperidin-1-yl, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1 H-pyridin-1-yl, 3-imino-morpholin-4-yl, 4 - Imino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-diimino-piperidin1-yl, 2-imino-piperazin-1-yl, 2,6-diimino-piperazin-1-yl, 2,5-diimino pyrrolidin-1-yl, 2-imino-1, 3-oxazolidin-3-yl, 3-imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-imino-azepan-1-yl, 2-hydroxy-6-imino piperazin-1-yi, pyrazol-2-yl, 1, 2-dihydropyrazol-2-yi, 2-methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2-imino- [
  • heterocyclic radicals can preferably further be substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA.
  • T is, for example, 2-imino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-piperidin-1-yl, 2-thioxopyrrolidin-1-yl, 2-imino- [1, 3,4] thiadiazol-3-yl, 2-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl, 2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl, 2-imino-imidazolidin-1-yl or 3-imino-1, 2-dihydro- pyrazol-2-yl, where the heterocyclic radicals can preferably further be substituted once or twice by A, CONH 2 or COOA.
  • the compounds of formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Ib M represents a phenyl ring
  • Ic D is a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and additionally one, two or three times
  • Id D denotes a saturated, fully or partially unsaturated 3 to 4-membered alkylene chain in which 1 to 3 carbon atoms are represented by N and / or 1 to 2 carbon atoms by 1 to 2 O and / or 1 to 2 S atoms can be replaced, but at most up to 3 C atoms are replaced and additionally one, two or three times
  • li W in li W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ;
  • Isothiazole diyl pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl;
  • II X is CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ;
  • In Y is alkylene or ar-diyl
  • Y is phenylene which is unsubstituted or mono- or disubstituted by A, Br, Cl or F;
  • heterocyclic radicals can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA;
  • -NH-N CH-
  • -CH N-NH-
  • R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C ( S) NH 2 or NH 2 ,
  • W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle with 1 to 2 N-, 0-? and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R, R 2 H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, R 2 'H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
  • -NH-N CH-
  • -CH N-NH-
  • R 1 H, CH 2 NH 2 , CONH 2 , C ( S) NH 2 or NH 2 , R 1 'H, W unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl , Thiazole diyl,
  • Piperidine diyl or piperazine diyl R 2 H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, R 2 ' H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms , X CONH, CONHCH 2 , CH 2 NH or CH 2 NHCH 2 ,
  • -NH-N CH-
  • -CH N-NH-
  • heterocyclic radicals can furthermore be mono- or disubstituted by A, CONH 2 or COOA,
  • A can be unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F;
  • the invention furthermore relates in particular to those
  • Radicals has one of the preferred meanings given above.
  • W is a mononuclear saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle having 1 to 2 N, O and / or S atoms, which can be mono- or disubstituted by R 2 ,
  • R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • R 1 is unsubstituted or simply substituted by OH
  • R 2 unsubstituted or mono- or disubstituted by R 2 cyclohexane diyl, cyclopentane diyl, phenylene, biphenylene, furan diyl, thiophene diyl, pyrrole diyl, imidazole diyl, pyrazole diyl, oxazole diyl, isoxazole diyl , Thiazole diyl, isothiazole diyl, pyridine diyl, pyrimidine diyl, pyrrolidine diyl, piperidine diyl or piperazine diyl,
  • R 2 is H or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms
  • a unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F,
  • R 1 CN, NH 2 , CH 2 NH 2 , CH 2 CH 2 NH 2 , unsubstituted or monosubstituted by OH
  • A can mean unbranched or branched alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms and / or 1-7 H atoms can be replaced by F;
  • the compounds of the formula I and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) are described, namely under reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail. If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • the starting compounds of the formulas II and III are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • Suitable inert solvents are, for example, hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Ni
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or a reactively modified OH group such as e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1 -6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 carbon atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy with 1 -6 carbon atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy with 6-10 carbon atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • Activated esters are conveniently formed in situ, e.g. B. by adding HOBt or N-hydroxysuccinimide.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, N-methylmorpholine, or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula II.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine, N-methylmorpholine, or quinoline or an excess of the carboxy component of the formula II.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • a weak acid of the alkali metal or alkaline earth metal preferably potassium, sodium, calcium or cesium
  • reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, preferably those which instead of an H atom, which is connected to an N atom carry an amino protective group, in particular those which carry an R'-N group instead of an HN group, in which R 'represents an amino protective group and / or those which have one instead of the H atom Hydroxy group carry a hydroxy protecting group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other locations on the
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It includes acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy"), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore CBZ, Fmoc, benzyl and acetyl.
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or
  • hydroxyl protective groups are not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluenesulfonyl, tert-butyl and acetyl, with benzyl and tert-butyl being particularly preferred.
  • Sulfonic acids such as benzene or p-toluenesulfonic acid.
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as
  • Tetrahydrofuran or dioxane Tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol,
  • reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 °.
  • Hydrogenolytically removable protective groups can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • a catalyst z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal.
  • Suitable solvents are the above, in particular z. B. alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° and 1-10 bar.
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good at 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DM F at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, 5
  • Glycols such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether
  • Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, -. j- dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Carbon disulphide Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid;
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned. 0
  • Esters can be saponified, for example, with acetic acid or with NaOH or KOH in water, water-THF or water-dioxane at temperatures between 0 and 100 c .
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid with an acid
  • 35 addition salt are converted, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, for example
  • Toluenesulfonic acid naphthalene mono- and disulfonic acids, laurylsulfuric acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used to isolate and / or purify the compounds of the
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • physiologically harmless organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art, or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are e.g. optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g. N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention furthermore relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of a medicament (pharmaceutical preparation), in particular in a non-chemical way. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions containing at least one compound of the formula I and / or their pharmaceutically usable
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (for example oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin , Carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly.
  • Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, solutions, preferably oily or aqueous solutions, furthermore suspensions, emulsions or implants for topical use for parenteral use Ointments, creams or powder or as a nasal spray.
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injection preparations.
  • the specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • auxiliary substances such as lubricants, preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active substances, for example one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used to combat and prevent thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
  • thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, intermittent claudication, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of excretion, combination of drugs and The severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and at least one further active pharmaceutical ingredient.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • suitable containers such as boxes or cartons, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can e.g. separate
  • Derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all proportions, and an effective amount of another active pharmaceutical ingredient are dissolved or in lyophilized form.
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives,
  • Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases in combination with at least one other active pharmaceutical ingredient.
  • DCM is provided with conc. Sodium hydroxide solution to a pH of 12.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile , Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 l and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • Example E tablets
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel (I) worin D, M, W, X, Y, T, R<1> und R<1'> die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

2-(PHENYL)-2H-PYRAZOL-3-CARBONSAURE-N-4-(THIOXO-HETEROCYCLYL)-PHENYL-AMID
DERIVATE UND ENTSPRECHENDE IMINO HETEROCYCLYL DERIVATE SOWIE VERWANDTE
VERBINDUNGEN ALS INHIBITOREN DER KOAGULATIONSFAKTOREN XA UND/ODER VIIA ZUR
BEHANDLUNG VON THROMBOSEN
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
R1
D M FP'
W-X-Y-T
10 worin D fehlt oder eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1
15 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen
20 Stickstoffes durch Hai, A,
-[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR2, N(R2)2, N02l CN, COOR2, CON(R2)2l NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA auftreten kann, und wobei femer auch eine CH2- Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein
25 kann,
M ein Phenylring oder ein aromatischer Heterocyclus, der 1-2 N- , O- und/oder S-Atome enthalten kann,
R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OR2, N(R2)2, N02, CN,
30 COOR2, CON(R2)2, C(=S)N(R2)2, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2l CN, unsubstituiertes oder einfach durch C(=0)R3, COOR3, OR3, OCOR3, OCOOR3 oder durch eine
35 konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)-NH2,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-CC(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2' H, A, -[C(R3)dn-AιJ, -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2" H, A, -[C(R3)2]n-Ar' oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3,
R3 H oder A,
W einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann,
X CONR2, CONR2C(R3)2) -C(R3)2NR2 oder -C(R3)2NR2C(R3)2, -C(R3)20-, -C(R3)2OC(R3)2- oder NR2CO,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN, =N-N02) =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
-[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2j
N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2CON(R2)2, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA substituiert sein kann,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 -10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OR3,
N(R3)2, N02l CN, COOR3, CON(R3)2, NR3COA, NR3CON(R3)2,
NR3S02A, COR3, S0 N(R3)2, S(0)mA,
-[C(R3)2]n-COOR2' oder -0-[C(R3)2]0-C00R2' substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl,
Ar1 unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertes
Phenyl oder Benzyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het1 , -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-OR2', -[C(R3)2]n-N(R2')2, N02, CN, -[C(R3)2]n-COOR2',
"[C(R3)2]n-CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'COA, NR2'CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'S02A, GOR2', S02NR2' und/oder S(0)mA substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, OR2", N(R2")2, N02, CN, COOR2", CON(R2")2, NR2"COA, NR2"CON(R2")2, NR2 S02A, COR2", S02NR2" und/oder S(0)mA substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder l, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin
Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1 , WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO 00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben. Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkylj-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO 96/40679 beschrieben. Pyrazolderivate kennt man aus WO 01/29006 oder aus WO 02/24690.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt. Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der
Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine
Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen
Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des
Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende
Thrombinbildung.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der
Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in
Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J.
Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten:
K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041 -1047; E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999); B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998); M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der
Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur
Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie
Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle Thrombose, myocardiale Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie (PTCA) und koronaren Bypass-Operationen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als
Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich Arthritis, sowie Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur 5
Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-
47).
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die 10 erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch irksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den -.5 anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in
20 Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre 25 Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-20 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
30 a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X CONR2 oder CONR2C(R3)2 bedeutet,
eine Verbindung der Formel II
35 W-CO-L worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktioneil abgewandelte OH-Gruppe bedeutet bedeutet und R1, R1', D, M und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß falls eine weitere OH- und/oder Aminogruppe vorliegt, diese geschützt ist,
mit einer Verbindung der Formel III
Z'-Y-T III worin 71 NHR2 oder NHR2C(R3)2 bedeutet und R2, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und anschließend gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet,
b) und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen Rest T,
R1 und/oder R1' in einen anderen Rest T, R1 und/oder R1 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Sulfanylverbindung in eine Iminoverbindung umwandelt, ii) eine Aminoschutzgruppe abspaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt. Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen. Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter D, M, W, X, Y, T, R1, R1' die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. Es bedeuten nachstehend:
Ac Acetyl
BOC tert. -B utoxycarbonyl
CBZ oder Z Benzyloxycarbonyl
DCCI Dicyclohexylcarbodiimid
DCM Dichlormethan
DMF Dimethylformamid
EDCI N-Ethyl-N,N'-(dimethylaminopropyl)-carbodiimid
EE Essigester
Et Ethyl
Fmoc 9-Fluorenylmethoxycarbonyl
HOBt 1 -Hydroxybenzotriazol
Me Methyl
MBHA 4-Methyl-benzhydrylamin
Mtr 4-Methoxy-2,3,6-trimethylphenyl-suIfonyl
HONSu N-Hydroxysuccinimid
OBut tert.-Butylester
Oct Octanoyl
OMe Methylester
OEt Ethylester
POA Phenoxyacetyl
TFA Trifluoressigsäure
Trt Trityl (Triphenylmethyl).
Der Ring M bedeutet vorzugsweise Phenyl.
D kann, falls es vorliegt, ein- zwei- oder dreifach substituiert sein, vorzugsweise durch Hai, A, OR2 oder N(R2)2, auftreten kann, und/oder es kann auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein. Ganz besonders bevorzugt ist eine einfach-Substitution durch A oder NH2. D bedeutet vorzugsweise -CO-NH-CO, -CO-NH-CH2-, -NH-CH=CH-, -0-CH=CH-, -N=CH-0-, -N=CH-NH-, -NH-NH-CO-, -NH-N=N-, -NH-CO-CH2-, -NH-CO-O-, -N=CH-S-, -NH-CO-S-, -NH-CO-NH-, -NH-N=CH-, -S-N=CH-, =C-S-N=, -0-N=CH-, -O-NH-CO-, -NH-O-CO-,
-N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -N=N-CH=CH-, -N=CH-N=CH-, -N=CH-CH=N-, -N=N-N=CH-, -NH-CO-CH=CH-, -NH-CH=CH-CO-, -NH-CO-CH2-CH2-, -NH-CH2-CH2-CO-, -NH-CO-N=CH-, -N=CH-NH-CO-, -NH-CO-NH-CO-, -NH-CO-NH-CH2-, -CH=N-N=CH-, -N"-S+=-N-,
-0-CH2-0-, ferner -CH=N-NH-CO-, -CH=CH-NH-, -0-CH2CH2-0-, -CO-NH-NH-CO-, -N=N-NH-CO-, -0-CO-NH-CH2- oder -O-CO-NH-CO-, wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A oder NH2, auftreten kann.
In einer weiteren Ausführungsform bedeutet D vorzugsweise eine gesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein- oder zweifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch NH2 auftreten kann, oder D fehlt.
D bedeutet besonders bevorzugt -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-, wobei zusätzlich an D eine einfache Substitution durch NH2 auftreten kann, oder D fehlt.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1 - , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl,
1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1 - oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl-1-methyl- propyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder
1 ,1 ,1-Trifluorethyl.
Alkoxy bedeutet vorzugsweise z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Trifluormethoxy oder Cyclopentoxy.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
COR2 bedeutet z.B. CHO oder -COA.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
R1 bedeutet bevorzugt CN, CONH2, CONA2, NH2, C(=S)NH2, CH2NH2,
CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH, OCOA oder OCOOA substituiertes -C(=NH)-NH2,
wobei A vorzugsweise Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen bedeutet.
R1 bedeutet vorzugsweise H, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CON(R2)2, C(=S)NH2 oder N(R2)2, besonders bevorzugt H, CH2NH2, NH2, CONH2 oder C(=S)NH2. R1 bedeutet vorzugsweise H.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen.
R2 bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen.
R2" bedeutet vorzugsweise z.B. H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen.
W bedeutet einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet W z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl,
Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazoi- diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet W z.B. unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A oder Hai substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol-diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol- diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl. W bedeutet besonders bevorzugt unsubstituiertes oder einfach durch A, CONH2 oder COOA substituiertes Pyrazol-diyl oder Thiazol-diyl, wobei A insbesondere Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen oder CF3 bedeutet.
X bedeutet vorzugsweise CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2, ganz besonders bevorzugt CONH.
Y bedeutet vorzugsweise Alkylen oder Ar-diyl, besonders bevorzugt Methylen, Ethylen, Propylen oder unsubstituiertes oder einfach durch A, Cl oder F substituiertes 1 ,4-Phenylen, ferner auch Pyridin-diyl, vorzugsweise Pyridin-2,5-diyl.
Y bedeutet insbesondere unsubstituiertes oder einfach durch Methyl, Ethyl, Propyl, Br, Cl oder F substituiertes 1 ,3- oder 1 ,4-Phenylen, ganz besonders bevorzugt ist 1 ,4-Phenylen.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA, -(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-COOR2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon- amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxy- carbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazoiyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-
Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1 -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Indolyl, 4- oder 5-lsoindoIyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1 -, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-CinnoIinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-ChinazolinyI, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,
2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1 -, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyI, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het1 hat die bevorzugten Bedeutungen wie Het.
T bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =NOR2, =N-CN, =N-N02, =NCOR2, =NCOOR2,
=NOCOR2 substituiert ist, insbesondere durch =S, =NR2 oder =NOR2, sowie vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.
T bedeutet insbesondere ein- oder zweifach durch =NR2, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza- bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, Imidazolidin- 1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können.
T bedeutet weiterhin besonders bevorzugt z.B. 2-lmino-piperidin-1-yl, 2- lmino-pyrrolidin-1 -yl, 2-lmino-1 H-pyridin-1 -yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 4- lmino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino-piperazin-1-yl, 2,6- Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 ,3-oxazolidin-3- yl, 3-lmino-2H-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-1-yl, 2-Hydroxy-6-imino- piperazin-1-yi, Pyrazol-2-yl, 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yi, 2-Methoxy-6-imino- piperazin-1-yl, 2-lmino-[1 ,3,4]-thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl ganz besonders bevorzugt ist 2-lmino-piperidin-1-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino-, Thioxo- und =N-(CH2)1.3NA, 2 - Derivate, wobei A' Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, oder 6 C- Atomen bedeutet. T bedeutet in einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform z.B.
2-lmino-pyrrolidin-1 -yl, 2-lmino-piperidin-1 -yl, 2-lmino-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl,
2-lmino-imidazolidin-1 -yl oder 3-lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Cyanimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-
Derivate, wobei die heterocyclischen Reste vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können.
T bedeutet in einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform z.B. 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-Thioxo-pyrrolidin-1 -yl, 2- lmino-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-Methoxy-imino-pyrrolidin-1 -yl, 2-Hydroxy- imino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl oder 3-lmino-1 ,2-Dihydro- pyrazol-2-yl, wobei die heterocyclischen Reste vorzugsweise weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Iw ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la D fehlt bedeutet;
in Ib M ein Phenylring bedeutet; in Ic D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache
Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch Hai, A, OR2 oder N(R2)2, auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann, bedeutet;
in Id D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache
Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A oder NH2, auftreten kann, bedeutet;
in le D fehlt oder eine gesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden bedeutet, und wobei zusätzlich eine ein- oder zweifache Substitution der
Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch NH2 auftreten kann, in If D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-, bedeutet, und wobei zusätzlich an D eine einfache Substitution durch NH2 auftreten kann;
in Ig R1 H, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CON(R2)2, C(=S)NH2 oder N(R2)2,
R1' H, bedeuten;
in Ih R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,
R1' H, bedeuten;
in li W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann, bedeutet;
in Ij W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl,
Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl bedeutet;
in Ik W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes
Pyrazol-diyl, bedeutet;
in II X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2 bedeutet;
in Im X CONH bedeutet;
in In Y Alkylen oder Ar-diyl bedeutet;
in lo Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen bedeutet;
in Ip T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =NOR2, =N-CN, =N-N02, =NCOR2, =NCOOR2, =NOCOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CON(R2)2 oder COOR2 substituiert sein kann, bedeutet;
in Iq T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN oder =NOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CCOONN(R2)2 oder COOR2 substituiert sein kann bedeutet;
in Ir T ein- oder zweifach durch =NR2, =S, =N-CN, oder =NOR substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 fV-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl, lmidazolidin-1-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl- oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet;
in Is T 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 H- pyridin-1-yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 4-lmino-1 H-pyridin-1- yl, 2,6-Diimino-piperidin1-yl, 2-lmino-piperazin-1-yl, 2,6-
Diimino-piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrroiidin-1-yl, 2-lmino- 1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-lmino-2 --pyridazin-2-yl, 2-lmino- azepan-1-yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl, PyrazoI-2- yl, 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1- yl, 2-lmino-[1 ,3,4]-thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino-, Thioxo- und =N-(CH2)1.3NA'2 - Derivate, wobei A' Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, oder 6 C-Atomen bedeutet, und wobei die Heterocyclen weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet;
in It T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-
[1 ,3,4]thiadiazoI-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yl oder 3- lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet;
in lu D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„ M ein Phenylring, R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,
R1' H,
W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, 0- ? und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R substituiert sein kann, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,
Y Alkylen oder Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai,
A, OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH≥, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA,
-(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-COOR2' substituiertes
Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3, T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl,
Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-
Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten;
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„ M ein Phenylring,
R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2, R1' H, W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl,
Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl,
Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl, R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1 -yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1 -yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten;
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„ M ein Phenylring,
R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2, R1' H, W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes
Pyrazol-diyl oder Thiazol-diyl, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen,
T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-
[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazoIidin-1 -yl oder 3- lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden
Hydroxyimino-, Cyanimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-
Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen
Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten
Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln laa bis lac ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in laa D fehlt,
M Phenyl,
R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes -C(=NH)-NH2,
R1' H,
W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,
Y Alkylen oder Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai,
A, OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA, -(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-COOR2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl,
Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H-
Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yI oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein können, bedeuten;
D fehlt,
M Phenyl,
R1 unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes
-C(=NH)-NH2,
R1' H,
W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yI, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1 -yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2- yl, Pyrazol-2-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein können, bedeuten;
D fehlt,
M Phenyl,
R1 CN, NH2, CH2NH2, CH2CH2NH2, unsubstituiertes oder einfach durch OH substituiertes
-C(=NH)-NH2,
R1' H,
W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes
Pyrazol-diyl, X CONH, Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder F substituiertes Phenylen, T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-
[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl oder 3-lmino-1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A substituiert sein können, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeuten;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen. Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Nach folgendem Schema lassen sich alle Verbindungen der folgenden Formel VI (mit R = H oder Methyl; n = 3, 4 oder 5) synthetisieren.
Z.B. Synthese von 1 -(4-Amino-2-methylphenyl)-piperidin-2-thion:
H2 Lawesson
Pd/C Reagens
Alternativsynthese:
CSgCOg o
Acetonitril f -
Synthese des Phenylpiperidin-thion-bausteins ohne Methylgruppe:
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III umsetzt.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-ButanoI oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder
Gemische der genannten Lösungsmittel.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1 -6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryl- sulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyl- oxy).
Derartige Reste zur Aktivierung der Carboxygruppe in typischen Acylierungsreaktionen sind in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-
Verlag, Stuttgart;) beschrieben.
Aktivierte Ester werden zweckmäßig in situ gebildet, z. B. durch Zusatz von HOBt oder N-Hydroxysuccinimid.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin, N-Methylmorpholin, oder Chinolin oder eines Überschusses der Carboxykomponente der Formel II.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa
-30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 90°, insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 70°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich die oben genannten. Verbindungen der Formel I können ferner erhalten werden, indem man
Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktionellen Derivate durch
Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbe- sondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er um- schließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p- Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder
Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie
Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlen- Wasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol,
Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlor- säure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DM F bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, 5
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie
Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff,
Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; 10 Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder
Dioxan; Glykolefher wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether
(Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme);
Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, -. j- Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid
(DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO);
Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. 0
Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser, Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100c verseift werden.
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Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt 30 umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure¬
35 additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B.
Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwas- serstoffsäure oder Bromwasserstoff säure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Befnsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der
Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.
Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her- Stellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzyl- alkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die.spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt. Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1. Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Herstellung eines Aminbausteines:
10 g (48.95 mmol) 1-(4-Amino-2-methy!-phenyl)-piperidin-2-on werden zusammen mit 9.9 g (24.48 mmol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-
[1 ,3,2,4]dithiadiphosphetan 2,4-disulfide (Lawesson - Reagens) in 70ml wasserfreiem Toluol zum Sieden erhitzt. Nach 40 min. wird das
Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (DCM)/ 1 M wässriger Salzsäure aufgenommen. Nach mehrmaligem Waschen mit
DCM stellt man mit konz. Natronlauge auf einen pH-Wert von 12 ein.
Extraktion mit DCM, Trocknen über Na2S04 und Eindampfen des Lösungsmittels liefern 9.25g (41.98 mmol) 1 -(4-Amino-2-methyl-phenyl)- piperidin-2-thion.
Beispiel 2
Herstellung eines Aminbausteins:
2.1 15 g (78.8 mmol) 1-(4-Aminophenyl)-piperidin-2-on werden zusammen mit 16.0 g (39.5 mmol) 2,4-Bis-(4-methoxy-phenyl)-
[1 ,3,2,4]dithiadiphosphetan 2,4-disulfid (Lawesson-Reagens) in 100 ml wasserfreiem Toluol zum Sieden erhitzt. Nach 45 min. wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand in Dichlormethan und 2 N HCI aufgenommen. Die wässrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert und mit konz. NaOH auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Extraktion mit Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels liefern 1-(4-Amino-phenyl)-piperidin-2- thion als farblosen Feststoff, ESI 207.
2.2 Eine Lösung von 3.74 g (18.1 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-piperidin- 2-thion in 30 ml Aceton wird mit 1.25 ml (20.0 mmol) lodmethan versetzt und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft: 1-(4-Amino-phenyl)-6-methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydro- pyridinium-iodid als bräunlicher Feststoff; ESI 221.
2.3 Eine Lösung von 2.68 g (12.1 mmol) 1-(4-Amino-phenyl)-6- methylsulfanyl-2,3,4,5-tetrahydropyridinium-iodid und 1.01 g (12.1 mmol) O-Methylhydroxylammoniumchlorid in 30 ml Ethanol wird mit 3.5 ml (25 mmol) Triethylamin versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, in Wasser aufgenommen und der entstandene Niederschlag abfiltriert: 1 -(4-Amino-phenyl)-piperidin-2- on-O-methyl-oxim als farbloser Feststoff; ESI 220.
Beispiel 3
Herstellung von 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid ("AA ")
3.1 430 mg (1.53 mmol) 2-(3-Cyan-phenyl)-5-trifluoromethyl-2r7- pyrazol-3-carbonsäure werden in 10 ml 10%igem Ammoniak in Methanol an Raney-Nickel hydriert. Nach Aufarbeitung und Fällung mit Ether erhält 5 man 370 mg 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2 7-pyrazol-3- carbonsäure.
3.2 370 mg (1.3 mmol) 2-(3-AminomethyI-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure werden in 6 ml Wasser suspendiert und mit 303 mg 0 (2.86 mmol) Natriumcarbonat versetzt. Anschließend tropft man eine Lösung von 312 mg (1.43 mmol) Di-fert-butyldicarbonat in 12 ml 1 ,4- Dioxan zum Reaktionsgemisch und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Nach üblicher Aufarbeitung werden 360 mg 2-[3-(te/?-Butoxycarbonyl-
^ 5 amino-methyl)-phenyl]-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure als Produkt isoliert.
3.3 360 mg (0.93 mmol) 2-[3-(ferf-Butoxycarbonylamino-methyl)- phenyl]-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure werden in 2.5 ml N,N- Dimethylformamid mit 211 mg (1.0 mmol) 4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)- 0 phenylamin-hydrochlorid unter Zugabe von 192 mg (1 mmol) N-(3- Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 153 mg (1.0 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat umgesetzt. Nach Aufarbeitung erhält man 333 mg (3-{5-[4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbamoyl]-3- 5 trifluoromethyl-pyrazol-1 -yl}-benzyl)-carbaminsäure-tert-butyl ester.
3.4 333 mg (0.61 mmol) (3-{5-[4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)- phenylcarbamoyl]-3-trifluoromethyl-pyrazol-1-yl}-benzyl)-carbaminsäure- te/t-butyl ester werden in 1 ml Ethanol gelöst und mit 5 ml HCI in Ether 0 versetzt. Nach Einengen und Fällen mit Ether isoliert man 289 mg 2-(3- Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2rV-pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2- imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid ("AA") in Form des Dihydrochlorides als Produkt.
5 Beispiel 4
4.1 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifIuoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-thion die Verbindung 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.
10
4.2 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit -j 5 1 -(4-Amino-2-chlor-phenyl)-pyrrolidin-2-thion die Verbindung
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-chlor-4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid ("BB"), ESI 508.
20
4.3 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit
1 -(4-Amino-phenyl)-2-imino-pyrrolidin die Verbindung 25 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid, ESI 457.
Beispiel 5
30
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-on-Omethyl-oxim,
35 1-(4-Amino-2-methyl-phenyl)-pyrrolidin-2-on-0-methyl-oxim, die Verbindungen
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrroIidin-1-yl)-phenyl]-amid, ESI
487;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-methyl-4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid, ESI 515.
Beispiel 6
6.1 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
2-(3-BOC-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2-H-pyrazol-3- carbonsäure mit
4-(2-lmino-pyrrolidin-1-yl)-phenylamin, 4-(2-lmino-5-methyl-3 -/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin, 3-Brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin, 4-(1 ,5-Dimethyl-3-imino-1 ,2-dihydro-pyrazol-2-yl)-phenylamin,
und anschließender BOC-Abspaltung die Verbindungen
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyi]- amid,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid, 2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(1 ,5-dimethyl-3-imino-1 ,2-dihydro-pyrazol-2-yl)- phenyl]-amid.
6.2 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
2-(3-BOC-Amino-benzo[djisoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2-H- pyrazol-3-carbonsäure mit
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-thion und anschließender BOC- Abspaltung die Verbindung
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.
6.3 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
2-(3-Aminocarbonyl-phenyI)-5-trifluoromethyl-2/-/-pyrazol-3-carbonsäure mit
3-Brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,
4-(2-lmino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,
4-(2-lmino-imidazolidin-1-yl)-phenylamin,
4-(2-lmino-imidazolidin-1 -yl)-3-methyl-phenylamin,
4-(2-Cyanimino-imidazolidin-1-yl)-phenylamin,
4-(2-Cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-phenylamin, 4-(2-lmino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,
4-(2-lmino-5-aminocarbonyl-3/-/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin, 4-(2-lmino-5-ethoxycarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin,
die Verbindungen
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-ρyrazol-3- carbonsäure-N-[3-brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenylj-amid, ESI 567, 568; 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]- amid, ESI 488;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2W-pyrazol-3- 5 carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-3-methyl-phenyl]-amid;
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- 10 carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-amid ("CA");
2-(3-Aminöcarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-phenyl]- amid; ^ 5 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethyl-3r-.-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]- a id ("CB"),
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-aminocarbonyI-3/-/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-
20 phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethoxycarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid. 25
6.4 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
5-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-methyl-thiazol-4-carbonsäure mit 4-(2-lmino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin 30 die Verbindung
5-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-methyl-thiazol-4-carbonsäure-N-[4- (2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid.
6.5 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
35 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure mit 4-(2-lmino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenylamin die Verbindung
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-
N-[4-(2-imino-5-ethyl-3 -/-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid.
Beispiel 7
7.1 Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von
2-(3-BOC-Amino-1 H-indazol-5-yi)-5-trifluormethyl-2-H-pyrazol-3- carbonsäure mit
1 -(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-on-0-methyl-oxim,
1-(4-Amino-phenyl)-pyrrolidin-2-thion
und anschließender BOC-Abspaltung die Verbindungen
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifiuormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.
Beispiel 8
Analog Beispiel 3 erhält man durch Umsetzung von 2-(3-Thiocarbamoyl-phenyl)-5-trifluoromethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure mit
1-(4-Amino-phenyl)-pyrroIidin-2-on-Omethyl-oxim die Verbindung
2-(3-Thiocarbamoyl-phenyl)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid. Beispiel 9
Herstellung von 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid
Eine Lösung von 2-(3-BOC-aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-methylsulfanyl-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]- amid, lodid in ketonfreiem Ethanol wird mit Hydroxylammonium Hydrochlorid und Triethylamin versetzt und bei Raumtemperatur gerührt.
Nach 20 Stunden wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in Wasser eingerührt und abfiltriert. Das Rohprodukt wird nach der Trocknung mit 20 ml HCI in Ether vesetzt. Nach 20 Stunden wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und mit Ether ausgerührt. Man erhält 2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3-carbonsäure-N- [4-(2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid.
Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen. Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
worin
D fehlt oder eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR2, N(R2)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR2COA, NR2S02A, COR2, S02NR2 und/oder S(0)mA auftreten kann, und wobei ferner auch eine CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann, M ein Phenylring oder ein aromatischer Heterocyclus, der 1-2
N- , O- und/oder S-Atome enthalten kann, R1, R1' jeweils unabhängig voneinander H, Hai, A, OR2, N(R2)2) N02, CN, COOR2, CON(R2)2, C(=S)N(R2)2, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CN, unsubstituiertes oder einfach durch C(=0)R3, COOR3, OR3, OCOR3, OCOOR3 oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituiertes -C(=NH)- NH2,
R2 H, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2' H, A, -[C(R3)2]n-Ar\ -[C(R3)2]n-Het', -[C(R3)2]n-Cycloalkyl,
-[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]n-OR3, R2" H, A, -[C(R3)2]n-Ar' oder -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2]n-N(R3)2 oder -[C(R3)2]π-OR3,
R3 H oder A,
W einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch
R2 substituiert sein kann, X CONR2, CONR2C(R3)2, -C(R3)2NR2 oder
-C(R3)2NR2C(R3)2, -C(R3)20-, -C(R3)2OC(R3)2- oder
NR2CO,
Y Alkylen, Cycloalkylen, Het-diyl oder Ar-diyl,
T einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 4
N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN, =N-N02, =NOR2, =NCOR2, =NCOOR2,
=NOCOR2 substituiert ist und ferner ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar, -[C(R3)2]n-Het, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR2, CON(R2)2, NR COA, NR2CON(R2)2, NR2S02A, COR2,
S02NR2 und/oder S(0)mA substituiert sein kann, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-
Atome durch F ersetzt sein können,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai,
A, OR3, N(R3)2, N02, CN, COOR3, CON(R3)2l NR3COA,
NR3CON(R3)2, NR3S02A, COR3, S02N(R3)2, S(0)mA,
-[C(R3)2]n-C00R2' oder -0-[C(R3)2]0-COOR2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
Ar' unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl oder Benzyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, -[C(R3)2]n-Ar,
-[C(R3)2]n-Het1, -[C(R3)2]n-Cycloalkyl, -[C(R3)2Jn-OR2', -[C(R3)2]n-N(R2)2, N02, CN, -[C(R3)2]π-COOR2, -[C(R3)2]n-CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'COA, NR2'CON(R2')2, -[C(R3)2]n-NR2'S02A, COR2', S02NR2' und/oder S(0)mA substituiert sein kann, Het1 einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch Carbonylsauerstoff, =S, =N(R3)2, Hai, A, OR2", N(R2")2, N02, CN, COOR2", CON(R2")2, NR2 COA,
NR2"CON(R ")2, NR2"S02A, COR2", S02NR2" und/oder S(0)mA substituiert sein kann, Hai F, Cl, Br oder I, n 0, 1 oder 2, m 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 , worin D fehlt, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, worin M ein Phenylring bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
4. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 -3, worin
D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4- gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 O- und/oder
1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch Hai, A,
OR2 oder N(R2)2, auftreten kann, und wobei ferner auch eine
CH2-Gruppe der Alkylenkette durch eine C=0-Gruppe ersetzt sein kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5
5. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-4, worin
D eine gesättigte, ganz oder teilweise ungesättigte 3- bis 4-
10 gliedrige Alkylenkette bedeutet, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch 1 bis 2 0- und/oder 1 bis 2 S-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden und wobei zusätzlich eine -j 5 ein-, zwei- oder dreifache Substitution der Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch A oder NH2, auftreten kann, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen 0
Verhältnissen.
6. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-5,
25 worin
D fehlt oder eine gesättigte 3- bis 4-gliedrige Alkylenkette, bei der 1 bis 3 C-Atome durch N und/oder 1 bis 2 C-Atome durch
1 bis 2 O-Atome ersetzt sein können, wobei jedoch 0 höchstens bis zu 3 C-Atome ersetzt werden bedeutet, und wobei zusätzlich eine ein- oder zweifache Substitution der
Alkylenkette und/oder eines darin befindlichen Stickstoffes durch NH2 auftreten kann, 35 sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
7. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-6, worin
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-, bedeutet, und wobei zusätzlich an D eine einfache Substitution durch NH2 auftreten kann; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
8. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 worin
R1 H, -[C(R3)2]n-N(R3)2, CON(R2)2, C(=S)NH2 oder N(R2)2,
R1' H bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
9. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-8, worin R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,
R1' H, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
10. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-9, worin
W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
11. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-10, worin W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl, Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl, Piperidin-diyl oder Piperazin-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
12. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-11 , worin
W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Pyrazol- diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
13. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-12, worin
X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
14. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-13, worin
X CONH bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
15. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-14, worin
Y Alkylen oder Ar-diyl bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
16. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1-15, worin
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder
F substituiertes Phenylen bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
17. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 -16, worin
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =NOR2, =N-CN, =N-N02, =NCOR2,
=NCOOR2, =NOCOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CON(R )2 oder COOR substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
18. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-17, worin
T einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 3 N- , O- und/oder S- Atomen, der ein- oder zweifach durch =S, =NR2, =N-CN oder =NOR2 substituiert ist, sowie ein- oder zweifach durch A, CON(R2)2 oder COOR2 substituiert sein kann, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
19. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-18, worin T ein- oder zweifach durch =NR2, =S, =N-CN, oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yi, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yi, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Pyrazol-2-yl, lmidazolidin-1-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl- oder
1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
20. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-19, worin
T 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 H- pyridin-1-yl, 3-lmino-morpholin-4-yl, 4-lmino-1 H-pyridin-1-yl, 2,6-Diimino-piperidin1 -yl, 2-lmino-piperazin-1 -yl, 2,6-Diimino- piperazin-1-yl, 2,5-Diimino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-1 ,3- oxazolidin-3-yl, 3-Imino-2H-pyridazin-2-yl, 2-lmino-azepan-1- yl, 2-Hydroxy-6-imino-piperazin-1-yl, Pyrazol-2-yl, 1 ,2- Dihydropyrazol-2-yl, 2-Methoxy-6-imino-piperazin-1-yl, 2- Imino-[1 ,3,4]-thiadiazol-3-yI, 2-lmino-imidazolidin-1-yl sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino-, Thioxo- und =N-(CH2)1-3NA'2 - Derivate, wobei A' Alkyl mit 1 , 2, 3, 4,
5, oder 6 C-Atomen bedeutet, und wobei die Heterocyclen weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
21. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-20, worin T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino-
[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1-yi oder 3-lmino- 1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
22. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-21 , worin
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-,
M ein Phenylring, R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,
R1' H, W einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- oder Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein- oder zweifach durch R2 substituiert sein kann, r H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
X CONH, CONHCH2, CH2NH oder CH2NHCH2,
Y Alkylen oder Ar-diyl, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OH, NH2, N02, CN, COOH, CONH2, NHCOA, NHCONH2, NHS02A, COH, S02NH2, S(0)mA, -(CH2)n-COOR2' oder -0-(CH2)0-C00R2' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl, m, n jeweils unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, o 1 , 2 oder 3,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1 H-Pyridin-1-yl, Morphσlin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl, Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
23. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-22, worin D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„
M ein Phenylring,
R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2, R1' H,
W unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch R2 substituiertes Cyclohexan-diyl, Cyclopentan-diyl, Phenylen, Biphenylen, Furan-diyl, Thiophen-diyl, Pyrrol-diyl, Imidazol- diyl, Pyrazol-diyl, Oxazol-diyl, Isoxazol-diyl, Thiazol-diyl,
Isothiazol-diyl, Pyridin-diyl, Pyrimidin-diyl, Pyrrolidin-diyl,
R2 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen,
R2' H oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, X CONH, CONHCH2, CH≥NH oder CH2NHCH2,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder
F substituiertes Phenylen,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
T ein- oder zweifach durch =NR2, =N-CN, =S oder =NOR2 substituiertes Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1 -yl, 1 --Pyridin-1-yl, Morpholin-4-yl, Piperazin-1-yl, 1 ,3-Oxazolidin-3-yl, 2H- Pyridazin-2-yl, Azepan-1-yl, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]-octan-2-yl,
Pyrazol-2-yl, [1 ,3,4]-Thiadiazol-3-yl, lmidazolidin-1-yl oder 1 ,2-Dihydropyrazol-2-yl, die weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
24. Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-23, worin
D fehlt oder -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-,
-NH-N=CH-, -CH=N-NH-, -0-N=CH- oder -CH=N-0-„
M ein Phenylring, R1 H, CH2NH2, CONH2, C(=S)NH2 oder NH2,
R1' H,
W unsubstituiertes oder einfach durch A substituiertes Pyrazol- diyl oder Thiazol-diyl, X CONH,
Y unsubstituiertes oder ein- oder zweifach durch A, Br, Cl oder
F substituiertes Phenylen,
T 2-lmino-pyrrolidin-1-yl, 2-lmino-piperidin-1-yl, 2-lmino- [1 ,3,4]thiadiazol-3-yl, 2-lmino-imidazolidin-1 -yl oder 3-lmino-
1 ,2-Dihydro-pyrazol-2-yl, sowie die entsprechenden Hydroxyimino-, Cyanimino-, Alkoxyimino- und Thioxo-Derivate, wobei die heterocyclischen Reste weiterhin ein- oder zweifach durch A, CONH2 oder COOA substituiert sein können,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6
C-Atomen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
25. Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe
2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyI)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1 -yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-
3-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(1 ,5-dimethyl-3-imino-1 ,2-dihydro- pyrazol-2-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Amino-benzo[d]isoxazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H- pyrazol-3-carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrro!idin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifluormethyI-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Amino-1 H-indazol-5-yl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-thioxo-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Thiocarbamoyl-phenyl)-5-trifIuormethyl-2/-/-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Aminomethyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazoI-3- carbonsäure-N-[4-(2-hydroxyimino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2rτ'-ρyrazol-3- carbonsäure-N-[3-methyl-4-(2-methoxy-imino-pyrrolidin-1-yl)- phenylj-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-pyrrolidin-1-yl)-phenyl]-amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[3-brom-4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3- yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyi-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-methyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yI)- phenyl]-amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-AminocarbonyI-phenyl)-5-trifluormethyl-2 --pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-imidazolidin-1-yl)-3-methyl-phenyi]- amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-imidazolidin-1 -yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-cyanimino-3-methyl-imidazolidin-1-yl)-phenyl]- amid, 2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-aminocarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3- yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-trifluormethyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethoxycarbonyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol- 3-yl)-phenyl]-amid, 5-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-2-methyl-thiazol-4-carbonsäure-
N-[4-(2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)-phenyl]-amid,
2-(3-Aminocarbonyl-phenyl)-5-methyl-2H-pyrazol-3- carbonsäure-N-[4-(2-imino-5-ethyl-3H-[1 ,3,4]thiadiazol-3-yl)- phenyl]-amid, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-24 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X CONR2 oder CONR2C(R3)2 bedeutet,
eine Verbindung der Formel II
R1
D M R1'
W-CO-L worin
L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet bedeutet und R1, R1 , D, M und W die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß falls eine weitere OH- und/oder Aminogruppe vorliegt, diese geschützt ist,
mit einer Verbindung der Formel III
Z'-Y-T IM worin Z NHR2 oder NHR2C(R3)2 bedeutet und R2, Y und T die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt, und anschließend gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet,
b) und/oder daß man in einer Verbindung der Formel I einen
Rest T, R1 und/oder R1' in einen anderen Rest T, R1 und/oder R1 umwandelt,
indem man beispielsweise
i) eine Sulfanylverbindung in eine Iminoverbindung umwandelt, ii) eine Aminoschutzgruppe abspaltet,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
27. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
28. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 25 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
29. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
30. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
31. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der
Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach
Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren,
Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
32. Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
33. Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 25 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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