EP1480948A1 - Semicarbazidderivate und ihre verwendung als antithrombotika - Google Patents

Semicarbazidderivate und ihre verwendung als antithrombotika

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Publication number
EP1480948A1
EP1480948A1 EP03704559A EP03704559A EP1480948A1 EP 1480948 A1 EP1480948 A1 EP 1480948A1 EP 03704559 A EP03704559 A EP 03704559A EP 03704559 A EP03704559 A EP 03704559A EP 1480948 A1 EP1480948 A1 EP 1480948A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
solvates
compounds
formula
stereoisomers
mixtures
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03704559A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Werner Mederski
Bertram Cezanne
Christos Tsaklakidis
Dieter Dorsch
Christopher Barnes
Johannes Gleitz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Patent GmbH
Original Assignee
Merck Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent GmbH filed Critical Merck Patent GmbH
Publication of EP1480948A1 publication Critical patent/EP1480948A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
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    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/45—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the singly-bound nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfonamides
    • C07C311/47—Y being a hetero atom

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 2 is simply phenyl substituted by S (0) p A, S (0) p NHA, CF 3 , COOA or CH 2 NHA, R 3 H or shark,
  • Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , N0 2 , CF 3 , CN, shark, COA, NHCOA, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , S (0) p A, S (0) p NH 2 , S (0) p NHA,
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which can be used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis,
  • Inflammation apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication can be used.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • Aromatic amidine derivatives with antithrombotic activity are e.g. from EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511, WO
  • Cyclic guanidines for the treatment of thromboembolic diseases are e.g. described in WO 97/08165.
  • Aromatic heterocycles with factor Xa inhibitory activity are e.g. known from WO 96/10022.
  • Substituted N - [(aminoiminomethyl) phenylalkyl] azaheterocyclylamides as factor Xa inhibitors are in WO
  • the antithrombptic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory action against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIII, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of
  • thromboembolic Prothrombin in thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic
  • Inhibit thrombus formation involved fibrin formation.
  • the inhibition of thrombin can be measured, for example, by the method of GF Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a suitable method is e.g. by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of the factor VIIa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be carried out according to customary in vitro or in vivo methods.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment of tumors, tumor diseases and / or tumor metastases.
  • Tumor types K.M. Donnelly et al. in thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for the treatment and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittent, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittent, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty, claudication intermittent, venous thrombosis, pulmonary embolism, arterial thromboembolic disorders such as thro
  • Thrombosis myocardial ischemia, unstable angina and thrombosis-based stroke.
  • the compounds of the invention are also used for treatment or
  • the compounds are also used in combination with other thrombolytics for myocardial infarction, and also for prophylaxis
  • the compounds according to the invention are also used for the prevention of rethrombosis in microsurgery, furthermore as
  • the compounds are also used in the cleaning of
  • Blood coagulation contributes significantly to the course of the disease or is a source of secondary pathology, such as cancer including metastasis, inflammatory diseases including
  • the compounds of the invention are also used to treat migraines (F. Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45-47).
  • the compounds according to the invention are also used in combination with other thrombolytically active compounds, such as, for example, with the "Tissue plasminogen activator" t-PA, modified t-PA, streptokinase or urokinase.
  • t-PA tissue plasminogen activator
  • modified t-PA modified t-PA
  • streptokinase or urokinase.
  • urokinase urokinase
  • the simultaneous administration with aspirin is particularly preferred
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of the formula I according to claims 1-9 and their pharmaceutically usable
  • the invention also relates to the optically active forms
  • Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or
  • compositions are e.g. the salts of the compounds according to the invention and also so-called prodrug compounds.
  • Prodrug derivatives are understood with z. B. alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides modified compounds of formula I, which are quickly cleaved in the organism to the active compounds of the invention.
  • This also includes biodegradable polymer derivatives of the compounds according to the invention, as described, for. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995).
  • the invention also relates to mixtures of the compounds of the formula I according to the invention, e.g. Mixtures of two diastereomers e.g. in a ratio of 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1: 10, 1: 100 or 1: 1000. These are particularly preferably mixtures of stereoisomeric compounds.
  • X represents alkyl, is unbranched (linear), branched or cyclic, and has
  • X is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2-
  • X very particularly preferably denotes alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, cyclopentyl , Cyclohexyl, trifluoromethyl, pentafluoroethyl or 1, 1, 1-trifluoroethyl.
  • Cyclic alkyl preferably means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • a means alkyl is unbranched (linear), branched or cyclic, and has 5 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 , 18, 19 or 20
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 0 hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3 - or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl, more preferably for example Trifluoromethyl.
  • Alkylene preferably means methylene, ethylene, propylene, butylene,
  • -COA acyl
  • acyl preferably means acetyl, propionyl, but also butyryl
  • Pentanoyl hexanoyl or e.g. Benzoyl.
  • the invention also relates in particular to those by -COA,
  • R preferably denotes amidino, which can also be substituted by OH or CH 2 NH 2 .
  • R 1 preferably denotes phenyl, benzyl or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms,
  • R 2 preferably denotes a phenyl radical which is simply substituted by alkylsulfonyl [S (0) 2 A] or aminosulfonyl [S (0) 2 NHA], the substituents S0 2 CH 3 or S0 2 NH 2 being particularly preferred.
  • R 3 is preferably H or F.
  • Ar means e.g. unsubstituted phenyl, further preferably e.g. by A, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy, nitro, cyano, formyl, acetyl, propionyl, trifluoromethyl, amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, sulfonamido, methylsulfonamido , Ethylsulfonamido, propylsulfonamido, butylsulfonamido, dimethylsulfonamido, phenylsulfonamido, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or phenyl mono-, di- or tri-substituted by aminocarbonyl.
  • Ar very particularly
  • Het means, for example, 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5- Pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5- Isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazo -, -4- or -5-yl, 1, 2,4 Triazol-1-, -3- or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -
  • 5-, 6- or 7- benzisoxazolyl 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6- Quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, more preferably 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1, 4-benzodioxan-6-yl , 2,1, 3-benzothiaediazol-4- or -5-yl or 2,1,3-benzoxadiazol-5-yl.
  • the heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated.
  • Het can, for. B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1,3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2 - or -4-imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1, 4
  • Het preferably means a mononuclear saturated or unsaturated heterocycle having 1 to 2 N and / or O atoms, which can be unsubstituted or mono- or disubstituted by A.
  • Het very particularly preferably denotes pyridyl, pyrimidinyl, morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, piperazin-1-yl or oxazolidin-3-yl.
  • the compounds of the formula I can have one or more chiral centers and therefore exist in various stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all of these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings indicated above.
  • Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to le, which correspond to the formula I and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in which
  • Ic R 3 is H or F; in Id R 2 denotes a phenyl radical which is simply substituted by alkylsulfonyl or aminosulfonyl;
  • R 2 denotes a phenyl radical which is simply substituted by methylsulfonyl or aminosulfonyl;
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I but which correspond to one or more free amino and / or hydroxyl groups
  • Protected amino and / or hydroxyl groups contain, preferably those which, instead of an H atom which is connected to an N atom, carry an amino protective group, in particular those which instead of one
  • HN group carry an R'-N group, in which R 'represents an amino protecting group 5 and / or those which carry a hydroxyl protecting group instead of the H atom of a hydroxyl group, e.g. those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH carry a group -COOR "in which R" denotes a hydroxyl protective group.
  • Preferred starting materials are also the oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. A C can be split off by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel).
  • a catalyst e.g. Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at 0 temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar. 5
  • the introduction of the oxadiazole group succeeds e.g. by reaction of the cyan compounds with hydroxylamine and reaction with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N, N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride. 0
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group from chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction at other locations on the
  • Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protecting groups are removed after the desired reaction (or reaction sequence), their type and size is im
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It encompasses aliphatic, araliphatic, aromatic or hetero-
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as POA; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOG (tert-butyloxycarbonyl), 2-iodoethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl such as CBZ ("carbobenzoxy”), 4-methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl such as Mtr.
  • Preferred amino protective groups are BOC and Mtr, furthermore
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions, but which are easily removable after the desired chemical reaction has been carried out elsewhere in the molecule. Typical of such groups are the unsubstituted or substituted aryl, aralkyl or
  • hydroxy protecting groups include Benzyl, 4-methoxybenzyl, p-nitrobenzoyl, p-
  • Suitable inert solvents are preferably organic, for example carboxylic acids such as acetic acid, ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, amides such as DMF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, and also alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol, and water. Mixtures of the abovementioned solvents are also suitable. TFA is preferably used in excess without the addition of another solvent, perchloric acid in the form of a mixture of acetic acid and 70% perchloric acid in a ratio of 9: 1.
  • the reaction temperatures for the cleavage are advantageously between about 0 and about 50 °, preferably between 15 and 30 ° (room temperature).
  • the groups BOC, OBut and Mtr can e.g. B. preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30 °, the FMOC group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, diethylamine or piperidine in DMF at 15th -30 °.
  • Protective groups which can be removed hydrogenolytically can, for. B. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (z. B. a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as coal).
  • Suitable solvents are the above, especially z. B. alcohols such as methanol or
  • Hydrogenolysis of the CBZ group succeeds e.g. B. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or with ammonium formate (instead of hydrogen) on Pd / C in methanol / DMF at 20-30 °.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride,
  • Trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane Trifluoromethylbenzene, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxy
  • Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • the conversion of a cyano group into an amidino group takes place by reaction with e.g. Hydroxylamine and subsequent reduction of the N-hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • a catalyst such as e.g. Pd / C.
  • a nitrile can also be used to prepare an amidine of the formula I
  • Add ammonia is preferably carried out in several stages by, in a manner known per se, a) the nitrile with H 2 S in a thioamide converts, which is converted with an alkylating agent, for example CH 3 I, into the corresponding S-alkyl imidothioester, which in turn reacts with NH 3 to give the amidine, b) the nitrile with an alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, in the corresponding imido ester 5 converted and treated with ammonia (Pinner synthesis), or c) reacting the nitrile with lithium bis (trimethylsilyl) amide and then hydrolyzing the product.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • esters can e.g. with acetic acid or with NaOH or KOH in water,
  • Water THF or water dioxane can be saponified at temperatures between 0 and 100 °.
  • an inert solvent such as dichloromethane or THF
  • a base such as triethylamine or pyridine 0 at temperatures between -60 and + 30 °.
  • a base of the formula I can be converted with an acid into the associated acid addition salt, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert solvent such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • inorganic acids can be used, for example Q sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric acid, sulfamic acid, and also organic acids, in particular aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or poly-based carbon, sulfonic or sulfuric acids, for example 5 formic acid, acetic acid, propionic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, Lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, ascorbic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, methane or ethanesulfonic acid,
  • Q sulfuric acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, phosphoric acids such as orthophosphoric
  • Toluenesulfonic acid naphthalene mono- and disulfonic acids, lauryl sulfuric acid.
  • Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used to isolate and / or purify the compounds of the
  • compounds of formula I with bases can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal, or into the corresponding ammonium salts.
  • bases e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • organic bases e.g. Ethanolamine can be used.
  • the pharmaceutical activity of the racemates or the stereoisomers of the compounds according to the invention can differ, it may be desirable to use the enantiomers.
  • the end product or even the intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical measures known to the person skilled in the art or can already be used as such in the synthesis.
  • diastereomers are formed from the mixture by reaction with an optically active release agent.
  • Suitable release agents are, for example, optically active acids, such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, Malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (eg N-benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or the various optically active camphorsulfonic acids.
  • an optically active separating agent for example dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or others
  • Aqueous or alcoholic solvent mixtures such as e.g. Hexane / isopropanol / acetonitrile e.g. in the ratio 82: 15: 3.
  • the invention further relates to the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts for the production of pharmaceutical preparations, in particular by a non-chemical route. They can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active ingredients.
  • the invention further relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or its pharmaceutically usable derivatives, solvates and stereoisomers, including their mixtures in all ratios, and, if appropriate, carriers and / or auxiliaries.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate, gelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, coated tablets,
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for example for the preparation of
  • Injectables are used.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives,
  • Contain flavor and / or several other active ingredients e.g. one or more vitamins.
  • the compounds of the formula I and their physiologically acceptable salts can be used to combat and prevent thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication, migraine, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases can be used.
  • thrombo-embolic diseases such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication, migraine, tumors, tumor diseases and / or tumor metastases can be used.
  • the substances according to the invention are generally preferably administered in doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily doses between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • Dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg body weight.
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, sex, on the diet, on the time and route of administration, on the rate of elimination, combination of drugs and severity the respective disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
  • the invention also relates to a set (kit) consisting of separate packs of
  • the set contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set can contain, for example, separate ampoules, each containing an effective amount of a compound of the .
  • the invention furthermore relates to the use of compounds of the formula I and / or their pharmaceutically usable derivatives,
  • Tumors, tumor diseases and / or tumor metastases in combination with at least one other drug ingredient.
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, and the mixture is dried and dried organic phase EP03 / 01177
  • Step 2 9.2 g (21, 674 mmol) 4 are dissolved in 40.0 mL DCM, with 4.33 g
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection glass contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution of 1 g of an active ingredient is prepared of the formula I, 9.38 g of NaH 2 P0 4 • 2 H 2 0, 28.48 g Na 2 HP0 4 • 12 H 2 0 and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. It is adjusted to pH 6.8, made up to 1 I and sterilized by irradiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D ointment
  • 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • Example E tablets A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 kg of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F coated tablets
  • Example E tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 l of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed under sterile conditions. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

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Abstract

Neue Verbindungen der Formel I worin R, R1, R2 und R3 die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sind Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa und können zur Prophylaxe und/oder Therapie von thromboembolischen Erkrankungen und zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

SEMICARBAZIDDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS ANTITHROMBOTIKA
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel
worin R C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)m-Het, COO(CH2)nN(A)2l COO(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R4, COOA, COSA, COOAr, COOAr' substituiert sein kann, CH2NH2)
R1 X, Ar oder Ar',
R2 einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA oder CH2NHA substituiertes Phenyl, R3 H oder Hai,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CF3, CN, Hai, COA, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(0)pA, S(0)pNH2, S(0)pNHA,
S(0)pNA2 substituiertes Phenyi, Ar' -(CH2)n-Ar, A H, un verzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20 C-
Atomen, X unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann, Hai F. CI. Br oder l, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose,
Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.
Aromatische Amidinderivate mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der EP 0 540 051 B1, WO 98/28269, WO 00/71508, WO 00/71511 , WO
00/71493, WO 00/71507, WO 00/71509, WO 00/71512, WO 00/71515 oder WO 00/71516 bekannt. Cyclische Guanidine zur Behandlung throm- boembolischer Erkrankungen sind z.B. in der WO 97/08165 beschrieben.
Aromatische Heterocyclen mit Faktor Xa inhibitorischer Aktivität sind z.B. aus der WO 96/10022 bekannt. Substituierte N-[(Aminoiminomethyl)- phenylalkyl]-azaheterocyclylamide als Faktor Xa Inhibitoren sind in WO
96/40679 beschrieben.
Regioisomere Verbindungen der erfindungsgemäßen Derivate sind in der DE 10040783.8 beschrieben (Verbindungen der Formel 7 in Syntheseschema 1 ).
Der antithrombptische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von
Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen
Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die
Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben.
Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung. Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der
Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in
Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben. Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird.
Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen
Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo-
Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al . in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin zur Behandlung von Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Ein Zusammenhang zwischen dem Tissuefaktor TF / Faktor Vlla und der
Entwicklung verschiedener Krebsarten wurde von T.Taniguchi und
N.R.Lemoine in Biomed. Health Res. (2000), 41 (Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer), 57-59, aufgezeigt.
Die im nachfolgenden aufgeführten Publikationen beschreiben eine anti- tumorale Wirkung von TF-VII und Faktor Xa Inhibitoren bei verschiedenen
Tumorarten: K.M. Donnelly et al. in Thromb. Haemost. 1998; 79: 1041-1047;
E.G. Fischer et al. in J. Clin. Invest. 104: 1213-1221 (1999);
B.M. Mueller et al. in J. Clin. Invest. 101 : 1372-1378 (1998);
M.E. Bromberg et al. in Thromb. Haemost. 1999; 82: 88-92
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Behandlung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, venöse Thrombose, pulmonale Embolie, arterielle
Thrombose, myocardiafe Ischämie, instabile Angina und auf Thrombose basierender Schlaganfall.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch zur Behandlung oder
Prophylaxe von atherosklerotischen Erkrankungen wie koronarer arterieller
Erkrankung, cerebraler arterieller Erkrankung oder peripherer arterieller
Erkrankung eingesetzt.
Die Verbindungen werden auch in Kombination mit anderen Thrombolytika bei myocardialem Infarkt eingesetzt, ferner zur Prophylaxe zur
Reocclusion nach Thrombolyse, percutaner transluminaler Angioplastie
(PTCA) und koronaren Bypass-Operationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden ferner verwendet zur Prävention von Rethrombose in der Mikrochirurgie, ferner als
Antikoagulantien im Zusammenhang mit künstlichen Organen oder in der
Hämodialyse.
Die Verbindungen finden ferner Verwendung bei der Reinigung von
Kathetern und medizinischen Hilfsmitteln bei Patienten in vivo, oder als
Antikoagulantien zur Konservierung von Blut, Plasma und anderen
Blutprodukten in vitro. Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung bei solchen Erkrankungen, bei denen die
Blutkoagulation entscheidend zum Erkrankungsverlauf beiträgt oder eine Quelle der sekundären Pathologie darstellt, wie z.B. bei Krebs einschließlich Metastasis, entzündlichen Erkrankungen einschließlich
Arthritis, sowie Diabetes.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden weiterhin Verwendung zur Behandlung von Migräne (F.Morales-Asin et al., Headache, 40, 2000, 45- 47).
Bei der Behandlung der beschriebenen Erkrankungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen thrombolytisch wirksamen Verbindungen eingesetzt, wie z.B. mit dem "tissue plasminogen activator" t-PA, modifiziertem t-PA, Streptokinase oder Urokinase. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit den anderen genannten Substanzen entweder gleichzeitig oder vorher oder nachher gegeben.
Besonders bevorzugt ist die gleichzeitige Gabe mit Aspirin, um ein
Neuauftreten der Thrombenbildung zu verhindern.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden auch verwendet in
Kombination mit Blutplättchen-Glycoprotein-Rezeptor (llb/llla)- Antagonisten, die die Blutplättchenaggregation inhibieren.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel l nach den Ansprüchen 1-9 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren
Derivate, Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) sie aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxazolidinon- derivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
b) einen Rest R in einen anderen Rest R umwandelt, indem man
i) eine Cyangruppe zu einer Amidinogruppe umsetzt, ii) eine Amidgruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, iii) eine Cyangruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen
(Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der
Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder
Alkoholate.
Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug-Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115. 61-67 (1995) beschrieben ist.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000. Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.
Für alle Reste, die mehrfach auftreten, wie z.B. A, gilt, daß deren
Bedeutungen unabhängig voneinander sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R, R1, R2, R3 die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
5
X bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch, und hat
1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20
C-Atome. X bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2-
10 oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1 - , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1 - , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B.
A C- Trifluormethyl.
X bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 , 1-Trifluorethyl. 0 Cyclisches Alkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch, und hat 5 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 oder 20
C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, 0 Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methyl pentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2- methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- 5 Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen,
Pentylen oder Hexylen, ferner verzweigtes Alkylen.
-COA (Acyl) bedeutet vorzugsweise Acetyl, Propionyl, ferner auch Butyryl,
Pentanoyl, Hexanoyl oder z.B. Benzoyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I.
Gegenstand der Erfindung sind insbesondere auch die durch -COA,
-COOA, -OH oder durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe substituierten -C(=NH)-NH2- Verbindungen der Formel I.
R bedeutet vorzugsweise Amidino, das auch durch OH substituiert sein kann oder CH2NH2. R1 bedeutet vorzugsweise Phenyl, Benzyl oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen,
R2 bedeutet vorzugsweise einen einfach durch Alkylsulfonyl [S(0)2A] oder Aminosulfonyl [S(0)2NHA] substituierten Phenylrest, wobei insbesondere die Substituenten S02CH3 oder S02NH2 bevorzugt sind. R3 bedeutet vorzugsweise H oder F.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan, Formyl, Acetyl, Propionyl, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino, Dimethylamino, Diethylamino, Sulfonamido, Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfonamido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder durch Aminocarbonyl mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl. Ar bedeutet ganz besonders bevorzugt unsubstituiertes Phenyl.
Het bedeutet z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5- Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5- Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazo -, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -
5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-,
4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-,
5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6- Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothia- diazol-4- oder -5-yl oder 2,1,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder - 4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus mit 1 bis 2 N- und/oder O- Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann.
Het bedeutet ganz besonders bevorzugt Pyridyl, Pyrimidinyl, Morpholin-4- yl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperazin-1 -yl oder Oxazolidin-3-yl.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis le ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R Amidino, das auch durch OH substituiert sein kann oder
CH2NH2 bedeutet;
in Ib R1 Phenyl, Benzyl oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 C-
Atomen, bedeutet;
in Ic R3 H oder F bedeutet; in Id R2 einen einfach durch Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituierten Phenylrest, bedeutet;
in le R2 einen einfach durch Methylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituierten Phenylrest, bedeutet;
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- Stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, insbesondere solche, die anstelle einer
HN-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe 5 bedeutet, und/oder solche, die anstelle des H-Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet.
10 Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch die Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. A C durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei 0 Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt. 5 Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkylacarbonat, Chlorameisensäureester, N,N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid. 0
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden. 5 Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des
5
Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im
10 übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero-
Λ π cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie 0 Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOG (tert.-Butyloxycarbonyl), 2-lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, 5 Fmoc, Benzyl und Acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor 0 chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder
Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy- 5 schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen
Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind T EP03/01177
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Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, 4-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzoyl, p-
Toluolsulfonyl, tert.-Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionel- len Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure öder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).
Die Gruppen BOC, OBut und Mtr können z. B. bevorzugt mit TFA in Di- chlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCI in Dioxan bei 15-30° abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.
Hydrogenolytisch entfembare Schutzgruppen (z. B. CBZ, Benzyl oder die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat)) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie Methanol oder
Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei
Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine
Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff,
Trifluormethylbenzol, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure;
Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt durch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I kann man an ein Nitril auch
Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannter Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester 5 umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt (Pinner-Synthese), oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.
10 Ester können z.B. mit Essigsäure oder mit NaOH oder KOH in Wasser,
Wasser-THF oder Wasser-Dioxan bei Temperaturen zwischen 0 und 100° verseift werden.
A 5 Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, oder mit CH3-C(=NH)-OEt umsetzen, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin 0 bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- 5 valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Q Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. 5 Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascor- binsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure,
Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-
Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und -disulfonsäuren, Laurylschwefel- säure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und /oder Aufreinigung der Verbindungen der
Formel I verwendet werden.
Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z.B. Ethanol- amin können verwendet werden.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.
Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trenn- mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere
Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Diese Zubereitungen können in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen An- wendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder oder auch als Nasenspray. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von
Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-,
Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beein- flussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-,
Geschmacks- und /oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thrombo- embolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen verwendet werden.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche
Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt. Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der.Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittels gelöst oder in lyophylisierter Form vorliegt.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne,
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase EP03/01177
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über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+ ESI (Electrospray lonization) (M+H)+ (wenn nichts anderes angegeben)
Beispiel 1
Herstellung von
1-(3-N-Hvdroxyamidinophenvπ-4-(3-fluor-2'-methylsulfonylbiphenyl-4-vπ-
1-phenylsemicarbazid 8 1-(3-Amidinophenvπ-4-(3-fluor-2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1-phenyl- semicarbazid 9
1-(3-Aminomethylphenyl)-4-(3-fluor-2'-methylsulfonvibiphenyl-4-vπ-1- phenylsemicarbazid 10 nach Syntheseschema 1
Reaktionsbedingungen zu Syntheseschema 1 :
Stufe 1. 20,0 g (75,384 mmol) 3-Fluor-2'-methansulfonyl-biphenyl-4-ylamin 2 werden in 300 mL THF gelöst und unter Rühren bei RT 9,149 mL (75,384 mmol) Trichlormethylchlorformiat zugetropft. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 3 h unter Rückfluss erhitzt. So erhält man das gewünschte Isocyanat 3. Zu diesem Reaktionsgemisch werden 10,037 g (75,384 mmol) 3-Hydrazino-benzonitril 1 zugesetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Danach wird wie üblich aufgearbeitet und man erhält so 28,3 g (88,4 %) 4 als weisse Kristalle; MS(EI) = 424.
Stufe 2. 9,2 g (21 ,674 mmol) 4 werden in 40,0 mL DCM gelöst, mit 4,33 g
(23,842 mmol) Kupfer (II) acetat und 1 ,924 mL (23,842 mmol) Pyridin versetzt und 18 h bei RT gemehrt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält so 9,0 g (98,2 %) 5 als gelbe Kristalle; MS(EI) = 422.
Stufe 3. 4,7 g (11 ,13 mmol) 5 werden in 100 mL THF gelöstauf - 70°C abgeküht und unter Stickstoffatmosphäre und Rühren 13,351 mL (13,351 mmol) Phenylmagnesium-bromid (1 M in THF) zugetropft. Nach weiteren 5 h bei - 70°C wird über Nacht auf RT kommen gelassen Anschliessend wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält so 660 mg (11 ,9 %) 6, sowie 1 ,3 g (23,3 %) Regioisomer 7; MS(EI) = 500.
Stufe 4. [= Hydroxyamidin]. 600 mg (1 ,199 mmol) 6 werden in 30,0 mL EtOH gelöst, mit 0,665 ml (4,796 mmol) Triethylamin und 0,333 g (4,796 mmol) Hydroxylammonium-chlorid versetzt und 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so 420 mg (65,6 %) weisse Kristalle 8; MS(EI) = 533.
Stufe 5. [= Amidinj. 300 mg (0,562 mmol) 8 werden in 10 mL Methanol/THF (1:1), 0,5 mL Eisessig mit 0,3 g Raney-Nickel (wasserfeucht) mit 12,6 mL Wasserstoff bei RT hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so 170 mg (52,4%) Kristalle 9; MS(ESI) = 518.
Stufe 6. [= Benzylaminj. 410 mg (0,819 mmol) 6 werden in 5 mL 10%iger methanoloischer Ammoniaklösung über 0,2 g Raney-Nickel (wasserfeucht) hydriert. Nach Aufarbeitung wird das Rohprodukt in 2 mL Methanol gelöst und mit 5 mL HCI in Diethylether (c = 2 mol/L) versetzt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man so 310 mg Kristalle 10; MS(ESI) = 505. Syntheseschema 1
Stufe 2
Stufe 4: a] R = -C=NH-0H(NH2) 8 Stufe 5: b] R = -C=NH2-NH2 9 Stufe 6: c] R = -CH2NH2 10 Alternatives Syntheseschema
NC
analog Mackman et al.
J. Med. Chem. 2001, 44> 3856
analog Syntheseschema 1
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
1 -(3-Aminomethylphenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - phenylsemicarbazid ,
1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1- phenylsemicarbazid ,
1 -(3-Amidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - phenylsemicarbazid,
1 -(3-Aminomethylphenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - phenylsemicarbazid, 1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- phenylsemicarbazid,
, 1 -(3-Amidinophenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - phenylsemicarbazid,
1 -(3-Aminomethylphenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - benzylsemicarbazid,
1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- benzylsemicarbazid,
1 -(3-Amidinophenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - benzylsemicarbazid,
1 -(3-Aminomethylphenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - propylsemicarbazid,
1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- propylsemicarbazid,
1-(3-Amidinophenyl)-4-(2'-aminosulfonylbiphenyl-4-yl)-1- propylsemicarbazid,
1 -(3-Aminomethylphenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - benzylsemicarbazid, 1 -(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1 ■ benzylsemicarbazid,
1 -(3-Amidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - benzylsemicarbazid,
1-(3-Aminomethylphenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1- propylsemicarbazid,
1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1- propylsemicarbazid,
1 -(3-Amidinophenyl)-4-(2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1 - propylsemicarbazid. Pharmakologische Daten
Affinität zu Rezeptoren Tabelle 1
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes In- jektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2P04 • 2 H20, 28,48 g Na2HP04 • 12 H20 und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
Verbindungen der Formel
worin R C(=NH)-NH2, das auch einfach durch OH, OCOOA, OCOO(CH2)nN(A)2, OCOO(CH2)m-Het, COO(CH2)nN(A)2, COO(CH2)m-Het, CO-C(A)2-R4, COOA, COSA, COOAr, COOAr' substituiert sein kann, CH2NH2,
R1 unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-Atome und/oder auch 1-7 H-Atome durch F ersetzt sein können,
Ar oder Ar",
R2 einfach durch S(0)pA, S(0)pNHA, CF3, COOA oder CH2NHA substituiertes Phenyl,
Rd H oder Hai,
O Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA, NH2, NHA, NA2, N02, CF3, CN, Hai, COA, NHCOA, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, S(0)pA, S(0)pNH2, S(0)pNHA, S(0)pNA2 substituiertes Phenyl, Ar' -(CH2)n-Ar,
A H, unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-20
C-Atomen,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein- oder zweifach durch A substituiert sein kann,
Hai F, Cl, Br oder I, n 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, m 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6, p 0, 1 oder 2 bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin R Amidino, das auch durch OH substituiert sein kann oder
CH2NH2 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R1 Phenyl, Benzyl oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 C-
Atomen, bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-3, worin
R3 H oder F bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-4, worin R2 einen einfach durch Alkylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituierten Phenylrest bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1-5, worin
R2 einen einfach durch Methylsulfonyl oder Aminosulfonyl substituierten Phenylrest bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen gemäß Anspruch 1 ausgewählt aus der Gruppe 1-(3-N-Hydroxyamidinophenyl)-4-(3-fluor-2'- methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1-phenylsemicarbazid,
1-(3-Amidinophenyl)-4-(3-fluor-2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-1- phenylsemicarbazid ,
1-(3-Aminomethylphenyl)-4-(3-fluor-2'-methylsulfonylbiphenyl-4-yl)-
1 -phenylsemicarbazid,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-7 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate,
Solvate und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden und/oder hydrogenolysierenden Mittel in
Freiheit setzt, indem man
i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat oder Oxaz- olidinonderivat durch Hydrogenolyse oder Solvolyse freisetzt,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt,
b) einen Rest R1, R2 und/oder Y in einen anderen Rest R1, R2 und/oder Y umwandelt, indem man
i) eine Cyangruppe zu einer Amidinogruppe umsetzt, ii) eine Amidgruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert, iii) eine Cyangruppe zu einer Aminoalkylgruppe reduziert,
und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
9. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.
10
10. Verbindungen der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Vlla.
A 5 11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe. 0
12. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, 5 einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
13. Verwendung von Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 7 Q und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder 5
Tu mormetastasen . Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelswirkstoffs.
Verwendung von Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7 und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie,
Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie, Claudicatio intermittens, Migräne, Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder
Tumormetastasen, in Kombination mit mindestens einem weiteren Arzneimittelwirkstoff.
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