RU2671496C2 - Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина - Google Patents
Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2671496C2 RU2671496C2 RU2016118624A RU2016118624A RU2671496C2 RU 2671496 C2 RU2671496 C2 RU 2671496C2 RU 2016118624 A RU2016118624 A RU 2016118624A RU 2016118624 A RU2016118624 A RU 2016118624A RU 2671496 C2 RU2671496 C2 RU 2671496C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylpiperidin
- cyanoquinolin
- amino
- methyl
- mmol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 110
- -1 dioxydothiopyranyl Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 claims abstract description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 15
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 claims abstract 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- MPGCORKREKQAST-WCQYABFASA-N 5-[(3r,5s)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@@H](N)CN1C1=CC=C(C#N)C2=NC=CC=C12 MPGCORKREKQAST-WCQYABFASA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 206010063663 Neuropsychiatric lupus Diseases 0.000 claims description 2
- SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N butanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(N)=O SNCZNSNPXMPCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CN=C2C(C#N)=CC=CC2=C1 CIIFKVFOVFJZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 2
- YPPRSVPYNOKVOW-FHKFTOANSA-N (2R,3S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-hydroxybutanamide Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)[C@H](C)O YPPRSVPYNOKVOW-FHKFTOANSA-N 0.000 claims 1
- GBSNGTLITPOAQM-NBCNXNJRSA-N (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-phenylacetamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C1=CC=CC=C1 GBSNGTLITPOAQM-NBCNXNJRSA-N 0.000 claims 1
- SBQCLFUIJZXTLT-PPHDSNJXSA-N (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound N[C@@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(F)(F)F SBQCLFUIJZXTLT-PPHDSNJXSA-N 0.000 claims 1
- CQZCCOHOBPOSTD-YYFZDKIDSA-N (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)(C)C CQZCCOHOBPOSTD-YYFZDKIDSA-N 0.000 claims 1
- NJWZTPBTBUXEBK-LXZKKBNFSA-N (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methoxypropanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)COC NJWZTPBTBUXEBK-LXZKKBNFSA-N 0.000 claims 1
- PLVSEUMUWNDIQD-GMBSWORKSA-N (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)C PLVSEUMUWNDIQD-GMBSWORKSA-N 0.000 claims 1
- WDHGJVKAUNBBRU-WDYCEAGBSA-N (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)CC(C)(C)C WDHGJVKAUNBBRU-WDYCEAGBSA-N 0.000 claims 1
- HKBSADXDDOGWRG-WDYCEAGBSA-N (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)CC(C)C HKBSADXDDOGWRG-WDYCEAGBSA-N 0.000 claims 1
- IVTDUBWZVTXNBH-ZEYPLWLESA-N (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(methylamino)-3-phenylpropanamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@H](CC1=CC=CC=C1)NC)=O IVTDUBWZVTXNBH-ZEYPLWLESA-N 0.000 claims 1
- UBHKMWMJXZIKEV-NBQZKYEYSA-N (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC([C@H](C(C)C)O)=O UBHKMWMJXZIKEV-NBQZKYEYSA-N 0.000 claims 1
- SRQWPXHCVOEYJC-COCVIAQXSA-N (2S,3S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylpentanamide Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)[C@H](CC)C SRQWPXHCVOEYJC-COCVIAQXSA-N 0.000 claims 1
- WEGPVDHTUARHOU-WDYCEAGBSA-N (3S)-3-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical compound N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)C WEGPVDHTUARHOU-WDYCEAGBSA-N 0.000 claims 1
- ZAHKIMGEERWNKN-LESCRADOSA-N (3S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]morpholine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)[C@H]1NCCOC1 ZAHKIMGEERWNKN-LESCRADOSA-N 0.000 claims 1
- WPOSDRYKVRISBO-YSVLISHTSA-N (4S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1,3-thiazolidine-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)[C@@H]1NCSC1 WPOSDRYKVRISBO-YSVLISHTSA-N 0.000 claims 1
- RZSGTJOBEJJBKU-VFGXLCBOSA-N 1-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-4-hydroxycyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)NC(=O)C1(N)CCC(O)CC1 RZSGTJOBEJJBKU-VFGXLCBOSA-N 0.000 claims 1
- JZQAXVGNYWSACD-WMLDXEAASA-N 2-(azetidin-3-yl)-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide Chemical compound N1CC(C1)CC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N JZQAXVGNYWSACD-WMLDXEAASA-N 0.000 claims 1
- JCWJKRBBQCWFPE-AZUAARDMSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclohexyl]-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12)NC(=O)CC1(CN)CCCCC1 JCWJKRBBQCWFPE-AZUAARDMSA-N 0.000 claims 1
- JLXRLGIMDBMAHT-GOEBONIOSA-N 2-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-N,N-dimethylacetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NCC(=O)N(C)C JLXRLGIMDBMAHT-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- IOOALLPKMLPOPP-GOEBONIOSA-N 2-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-N-ethylacetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NCC(=O)NCC IOOALLPKMLPOPP-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- NJTBNHUTGHYSNP-DZGCQCFKSA-N 2-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]-N-methylacetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NCC(=O)NC NJTBNHUTGHYSNP-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- HMMMOIOPDPFULC-GXTWGEPZSA-N 2-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NCC(=O)N HMMMOIOPDPFULC-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- DAJXLHINMWNLRE-DZGCQCFKSA-N 2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound NC(C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)(C)C DAJXLHINMWNLRE-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- CQZCCOHOBPOSTD-DBMQZSJKSA-N 2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3-dimethylbutanamide Chemical compound NC(C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)(C)C CQZCCOHOBPOSTD-DBMQZSJKSA-N 0.000 claims 1
- PLVSEUMUWNDIQD-FSGMKPHLSA-N 2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylbutanamide Chemical compound NC(C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C(C)C PLVSEUMUWNDIQD-FSGMKPHLSA-N 0.000 claims 1
- TZVWRTYMVFXDOZ-GXTWGEPZSA-N 2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide Chemical compound NCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N TZVWRTYMVFXDOZ-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- MSJIFXMFGWHORA-DZGCQCFKSA-N 2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]ethanesulfonamide Chemical compound NCCS(=O)(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N MSJIFXMFGWHORA-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- UCEPVFBTJALCAW-KUARMEPBSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid 5-[(3R,5S)-3-(2-methoxyethylamino)-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O.COCCN[C@@H]1C[C@H](C)CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12 UCEPVFBTJALCAW-KUARMEPBSA-N 0.000 claims 1
- JZKTYEFKAWMJFO-DZGCQCFKSA-N 3-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]oxetane-3-carboxamide Chemical compound NC1(COC1)C(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N JZKTYEFKAWMJFO-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- DSCIPMDWPNFYCH-HNAYVOBHSA-N 4-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]benzamide Chemical compound NC1=CC=C(C(=O)N[C@H]2CN(C[C@H](C2)C)C2=C3C=CC=NC3=C(C=C2)C#N)C=C1 DSCIPMDWPNFYCH-HNAYVOBHSA-N 0.000 claims 1
- QFNVHAQBOVHSOU-GXTWGEPZSA-N 5-[(3R,5S)-3-(2,2-difluoroethylamino)-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound FC(CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)F QFNVHAQBOVHSOU-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- GHANVXHUGKFIAO-GOEBONIOSA-N 5-[(3R,5S)-3-(2-methoxyethylamino)-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound COCCN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N GHANVXHUGKFIAO-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- HAGFOKHKURKKCU-DZGCQCFKSA-N 5-[(3R,5S)-3-(cyanomethylamino)-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C(#N)CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N HAGFOKHKURKKCU-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- GARXROVFNAHNAJ-DZGCQCFKSA-N 5-[(3R,5S)-3-(dimethylamino)-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound CN([C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C GARXROVFNAHNAJ-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- FCHISKFXARNLGD-MAUKXSAKSA-N 5-[(3R,5S)-3-[(1,1-dioxothian-4-yl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound O=S1(CCC(CC1)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)=O FCHISKFXARNLGD-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- ANPGCQOYCKPUKM-MAUKXSAKSA-N 5-[(3R,5S)-3-[(1,4-dimethylpyrazol-3-yl)methylamino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound CN1N=C(C(=C1)C)CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N ANPGCQOYCKPUKM-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- JJBZSAZSDMFAGM-GBJJWRMUSA-N 5-[(3R,5S)-3-[(2-cyanocyclopentyl)amino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C(#N)C1C(CCC1)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N JJBZSAZSDMFAGM-GBJJWRMUSA-N 0.000 claims 1
- NCGXZHMHDAABFZ-KBXCAEBGSA-N 5-[(3R,5S)-3-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)methylamino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound CC1=NOC(=C1CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N)C NCGXZHMHDAABFZ-KBXCAEBGSA-N 0.000 claims 1
- DQIQXORDOXJJCS-GOEBONIOSA-N 5-[(3R,5S)-3-[(3-aminooxetan-3-yl)methylamino]-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound NC1(COC1)CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N DQIQXORDOXJJCS-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- OPSVQCCVHUYOAA-WDEREUQCSA-N 5-[(3R,5S)-3-amino-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C(=O)N OPSVQCCVHUYOAA-WDEREUQCSA-N 0.000 claims 1
- OUHZCESHQZMEFR-WCQYABFASA-N 5-[(3R,5S)-3-hydroxy-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound O[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N OUHZCESHQZMEFR-WCQYABFASA-N 0.000 claims 1
- UCIDSRZJTOTWCF-GOEBONIOSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(1,3-oxazol-2-ylmethylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NCC=1OC=CN=1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N UCIDSRZJTOTWCF-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- RDPKDSKQGOIHDG-LVLJQFTKSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(1-pyridin-2-ylethylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC(C)C1=NC=CC=C1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N RDPKDSKQGOIHDG-LVLJQFTKSA-N 0.000 claims 1
- OFNXRPSQEYZPMJ-WMLDXEAASA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(1H-pyrazol-5-ylmethylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound N1N=CC=C1CN[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N OFNXRPSQEYZPMJ-WMLDXEAASA-N 0.000 claims 1
- FLJRGMXVSGCSRI-DZGCQCFKSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(3,3,3-trifluoropropylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NCCC(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N FLJRGMXVSGCSRI-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- QZEAQDXUYGUVRF-DOTOQJQBSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(3-methylsulfonylpropylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NCCCS(=O)(=O)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N QZEAQDXUYGUVRF-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims 1
- IMXGIEMHMXNTEI-GXTWGEPZSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(methylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N IMXGIEMHMXNTEI-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- MYXMZVJRGRJRSK-DKKDMOBXSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(oxan-3-ylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC1COCCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N MYXMZVJRGRJRSK-DKKDMOBXSA-N 0.000 claims 1
- AGLANHZQTXXUMX-MAUKXSAKSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(oxan-4-ylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC1CCOCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N AGLANHZQTXXUMX-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- ULLJMMWMNOCMIB-DZGCQCFKSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(oxetan-3-ylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC1COC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N ULLJMMWMNOCMIB-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- NESPOGIWKNXEDZ-DRXWIORDSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-(oxolan-3-ylamino)piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC1COCC1)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N NESPOGIWKNXEDZ-DRXWIORDSA-N 0.000 claims 1
- FJAACKITTPXTTK-DOTOQJQBSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(1-methylimidazol-4-yl)methylamino]piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NCC=1N=CN(C=1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N FJAACKITTPXTTK-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims 1
- HGSSICVTPZKQQL-GZJFXKPMSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(2-oxopyrrolidin-3-yl)amino]piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC1C(NCC1)=O)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N HGSSICVTPZKQQL-GZJFXKPMSA-N 0.000 claims 1
- QPIKVGNKSDXAHK-DOTOQJQBSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(3-methyloxetan-3-yl)methylamino]piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NCC1(COC1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N QPIKVGNKSDXAHK-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims 1
- PVJLCOKIFNZOLE-MAUKXSAKSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-[(4-oxocyclohexyl)amino]piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC1CCC(CC1)=O)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N PVJLCOKIFNZOLE-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- RAZDPBMHANOILQ-LYNLNPNLSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-[1-(6-methylpyridin-2-yl)ethylamino]piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NC(C)C1=NC(=CC=C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N RAZDPBMHANOILQ-LYNLNPNLSA-N 0.000 claims 1
- BNGBLAFHISTXDK-HNAYVOBHSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-[[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methylamino]piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NCC1=NC=C(C=C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BNGBLAFHISTXDK-HNAYVOBHSA-N 0.000 claims 1
- ULQBBCYBMKQUMZ-MAUKXSAKSA-N 5-[(3S,5R)-3-methyl-5-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methylamino]piperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(C[C@@H](C1)NCC=1C=NC(=CC=1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N ULQBBCYBMKQUMZ-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- WZLXBCNVVUIINC-HLIUYOAVSA-N 5-[(5S)-3-(1-hydroxypropan-2-ylamino)-5-methylpiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound OCC(C)NC1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N WZLXBCNVVUIINC-HLIUYOAVSA-N 0.000 claims 1
- ILGWKYXHVFRPQT-DOTOQJQBSA-N 5-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]pentanamide Chemical compound NCCCCC(=O)N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N ILGWKYXHVFRPQT-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims 1
- KKPHYFFGMRJEPY-XJKSGUPXSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-1H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C=1C=NNC=1 KKPHYFFGMRJEPY-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims 1
- HGFFWTNRTNYXEB-WCQYABFASA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C(F)(F)F)=O HGFFWTNRTNYXEB-WCQYABFASA-N 0.000 claims 1
- YUBCLCLSPGFDFI-WMLDXEAASA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(1H-imidazol-5-yl)acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC1=CN=CN1)=O YUBCLCLSPGFDFI-WMLDXEAASA-N 0.000 claims 1
- HEBHRLKOTOQKCD-GOEBONIOSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CN(C)C)=O HEBHRLKOTOQKCD-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- QKPILARUPBBPKV-DOTOQJQBSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(dimethylamino)ethanesulfonamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NS(=O)(=O)CCN(C)C QKPILARUPBBPKV-DOTOQJQBSA-N 0.000 claims 1
- YHDMSRHXHVQKBE-DZGCQCFKSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-(methylamino)acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CNC)=O YHDMSRHXHVQKBE-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- SKXVUXLIIHRWGI-GXTWGEPZSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-hydroxyacetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CO)=O SKXVUXLIIHRWGI-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- GNKFJTIVCDACAS-DZGCQCFKSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methoxyacetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(COC)=O GNKFJTIVCDACAS-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims 1
- WKGHLNKJYRNEEL-GOEBONIOSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-2-methylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1=CC=NN1C WKGHLNKJYRNEEL-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- IJACPQKFOLJSML-GXTWGEPZSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(CC(F)(F)F)=O IJACPQKFOLJSML-GXTWGEPZSA-N 0.000 claims 1
- MUGJXJQHPJXSMK-MAUKXSAKSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-hydroxybenzamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C1=CC(=CC=C1)O)=O MUGJXJQHPJXSMK-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- LOWLIXJVOKQXRP-DAPIJDQBSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamide Chemical compound CNC(C(C)C)C(=O)N[C@@H]1C[C@H](C)CN(C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12 LOWLIXJVOKQXRP-DAPIJDQBSA-N 0.000 claims 1
- NCSOFSYILGIFDO-GOEBONIOSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1=CN=CN1C NCSOFSYILGIFDO-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- BMPCHFHJINHAMJ-GOEBONIOSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-3-methyloxetane-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1(COC1)C BMPCHFHJINHAMJ-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- QFFQKDMQDLOXLW-GOEBONIOSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1=NNC2=C1CNCC2 QFFQKDMQDLOXLW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- RXVJOTNEOSVBJY-MAUKXSAKSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-4-hydroxybenzamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C1=CC=C(C=C1)O)=O RXVJOTNEOSVBJY-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- ZTHGFHGLBHJPCH-FUHWJXTLSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-4-methylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1(CCNCC1)C ZTHGFHGLBHJPCH-FUHWJXTLSA-N 0.000 claims 1
- QXUSKLVETMNXKJ-XJKSGUPXSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]-5-methyl-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1=NOC(=C1)C QXUSKLVETMNXKJ-XJKSGUPXSA-N 0.000 claims 1
- ODIUXRLSZQWVJO-SWLSCSKDSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]acetamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C)=O ODIUXRLSZQWVJO-SWLSCSKDSA-N 0.000 claims 1
- OFXCFZYZAUNULT-FSGMKPHLSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]morpholine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CNCCO1 OFXCFZYZAUNULT-FSGMKPHLSA-N 0.000 claims 1
- FCVOQQXWKSBJMX-QJZXMCBYSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]piperazine-2-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1NCCNC1 FCVOQQXWKSBJMX-QJZXMCBYSA-N 0.000 claims 1
- RUMKPNXYJMTARN-DKKDMOBXSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]piperidine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CNCCC1 RUMKPNXYJMTARN-DKKDMOBXSA-N 0.000 claims 1
- UJFGBYVXCIHRBI-MAUKXSAKSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]piperidine-4-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CCNCC1 UJFGBYVXCIHRBI-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- MZRVZCTVSIORNX-GOEBONIOSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]propane-2-sulfonamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NS(=O)(=O)C(C)C MZRVZCTVSIORNX-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- PJCJHXTWLILERM-MAUKXSAKSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(C1=CN=CC=C1)=O PJCJHXTWLILERM-MAUKXSAKSA-N 0.000 claims 1
- FAPXGJRWUYKCEV-DRXWIORDSA-N N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]pyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(=O)C1CNCC1 FAPXGJRWUYKCEV-DRXWIORDSA-N 0.000 claims 1
- 125000001821 azanediyl group Chemical group [H]N(*)* 0.000 claims 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- PCUVUWOHXHDLKB-GOEBONIOSA-N ethyl 2-[[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]amino]acetate Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NCC(=O)OCC PCUVUWOHXHDLKB-GOEBONIOSA-N 0.000 claims 1
- RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N pentanediamide Chemical compound NC(=O)CCCC(N)=O RCCYSVYHULFYHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract 2
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 abstract 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 56
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 53
- 102000008236 Toll-Like Receptor 7 Human genes 0.000 description 50
- 108010060825 Toll-Like Receptor 7 Proteins 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 30
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 28
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 24
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 23
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- CNALVHVMBXLLIY-DTWKUNHWSA-N tert-butyl n-[(3r,5s)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@@H]1CNC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 CNALVHVMBXLLIY-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 15
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 229950010550 resiquimod Drugs 0.000 description 14
- BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N resiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CC(C)(C)O)C3=C(N)N=C21 BXNMTOQRYBFHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 11
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 11
- 108010060752 Toll-Like Receptor 8 Proteins 0.000 description 11
- 102000008235 Toll-Like Receptor 9 Human genes 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 102000045715 human TLR7 Human genes 0.000 description 11
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N (E)-acetaldehyde oxime Chemical compound C\C=N\O FZENGILVLUJGJX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 8
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 8
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 8
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=CC2=N1 CHODTZCXWXCALP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPLPBRIDHFAGPQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline-8-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=C(C=O)C2=N1 NPLPBRIDHFAGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 101000800479 Homo sapiens Toll-like receptor 9 Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 102000045717 human TLR4 Human genes 0.000 description 4
- 102000045720 human TLR8 Human genes 0.000 description 4
- 102000045710 human TLR9 Human genes 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- JXUWZXFVCBODAN-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CN=CC(N)=C1 JXUWZXFVCBODAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 3
- 210000005134 plasmacytoid dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfonylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCS(C)(=O)=O CPGDRHNBSOQFMF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 IJFXRHURBJZNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZWHZJRPGUTRNI-NSHDSACASA-N 5-[(3S)-3-methyl-5-oxopiperidin-1-yl]quinoline-8-carbonitrile Chemical compound C[C@@H]1CN(CC(=O)C1)c1ccc(C#N)c2ncccc12 NZWHZJRPGUTRNI-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DAYKHFAZOORREQ-UHFFFAOYSA-N 5-bromoquinoline-8-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CC=C(C#N)C2=N1 DAYKHFAZOORREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032814 ATP-dependent zinc metalloprotease YME1L1 Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000016917 Complement C1 Human genes 0.000 description 2
- 108010028774 Complement C1 Proteins 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000998500 Homo sapiens Interferon-induced 35 kDa protein Proteins 0.000 description 2
- 101000763579 Homo sapiens Toll-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101150003028 Hprt1 gene Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033273 Interferon-induced 35 kDa protein Human genes 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100153388 Mus musculus Tlr7 gene Proteins 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 101800000795 Proadrenomedullin N-20 terminal peptide Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- 108010029176 Sialic Acid Binding Ig-like Lectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100032855 Sialoadhesin Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100027010 Toll-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- WPRGHSMSISRIQU-LLVKDONJSA-N [(2r)-4,4-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-methylsulfonyloxypentyl] methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC(C)(C)C[C@H](COS(C)(=O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C WPRGHSMSISRIQU-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N [(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-4-[[(3s,4r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-3-hydroxyoxolan-2-yl]methyl [(2r,4r,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-4-hydroxy-5-(phosphonooxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OC2[C@@H](O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@H]2O)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)[C@@H](O)[C@H]1OP(O)(=O)OCC([C@@H](O)[C@H]1O)OC1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 SIIZPVYVXNXXQG-KGXOGWRBSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002583 anti-histone Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012224 gene deletion Methods 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N n-[(2s)-3-methyl-1-oxo-1-pyrrolidin-1-ylbutan-2-yl]-3-phenylpropanamide Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCCC1)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 DAZSWUUAFHBCGE-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUFILCOKJSYFAP-GOEBONIOSA-N tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-cyanoquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C(#N)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O IUFILCOKJSYFAP-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- INNTZVXVIZIYBF-PXSLIBMESA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-2-[[(2R)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@@H](CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O INNTZVXVIZIYBF-PXSLIBMESA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N (2r)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- JLBCSWWZSSVXRQ-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JLBCSWWZSSVXRQ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IBCCMMVPGKVLAX-ZETCQYMHSA-N (2r)-3-ethylsulfanyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CCSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IBCCMMVPGKVLAX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N (2r)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- LLHOYOCAAURYRL-NTSWFWBYSA-N (2r,3s)-3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound C[C@H](O)[C@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C LLHOYOCAAURYRL-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- HOBFSNNENNQQIU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-phenylacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HOBFSNNENNQQIU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- RVXBTZJECMMZSB-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(1,3-thiazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CSC=N1 RVXBTZJECMMZSB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KMODKKCXWFNEIK-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=N1 KMODKKCXWFNEIK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CN=C1 JLBCSWWZSSVXRQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FNYWDMKESUACOU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=NC=C1 FNYWDMKESUACOU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- FVSDTYGQCVACMH-ISJKBYAMSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfinylbutanoic acid Chemical compound CS(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C FVSDTYGQCVACMH-ISJKBYAMSA-N 0.000 description 1
- PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PNFVIPIQXAIUAY-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C INWOAUUPYIXDHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AJGJINVEYVTDNH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HYGQYTQHPSQSFF-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CCCC[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C HYGQYTQHPSQSFF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N (2s)-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)OC(C)(C)C VLHQXRIIQSTJCQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LRFZIPCTFBPFLX-SSDOTTSWSA-N (2s)-3,3-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)C(C)(C)C LRFZIPCTFBPFLX-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-(1h-imidazol-3-ium-5-yl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 AYMLQYFMYHISQO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N (2s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XPUAXAVJMJDPDH-QMMMGPOBSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C XPUAXAVJMJDPDH-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- PUQVQDMFCAGQQB-QMMMGPOBSA-N (2s)-4,4-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C PUQVQDMFCAGQQB-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N (2s)-4-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C QJCNLJWUIOIMMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N (2s,4r)-4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(O)=O BENKAPCDIOILGV-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- PYNDHEONPQYIAN-ZCFIWIBFSA-N (3r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PYNDHEONPQYIAN-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- KVXXEKIGMOEPSA-SSDOTTSWSA-N (3r)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]morpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC[C@@H]1C(O)=O KVXXEKIGMOEPSA-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LUXMZCJCTUATDM-MRVPVSSYSA-N (3r)-4-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C LUXMZCJCTUATDM-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- PYNDHEONPQYIAN-LURJTMIESA-N (3s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C PYNDHEONPQYIAN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KVXXEKIGMOEPSA-ZETCQYMHSA-N (3s)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]morpholine-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCOC[C@H]1C(O)=O KVXXEKIGMOEPSA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- VKCARTLEXJLJBZ-YFKPBYRVSA-N (3s)-4-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC(O)=O VKCARTLEXJLJBZ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LUXMZCJCTUATDM-QMMMGPOBSA-N (3s)-4-methyl-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(C)C)NC(=O)OC(C)(C)C LUXMZCJCTUATDM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FJWNZTPXVSWUKF-ZCFIWIBFSA-N (4s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CSC[C@@H]1C(O)=O FJWNZTPXVSWUKF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N (R)-nipecotic acid zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCNC1 XJLSEXAGTJCILF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N (S)-2-hydroxy-3-methylbutyric acid Chemical compound CC(C)[C@H](O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- HGTBAIVLETUVCG-UHFFFAOYSA-N (methylthio)acetic acid Chemical compound CSCC(O)=O HGTBAIVLETUVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenyl-n-(trifluoromethylsulfonyl)methanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)N(S(=O)(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 DIOHEXPTUTVCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoro-n-phenylmethanesulfonamide Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 OXDSKEQSEGDAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFMQGQAAHOGFQS-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxothian-4-one Chemical compound O=C1CCS(=O)(=O)CC1 XFMQGQAAHOGFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CO1 TYHOSUCCUICRLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKBYTIDNKQGSAN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylpyrazole-3-carbaldehyde Chemical compound CC1=CN(C)N=C1C=O LKBYTIDNKQGSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminobutyl)-2-(ethoxymethyl)imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine Chemical compound C1=CC=CC2=C(N(C(COCC)=N3)CCCCN)C3=C(N)N=C21 FBFJOZZTIXSPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CC1 DSKCOVBHIFAJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQZXDIHVSPZIGF-UHFFFAOYSA-N 1-methylimidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CN1C=NC(C=O)=C1 CQZXDIHVSPZIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC=1C=CNN=1 ICFGFAUMBISMLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C=CNN=1 KOPFEFZSAMLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-Tetramethyl-1-piperidinol Chemical group CC1(C)CCCC(C)(C)N1O VUZNLSBZRVZGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethanesulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCS(=O)(=O)Cl)C(=O)C2=C1 HCPVYBCAYPMANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrothiophen-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC=CC=1[N+]([O-])=O RXWOHFUULDINMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)acetic acid;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC(O)=O FKASAVXZZLJTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQMUQPPAYCAME-UHFFFAOYSA-N 2-Acetyl-6-methylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C)=N1 FPQMUQPPAYCAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 2-Acetylpyridine Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=N1 AJKVQEKCUACUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMUSLIHRIYOHEV-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CSCCC(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C IMUSLIHRIYOHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(O)=O VRPJIFMKZZEXLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFHUWJIRFTGRB-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(CC(O)=O)C1 VEFHUWJIRFTGRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(O)=O)CC1 ZXFLMSIMHISJFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKEXQIJIXQSFRX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidin-3-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC(O)=O)C1 SKEXQIJIXQSFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOOHANJKYCQHED-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]methyl]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1(CC(O)=O)CCCCC1 YOOHANJKYCQHED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=O)OC(C)(C)C YRXIMPFOTQVOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 2-bromobutyric acid Chemical compound CCC(Br)C(O)=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 2-ethylsulfanylacetic acid Chemical compound CCSCC(O)=O VJIKFWJCVWFZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C)(C)C(O)=O MFNXWZGIFWJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYEHUAQIJXERLP-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonylacetic acid Chemical compound CS(=O)(=O)CC(O)=O NYEHUAQIJXERLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- IPMQSLPLJDKUPI-UHFFFAOYSA-N 2-oxocyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound O=C1CCCC1C#N IPMQSLPLJDKUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOSKNFQZTWYZHI-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazol-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=CC=N1 LOSKNFQZTWYZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 2-pyridinylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=N1 BPSNETAIJADFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRFZIPCTFBPFLX-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)C(C)(C)C LRFZIPCTFBPFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVAYXKLCEILMEA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1,2-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound CC1=NOC(C)=C1C=O TVAYXKLCEILMEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIINBAWOESLQTR-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]oxetane-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)COC1 IIINBAWOESLQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRQMDBOVDLUBAI-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-2-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CCC(O)=O BRQMDBOVDLUBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVYVZEUADCRFHK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-3-yl]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(CCC(O)=O)C1 ZVYVZEUADCRFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBINEGXMYGDOPT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCC(O)C1 PBINEGXMYGDOPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHOAKXBXYSJBGX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CO)C(O)=O FHOAKXBXYSJBGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C SZXBQTSZISFIAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPUAXAVJMJDPDH-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C XPUAXAVJMJDPDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 3-methylimidazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=NC=C1C(O)=O PBEDVTDUVXFSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUQGFIKXKISULR-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1(C)COC1 DUQGFIKXKISULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxetane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)COC1 PMPZEEUNGQSAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiopropanal Chemical compound CSCCC=O CLUWOWRTHNNBBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 3-oxetanone Chemical compound O=C1COC1 ROADCYAOHVSOLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 4-Ethoxy-4-oxobutanoic acid Chemical class CCOC(=O)CCC(O)=O LOLKAJARZKDJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZJDBQMWMDZEONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRBVVUBYEBFRKS-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(O)=O)CCC(O)CC1 DRBVVUBYEBFRKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- BXBJZYXQHHPVGO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycyclohexan-1-one Chemical compound OC1CCC(=O)CC1 BXBJZYXQHHPVGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150096316 5 gene Proteins 0.000 description 1
- JJDDVGAESNBKMY-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyridine-2-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)N=C1 JJDDVGAESNBKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXBGWGXWHAVLKK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCC2=C1C(C(O)=O)=NN2 TXBGWGXWHAVLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFMRZAMDGJIWRB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCCC(O)=O GFMRZAMDGJIWRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVNYDCGZZSTUBC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CCC(N)=O VVNYDCGZZSTUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC(C(Cl)=O)=NO1 XMVNMWDLOGSUSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRPAGRCGPAXOGS-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=N1 MRPAGRCGPAXOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150106774 9 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010027122 ADP-ribosyl Cyclase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000018667 ADP-ribosyl Cyclase 1 Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-RXMQYKEDSA-N Boc-D-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108010051118 Bone Marrow Stromal Antigen 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100037086 Bone marrow stromal antigen 2 Human genes 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150080672 Bst2 gene Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031151 C-C chemokine receptor type 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 1
- 101150065475 C1QA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150073986 C3AR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700013048 CCL2 Proteins 0.000 description 1
- 101150111331 CCL5 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150083327 CCR2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150002659 CD38 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010063916 CD40 Antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940126074 CDK kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100029380 CMRF35-like molecule 2 Human genes 0.000 description 1
- 101150077124 CXCL10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100297347 Caenorhabditis elegans pgl-3 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010008978 Chemokine CXCL10 Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000016918 Complement C3 Human genes 0.000 description 1
- 108010028780 Complement C3 Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100034770 Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 101100447432 Danio rerio gapdh-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101150102389 EPSTI1 gene Proteins 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039621 Epithelial-stromal interaction protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108010007577 Exodeoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- 102100029075 Exonuclease 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 1
- 101000777599 Homo sapiens C-C chemokine receptor type 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000990046 Homo sapiens CMRF35-like molecule 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000945639 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase inhibitor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000622123 Homo sapiens E-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000814134 Homo sapiens Epithelial-stromal interaction protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000987581 Homo sapiens Perforin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001035144 Homo sapiens Probable E3 ubiquitin-protein ligase HERC6 Proteins 0.000 description 1
- 101000657037 Homo sapiens Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000830565 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000851434 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101001057508 Homo sapiens Ubiquitin-like protein ISG15 Proteins 0.000 description 1
- 101000644847 Homo sapiens Ubl carboxyl-terminal hydrolase 18 Proteins 0.000 description 1
- 101000818522 Homo sapiens fMet-Leu-Phe receptor Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102100029098 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 101150103227 IFN gene Proteins 0.000 description 1
- 101150044907 ISG20 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000007576 Interferon Regulatory Factor-7 Human genes 0.000 description 1
- 108010032036 Interferon Regulatory Factor-7 Proteins 0.000 description 1
- 102100030131 Interferon regulatory factor 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710157897 Interferon regulatory factor 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100029607 Interferon-induced protein 44 Human genes 0.000 description 1
- 101710197212 Interferon-induced protein 44 Proteins 0.000 description 1
- 102100027355 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710166699 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027303 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710166698 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100027302 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710166376 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000014158 Interleukin-12 Subunit p40 Human genes 0.000 description 1
- 108010011429 Interleukin-12 Subunit p40 Proteins 0.000 description 1
- 102000010790 Interleukin-3 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038452 Interleukin-3 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N L-valinic acid Natural products CC(C)C(O)C(O)=O NGEWQZIDQIYUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710197072 Lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 1
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010031801 Lipopolysaccharide Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005482 Lipopolysaccharide Receptors Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001272720 Medialuna californiensis Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101150035730 Mmp9 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100384029 Mus musculus Cd300e gene Proteins 0.000 description 1
- 101100066428 Mus musculus Fcgr1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100018593 Mus musculus Ifi202 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100018603 Mus musculus Ifi204 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100340433 Mus musculus Ifi27l2a gene Proteins 0.000 description 1
- 101100396743 Mus musculus Il3ra gene Proteins 0.000 description 1
- 101100452395 Mus musculus Il6ra gene Proteins 0.000 description 1
- 101000998498 Mus musculus Interferon-induced 35 kDa protein homolog Proteins 0.000 description 1
- 101100022166 Mus musculus Ms4a6c gene Proteins 0.000 description 1
- 101100239632 Mus musculus Mycbp2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100369993 Mus musculus Tnfsf10 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100537523 Mus musculus Tnfsf13b gene Proteins 0.000 description 1
- 102100038610 Myeloperoxidase Human genes 0.000 description 1
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 1
- 108010083736 Myxovirus Resistance Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000006421 Myxovirus Resistance Proteins Human genes 0.000 description 1
- FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-asparagine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O FYYSQDHBALBGHX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N O-demethyl-aloesaponarin I Natural products O=C1C2=CC=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C=C(O)C(C(O)=O)=C2C MHABMANUFPZXEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150107547 OAS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150095199 Oasl2 gene Proteins 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150056612 PPIA gene Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100034539 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Human genes 0.000 description 1
- 101710111198 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase A Proteins 0.000 description 1
- 102100028467 Perforin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039921 Probable E3 ubiquitin-protein ligase HERC6 Human genes 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021839 RNA stabilization Effects 0.000 description 1
- 102100033749 Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101100452397 Rattus norvegicus Il6r gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018779 Replication Protein C Human genes 0.000 description 1
- 108010027647 Replication Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- OAMJFOIEFHIEQB-UHFFFAOYSA-N S(O)(O)(=O)=O.C(CCCCC)(=O)O Chemical compound S(O)(O)(=O)=O.C(CCCCC)(=O)O OAMJFOIEFHIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical group [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940124613 TLR 7/8 agonist Drugs 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100024598 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100036922 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13B Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 102100027266 Ubiquitin-like protein ISG15 Human genes 0.000 description 1
- 102100020726 Ubl carboxyl-terminal hydrolase 18 Human genes 0.000 description 1
- 102100039488 XIAP-associated factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710199425 XIAP-associated factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N azane;pyridine Chemical compound N.C1=CC=NC=C1 DLGYNVMUCSTYDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N cytidine 5'-monophosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N cytidine monophosphate Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1C(O)C(O)C(COP(O)(O)=O)O1 IERHLVCPSMICTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 208000028327 extreme fatigue Diseases 0.000 description 1
- 102100021145 fMet-Leu-Phe receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000852 glomerular disease Toxicity 0.000 description 1
- 231100000853 glomerular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000006602 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(1h-imidazol-5-yl)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1=CN=CN1 MWHLCFYPFGFBQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 108010088383 interleukin-6 receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005969 isothiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001736 nosyl group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C([N+](=O)[O-])C=C1)* 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N oxan-3-one Chemical compound O=C1CCCOC1 URUUZIAJVSGYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-one Chemical compound O=C1CCOC1 JLPJFSCQKHRSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N oxolane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound C1CCOC1.OC(=O)C(F)(F)F LVSJDHGRKAEGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 101150016642 pam gene Proteins 0.000 description 1
- PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N pamp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)N)C(C)C)C1=CC=CC=C1 PIRWNASAJNPKHT-SHZATDIYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000009038 pharmacological inhibition Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N piperazin-4-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CNCCN1 JSSXHAMIXJGYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000003234 polygenic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 101150107865 prf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWOPZYICSJYMT-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C(F)(F)F DYWOPZYICSJYMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)C1 DOQJUNNMZNNQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 101150087933 rsad2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000046 skin rash Toxicity 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MTMBHUYOIZWQAJ-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCO[C@@H](CN)C1 MTMBHUYOIZWQAJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XEHQLBKKBOGZFB-MRXNPFEDSA-N tert-butyl N-[(3R)-1-benzyl-5,5-dimethylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C[C@@H](CC(C1)(C)C)NC(OC(C)(C)C)=O XEHQLBKKBOGZFB-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- MFJHATKFYFKEOC-UONOGXRCSA-N tert-butyl N-[(3R,5S)-1-(8-carbamoylquinolin-5-yl)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C(N)(=O)C=1C=CC(=C2C=CC=NC=12)N1C[C@@H](C[C@@H](C1)C)NC(OC(C)(C)C)=O MFJHATKFYFKEOC-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- XCMHWWZDAXHISG-GOEBONIOSA-N tert-butyl N-[(3R,5S)-1-benzyl-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1C[C@H](CN(Cc2ccccc2)C1)NC(=O)OC(C)(C)C XCMHWWZDAXHISG-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- ZVKZIVBMLICOOK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-formyloxetan-3-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C=O)COC1 ZVKZIVBMLICOOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYPVJWFXUXXBOT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-methylpyridin-3-yl)carbamate Chemical compound CC1=CN=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=C1 XYPVJWFXUXXBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNALVHVMBXLLIY-BDAKNGLRSA-N tert-butyl n-[(3s,5r)-5-methylpiperidin-3-yl]carbamate Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C1 CNALVHVMBXLLIY-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HMJQKIDUCWWIBW-PVQJCKRUSA-N trifluoroalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C(F)(F)F HMJQKIDUCWWIBW-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к селективно замещенным соединениям хинолина формулы (I), в которой Rпредставляет собой -Н или метил; Rпредставляет собой -Н, метил или гидроксил; Rпредставляет собой метил, гидроксил или NRR; и где Rи Rнезависимо выбирают, и где Rпредставляет собой -H, метил или -СН-С(O)CHCH; и Rпредставляет собой -H, оксопирролидинил, диоксидотиопиранил, изопропилсульфонил, тетрагидропиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диметиламинэтансульфонил, аминоэтансульфонил, диметиламинопропансульфонил, С-С-алкил, который является линейным, разветвленным или циклическим, необязательно замещен метокси, -F, ≡N, метил оксетанилом, оксо-, метил имидазолилом, оксазолилом, необязательно замещенным метилом, пиразолилом, необязательно замещенным метилом или циано, C(O)R, где Rпредставляет собой C-C-алкил, который является циклическим, разветвленным или линейным, необязательно замещен NRR, где Rи Rнезависимо выбирают из метила и -Н; метокси, гидроксилом, метилтио, этилтио, метилсульфонилом, оксо-, тиазолидинилом, пиридинилом, пиразолопиридинилом, метил амино, тиазолилом, -F, морфолинилом, метилизоксазолилом, метил оксетанилом, аминооксетанилом, фенилом, необязательно замещенным гидроксилом, -C(O)NH; пятичленным циклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, в котором 1 или 2 атома углерода заменены атомами азота, где циклоамин или циклодиамин необязательно замещен гидроксилом или метилом; или его фармацевтичеки приемлемой соли. Также изобретение относится к конкретным соединениям, способу лечения указанных заболеваний, способам антагонизации TLR7 и TLR8, фармацевтической композиции и фармацевтически приемлимым солям на основе соединения формулы (I). Технический результат: получены соединения, которые действуют в качестве антагониста или ингибитора для Толл-подобных рецепторов (TLR) 7 и 8 и эффективны для лечения системной красной, психоневрологической и кожной волчанки. 8 н. и 3 з.п. ф-лы, 37 ил., 5 табл.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0001] Область техники, к которой относится изобретение
[0002] Варианты осуществления раскрытия относятся к селективно замещенным соединениям хинолина и к фармацевтическим средствам, содержащим одно или более этих соединений в качестве активного ингредиента(ов). Более конкретно, варианты осуществления раскрытия относятся к тем соединениям, которые действуют в качестве антагониста или ингибитора для Толл-подобных рецепторов (TLR) 7 и 8, и к их применению в составе фармацевтической композиции, эффективной для лечения системной красной волчанки (СКВ) и волчаночного нефрита.
[0003] Описание предшествующего уровня техники
[0004] Системная красная волчанка (СКВ) и волчаночный нефрит являются аутоиммунными заболеваниями, характеризующимися воспалением и повреждением тканей. Например, СКВ может привести к повреждению кожи, печени, почек, суставов, легких, и центральной нервной системы. Страдающие СКВ могут испытывать общие симптомы, такие как крайняя усталость, болезненные и опухшие суставы, необъяснимая лихорадка, кожная сыпь и почечная дисфункция. Так как поражение органа отличается среди пациентов, симптомы могут различаться. СКВ преимущественно представляет собой болезнь молодых женщин, с пиком начала в возрасте между 15-40 годами и приблизительно в 10 раз большей распространенностью у женщин в сравнении с мужчинами.
[0005] Современные методы лечения СКВ обычно включают иммуномодулирующие препараты, такие как белимумаб, гидроксихлорохин, преднизолон, и циклофосфамид. Все эти препараты могут иметь дозоограничивающие побочные эффекты, и многие пациенты по-прежнему имеют слабо контролируемое заболевание.
КРАТКАЯ СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Варианты осуществления раскрытия предоставляют соединения и способы применения для профилактики или лечения заболеваний или состояний, характеризующихся активацией Толл-подобных рецепторов 7 или 8 у пациентов. Один вариант осуществления характеризует соединение формулы (I):
[0007] Еще один вариант осуществления предоставляет соединение формулы (I):
в которой
R8 представляет собой Н или метил;
R9 представляет собой -Н, метил или гидроксил;
R10 представляет собой -H, метил, гидроксил или NR11R12; и
где R11 и R12 независимо выбирают, и где
R11 представляет собой -H, метил или -СН2-С(O)CH2CH3; и
R12 представляет собой
-H, оксопирролидинил, диоксидотиопиранил, изопропилсульфонил, тетрагидропиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, гидроксил, диметиламинэтансульфонил, аминоэтансульфонил, диметиламинопропансульфонил,
С1-С6-алкил, который является линейным, разветвленным или циклическим, необязательно замещен
метокси, -F, ≡N, метил оксетанилом, этокси, оксо-, метил имидазолилом, метилтио
пиперазинилом, необязательно замещенным метилом или -CF3,
ацетамидилом, необязательно замещенным метилом или этилом,
оксазолилом, необязательно замещенным метилом,
пиразолилом, необязательно замещенным метилом, циано или гидроксилом,
C(O)R13, где
R13 представляет собой
C1-C7-алкил, который является циклическим, разветвленным или линейным, необязательно замещен
NR13R14, где R13 и R14 независимо выбирают из метила и -Н;
метокси, гидроксилом, метилтио, этилтио, метилсульфонилом, оксо-, тиазолидинилом, пиридинилом, пиразолопиридинилом, метил амино, тиазолилом, -F, морфолинилом, метилизоксазолилом, метил оксетанилом, аминооксетанилом,
фенилом, необязательно замещенным гидроксилом, -C(O)NH2;
пятичленным циклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, в котором 1 или 2 атома углерода заменены атомами азота, где циклоамин или циклодиамин необязательно замещен гидроксилом или метилом.
[0008] В еще одном варианте осуществления соединение представляет собой 5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрил.
[0009] В еще одном варианте осуществления соединение или его фармацевтически эффективная соль соединения по предыдущим пунктам имеет IC50 меньше чем или равное 20 нМ против рецепторов TLR7 человека, экспрессируемых в клеточной линии НЕК-293. В дополнительном варианте осуществления соединение или его фармацевтически эффективная соль по предыдущему пункту настоящего раскрытия имеет IC50 меньше чем или равное 100 нМ против рецепторов TLR7 человека, экспрессируемых в клеточной линии НЕК-293. В дополнительном варианте осуществления IC50 против рецепторов TLR7 человека, экспрессируемых в клеточной линии НЕК-293, измеряется посредством (1) культивирования клеток клеточной линии НЕК-293, стабильно экспрессирующих TLR7, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки при плотности 2,22×105 клеток/мл в 384-луночном планшете и инкубирования в течение 2 дней при 37°С, 5% СО2; (2) добавления соединения или его фармацевтически приемлемой соли и инкубирования клеток в течение 30 минут; (3) добавления CL097 (InvivoGen) при 3 мкг/мл и инкубирования клеток в течение приблизительно 20 часов; и (4) количественного определения NFNF-каппаB-зависимой активации гена-репортера путем измерения люминесценции.
[0010] В дополнительных вариантах осуществления раскрытия соединения имеют IC50 против рецепторов TLR7 человека, экспрессируемых в клеточной линии НЕК-293, меньше чем или равное 200 нм, меньше чем или равное 180 нм, меньше чем или равное 160 нМ, меньше чем или равное 140 нм, меньше чем или равное 120 нм, меньше чем или равное 100 нМ, меньше чем или равное 80 нМ, меньше чем или равное 60 нМ, меньше чем или равное 40 нМ или меньше чем или равное 20 нм. В дополнительных вариантах осуществления раскрытия соединения имеют IC50 против рецепторов TLR7 человека, экспрессируемых в клеточной линии НЕК-293, от 10 нМ до 30 нМ, от 10 нМ до 50 нМ, от 10 нМ до 100 нМ, от 30 нМ до 50 нМ, от 30 нМ до 100 нМ или от 50 нМ до 100 нМ. В дополнительных вариантах осуществления IC50 против рецепторов TLR7 человека, экспрессируемых в клеточной линии НЕК-293, измеряют посредством (1) культивирования клеток клеточной линии НЕК-293, стабильно экспрессирующих TLR7, в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки при плотности 2,22×105 клеток/мл в 384-луночном планшете и инкубирования в течение 2 дней при 37°С, 5% СО2; (2) добавления соединения или его фармацевтически приемлемой соли и инкубирования клеток в течение 30 минут; (3) добавления CL097 (InvivoGen) в концентрации 3 мкг/мл и инкубирования клеток в течение приблизительно 20 часов; и (4) количественного определения NFNF-каппаB-зависимой активации гена-репортера путем измерения люминесценции.
[0011] Дополнительные варианты осуществления предоставляют способы лечения волчанки, в том числе, но не ограничиваясь лечением системной красной волчанки, кожной волчанки, психоневрологической волчанки, блокады сердцебиения плода и антифосфолипидного синдрома, включающие введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по раскрытию.
[0012] Дополнительные варианты осуществления предоставляют способы антагонизации TLR7, включающие введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по раскрытию.
[0013] Дополнительные варианты осуществления предоставляют способы антагонизации TLR8, включающие введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по раскрытию.
[0014] Дополнительные варианты осуществления предоставляют фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение или фармацевтически приемлемую соль по раскрытию и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
[0015] Дополнительные варианты осуществления предоставляют способы лечения системной красной волчанки или волчанки, включающие введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по раскрытию.
[0016] Дополнительные варианты осуществления предоставляют способы антагонизации TLR7, включающие введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по раскрытию.
[0017] Дополнительные варианты осуществления предоставляют способы антагонизации TLR8, включающие введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по раскрытию.
[0018] Дополнительные варианты осуществления предоставляют фармацевтические композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение или фармацевтически приемлемую соль по раскрытию и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель.
[0019] Термин «необязательно замещенный», в контексте настоящего раскрытия, означает, что заявленная структура может включать, но не требуется, чтобы включала, один или несколько заместителей, независимо выбранных из низшего алкила, метокси, -OH, -NH2, -CH2-NH-CH2, -OCH2CH2CH3 или -OCH(CH3)2. Если необязательно замещенный остаток является циклическим, то необязательное замещение может представлять собой метиловый мостик между двумя атомами в кольце.
[0020] Символ «C(O)», в контексте настоящего раскрытия, относится к карбонильной группе, имеющей формулу C=O.
[0021] Если не указано иное, «а» и «an» в контексте настоящего раскрытия, включая формулу изобретения, означают «один или несколько».
[0022] В контексте настоящего раскрытия, «низший алкил» относится к линейным или, в случае трех- и четырех-углеродных групп, к линейным, разветвленным или циклическим насыщенным углеводородам, имеющим от одного до четырех атомов углерода.
[0023] В контексте настоящего раскрытия, термин «присоединенный через азот» при отнесении к гетероциклическим остаткам, содержащим азот, означает, что точка присоединения остатка к другой структуре осуществляется через атом азота, который является частью гетероцикла.
[0024] В контексте настоящего раскрытия, термин «TLR7/8» означает «TLR7 и TLR8» или «TLR7 или TLR8» или «TLR7 и/или TLR8». Конкретное значение может быть понято специалистом в данной области техники на основании контекста, в котором появляется «TLR7/8».
[0025] Гетероциклические остатки, перечисленные в данном раскрытии, включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, метилазетидинил, пиразолил, пиперазинил, морфолинил, тиазолил, пирролопирролил, имидазолидинил и изотиазолинил. Когда гетероциклическая группа упоминается, если не указано иное, будет понятно, что гетероциклический атом(ы) в группе может быть в любом положении в группе. Далее будет понятно, что имидазолил, пиразолил, тиазолил и пирролил могут быть ненасыщенными или частично ненасыщенными. Вариант осуществления раскрытия может включать фармацевтическую композицию, которая содержит одно или несколько соединений по раскрытию с фармацевтически приемлемым наполнителем. Эти фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения или профилактики заболевания или состояния, характеризующегося активацией TLR7/8 у пациента, обычно пациента-человека, который имеет или предрасположен иметь такое состояние или заболевание. Примеры заболеваний или состояний, характеризующихся активацией TLR7/8, включают системную красную волчанку (СКВ) и волчаночный нефрит.
[0026] В контексте настоящего раскрытия, «эффективное количество» соединения по варианту осуществления раскрытия представляет собой эффективное количество вышеуказанных соединений в количестве, достаточном для лечения или профилактики СКВ и волчаночного нефрита.
[0027] Варианты осуществления, представленные в настоящем раскрытии, могут включать асимметрические или хиральные центры. Варианты осуществления включают различные стереоизомеры и их смеси. Индивидуальные стереоизомеры соединений согласно вариантам осуществления раскрытия могут быть получены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, которые содержат асимметрические или хиральные центры, или путем получения смесей энантиомерных соединений с последующим разделением этих соединений. Подходящие способы разделения включают присоединение рацемической смеси энантиомеров, обозначенной (+/-), к хиральному вспомогательному веществу, разделение полученного диастереомера с помощью хроматографии или перекристаллизации и отделение оптически чистого продукта от вспомогательного вещества; или прямое разделение смеси оптических энантиомеров на хиральных хроматографических колонках.
[0028] Варианты осуществления раскрытия также включают фармацевтическую композицию, содержащую любое соединение по раскрытию, а также фармацевтически приемлемый эксципиент. Фармацевтические композиции могут быть использованы для лечения или профилактики СКВ и волчаночного нефрита. Поэтому варианты осуществления раскрытия могут также характеризовать способ лечения или профилактики СКВ или волчаночного нефрита у пациента-человека, имеющего или предрасположенного к наличию волчаночного нефрита или СКВ.
[0029] Варианты осуществления раскрытия включают фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных в настоящем описании. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к тем солям, которые являются, с медицинской точки зрения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники. Например, S. M. Berge с соавт. описывает фармацевтически приемлемые соли подробно в J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19, 1977. Соли могут быть получены in situ в процессе конечного выделения и очистки соединения или отдельно путем взаимодействия группы свободного основания с подходящей органической кислотой. Типичные кислотно-аддитивные соли включают ацетатные, адипатные, альгинатные, аскорбатные, аспартатные, бензолсульфонатные, бензоатные, бисульфатные, боратные, бутиратные, камфоратные, камфорсульфонатные, цитратные, циклопентилпропионатные, диглюконатные, додецилсульфатные, этансульфонатные, фумаратные, глюкогептонатные, глицерофосфатные, гемисульфатные, гептонатные, гексаноатные, гидробромидные, гидрохлоридные, гидроиодидные, 2-гидрокси-этансульфонатные, лактобионатные, лактатные, лауратные, лаурилсульфатные, малатные, малеатные, мономалеатные, малонатные, метансульфонатные, 2-нафталинсульфонатные, никотинатные, нитратные, олеатные, оксалатные, пальмитатные, памоатные, пектинатные, персульфатные, 3-фенилпропионатные, фосфатные, пикратные, пивалатные, пропионатные, стеаратные, сукцинатные, сульфатные, тартратные, тиоцианатные, толуолсульфонатные, трифторацетатные, ундеканоатные, валератные соли и тому подобное. Типичные соли щелочных или щелочноземельных металлов включают соли натрия, лития, калия, кальция, магния и тому подобное, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминовые, в том числе, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобное. Термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир», в контексте настоящего раскрытия, обозначает сложные эфиры, которые гидролизуются in vivo и включают те, которые легко распадаются в человеческом теле с сохранением исходного соединения или его соли. Подходящие сложноэфирные группы включают, например, те, которые получены из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, в частности алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандиовых кислот, в которых каждая алкильная или алкенильная группа обычно имеет не более 6 атомов углерода. Примеры конкретных сложных эфиров включают формиаты, ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
[0030] В настоящей заявке энантиомеры обозначаются символами «R» или «S» или рисуются с помощью обычных значений с использованием жирной линии, определяющей заместитель над плоскостью страницы в трехмерном пространстве, и штрихованной или пунктирной линии, определяющей заместитель под плоскостью печатной страницы в трехмерном пространстве. Если никакого стереохимического обозначения не сделано, то определение структуры включает в себя оба стереохимических варианта. Если структура или химическое название включает в себя «ОТН» или «отн», то понимается, что структура указывает относительную стереохимию.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
[0031] Фиг. 1А по фиг. 1D показывают результаты воздействия с помощью ER-888840 (5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрил) на пристановой модели DBA/1. Условные обозначения к фигуре: Самкам мышей DBA/1 в возрасте 10 недель делали внутрибрюшинную инъекцию 0,5 мл пристана или ФСБ. В возрасте 18 недель у животных брали кровь для определения исходного уровня титров аутоантител перед использованием препарата. Ежедневное пероральное введение дозы плацебо (Плац.; 0,5% метил-целлюлоза) или 11 мг/кг, 33 мг/кг или 100 мг/кг ER-888840 начинали в возрасте 18 недель, через 8 недель после инъекции пристана, и продолжали воздействие в течение 12 недель. В конце эксперимента брали образцы плазмы и титры анти-дцДНК и анти-гистона (фиг. 1A) и анти-Sm/РНП и анти-RiboP (фиг. 1B) определяли с помощью ИФА. (Фиг. 1С) Экспрессию ИФН-регулируемых генов в цельной крови измеряли с помощью панели кПЦР после 8 недель воздействия. Перечислены гены, экспрессия которых активируется обработкой пристана, и модулируется с помощью воздействия соединением на мышь, подвергнутую воздействию пристана. (Фиг. 1D) Показатели интерферона отдельных мышей рассчитывали (см. раздел Фармакологические Материалы и Методы для подробной информации о расчете показателя ИФН) и группы сравнивали с использованием критерия Манна-Уитни.
[0032] Фиг. 2А по фиг. 2Е показывают результаты воздействия с помощью ER-888840 на пристановой модели DBA/1. Условные обозначения к фигуре: Самкам мышей DBA/1 в возрасте 10 недель делали внутрибрюшинную инъекцию 0,5 мл пристана или ФСБ. В возрасте 12 у животных брали кровь для определения исходного уровня титров аутоантител. Ежедневное пероральное введение дозы плацебо (Плац.; 0,5% метил-целлюлоза) или 33 мг/кг, 100 мг/кг или 300 мг/кг ER-888840 начинали в возрасте 14 недель, через 4 недели после инъекции пристана, и продолжали воздействие в течение 8 недель лечения. В конце эксперимента брали образцы плазмы и титры анти-дцДНК (фиг. 2А), анти-RiboP (фиг. 2B), анти-гистона (фиг. 2C) и анти-Sm/РНП (фиг. 2D) определяли с помощью ИФА. (Фиг. 2Е). Экспрессию ИФН-регулируемых генов в цельной крови измеряли с помощью панели кПЦР после 12 недель воздействия, а также рассчитывали ИНФ-показатель профиля экспрессии генов ИФН (см. раздел Фармакологические Материалы и Методы для подробной информации о расчете показателя ИФН). Таблица показывает полный список 18 генов, экспрессия которых активируется обработкой пристана, в сравнении с контролем ФСБ. Показатели интерферона для отдельных животных в каждой группе, подвергающихся воздействию, отмечены на графике и сравнены с использованием критерия Манна-Уитни.
[0033] Фиг. 3А по фиг. 3BB, которые включают несколько страниц, демонстрируют структуры и соответствующие химические названия в соответствии с различными вариантами осуществления, представленными в данном документе. «ER-номер» представляет собой ссылочный номер, присваиваемый каждому соединению. Где это возможно, активность против клеточной линии НЕК, стабильно экспрессирующей человеческий TLR7, активность в отношении клеточной линии НЕК, стабильно экспрессирующей человеческий TLR9, данные ЯМР 1H, и данные масс-спектрометрии также включены.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ РАСКРЫТИЯ
[0034] I. Толл-подобные рецепторы и волчанка
[0035] В дополнение к их роли в качестве рецепторов врожденного иммунитета, способных обнаруживать экзогенные («не-свои») патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs - т.е., обнаружение бактериального ЛПС посредством TLR4), Толл -подобные рецепторы (TLR) млекопитающих также способны распознавать эндогенные стимулы (DAMPS), вырабатываемые после повреждения ткани хозяина или стресса. Kono, H. и K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8(4): стр. 279-89. В последнее десятилетие возникло понимание связи между активацией TLR посредством эндогенных («своих») дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов (DAMPS) и этиологией аутоиммунных заболеваний. В частности, TLR7 могут быть активированы одноцепочечной РНК (оцRNA), полученной как из млекопитающих, так и из вирусных источников, в то время как TLR9 могут быть активированы посредством ДНК, полученной из млекопитающих, вирусных и бактериальных источников.
[0036] Волчанка характеризуется аутоантителами, активными против своей двухцепочечной ДНК (дцДНК) и ассоциированных белков (гистонов), а также против широкого многообразия РНК-ассоциированных белков, таких как Ro, La, Smith (Sm), и U1 мяРНП. Kirou, K.A., с соавт., Activation of the interferon-alpha pathway identifies a subgroup of systemic lupus erythematosus patients with distinct serologic features and active disease. Arthritis Rheum, 2005. 52(5): стр. 1491-503. Вторым общим отличительным признаком волчанки, который, как было показано, непосредственно коррелирует с тяжестью заболевания, является неуправляемая экспрессия интерферонов (ИФН) типа 1, в частности ИФНα, и соответствующее повышение уровня большой группы ИФНальфа-регулируемых генов в МКПК пациентов с волчанкой (так называемый «профиль экспрессии генов ИФН типа-1»). Kirou, K.A., с соавт., см. выше. Основным источником ИФН в крови является специфическая иммунокомпетентная клетка, называемая плазмацитоидной дендритной клеткой (pDC), которая конститутивно экспрессирует как TLR7, так и TLR9.
[0037] Была предположена причинно-следственная связь между этими двумя характеристиками заболевания, аутоантителами и уровнями ИФН, когда ряд исследовательских групп в совокупности показал, что комплексы антител, выделенные от больных волчанкой, но не от здоровых доноров, способны управлять выработкой ИФН посредством pDC TLR7/9- и РНК/ДНК-зависимым образом. Means, T.K., с соавт., Human lupus autoantibody-DNA complexes activate DCs through cooperation of CD32 and TLR9. J Clin Invest, 2005. 115(2): стр. 407-17; Vollmer, J., с соавт., Immune stimulation mediated by autoantigen binding sites within small nuclear RNAs involves Toll-like receptors 7 and 8. J Exp Med, 2005. 202(11): стр. 1575-85; Savarese, E., с соавт., U1 small nuclear ribonucleoprotein immune complexes induce type I interferon in plasmacytoid dendritic cells through TLR7. Blood, 2006. 107(8): стр. 3229-34. Кроме того, ИФН стимулирует повышенную экспрессию TLR7/9 на В-клетках, тем самым повышая активацию TLR/BCR (рецептор В-клеток) аутореактивных В-клеток, чтобы дифференцироваться в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Banchereau, J. and V. Pascual, Type I interferon in systemic lupus erythematosus and other autoimmune diseases. Immunity, 2006. 25(3): p. 383-92; Таким образом, уровни комплексов аутоантител, содержащих лиганды TLR7/9 нуклеиновых кислот, управляют провоспалительным циклом и прогрессированием болезни волчанка. Мы считаем вполне вероятным, что фармакологический антагонизм TLR7/8 окажет терапевтический эффект на пациентов с волчанкой путем нарушения этого провоспалительного цикла, снижения уровней ИФН и торможения процесса аутоиммунного заболевания, опосредованного pDC и В-клетками.
[0038] Несколько других линий доказательств указывают на роль TLR7 в этиологии человеческой волчанки и поддерживают идею о том, что рецепторы TLR являются важными целями для воздействия на заболевание. Специфические полиморфизмы в 3'-нетранслируемой области TLR7 были идентифицированы и показано, что они коррелируют как с повышенной экспрессией TLR7, так и увеличенным профилем экспрессии гена ИФН. Shen, N., с соавт., Sex-specific association of X-linked Toll-like receptor 7 (TLR7) with male systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(36): стр. 15838-43. Deng, Y. с соавт., MicroRNA-3148 modulates allelic expression of toll-like receptor 7 variant associated with systemic lupus erythematosus. PLOS Genetics, 2013. e1003336. Кроме того, являющиеся стандартом лечения (SOC) красной волчанки противомалярийные препараты, такие как хлорохин, нарушают эндосомную передачу сигнала TLR7/9, и ингибируют РВМС и/или выработку ИФНальфа pDC, индуцированную оцРНК-рибонуклеопротеидными комплексами или сывороткой пациентов с волчанкой. Кроме того, миелоидные DC и моноциты продуцируют ИЛ-12р40, ФНО альфа, и ИЛ-6, сопровождающий передачу сигнала своя-РНК/TLR8, свидетельствующий о дополнительном вкладе TLR8-зависимых провоспалительных цитокинов в этиологию человеческой волчанки в дополнение к TLR7-управляемому ИФН посредством pDC. Vollmer, см. выше; Gorden, K.B., с соавт., Synthetic TLR agonists reveal functional differences between human TLR7 and TLR8. J Immunol, 2005. 174(3): стр. 1259-68.
[0039] Мышиная модель свидетельствует также о существовании роли TLR в волчанке. Опубликованные исследования в совокупности показали, что как одинарная TLR7, так двойная TLR7/9 делеция гена, или двойное TLR7/9 фармакологическое ингибирование уменьшает тяжесть заболевания в четырех различных моделях волчанки. Nickerson, K.M., со соавт., TLR9 regulates TLR7- and MyD88-dependent autoantibody production and disease in a murine model of lupus. J Immunol, 2010. 184(4): стр. 1840-8; Fairhurst, A.M., с соавт., Yaa autoimmune phenotypes are conferred by overexpression of TLR7. Eur J Immunol, 2008. 38(7): стр. 1971-8; Deane, J.A., со соавт., Control of toll-like receptor 7 expression is essential to restrict autoimmunity and dendritic cell proliferation. Immunity, 2007. 27(5): стр. 801-10; Savarese, E., с соавт., Requirement of Toll-like receptor 7 for pristane-induced production of autoantibodies and development of murine lupus nephritis. Arthritis Rheum, 2008. 58(4): стр. 1107-15. Подчеркивая роль TLR7 как важнейшего фактора аутоиммунитета, трансгенная избыточная экспрессия TLR7 сама по себе приводит к спонтанной анти-РНК аутоактивности и нефриту в обычно резистентном штамме C57BL/6. Deane, см. выше.
[0040] С точки зрения безопасности, нет никаких сообщений о том, что, мыши, дефицитные по TLR7, 8 или 9-одинарному или 7/8- и 7/9-двойному гену являются иммунокомпрометированными до такой степени, что наблюдается инфекция из-за условно-патогенных микроорганизмов. Точно так же, SOC противомалярийными препаратами считается в основном безопасным и эффективным для долгосрочного использования у людей для контроля вспышки заболевания волчанки в дозах, рассчитанных, по меньшей мере, частично ингибировать передачу сигнала TLR7/9. Lafyatis, R., M. York, и A. Marshak-Rothstein, Antimalarial agents: closing the gate on Toll-like receptors? Arthritis Rheum, 2006. 54(10): стр. 3068-70; Costedoat-Chalumeau, N., с соавт., Low blood concentration of hydroxychloroquine is a marker for and predictor of disease exacerbations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 2006. 54(10): стр. 3284-90. На самом деле, за исключением повышенной восприимчивости к грамположительным бактериальным инфекциям в детстве и в меньшей степени в зрелом возрасте, люди с существенно нарушенными сигнальными путями TLR и ИЛ-1R (MyD88- или IRAK-4-дефицит), тем не менее, являются здоровыми и поддерживают достаточные иммунологические защитные механизмы. Casanova, J.L., L. Abel, и L. Quintana-Murci, Human TLRs and IL-1Rs in Host Defense: Natural Insights from Evolutionary, Epidemiological, and Clinical Genetics. Annu Rev Immunol, 2010.
[0041] На основании этой и другой информации, мы считаем, что TLR7 является, в частности, хорошо подтвержденной целью в случае мышиных доклинических моделей СКВ. Как генетические, так и функциональные исследования на человеке подтверждают гипотезу, что антагонизм путей TLR7 и/или TLR8 будет обеспечивать терапевтическую пользу пациентам с волчанкой. Кроме того, как исследование делеции гена TLR на мышах, так и длительное применение противомалярийных препаратов на людях предполагают, что фармакологическое подавление TLR7, 8 и/или 9 может осуществляться без значительного ущерба для иммунной защиты организма.
[0042] Соединение, которое подавляет TLR7, TLR8 или как TLR7, так и TLR8, может поэтому, как ожидается, действовать в качестве терапевтического или профилактического средства для СКВ или волчаночного нефрита.
[0043] Мы нашли соединения, которые подавляют TLR 7 и/или 8, и поэтому, как ожидается, могут иметь профилактическое или терапевтическое воздействие на СКВ или волчаночный нефрит. Соединения и способы раскрытия описаны в данном документе.
[0044] II. Терапевтическое использование
[0045] Уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях по раскрытию могут варьироваться, чтобы получить количество активного соединения(ий), которое достигает требуемого терапевтического ответа для конкретного пациента, состава и способа введения. Выбранный уровень дозировки зависит от активности конкретного соединения, способа введения, тяжести состояния, подлежащего лечению, и состояния и предварительного медицинского анамнеза пациента, подлежащего лечению. Дозы определяются для каждого конкретного случая с использованием стандартных методов в соответствии с факторами, уникальными для пациента, включая возраст, вес, общее состояние здоровья, и другие факторы, которые могут влиять на эффективность соединения(ий) по раскрытию. В общем, в случае перорального введения соединение согласно настоящему раскрытию или его фармацевтически приемлемую соль вводят в дозе приблизительно 30 мкг до 100 мкг, в дозе 30 мкг до 500 мкг, в дозе 30 мкг до 10 г, в дозе 100 мкг до 5 г, или в дозе 100 мкг до 1 г на взрослого человека в день. В случае введения в виде инъекции, его вводят в дозе приблизительно 30 мкг до 1 г, в дозе 100 мкг до 500 мг, или в дозе 100 мкг до 300 мг на взрослого человека в день. В обоих случаях, дозу вводят один раз или разделяют на несколько введений. Дозировка может быть смоделирована, например, с помощью программы Simcyp®.
[0046] Не предполагается, что введение соединения по настоящему раскрытию млекопитающему, включая человека, ограничено конкретным способом введения, дозировкой или частотой дозирования. Настоящее раскрытие рассматривает все способы введения, включая пероральное, интраперитонеальное, внутримышечное, внутривенное, внутрисуставное, внутриочаговое, подкожное или любой другой путь, достаточный для обеспечения адекватной дозы для профилактики или лечения СКВ или волчаночного нефрита. Одно или несколько соединений по раскрытию могут быть введены в организм млекопитающего в виде однократной дозы или многократных доз. Когда вводят многократные дозы, дозы могут быть отделены друг от друга, например, несколькими часами, одним днем, одной неделей, одним месяцем или одним годом. Следует понимать, что, для любого конкретного субъекта конкретные режимы дозировки должны быть скорректированы по времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональной оценкой лица, назначающего или наблюдающего за введением фармацевтической композиции, которая содержит соединение по раскрытию.
[0047] Для клинического применения, соединение по настоящему раскрытию в целом могут быть введены внутривенно, подкожно, внутримышечно, в толстую кишку, назально, интраперитонеально, ректально, трансбуккально или перорально. Композиции, содержащие, по меньшей мере, одно соединение по раскрытию, которое пригодно для использования в медицине или ветеринарии, могут быть представлены в формах, допускающих введение с помощью подходящего пути. Эти композиции могут быть получены в соответствии с обычными способами, используя одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ или эксципиентов. Вспомогательные вещества включают, помимо прочего, разбавители, стерильную водную среду и различные нетоксичные органические растворители. Приемлемые носители или разбавители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области, и описаны, например, в Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th изд.), ред. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, ред. J. Swarbrick и J. C. Boylan, 1988, 1999, Marcel Dekker, Нью-Йорк. Композиции могут быть представлены в форме таблеток, пилюль, гранул, порошков, водных растворов или суспензий, растворов для инъекций, эликсиров или сиропов, и композиции могут необязательно содержать один или несколько агентов, выбранных из группы, включающей подсластители, ароматизаторы, красители и стабилизаторы для получения фармацевтически приемлемых препаратов.
[0048] Выбор основы и содержание активного вещества в основе, как правило, определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами продукта, конкретного способа введения и условий, которые необходимо соблюдать в фармацевтической практике. Например, для изготовления таблеток могут быть использованы эксципиенты, такие как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, и дикальцийфосфат, и разрыхлители, такие как крахмал, альгиновая кислота, и некоторые сложные силикаты в сочетании со скользящими веществами (например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк). Чтобы изготовить капсулу, целесообразно использовать лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда используются водные суспензии, они могут содержать эмульгирующие агенты, которые облегчают получение суспензии. Разбавители, такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, хлороформ или их смеси могут также быть использованы.
[0049] Для парентерального введения используют эмульсии, суспензии, или растворы композиций по раскрытию в растительном масле (например, кунжутное масло, арахисовое масло, или оливковое масло), водно-органические растворы (например, вода и пропиленгликоль), инъецируемые органические сложные эфиры (например, этилолеат) или стерильные водные растворы фармацевтически приемлемых солей. Растворы солей композиций по раскрытию особенно полезны для введения путем внутримышечной или подкожной инъекции. Водные растворы, включающие растворы солей в чистой дистиллированной воде, могут быть использованы для внутривенного введения при условии, что (i) их рН соответственно регулируют, (ii), они надлежащим образом буферизированы и приведены в изотоническое состояние с помощью достаточного количества глюкозы или хлористого натрия и (iii) они стерилизованы нагреванием, облучением или микрофильтрацией. Подходящие композиции, содержащие соединение по раскрытию, могут быть растворены или суспендированы в подходящем носителе для использования в ингаляторе или в аэрозольной суспензии в аэрозольном растворе, или могут быть абсорбированы или адсорбированы на подходящем твердом носителе для использования в ингаляторе сухого порошка. Твердые композиции для ректального введения включают суппозитории, сформулированные в соответствии с известными способами и содержащие, по меньшей мере, одно соединение по раскрытию.
[0050] Лекарственные составы соединения по раскрытию, которые будут использоваться для терапевтического введения должны быть стерильными. Стерильность легко достигается путем фильтрации через стерильные мембраны (например, мембраны 0,2 микрометра) или с помощью других обычных способов. Составы обычно хранятся в лиофилизированной форме или в виде водного раствора. рН композиций по настоящему раскрытию в некоторых вариантах осуществления, например, может быть в пределах от 3 до 11, может быть в пределах от 5 до 9, или может быть в пределах 7 и 8, включительно.
[0051] В то время как один путь введения представляет собой пероральное введение дозы, могут быть использованы другие способы введения. Например, композиции могут быть введены подкожно, внутривенно, внутримышечно, в толстую кишку, ректально, назально или интраперитонеально в виде различных лекарственных форм, таких как суппозитории, имплантированные гранулы или маленькие цилиндры, аэрозоли, пероральные дозированные составы и местные составы, такие как мази, капли, и кожные пластыри. Соединения по вариантам осуществления раскрытия могут быть включены в формованные изделия, такие как имплантаты, в том числе, но не ограничиваясь ими, клапаны, стенты, трубки и протезы, которые могут использовать инертные материалы, такие как синтетические полимеры или силиконы (например, композиции Silastic®, силиконовый каучук или другие коммерчески доступные полимеры). Такие полимеры могут включать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидрокси-пропил-метакриламид-фенол, полигидроксиэтил-аспартамид-фенол или полиэтиленоксид-полилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединение по раскрытию может быть соединено с классом биоразлагаемых полимеров, полезных для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например, полимолочной кислотой, полигликолевой кислотой, сополимерами полимолочной и полигликолевой кислоты, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и поперечно сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
[0052] Соединение по раскрытию может также быть введено в форме систем доставки липосом, таких как небольшие моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных липидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины. Соединение по раскрытию может быть также доставлено с использованием антител, фрагментов антител, факторов роста, гормонов или других целевых фрагментов, к которым молекулы соединения присоединены (например, см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, см. выше), в том числе in vivo конъюгирование к компонентам крови соединения по варианту осуществления раскрытия.
[0053] III. Синтез
[0054] Общие и конкретные пути синтеза приведены только в том случае, когда мы нашли полезным для получения вариантов осуществления раскрытия. Специалисты в данной области техники могут понимать, что определенные вариации и модификации этих способов могут также привести к синтезу соединений согласно раскрытию. В некоторых ситуациях фраза «такие как» используется для перечисления различных альтернатив для более общих соединений или структур. Следует понимать, что «такие как» не следует истолковывать как ограничивающие, и что его значение находится в соответствии с «включая, например, но не ограничиваясь ими».
[0055] Определенные условия являлись общими для конкретных примеров, представленных ниже. Микроволновое нагревание осуществляли с использованием микроволнового реактора Biotage® Emrys Liberator или Initiator. Колоночную хроматографию проводили с использованием флэш-хроматографической системы Biotage® SP4. Удаление растворителя проводили с использованием либо роторного испарителя Büchii, либо центробежного испарителя Genevac®. ЯМР-спектры записывали при 400 МГц на спектрометре Varian Unity® с использованием дейтерированных растворителей. Химические сдвиги приведены относительно остаточного протонированного растворителя.
[0056] Тонкослойную хроматографию проводили на стеклянных пластинках Whatman®, предварительно покрытых 0,25 мм слоем силикагеля с использованием различных соотношений одного или нескольких из следующих растворителей: EtOAc, гептан, дихлорметан или МеОН.
[0057] Аналитическую ЖХ/МС проводили для многих примеров на системе Waters Acquity™ с использованием колонки XBridge™ C18 1,7 мкм 2,1×50 мм. Растворители А и В представляют собой вода масс./0,1% муравьиная кислота и ацетонитрил масс./0,1% муравьиная кислота, соответственно. Общее время процесса 5 минут с 5% B до 99% B в течение 4 минут с линейной скоростью потока 0,3 мл/мин. Масс-спектрометрические данные получали на Micromass ZQ™ от 100-2000 а.е.м. электрораспылением в положительном режиме.
[0058] В качестве альтернативы, подтверждение чистоты и массы проводили на системе Waters Autopurification с использованием колонки XBridge™ C8 3,5 мкм 4,6×50 мм. Растворители А и В представляют собой вода масс./0,1% муравьиная кислота и ацетонитрил масс./0,1% муравьиная кислота, соответственно. Общее время процесса 6 минут с 10% B до 95% B в течение 5 мин с линейной скоростью потока 2,5 мл/мин. Масс-спектрометрические данные получали на Micromass ZQ™ от 130-1000 а.е.м. электрораспылением в положительном режиме.
[0059] Препаративную обращенно-фазовую ЖХ/МС проводили для многих примеров на системе Waters Autopurification с использованием колонки XBridge ™ C8 5 мкм, 19×100 мм. Растворители А и В представляют собой масс./0,1% муравьиная кислота и ацетонитрил масс./0,1% муравьиная кислота, соответственно. Общее время процесса 12 минут с 30% B до 95% B в течение 10 мин с линейной скоростью потока 20 мл/мин. Масс-спектрометрические данные получали на Micromass ZQ™ от 130-1000 а.е.м. электрораспылением в положительном режиме.
[0060] Разделение препаративной ВЭЖХ рацемических соединений проводили для многих примеров с использованием одной из следующих хиральных колонок: Chiralpak® IA (5 см × 50 см или 2 см × 25 см), Chiralpak® AD (2 см × 25 см) или Chiralcel® OD (2 см × 25 см). Соотношения энантиомеров очищенных соединений определяли методом ВЭЖХ на колонке 0,45 см × 25 см, состоящей из той же стационарной фазы (IA, AD или OD).
[0061] Общие методы и эксперименты для получения соединений по настоящему раскрытию представлены ниже. В некоторых случаях, конкретное соединение описано в качестве примера. Тем не менее, следует понимать, что в каждом случае получали серии соединений по настоящему раскрытию в соответствии со схемами и экспериментами, описанными ниже. Для тех соединений, где ЯМР и/или данные масс-спектрометрии доступны, данные представлены на фиг. 3.
[0062] Следующие сокращения используются в настоящем описании:
Определения: Следующие аббревиатуры имеют указанные значения:
АсОН: | уксусная кислота |
безв.: | безводный |
водн.: | водный |
Bn: | бензил |
Вос: | трет-бутоксикарбонил |
CSA: | камфорсульфокислота |
д: | день(дни) |
DAMP: | дистресс-ассоциированные молекулярные паттерны |
ДБУ: | 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен |
ДХЭ: | 1,2-дихлорэтан |
ДХМ: | дихлорметан |
ДИПЭА: | N,N-диизопропилэтиламин |
ДМА: | N,N-диметилацетамид |
ДМАП: | 4-диметиламинопиридин |
ДМФ: | N,N-диметилформамид |
ДМСО: | диметилсульфоксид |
дцДНК: | двухцепочечная ДНК |
EDC: | 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид |
ee: | энантиомерный избыток |
EtOAc: | этилацетат |
EtOH: | этанол |
ч: | час(ы) |
HATU: | N,N,N',N'-тетраметил-O-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат |
HCl: | соляная кислота |
HCQ: | гидроксихлорохин |
гепт.: | н-гептан |
HEPES: | 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота |
ВЭЖХ: | высокоэффективная жидкостная хроматография |
ИФН: | интерферон |
ИПС: | изопропиловый спирт или изопропанол |
K2CO3: | карбонат калия |
МеОН: | метанол |
MgSO4: | сульфат магния (безводный) |
мин: | минута(ы) |
МТБЭ: | метил-трет-бутиловый эфир |
Na2CO3: | карбонат натрия |
Na2SO4: | сульфат натрия (безводный) |
NaBH4: | боргидрид натрия |
NaCl: | хлорид натрия |
NaH: | 60% гидрид натрия, диспергированный в масле |
NaHCO3: | бикарбонат натрия |
NaOH: | гидроксид натрия |
NBS: | N-бромсукцинимид |
NH4Cl: | хлорид аммония |
NH4Cl: | хлорид аммония |
NH4OH: | гидроксид аммония |
NMP: | N-метилпирролидон |
Ns: | нозил или о-нитробензолсульфонил |
°С: | градусов по Цельсию |
PAMP: | патоген-ассоциированный молекулярный паттерн |
РВМС: | мононуклеарные клетки периферической крови |
ФСБ: | фосфатно-солевой буфер |
PDC: | плазмацитоидные дендритные клетки |
PhNTf2: | N-фенилтрифторметансульфонамид |
КПЦР: | количественная полимеразная цепная реакция |
R848: | резиквимод |
кт: | комнатная температура |
нас.: | насыщенный |
SNAP: | картридж для флэш-хроматографии марки BIOTAGE® |
SOC: | стандарт лечения |
оцРНК: | одноцепочечная РНК |
T3P: | пропилфосфоновый ангидрид |
tBuOK: | трет-бутоксид калия |
ТЭА: | триэтиламин |
TEMPO: | 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил |
Тf: | трифторметансульфонат |
ТФУК: | трифторуксусная кислота |
ТГФ: | тетрагидрофуран |
TLDA: | картридж низкой плотности TaqMan® |
TLR: | Толл-подобные рецепторы |
TSA: | п-толуолсульфокислота |
[0063] Общие способы синтеза:
[0064] Соединения по изобретению были сделаны в соответствии с общими методами синтеза, показанными на следующих схемах:
[0065] Схема 1
[0066]
[0067] Получение, по меньшей мере, одного примера использует промежуточное соединение 3, которое может быть получено в соответствии с путем, изображенным на схеме 1. Коммерчески доступный 5-бромхинолин-8-карбальдегид 1 (Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, «New Route to Unsymmetrical 9,10-Disubstituted Ethynylanthracene Derivatives», Synthesis, 2006, 293-298.) обрабатывают гидрохлоридом гидроксиламина, чтобы получить оксим 2. 2 затем превращают в соответствующий нитрил 3 в присутствии каталитического количества ацетата меди, чтобы получить один из ключевых промежуточных соединений для данного изобретения. Промежуточное соединение 3 используется для получения соединений по данному изобретению путем замещения 5-положения 5-бромхинолин-8-карбальдегида с помощью соответствующих ароматических, гетероароматических и насыщенных гетероциклических соединений, таких как пиперидины, пиперазины и морфолины с использованием соответствующих условий, подробно описанных ниже.
[0068] Альтернативный способ для получения ключевого промежуточного соединения 3, показан на схеме 2, где триэтиламин для первой стадии синтеза заменен ацетатом натрия.
[0069] Схема 2
[0070]
[0071] Методология для другого набора примеров соединений для данного изобретения показана на схеме 3. Исходя из соответствующим образом замещенного, коммерчески доступного пиридина 48, свободный амин защищают, чтобы получить 49, после чего пиридиновый азот активируется с образованием 50. Восстановление соли пиридиния с использованием боргидрида или другого восстановителя дает ненасыщенный пиперидин 51 с последующими дополнительными восстанавливающими условиями с использованием водорода в присутствии палладиевого катализатора с получением дизамещенного пиперидина в виде рацемической смеси или 52 и 53. Разделение нужного энантиомера может быть выполнено через образование смеси диастереомерных солей с использованием одного эквивалента хиральной кислоты, такую как (2R,3R)-2,3-бис((4-метоксибензоил)окси)янтарная кислота, где в результате нужная диастереомерная соль кристаллизуются из раствора. Сбор, перекристаллизация, и обессоливание полученных в результате кристаллов позволяет получить необходимый энантиомер 53 с высоким ee. 53 затем подвергают сочетанию с 5-бромхинолином 3 с использованием соответствующего конденсирующего реагента, чтобы получить Boc-защищенное 54, защита которого легко удаляется с получением примера 55 или ER-888840. Спиртовой аналог 56 может быть легко получен путем подвергания амина 55 воздействию нитрита натрия.
[0072] Схема 3
[0073]
[0074] Дополнительные примеры соединений могут быть получены с использованием 54 или 55 в качестве ключевых промежуточных соединений, как показано на схеме 4 и схеме 5. Алкилирование 54 возможно путем депротонирования амидного протона с помощью сильного основания с последующим добавлением соответствующего активированного алкилирующего агента. Алкилирование 55 возможно посредством метода восстановительного аминирования с получением примеров, изображенных общей структурой 57. Алкилирование 55 возможно также при использовании соответствующего основания в присутствии соответствующего замещенного алкила, арила, группы, содержащие соответствующую уходящую группу (LG), дают смесь моно- и дизамещенных примеров с общей структурой 57 и 58, как изображено на схеме 4.
[0075] Схема 4
[0076]
[0077] Ацилирование 55 с использованием активированной кислоты или с использованием различных амидных или пептидных конденсирующих реагентов дает амиды общей структуры 59, как показано на схеме 5. Алкилирование 59 в основных условиях дает примеры, описанные в общей структуре 60. Сульфонамиды 55 также могут быть получены с использованием условий, знакомых специалистам в данной области техники, с использованием активированных алкильных или арильных сульфонильных реагентов с образованием примеров, изображенных общей структурой 61.
[0078] Схема 5
[0079] Получение примеров
[0080] Соединение 3 - Схема 1
[0081] К суспензии 5-бромхинолин-8-карбальдегида 1 (1,00 г, 4,24 ммоль) и гидроксиламина гидрохлорида (1,177 г, 16,94 ммоль) в ацетонитриле (110 мл) добавляли TEA (2,362 мл, 16,94 ммоль) с последующим нагреванием до температуры кипения с обратным холодильником в течение 3 ч с получением желтой суспензии. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, осадок отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали с помощью ацетонитрила (50 мл). Сырой твердый продукт очищали через небольшой слой силикагеля (10 г), элюируя посредством EtOAc (300 мл) с получением альдоксима 2 в виде желтого твердого вещества.
[0082] Альдоксим 2 (1,001 г, 4,0 ммоль) и моногидрат ацетата меди (II) (84,6 мг, 0,424 ммоль) в безводном ацетонитриле (180 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 12 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, и осадок на фильтре промывали с помощью H2O с получением твердого вещества коричневого цвета. Сырой твердый продукт очищали через небольшой слой силикагеля (примерно 10 г), элюируя (ДХМ 100 мл) с получением 5-бромхинолин-8-карбонитрила, 3 (0,783 г, 3,4 ммоль, 79,3% выход за 2 стадии) в виде твердого вещества бело-бежевого цвета после концентрирования и сушки в вакууме элюированного продукта. См.: Frédérieric de Montigny, Gilles Argouarch, Claude Lapinte, Synthesis, 2006 , 293.
[0083] Соединение 3- Схема 2
[0084] К раствору тригидрата ацетата натрия (31,6 г, 0,232 моль) в EtOH (0,498 л) при 15°С добавляли 5-бромхинолин-8-карбальдегид (49,84 г, 0,211 моль) с последующим добавлением гидроксиламина гидрохлорида (15,55 г, 0,223 моль). Полученную смесь нагревали до 70°С в течение 3 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до 35°С, а затем разбавляли водой (250 мл). Смесь частично концентрировали приблизительно до 250 мл, после чего добавляли воду (250 мл), 2-метокси-2-метилпропан (120 мл), и гептан (120 мл) с последующим повторным концентрированием смеси до примерно 250 мл. Полученную суспензию разбавляли водой (250 мл) и охлаждали до 0°С, после чего 1М NaOH в воде (211 мл) добавляли и конечную смесь энергично перемешивали в течение 10 мин. Суспензию фильтровали, промывали водой (498 мл) и осадок на фильтре сушили при 30°С в течение 18 ч с получением альдоксима 2 (49,75 г, 0,198 моль, выход 93,9%) в виде рыжевато-коричневого порошка.
[0085] К перемешиваемой суспензии 2 (48,21 г, 0,192 моль) в ацетонитриле (386 мл) при 15°С добавляли ацетат меди (II) (0,523 г, 2,9 ммоль) с последующим добавлением уксусной кислоты (13,1 мл, 0,229 моль). Полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 21 ч, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до 50°С. Добавляли воду (0,39 л), и смесь частично концентрировали с последующим разбавлением водой (290 мл) и охлаждали до 5°С. Добавляли 1М NaOH в воде (230 мл), и энергичное перемешивание продолжали в течение 10 мин. Суспензию фильтровали, осадок на фильтре промывали водой (500 мл) и сушили с получением соединения 3 (42,80 г, 0,183 моль, выход 95,6%) в виде темно-серого порошка.
[0086] Синтез ER-888840 с использованием Схемы 3
[0087] Соединение 50: К перемешиваемому раствору коммерчески доступного 5-метилпиридин-3-амина 48 (17,52 г, 162,01 ммоль) в EtOAc (52,6 мл) при 17°С добавляли ДМАП (0,990 г, 8,10 ммоль), и смесь нагревали до 30°С, после раствор ди-трет-бутилдикарбоната (39,5 мл, 170,11 ммоль) в EtOAc (35,0 мл) медленно добавляли к исходной реакционной смеси в течение 1-часового периода, контролируя при этом выделение CO2 и температуру при <40°С. Полученную смесь перемешивали при 35-40°С в течение дополнительного 1 ч, затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Конечную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом (175 мл) с последующим добавлением силикагеля (17,52 г). Полученную суспензию перемешивали при 20-23°С в течение 30 ч, затем фильтровали, и осадок на фильтре промывали смесью EtOAc (88 мл) и толуола (88 мл). Фильтрат частично концентрировали досуха с получением сырого трет-бутил (5-метилпиридин-3-ил)карбамата, 49, в виде оранжевого/коричневого твердого вещества.
[0088] К перемешиваемому раствору сырого 49 в ацетонитриле (175 мл) добавляли бензилбромид (19,85 мл, 167 ммоль) при 20°С с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли толуолом (315 мл), охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 1 ч. Сырую смесь фильтровали, промывали толуолом (175 мл) и полученное твердое вещество сушили в вакууме при 45°С в течение 17 ч с получением 1-бензил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-метилпиридин-1-ия бромида, 50 (35,59 г, 93,8 ммоль) в виде не совсем белого порошка. Фильтрат концентрировали и суспендировали в смеси EtOAc (150 мл) и этанола (15 мл) и полученное в результате твердое вещество фильтровали, промывали с помощью EtOAc (50 мл) и сушили в вакууме с получением дополнительного 50 (5,20 г, 13,7 ммоль, или 66,4% общий выход за 2 стадии).
[0089] Соединение 52 и 53: К перемешиваемому раствору 50 (9,85 г, 26,0 ммоль) в этаноле (89 мл) при -3°С добавляли охлажденный раствор (0°С) NaBH4 (3,013 г, 79,6 ммоль) в 0,10М NaOH (20 мл, 2,0 ммоль), поддерживая температуру при <3°C, после чего реакционную смесь перемешивали при 0-3°С в течение 3 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли МТБЭ (0,10 л) и водой (0,05 л), поддерживая температуру при <10°C с последующим добавлением 20% масс. лимонной кислоты (50 г), контролируя при этом выделение H2 и температуру при <10°C. Полученную смесь интенсивно перемешивали при температуре 5-10°C в течение 10 мин, затем частично концентрировали приблизительно до 50 мл. МТБЭ (100 мл) добавляли при интенсивном перемешивании, и смесь повторно концентрировали до приблизительно 50 мл. Полученную смесь экстрагировали с помощью МТБЭ (0,10 л × 2) и объединенные органические слои промывали водой (20 мл), 9% масс. NaHCO3 (3 г), концентрировали, и подвергали азеотропной перегонке два раза с этанолом (50 мл каждый раз). Полученную смесь разбавляли МТБЭ (50 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и разбавляли этанолом, чтобы установить общий вес 50,0 г сырого 51, который использовали на следующей стадии без дополнительной концентрации или очистки.
[0090] Образование 52 и 53 через гидрирование с помощью газообразного Н2: 5,0 г аликвоты 51 (10% от общего числа, указанного выше) разбавляли этанолом (10 мл) и подвергали гидрированию с помощью 10% масс. Pd-C (0,272 г) в атмосфере 1,04 бар газообразного H2. Через 24 ч реакционную смесь фильтровали через слой целита (2 г). Реактор и осадок на фильтре промывали этанолом (10 мл) и фильтрат концентрировали досуха с получением трет-бутил ((3S,5R)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата, 52 и трет-бутил ((3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата, 53 (0,472 г, 2,21 ммоль, выход 85%, соотношение 52:53 1:5-6 посредством 1H-ЯМР) в виде белого твердого вещества.
[0091] Образование 52 и 53 через гидрирование с переносом водорода: 10 г аликвоты 51 (20% от общего числа, указанного выше) концентрировали и смешивали с водой (10 мл) с последующим добавлением формиата аммония (3,28 г, 52 ммоль) и этанола (20 мл). 5% масс. Pd-C (0,548 г) добавляли в атмосфере N2, после чего полученную смесь перемешивали при 25-30°С в течение 20 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита 545 (4 г), осадок на фильтре промывали этанолом (20 мл), и фильтрат концентрировали досуха. Добавляли 1,0М NaOH (6 мл) и смесь дважды экстрагировали с помощью ДХМ (40 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали 25% масс. NaCl (6 мл), сушили над Na2SO4 (4 г), фильтровали и концентрировали с получением 52 и 53, в виде желто-белого твердого вещества (0,844 г, 3,94 ммоль, выход 75%, цис/транс 3:1).
[0092] Соединение 52 можно также получить в соответствии с описанным способом (заявка WO2010/009014, содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки).
[0093] Разделение 53: Рацемическую смесь 52 и 53 (84 г, 0,392 моль) суспендировали в ацетоне/ИПСе 95:5 (1596 мл и 84 мл). (2R,3R)-2,3-бис((4-метоксибензолил)окси)янтарную кислоту (L-DATA; 164 г, 0,392 моль) добавляли при комнатной температуре и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи (20 ч). Белый осадок собирали фильтрованием, промывали предварительно охлажденным ацетоном (1600 мл), и сушили под вакуумом. Рекуперированную диастереомерную соль (dr=94,9:5,1) подвергали повторному суспендированию в ацетоне (1000 мл). Фильтрование с последующей сушкой давало 65 г 53 ½ соли L-DATA (dr=98,5:1,5, 0,15 моль, выход 39%). Условия хиральной ВЭЖХ: колонка Lux 3u Cellulose-4 (00G-4490-E0), подвижная фаза с использованием изократической смеси 90% А (MeCN+0,1% ДЭА) и 10% B (МеОН+0,1% ДЭА).
[0094] К перемешиваемой суспензии 53 ½ соли L-DATA (156 г, 0,368 моль) в ДХМ (1248 мл) добавляли 1,0М NaOH (624 мл, 0,624 моль) медленно при температуре окружающей среды. Через 1 ч слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ (1200 мл). Объединенные органические слои промывали водой (1500 мл) и концентрировали с получением 53 в виде белого твердого вещества (75 г, 0,350 моль, выход 95%).
[0095] Соединение 55 (ER-888840): К перемешиваемой суспензии 53 (2,52 г, 11,74 ммоль) и 3 (2,28 г, 9,78 ммоль) в ДМА (6.84 мл) добавляли ДИПЭА (3,42 мл) с последующим нагреванием и кипячением в течение 3 часов. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между EtOAc/н-гептан 2:1 (180 мл) и 5% масс. NaCl (60 мл), и фильтровали через слой целита 545 (5 г). Органический слой промывали 5% масс. NaCl (60 мл), обрабатывали Флорисилом (7,7 г), фильтровали, промывали EtOAc (30 мл) и концентрировали. Сырой продукт, полученный таким образом, очищали на силикагеле (40 г, ступенчатое элюирование с помощью ДХМ/МеОН 19:1, 9:1 и 4:1) с получением трет-бутил ((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата, 54, в виде твердого вещества оранжевого цвета, которое непосредственно использовали в следующей реакции.
[0096] К раствору 54 в ДХМ (20 мл) медленно добавляли ТФУК (20 мл) и перемешивали в течение дополнительных 30 мин. Полученную после завершения реакции реакционную смесь концентрировали, распределяли между ДХМ (500 мл) и насыщенным раствором NaHCO3 (220 г). Органический слой промывали нас. раствором NaHCO3 (220 г) и концентрировали с получением сырого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета/масла, которое очищали на силикагеле (40 г, элюирование с помощью 100% EtOAc, затем ступенчато ДХМ/MeOH 4:1 и 7:3) с получением 55 (ER-888840, 1,401 г, 5,26 ммоль, выход 53% в пересчете на 47), в виде оранжевой пены.
[0097] ER-888840-HCl: 55 (33,3 мг, 0,125 ммоль) суспендировали в ИПСе (9,63 мл) и нагревали до 45°С с последующим добавлением 0,1М HCl (1,13 мл, 0,12 ммоль), поддерживая температуру 40-45°C. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, перемешивание продолжали в течение 2 ч. Желтый осадок собирали фильтрацией, промывали ИПСом (2,0 мл), сушили в атмосфере N2/вакуума в течение 2 ч, а затем сушили в вакуумной печи при 45°С в течение 20 ч с получением ER-888840-HCl в виде желтого твердого вещества (14,5 мг, 0,048 ммоль, выход 38%).
[0098] ER-878921 (5,2 мг, 0,021 ммоль, выход 32,8%) получали аналогичным способом, что и ER-888840, исходя из соединения 3 (15 мг, 0,064 ммоль) и дигидрохлорида (R)пиперидин-3-амина (13,4 мг, 0,077 ммоль). Реакционную смесь проводили в микроволновом реакторе при 180°С в течение 3 ч и очищали способами, описанными для данной серии примеров.
[0099] Получение ER-896464 или соединения 56, схема 14: К перемешиваемой суспензии ER-888840 (175 мг, 0,657 ммоль) в уксусной кислоте (1 мл, 17,468 ммоль) добавляли нитрит натрия (91 мг, 1,314 ммоль) в 150 мкл воды по каплям в течение 3 мин. Полученную смесь перемешивали 40 мин при комнатной температуре, по прошествии этого времени ER-888840 еще оставался, как показывала ТСХ. Добавляли еще 1 экв нитрита натрия в 100 мкл воды, и смесь дополнительно перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Полученную после завершения реакции реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ДХМ (10 мл), промывали нас. раствором NaHCO3 (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток растворяли в этаноле (1 мл) и обрабатывали 10% водным раствором гидроксида натрия (100 мкл). После перемешивания в течение 90 мин при комнатной температуре смесь разбавляли метиленхлоридом и промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Остаток очищали на силикагеле (Biotage, элюируя смесью EtOAc/гептаном от 0 до 70%) с получением 2 элюированных соединений, предварительно идентифицированных как цис- и транс-изомеры O-ацетата. Основной пик, элюированный смесью 70% EtOAc/гептан, идентифицирован как гидрокси эпимеры в виде смеси цис- к транс-изомеров 4:1-5:1. С цис-56 или ER-896464 (95 мг, 0,355 ммоль, выход 54,1%) в качестве основного диастереомера.
[0100] Получение ER-897184⋅HCl: К перемешиваемому раствору 54 (100 мг, 0,273 ммоль) в ДМФ (1,00 мл, 12,915 ммоль) добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 12,01 мг, 0,30 ммоль). Полученную смесь перемешивали 30 мин при комнатной температуре, после чего добавляли метилиодид (0,020 мл, 0,327 ммоль). Конечную реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь медленно гасили водным раствором хлорида аммония (5 мл). Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc/гептана 1:1 (3 мл каждый раз), и объединенные органические экстракты промывали водой (3 мл), насыщенным раствором соли (3 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле, элюируя смесью 40% EtOAc/гептан с получением трет-бутил ((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил) (метил)карбамата (96 мг, 0,252 ммоль, выход 92%).
[0101] К раствору трет-бутил ((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)(метил)карбамата (96 мг, 0,252 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли ТФУК (1,00 мл, 12,98 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего всю реакционную смесь концентрировали досуха, остаток растворяли в МеОН (10 мл), и добавляли МР-карбонатную основную смолу (~ 250 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали и сушили в вакууме. Амин обрабатывали с помощью 4,0М HCl в диоксане (0,037 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего смесь подвергали азеотропной перегонке досуха два раза с толуолом (2 мл каждого) и сушили в вакууме с получением ER-897184-HCl (79,8 мг, 0,252 ммоль, выход 100,0%) в виде оранжевого твердого вещества.
[0102] ER-897275 (49 мг, 0,151 ммоль, выход 55,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897184, исходя из 54-2HCl (100 мг, 0,273 ммоль) и 1-бром-2-метоксиэтана (37,9 мг , 0,273 ммоль). Вторичный амин выделяли без образования соли HCl.
[0103] Получение ER-899369⋅HCl через восстановительное аминирование соединения 55, схема 4:
[0104] К раствору трет-бутил (3-формилоксетан-3-ил)карбамата (47 мг, 0,234 ммоль) и 55 (81 мг, 0,304 ммоль) в ДХЭ (5 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (99 мг, 0,467 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь гасили с помощью 1н NaOH (5 мл). После перемешивания в течение 10 мин смесь разбавляли водой (5 мл) и EtOAc (10 мл). Водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc (5 мл каждый раз), и объединенные органические слои промывали водой (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле (20 г, элюирование с помощью 10-100% EtOAc/ДХМ) с получением Вос-защищенного промежуточного продукта, защиту которого удаляли и превращали в соединение ER-899369⋅HCl (60,1 мг, 0,155 ммоль, выход 66,4%), как описано для ER-897184-HCl.
[0105] ER-899075 (48,8 мг, 0,135 ммоль, выход 91%) получали аналогичным способом, что и ER-899369, исходя из с 55-2HCl (50,3 мг, 0,148 ммоль) и 3-метилоксетан-3-карбальдегида (22,5 мг, 0,225 ммоль). Удаление защиты не требовалась для этого примера. Соль HCl не образовывали.
[0106] ER-899506 (107 мг, 0,305 ммоль, выход 92%) получали аналогичным способом, что и ER-99075, исходя из 55-2HCl (50,3 мг, 0,148 ммоль) и тетрагидро-4Н-пиран-4-она (0,092 мл, 0,999 ммоль).
[0107] ER-899541 (11 мг, 0,034 ммоль, выход 17,8%) получали аналогичным способом, что и ER-99075, исходя из 55-2HCl (65 мг, 0,192 ммоль) и оксетан-3-она (0,025 мл, 0,384 ммоль) вместе с ДИПЭА (0,05 мл, 0,288 ммоль).
[0108] ER-899543 (11 мг, 0,034 ммоль, выход 17,8%) получали аналогичным образом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (57 мг, 0,168 ммоль) и 5-(трифторметил)пиколинальдегида (58,8 мг, 0,336 ммоль).
[0109] ER-899544 (37 мг, 0,110 ммоль, выход 65,5%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (57 мг, 0,168 ммоль) и дигидрофуран-3(2Н)-она (28,9 мг, 0,336 ммоль).
[0110] ER-899551 (23 мг, 0,066 ммоль, выход 32,6%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (69 мг, 0,203 ммоль) и оксазол-2-карбальдегида (39,4 мг, 0,406 ммоль).
[0111] ER-899552 (24 мг, 0,067 ммоль, выход 32,6%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (69 мг, 0,203 ммоль) и 1-метил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (44,7 мг, 0,406 ммоль).
[0112] ER-899563 (8,8 мг, 0,021 ммоль, выход 12,3%) получали аналогичным образом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (57 мг, 0,168 ммоль) и 6-(трифторметил)никотинальдегида (58,8 мг, 0,336 ммоль).
[0113] ER-899564 (17 мг, 0,049 ммоль, выход 12,3%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (58 мг, 0,171 ммоль) и 1Н-пиразол-5-карбальдегида (33 мг, 0,342 ммоль).
[0114] ER-899565 (27 мг, 0,072 ммоль, выход 38,1%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (64 мг, 0,189 ммоль) и 1,4-диметил-1H-пиразол-3-карбальдегида (46,9 мг, 0,378 ммоль).
[0115] ER-899566 (25 мг, 0,067 ммоль, выход 36,0%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (63 мг, 0,186 ммоль) и 3,5-диметилизоксазол-4-карбальдегида (46,5 мг, 0,372 ммоль).
[0116] ER-899577 (18 мг, 0,052 ммоль, выход 31,8%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (55 мг, 0,162 ммоль) и пирролидин-2,4-диона (32,1 мг , 0,324 ммоль).
[0117] ER-899602 (11 мг, 0,028 ммоль, выход 4,8%) получали аналогичным образом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (201 мг, 0,592 ммоль) и 3-(метилтио)пропаналя (123 мг, 1,185 ммоль) с последующим растворением промежуточного тиола в ДХМ (3 мл), охлаждением до 0°С и добавлением 3-хлорпероксибензойной кислоты (255 мг, 1,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали дополнительно 3 ч. 3-хлорпероксибензойную кислоту (100 мг, 0,580 ммоль) добавляли после охлаждения реакционной смеси до 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Объединенные водные слои дважды экстрагировали с помощью ДХМ (5 мл каждый раз), после чего объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали на силикагеле (Biotage ultra, 10 г, элюируя градиентом от 0 до 20% МеОН в ДХМ) с последующим концентрированием целевых фракций и повторной очисткой на колонке ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка X-Bridge C18 19 × 100 мм; элюирование возрастающим градиентом ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% NH4OH), целевые фракции концентрировали и сушили в вакууме с получением ER-899602.
[0118] ER-899604 (18 мг, 0,050 ммоль, выход 25,0%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) и 2-оксоциклопентанкарбонитрила (43,7 мг, 0,401 ммоль).
[0119] ER-899607 (15 мг, 0,040 ммоль, выход 22,1%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (62 мг, 0,183 ммоль) и 1-(пиридин-2-ил)этанона (0,041 мл, 0,365 ммоль).
[0120] ER-899621 (25 мг, 0,071 ммоль, выход 42,5%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (57 мг, 0,168 ммоль) и дигидро-2Н-пиран-3(4Н)-она (33,6 мг, 0,336 ммоль).
[0121] ER-899633 (41,2 мг, 0,103 ммоль, выход 52,3%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (67 мг, 0,197 ммоль) и дигидро-2Н-тиопиран-4(3Н)-она 1,1-диоксида (58,5 мг, 0,395 ммоль).
[0122] ER-899634 (20 мг, 0,052 ммоль, выход 30,9%) получали аналогичным способом, что и ER-99541, исходя из 55-2HCl (57 мг, 0,168 ммоль) и 1-(6-метилпиридин-2-ил)этанона (45,4 мг, 0,336 ммоль).
[0123] ER-899630 (12 мг, 0,033 ммоль, выход 8,7%) и ER-899631 (19 мг, 0,052 ммоль, выход 13,7%) получали аналогичным способом, что и ER-899541, исходя из 55-2HCl (129 мг , 0,380 ммоль) и 4-гидроксициклогексанона (87 мг, 0,76 ммоль), где оба диастереомера были выделены с помощью хроматографии на силикагеле. Примечание: стереохимия для обоих соединений произвольно задана и не была подтверждена.
[0124] ER-899632 (12 мг, 0,033 ммоль, выход 18,9%) получали путем окисления диастереомерной смеси ER-899630 и ER-899631 (64 мг, 0,176 ммоль) посредством добавления DMP (373 мг, 0,879 ммоль) в виде четырех порций в течение 1 ч на порцию при комнатной температуре в ДХМ (3 мл). Полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли ДХМ (10 мл) и промывали насыщенным раствором NaHCO3 (5 мл), затем насыщенным солевым раствором (5 мл). Объединенные водные слои дважды экстрагировали с помощью ДХМ (5 мл каждый раз), после чего объединенные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой остаток очищали на силикагеле (Biotage ultra, 10 г, элюирование от 0 до 20% МеОН в ДХМ) с последующим концентрированием целевых фракций и повторной очисткой на колонке ВЭЖХ с обращенной фазой ((колонка X-Bridge C18 19 × 100 мм; элюирование возрастающим градиентом ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% NH4OH), целевые фракции концентрировали и сушили в вакууме с получением ER-899632.
[0125] ER-899508: К перемешиваемой суспензии 55 (85 мг, 0,251 ммоль) и карбоната калия (34,6 мг, 0,251 ммоль) в ДМФ (1 мл, 12,92 ммоль) добавляли 3,3,3-трифторпропил метансульфонат (0,052 мл, 0,376 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc-гептана (~ 4:1) (10 мл) и воды (5 мл). Водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc-гептана (~ 4:1) (5 мл каждый раз), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на силикагеле (12 г колонка, элюирование с помощью 25-100% EtOAc в гептане) с получением соединения ER-899508 (3,7 мг, 0,013 ммоль, выход 5,0%) в качестве побочного продукта после объединения целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме.
[0126] ER-899823: К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (0,108 мл, 1.234 ммоль) в ДХМ (2 мл) при -78°С добавляли по каплям ДМСО (0,175 мл, 2.469 ммоль). После того, как добавление было завершено, смесь перемешивали 30 мин при -78°С, после чего добавляли по каплям раствор ER-896464 (220 мг, 0,823 ммоль) в ДХМ (2 мл) с последующим нагреванием до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. ДИПЭА (0,719 мл, 4,115 ммоль) добавляли по каплям, перемешивали в течение 1 ч с последующим гашением водным раствором хлорида аммония (2 мл). Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc (5 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с получением сырого (S)-5-(3-метил-5-оксопиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0127] К раствору (S)-5-(3-метил-5-оксопиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила (50 мг, 0,188 ммоль) и 2-аминопропан-1-ола (28,3 мг, 0,377 ммоль) в ДХЭ (2 мл, 25,384 ммоль) добавляли уксусную кислоту (10,79 мкл, 0,188 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (160 мг, 0,754 ммоль) с последующим нагреванием при температуре 50°С в течение 24 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, гасили с помощью 1н. NaOH (2 мл) и воды (5 мл). Смесь экстрагировали три раза с помощью EtOAc (5 мл каждый раз), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле (10 г, элюирование с помощью от 0 до 10% МеОН в ДХМ) с получением ER-899823 (29 мг, 0,089 ммоль, выход 47,4%) после объединения целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме.
[0128] ER-899504 и ER-899505: К перемешиваемой суспензии ER-888840 (688 мг, 2,028 ммоль) и карбоната калия (423 мг, 3,061 ммоль) в ДМФ (3,00 мл) добавляли этиловый эфир бромуксусной кислоты (368 мкл, 3,305 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли нас. NaHCO3 (5 мл) и EtOAc (10 мл) и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали EtOAc (5 мл каждый раз), и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали с помощью обработки на силикагеле (10 г, элюирование с помощью от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением двух продуктов в виде желтых масел после отдельного объединения каждых целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме ER-899505 (382 мг, выход 0,871 ммоль, 43,0%) и ER-899504 (207 мг, 0,587 ммоль, выход 29,0%).
[0129] ER-899715: К перемешиваемому раствору ER-899541 (40 мг, 0,124 ммоль) в 37%-ном водном формальдегиде (1 мл, 0,124 ммоль) добавляли муравьиную кислоту (70 мкл, 1,825 ммоль) с последующим нагреванием при 100°С в течение 2 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли водным раствором NaHCO3 (5 мл) и трижды экстрагировали с помощью EtOAc (3 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в EtOAc (0,5 мл) с последующим добавлением уксусной кислоты (0,008 мл, 0,124 ммоль) и перемешивали 30 минут при комнатной температуре, после чего его концентрировали досуха в вакууме с получением ER-899715-HOAc (32 мг, 0,081 ммоль, выход 65,1%) без какой-либо необходимой дополнительной очистки.
[0130] ER-896310: К перемешиваемому раствору ER-888840 (100 мг, 0,375 ммоль) в ДХМ (1,0 мл, 15.542 ммоль) добавляли пиридин (0,091 мл, 1,126 ммоль) с последующим добавлением уксусного ангидрида (0,043 мл, 0,451 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (5 мл) и промывали водным раствором NaHCO3 (2 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле (Biotage) с получением ER-896310 (97 мг, 0,315 ммоль, выход 84%) после отдельного объединения каждых целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме.
[0131] ER-898758 (17 мг, 0,047 ммоль, выход 15,9%) получали аналогичным способом, что и ER-896310, исходя из ER-888840-2HCl (100 мг, 0,295 ммоль) и трифторуксусного ангидрида (0,052 мл, 0,368 ммоль ).
[0132] ER-898912: К смеси ER-888840 (50 мг, 0,188 ммоль) и пиридина (0,046 мл, 0,563 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли 5-метилизоксазол-3-карбонилхлорид (27,3 мг, 0,188 ммоль). Полученную смесь перемешивали 18 ч при комнатной температуре, с последующим добавлением ДМАП (23 мг, 0,188 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться в течение 6 ч при комнатной температуре. Добавляли HATU (85,8 мг, 0,226 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (10 мл), а затем промывали 0,5М раствором лимонной кислоты (3 мл), водой (3 мл) и нас. NaHCO3 (3 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали с последующей очисткой на силикагеле (10 г, элюирование с помощью 0-10% МеОН в ДХМ). Целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением ER-898912 (51 мг, 0,136 ммоль, выход 72,4%).
[0133] ER-897272: К перемешиваемому раствору ER-888840 (50 мг, 0,188 ммоль), гидрохлорида 2-(диметиламино)уксусной кислоты (31,4 мг, 0,225 ммоль) и HBTU (85 мг, 0,225 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли ТЭА (78 мкл, 0,563 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (5 мл), промывали водным раствором NH4Cl (2 мл), водой (2 мл) и насыщенным солевым раствором (2 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле (Biotage, 10 г, элюирование с помощью 0-30% EtOAc в гептане) с получением ER-897272 (40 мг, 0,114 ммоль, выход 60,5%) после концентрирования и сушки в вакууме целевых фракций.
[0134] ER-897273 (43 мг, 0,127 ммоль, выход 67,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897272, исходя из ER-888840 (50 мг, 0,188 ммоль) и 2-метоксиуксусной кислоты (20.29 мг, 0,225 ммоль).
[0135] ER-897274 (53 мг, 0,163 ммоль, выход 87,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897272, исходя из ER-888840 (50 мг, 0,188 ммоль) и 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)уксусной кислоты (39,5 мг, 0,225 ммоль) с последующим удалением защитной Вос-группы с использованием ТФУК и методов нейтрализации, описанных в предыдущих примерах.
[0136] ER-897607⋅HCl (47 мг, 0,121 ммоль, выход 64,9%) получали аналогичным способом, что и ER-897272, исходя из ER-888840 (50 мг, 0,188 ммоль) и 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-метилпропановая кислоты (45,8 мг, 0,225 ммоль) с добавлением EDC (54,0 мг, 0,282 ммоль) с последующим удалением защитной Вос-группы с использованием HCl в диоксане следуя методикам, описанным в предыдущих примерах.
[0137] ER-897608⋅HCl (40 мг, 0,107 ммоль, выход 71,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897607, исходя из ER-888840 (40 мг, 0,150 ммоль) и 2-((трет-бутоксикарбонил)-(метил)амино)уксусной кислоты (34,1 мг, 0,18 ммоль).
[0138] ER-897971: К перемешиваемому раствору ER-888840-HCl (35,0 мг, 0,103 ммоль) в NMP (500,0 мкл) добавляли 2-гидроксиуксусную кислоту (11,0 мг, 0,145 ммоль), HBTU (43,0 мг, 0,113 ммоль) и ДИПЭА (45,0 мкл, 0,258 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение ночи с последующей непосредственной очисткой через колонку ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка X-Bridge C18 19 × 100 мм; элюирование возрастающим градиентом ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% NH4OH) Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением ER-897971 (16,9 мг, 0,052 ммоль, выход 50,5%).
[0139] ER-897972 (15,2 мг, 0,014 ммоль, выход 13,8%) получали аналогичным способом, что и ER-897971, исходя из ER-888840-HCl (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-гидрокси-3-метилбутановой кислоты (18,0 мг, 0,152 ммоль).
[0140] ER-897973 (5,2 мг, 0,039 ммоль, выход 38,1%) получали аналогичным способом, что и ER-897971, исходя из ER-888840-HCl (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 3-гидроксибензойной кислоты (21,0 мг, 0,152 ммоль).
[0141] ER-897975 (4,7 мг, 0,012 ммоль, выход 11,8%) получали аналогичным способом, что и ER-897971, исходя из ER-888840-HCl (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 4-гидроксибензойной кислоты (21,0 мг, 0,152 ммоль).
[0142] ER-897976 (15,9 мг, 0,045 ммоль, выход 43,5%) получали аналогичным способом, что и ER-897971, исходя из ER-888840-HCl (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-(метилтио)уксусной кислоты (16,0 мг, 0,151 ммоль).
[0143] ER-897977 (16,7 мг, 0,045 ммоль, выход 43,9%) получали аналогичным способом, что и ER-897971, исходя из ER-888840-HCl (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-(этилтио)уксусной кислоты (18,0 мг, 0,150 ммоль).
[0144] ER-897978 (12,6 мг, 0,033 ммоль, выход 31,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897971, исходя из ER-888840-HCl (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-(метилсульфонил)уксусной кислоты (21,0 мг, 0,152 ммоль).
[0145] ER-897979 (9,2 мг, 0,027 ммоль, выход 26,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897971, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (29,4 мг, 0,155 ммоль), с последующим удалением защитной Вос-группы с использованием ТФУК и методов нейтрализации, описанных в предыдущих примерах.
[0146] ER-897980 (12,6 мг, 0,033 ммоль, выход 32,0%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из 54b (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропановой кислоты (28,4 мг, 0,150 ммоль).
[0147] ER-897981 (12,8 мг, 0,037 ммоль, выход 35,9%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-циклопропанкарбоновой кислоты (30,7 мг, 0,153 ммоль).
[0148] ER-897982 (1,9 мг, 0,005 ммоль, выход 4,9%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксипропановой кислоты (30,9 мг, 0,151 ммоль).
[0149] ER-897983 (5,6 мг, 0,015 ммоль, выход 14,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-2-карбоновой кислоты (33,2 мг, 0,154 ммоль).
[0150] ER-897984 (0,3 мг, 0,001 ммоль, выход 1,0%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)уксусной кислоты (33,0 мг, 0,153 ммоль).
[0151] ER-897985 (8,7 мг, 0,024 ммоль, выход 23,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-карбоновой кислоты (32,3 мг, 0,150 ммоль).
[0152] ER-897986 (12,5 мг, 0,034 ммоль, выход 33,0%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (34,0 мг, 0,156 ммоль).
[0153] ER-897987 (2,8 мг, 0,008 ммоль, выход 7,8%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилбутановой кислоты (33,5 мг, 0,154 ммоль).
[0154] ER-897988 (9,9 мг, 0,027 ммоль, выход 26,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентановой кислоты (33,1 мг, 0,152 ммоль).
[0155] ER-897989 (9,0 мг, 0,025 ммоль, выход 24,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пентановой кислоты (32,7 мг, 0,151 ммоль).
[0156] ER-897990 (3,5 мг, 0,010 ммоль, выход 9,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпропановой кислоты (33,0 мг, 0,151 ммоль).
[0157] ER-897991 (7,1 мг, 0,019 ммоль, выход 18,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (2R,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксибутановой кислоты (33,9 мг, 0,155 ммоль).
[0158] ER-897992 (12,2 мг, 0,032 ммоль, выход 31,1%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (34,8 мг, 0,152 ммоль).
[0159] ER-897993 (9,7 мг, 0,026 ммоль, выход 25,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-карбоновой кислоты (34,4 мг, 0,150 ммоль).
[0160] ER-897994 (9,8 мг, 0,026 ммоль, выход 25,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пирролидин-3-ил)уксусной кислоты (34,4 мг, 0,150 ммоль).
[0161] ER-897995 (10,8 мг, 0,030 ммоль, выход 27,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-2-карбоновой кислоты (34,5 мг, 0,150 ммоль).
[0162] ER-897996 (11,2 мг, 0,028 ммоль, выход 29,1%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (2S,4R)-1-(трет-бутоксикарбонил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (35,0 мг, 0,151 ммоль).
[0163] ER-897997 (4,9 мг, 0,013 ммоль, выход 12,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (2S,3S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-метилпентановой кислоты (35,6 мг, 0,154 ммоль).
[0164] ER-897998 (9,3 мг, 0,025 ммоль, выход 24,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентановой кислоты (35,7 мг, 0,154 ммоль).
[0165] ER-897999 (7,7 мг, 0,020 ммоль, выход 29,5%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентановой кислоты (34,8 мг, 0,150 ммоль).
[0166] ER-898000 (9,5 мг, 0,025 ммоль, выход 24,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (34,9 мг, 0,151 ммоль).
[0167] ER-898001 (3,3 мг, 0,009 ммоль, выход 8,7%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутановой кислоты (34,9 мг, 0,151 ммоль).
[0168] ER-898334 (4,5 мг, 0,012 ммоль, выход 11,7%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты (35,0 мг, 0,151 ммоль).
[0169] ER-898335 (5,1 мг, 0,013 ммоль, выход 12,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-4-амино-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-оксобутановой кислоты (35,3 мг, 0,152 ммоль).
[0170] ER-898336 (2,6 мг, 0,007 ммоль, выход 6,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-4-амино-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-оксобутановой кислоты (35,3 мг, 0,152 ммоль).
[0171] ER-898337 (2,8 мг, 0,007 ммоль, выход 7,1%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-4-амино-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-оксобутановой кислоты (35,4 мг, 0,152 ммоль).
[0172] ER-898338 (4,5 мг, 0,012 ммоль, выход 11,7%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-3-(трет-бутоксикарбонил)тиазолидин-4-карбоновой кислоты (35,8 мг, 0,153 ммоль).
[0173] ER-898339 (2,7 мг, 0,007 ммоль, выход 6,8%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензойной кислоты (36,1 мг, 0,152 ммоль).
[0174] ER-898341 (7,5 мг, 0,019 ммоль, выход 18,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)уксусной кислоты (36,0 мг, 0,148 ммоль).
[0175] ER-898342 (8,8 мг, 0,022 ммоль, выход 21,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (36,0 мг, 0,148 ммоль).
[0176] ER-898343 (2,2 мг, 0,006 ммоль, выход 5,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты (37,0 мг, 0,151 ммоль).
[0177] ER-898344 (9,4 мг, 0,024 ммоль, выход 23,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-4-метилпентановой кислоты (37,0 мг, 0,151 ммоль).
[0178] ER-898345 (8,0 мг, 0,020 ммоль, выход 19,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4,4-диметилпентановой кислоты (37,0 мг, 0,151 ммоль).
[0179] ER-898346 (6,5 мг, 0,017 ммоль, выход 16,5%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)-(метил)амино)гексановой кислоты (37,0 мг, 0,151 ммоль).
[0180] ER-898347 (0,9 мг, 0,002 ммоль, выход 2,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-5-амино-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-оксопентановой кислоты (37,0 мг, 0,150 ммоль).
[0181] ER-898348 (6,3 мг, 0,016 ммоль, выход 15,5%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(этилтио)пропановой кислоты (37,0 мг, 0,148 ммоль).
[0182] ER-898349 (6,0 мг, 0,015 ммоль, выход 14,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилтио)бутановой кислоты (37,0 мг, 0,148 ммоль).
[0183] ER-898350 (5,6 мг, 0,014 ммоль, выход 13,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты (38,0 мг, 0,151 ммоль).
[0184] ER-898351 (8,6 мг, 0,022 ммоль, выход 21,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-фенилуксусной кислоты (38,0 мг, 0,151 ммоль).
[0185] ER-898352 (5,1 мг, 0,013 ммоль, выход 12,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(1H-имидазол-4-ил)пропановой кислоты (38,0 мг, 0,149 ммоль).
[0186] ER-898353 (6,8 мг, 0,017 ммоль, выход 16,5%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-2-ил)пропановой кислоты (39,0 мг, 0,152 ммоль).
[0187] ER-898354 (4,9 мг, 0,012 ммоль, выход 11,7%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 3-(1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-3-ил)пропановой кислоты (39,0 мг, 0,152 ммоль).
[0188] ER-898355 (3,2 мг, 0,008 ммоль, выход 7,7%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 1-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-гидроксициклогексанкарбоновой кислоты (39,0 мг, 0,150 ммоль).
[0189] ER-898356 (3,3 мг, 0,008 ммоль, выход 7,8%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-фенилпропановой кислота (40,0 мг, 0,151 ммоль).
[0190] ER-898357 (9,1 мг, 0,022 ммоль, выход 21,3%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (2S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилсульфинил)бутановой кислоты (40,1 мг, 0,151 ммоль).
[0191] ER-898358 (12,6 мг, 0,030 ммоль, выход 29,1%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(пиридин-2-ил)пропановой кислоты (40,0 мг, 0,150 ммоль).
[0192] ER-898359 (16,3 мг, 0,039 ммоль, выход 37,9%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(пиридин-4-ил)пропановой кислоты (40,0 мг, 0,150 ммоль).
[0193] ER-898360 (17,1 мг, 0,041 ммоль, выход 39,8%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты (40,0 мг, 0,150 ммоль).
[0194] ER-898361 (19,6 мг, 0,047 ммоль, выход 45,6%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(пиридин-3-ил)пропановой кислоты (40,0 мг, 0,150 ммоль).
[0195] ER-898362 (9,1 мг, 0,022 ммоль, выход 21,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 5-(трет-бутоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-с]пиридин-3-карбоновой кислоты (40,0 мг, 0,150 ммоль).
[0196] ER-898364 (9,1 мг, 0,022 ммоль, выход 21,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и 2-(1-(((трет-бутоксикарбонил)амино)метил)-циклогексил)уксусной кислоты (41,7 мг, 0,154 ммоль).
[0197] ER-898365 (11,7 мг, 0,028 ммоль, выход 27,2%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(тиазол-4-ил)пропановой кислоты (41,0 мг, 0,151 ммоль).
[0198] ER-898366 (13,7 мг, 0,032 ммоль, выход 31,1%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-фенилпропановой кислоты (42,0 мг, 0,150 ммоль).
[0199] ER-898367 (14,5 мг, 0,034 ммоль, выход 33,0%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (R)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-фенилпропановой кислоты (43,0 мг, 0,154 ммоль).
[0200] ER-898368 (6,8 мг, 0,016 ммоль, выход 15,5%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-гидроксифенил)пропановой кислоты (42,2 мг, 0,150 ммоль).
[0201] ER-898369 (9,5 мг, 0,022 ммоль, выход 21,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилсульфонил)бутановой кислоты (43,0 мг, 0,153 ммоль).
[0202] ER-898758 (9,5 мг, 0,022 ммоль, выход 21,4%) получали аналогичным способом, что и ER-897979, исходя из ER-888840 (35,0 мг, 0,103 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-(метилсульфонил)бутановой кислоты (43,0 мг, 0,153 ммоль).
[0203] ER-898761:
[0204] К перемешиваемому раствору ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) в ДХМ (1,0 мл, 15,542 ммоль) и ТЭА (0,041 мл, 0,295 ммоль) добавляли 3,3,3-трифторпропановую кислоту (56,6 мг, 0,442 ммоль) и HOBT (29,9 мг, 0,221 ммоль) с последующим охлаждением до 0°C. Добавляли EDC (85 мг, 0,442 ммоль) и полученную в результате реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 3 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (2 мл) и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl (1 мл), насыщенным водным раствором NaHCO3 (1 мл) и насыщенным солевым раствором (1 мл). Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и концентрировали с последующей очисткой на силикагеле (Колонка Biotage SP4. Interchim 25 г) с получением ER-898761 (36 мг, 0,096 ммоль, выход 64,9%) в виде белого твердого вещества после концентрирования и сушки в вакууме целевых фракций.
[0205] ER-898991 (3,6 мг, 0,009 ммоль, выход 5,1%) и ER-898992 (1,6 мг, 0,004 ммоль, выход 2,3%) разделяли с использованием аналогичного способа получения, что и для ER-898761, исходя из ER-888840-2HCl (60 мг, 0,177 ммоль) и 2-амино-3,3,3-трифторопропановой кислоты (25,3 мг, 0,177 ммоль). Стереохимия обоих диастереомеров произвольно задана и не подтверждена.
[0206] ER-899072 (51,4 мг, 0,137 ммоль, выход 89%) получали аналогичным образом, что и ER-898761, исходя из ER-888840-2HCl (52,3 мг, 0,154 ммоль) и 3-метилоксетан-3-карбоновой кислоты (50,2 мг, 0,432 ммоль).
[0207] ER-898763 (19 мг, 0,050 ммоль, выход 34,0%) получали аналогичным способом, что и ER-898761, исходя из ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) и (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентановой кислоты (102 мг, 0,442 ммоль) с последующим удалением защитной Вос-группы с использованием ТФУК и методов нейтрализации, описанных в предыдущих примерах.
[0208] ER-898765 (19 мг, 0,054 ммоль, выход 36,7%) получали аналогичным способом, что и ER-898763, исходя из ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) и (S)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (90 мг, 0,442 ммоль).
[0209] ER-898901 (42 мг, 0,120 ммоль, выход 81,6%) получали аналогичным способом, что и ER-898763, исходя из ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)пропановой кислоты (90 мг, 0,442 ммоль).
[0210] ER-898902 (13 мг, 0,034 ммоль, выход 23,1%) получали аналогичным способом, что и ER-898763, исходя из ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) и (R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-метилпентановой кислоты (102 мг, 0,442 ммоль).
[0211] ER-898976 (19 мг, 0,054 ммоль, выход 36,7%) получали аналогичным способом, что и ER-898763, исходя из ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) и (R)-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)бутановой кислоты (90 мг, 0,442 ммоль).
[0212] ER-898977 (50 мг, 0,132 ммоль, выход 89,8%) получали аналогичным способом, что и ER-898763, исходя из ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) и (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-3-метилбутановой кислоты (102 мг, 0,442 ммоль).
[0213] ER-899127: К перемешиваемому раствору (R)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (87 мг, 0,375 ммоль) в ТГФ (2,0 мл) при комнатной температуре добавляли 4-метилморфолин (0,041 мл, 0,375 ммоль) с последующим добавлением изобутилхлорформиата (0,049 мл, 0,375 ммоль) по каплям. Отдельно раствор ER-888840-2HCl (51,2 мг, 0,150 ммоль) и ДИПЭА (0,052 мл, 0,30 ммоль) перемешивали при комнатной температуре, через 15 мин этот раствор добавляли к ранее полученному смешанному ангидриду. Итоговую реакционную смесь перемешивали еще в течение 3 ч, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в ДХМ (5 мл). Раствор очищали пропусканием через силикагель (12 г, элюирование с помощью 0-75% EtOAc в гептане) с получением Boc-защищенного промежуточного соединения в виде желтого твердого вещества.
[0214] Промежуточное соединение растворяли в ДХМ (1,0 мл), и ТФУК (1,00 мл, 12,98 ммоль) добавляли в виде одной порции. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в МеОН (10 мл) и добавляли МР-карбонатную основную смолу (~ 250 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, после чего оранжевый цвет сменился на бледно-желтый. Суспензию фильтровали, фильтрат концентрировали и сушили в вакууме с получением ER-899127 (21,7 мг, 0,057 ммоль, выход 37,9%).
[0215] ER-899128 (29,9 мг, 0,078 ммоль, выход 52,2%) получали аналогичным способом, что и ER-899127, исходя из ER-888840-2HCl (51,2 мг, 0,150 ммоль) и (S)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-3-карбоновой кислоты (87 мг, 0,375 ммоль).
[0216] ER-898881 (101 мг, 0,266 ммоль, выход 31,6%) получали аналогичным способом, что и ER-899127, исходя из ER-888840-2HCl (250 мг, 0,841 ммоль) и (S)-трет-бутил 2-(аминометил)морфолин-4-карбоксилата (364 мг, 1,682 ммоль).
[0217] ER-898979: К перемешиваемому раствору гидрохлорида 2-(1Н-имидазол-4-ил)уксусной кислоты (33 мг, 0,200 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) добавляли HATU (76 мг, 0,200 ммоль). Смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре, после чего добавляли ER-888840-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) в ДМФ (0,5 мл) с последующим добавлением ДИПЭА (0,14 мл, 0,80 ммоль). Полученную смесь перемешивали 24 ч при комнатной температуре, после чего ее гасили водным раствором NaHCO3 (2 мл) и водой (10 мл). Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой, сушили в вакууме и очищали на силикагеле (10 г, 0-10% МеОН в ДХМ) с получением ER-898979 (23 мг, 0,061 ммоль, выход 30,7%) после сбора целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме.
[0218] ER-898980 (30 мг, 0,078 ммоль, выход 36,7%) получали аналогичным способом, что и ER-898979, исходя из ER-888840-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) и гидрохлорида 2-(пиридин-2-ил)уксусной кислоты (34,7 мг, 0,200 ммоль).
[0219] ER-898981 (25 мг, 0,067 ммоль, выход 33,4%) получали аналогичным способом, что и ER-898979, исходя из ER-888840-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) и 2-(1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (25,2 мг, 0,200 ммоль).
[0220] ER-898982 (10 мг, 0,028 ммоль, выход 13,9%) получали аналогичным способом, что и ER-898979, исходя из ER-888840-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) и 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты (22,4 мг, 0,200 ммоль).
[0221] ER-898984 (18 мг, 0,048 ммоль, выход 24,4%) получали аналогичным способом, что и ER-898979, исходя из ER-888840-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) и никотиновой кислоты (25 мг, .200 ммоль).
[0222] ER-898985 (27 мг, 0,072 ммоль, выход 36,1%) получали аналогичным способом, что и ER-898979, исходя из ER-888840-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) и 1-метил-1H-имидазол-5-карбоновой кислоты (25,2 мг, 0,200 ммоль).
[0223] ER-898986 (45 мг, 0,120 ммоль, выход 60,1%) получали аналогичным способом, что и ER-898979, исходя из ER-888840-2HCl (68 мг, 0,200 ммоль) и 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоновой кислоты (25,2 мг, 0,200 ммоль).
[0224] ER-899350⋅HCl (36 мг, 0,090 ммоль, выход 30,5%) получали аналогичным способом, что и ER-898979, исходя из ER-888840-2HCl (100 мг, 0,295 ммоль) и 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)оксетан-3-карбоновой кислоты (70,4 мг, 0,324 ммоль) с использованием ТФУК для удаления защитной ВОС-группы и образования соли HCl, как описано в предыдущих примерах.
[0225] ER-896760: К перемешиваемому раствору ER-888840-2HCl (100 мг, 0,295 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) добавляли TEA (0,205 мл, 1,474 ммоль) с последующим добавлением изпропилсульфонилхлорида (0,050 мл, 0,442 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) с последующим промыванием нас. NaHCO3 (5 мл) и насыщенным солевым раствором (5 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с последующей очисткой на силикагеле (Колонка Biotage SP4. Interchim 25 г, 30 мкМ. 6-50% EtOAc в гептане) с получением ER-898760 (3,7 мг, 9,93 мкмоль, выход 3,37%) в виде белого твердого вещества после концентрирования целевых фракций продукта, концентрирования и сушки в вакууме.
[0226] ER-899672⋅HCL (25 мг, 0,055 ммоль, выход 37,6%) получали аналогичным способом, что и ER-898760, исходя из ER-888840-2HCl (50 мг, 0,147 ммоль) и гидрохлорида 3-(диметиламино)пропан-1-сульфонилхлорида (65,5 мг, 0,295 ммоль). Гидрохлорид получали аналогичным образом, описанным в других примерах.
[0227] ER-899669-HCl: К перемешиваемому раствору ER-888840-2HCl (200 мг, 0,59 ммоль) в ДХМ (2,0 мл, 31.083 ммоль) добавляли ТЭА (0,411 мл, 2,948 ммоль) с последующим добавлением 2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этансульфонилхлорида (323 мг, 1,179 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (5 мл), промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2 мл) и насыщенным солевым раствором (2 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали с последующей очисткой на силикагеле (Колонка Biotage SP4. Biotage SNAP Ultra 50 г, 30 мкМ. 12-100% EtOAc/гептан). Целевые фракции концентрировали и сушили в вакууме с получением N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этансульфонамида (266 мг, 0,528 ммоль, выход 90%).
[0228] N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(1,3-диоксоизоиндолин-2-ил)этансульфонамид (100 мг, 0,199 ммоль) добавляли к гидразину моногидрату (0,096 мл, 1,986 ммоль) в ТГФ (2,00 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего полученную после завершения реакции реакционную смесь фильтровали через слой целита 545 и промывали с помощью ТГФ (5 мл). Сырой продукт очищали на силикагеле (Колонка Biotage SP4. Biotage SNAP Ultra 25 г, 30 мкМ. 1-40% МеОН/ДХМ), и целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением ER-899669 (52 мг, 0,139 ммоль, выход 70,1%) в виде желтого твердого вещества.
[0229] ER-899669 (52 мг, 0,139 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл) и обрабатывали 4,00М HCl в диоксане (0,037 мл) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли толуолом (2 мл) и концентрировали. Продукт подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 мл). Продукт сушили на вакуумном насосе с получением ER-899669-HCl (57 мг, 0,139 ммоль, выход 100,0%) в виде оранжевого твердого вещества.
[0230] ER-899671-HCl: Раствор ER-899669 (50 мг, 0,134 ммоль) и 37%-го формальдегида в воде (109 мг, 1,339 ммоль) в муравьиной кислоте (0,1 мл, 2.607 ммоль) перемешивали при 80°C в течение 8 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь два раза подвергали азеотропоной перегонке с толуолом (2 мл каждый раз). Остаток растворяли в МеОН (5 мл) с последующим добавлением Amberlite IRA400 в форме гидроксида при перемешивании в течение 10-минутного периода, пока не получили нейтральный рН. Amberlite отфильтровывали, промывали MeOH и фильтрат концентрировали с последующей азеотропной перегонкой досуха с толуолом (2 мл) два раза. Остаток очищали на силикагеле (Колонка Biotage SP4. Biotage SNAP Ultra 25 г, 30 мкМ. 1-40% МеОН/ДХМ), и целевые фракции объединяли, концентрировали и сушили в вакууме с получением ER-899671 (28 мг, 0,070 ммоль, выход 52,1%).
[0231] ER-899671 (28 мг, 0,070 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (2,0 мл) и обрабатывали 4,0М HCl в диоксане (0,017 мл, 0,066 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь трижды подвергали азеотропной перегонке с толуолом (2 мл каждый раз). Продукт сушили в вакууме с получением ER-899671-HCl (30 мг, 0,068 ммоль, выход 100%) в виде оранжевого твердого вещества.
[0232] Другие примеры:
[0233] ER-889591: ER-888840 (15 мг, 0,056 ммоль), муравьиную кислоту (0.0.64 мл, ммоль) и 37% водный формальдегид (0,042 мл, ммоль) объединяли и подвергали микроволновому облучению при 80°С в течение 8 ч, после чего охлажденную реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт разбавляли в МеОН (2 мл) и очищали на колонке С-18 ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя с помощью 10-100% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% ТФУК. Целевые фракции концентрировали, растворяли в МеОН (1 мл) и пропускали через основную колонку с силикагелем (Biotage Isolute SPE, 1 г SiCO3, элюируя с помощью MeOH) с последующим концентрированием и сушкой в вакууме с получением ER-889591 (2,1 мг, 0.007 ммоль, выход 12,7%).
[0234] ER-895386: К раствору (R)-трет-бутил (1,5-дигидрокси-4,4-диметилпентан-2-ил)карбамата (636 мг, 2,571 ммоль) и ТЭА (1,434 мл, 10,286 ммоль) в EtOAc (10 мл) при 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,421 мл, 5,40 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали 2 часа при 0°С. Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO3 (5 мл), слои разделяли и водный слой экстрагировали три раза с помощью EtOAc (5 мл каждый раз). Объединенные слои EtOAc промывали водой (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Продукт, (R)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,2-диметилпентан-1,5-диил диметансульфонат (1,01 г, 2,503 ммоль, выход 97%), использовали без очистки.
[0235] Бензиламин (0,819 мл, 7,50 ммоль) нагревали до 50°С с последующим добавлением по каплям раствора (R)-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2,2-диметилпентан-1,5-диил диметансульфоната (1,009 г, 2,50 ммоль) в ДМЭ (1,50 мл, 14,431 ммоль) в течение 15-минутного периода. После того, как добавление было закончено, смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и EtOAc (10 мл) с последующим энергичным перемешиванием в течение 10 мин. Органическую фракцию из полученной смеси промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (Biotage, элюируя с помощью от 0 до 10% EtOAc в гептане) с получением (R)-трет-бутил (1-бензил-5,5-диметилпиперидин-3-ил)карбамата (500 мг, 1,570 ммоль, выход 62,8%) после объединения целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме.
[0236] Трет-бутил ((3R,5S)-1-бензил-5-метилпиперидин-3-ил) карбамат (500 мг, 1,642 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл, 856.335 ммоль) и гидрировали в реакторе H-Cube с использованием картриджа catcart с 5%-ным Pd/C при 45°С и 50 бар с помощью газообразного Н2, и скоростью потока раствора 1 мл/мин в течение 7 ч. Раствор концентрировали, чтобы получить трет-бутил ((3R, 5S)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамат (350 мг, 1,633 ммоль выход, 99,5%) в виде белого порошка и использовали без дополнительной очистки.
[0237] К раствору трет-бутил ((3R,5S)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата (890 мг, 4,153 ммоль) и 5-бромхинолин-8-карбонитрила (1 452 мг, 6,229 ммоль) в DMAC (14 мл) добавляли ДИПЭА (2,176 мл, 12,459 ммоль) с последующей герметизацией и нагреванием до 110°С, и перемешивании в течение 48 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (20 мл) с последующей экстракцией три раза с помощью EtOAc (10 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали на силикагеле (Biotage, SP4, элюируя смесью от 0 до 100% EtOAc в гептане) с получением трет-бутил ((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата (817 мг, 2,229 ммоль, выход 53,7%) после объединения целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме.
[0238] (R)-трет-бутил (1-(8-цианохинолин-5-ил)-5,5-диметилпиперидин-3-ил)карбамат (70 мг, 0,184 ммоль) обрабатывали 4М HCl в диоксане (2 мл, 8,00 ммоль) и перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Полученную после завершения реакции реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме без дополнительной очистки с получением ER-895386 (51,6 мг, 0,184 ммоль, выход 100%) в виде соли дигидрохлорида.
[0239] ER-897810: К перемешиваемому раствору трет-бутил ((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата, 54 (75 мг, 0,205 ммоль) в этаноле (4,5 мл) добавляли 0,5М раствор гидроксида натрия (4.503 мл, 2,251 ммоль) с последующим 60%-ной перекиси водорода в воде (0,233 мл, 2,281 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°С и затем перемешивали в течение 4 ч. Полученную после завершения реакции реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры с последующим добавлением 5%-ного водного раствора тиосульфата натрия (1 мл), перемешиванием в течение 5 мин, и добавлением 1н HCl до рН 7-8. Смесь концентрировали до объема 50% с последующей экстракцией три раза с помощью ДХМ (5 мл каждый раз). Объединенные органические слои промывали водой (5 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха. Сырой продукт очищали на силикагеле (10 г, элюирование с помощью 0-60% EtOAc в гептане) с получением трет-бутил ((3R,5S)-1-(8-карбамоилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата (57 мг, 0,148 ммоль, выход 72,4%) после сбора целевых фракций, концентрирования и сушки в вакууме.
[0240] К раствору трет-бутил ((3R,5S)-1-(8-карбамоилхинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)карбамата (57 мг, 0,148 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ТФУК (0,5 мл, 6,49 ммоль), после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную после завершения реакции реакционную смесь концентрировали и затем растворяли в МеОН (2 мл) и обрабатывали 0,5 г бикарбонатной смолы. После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре суспензию фильтровали, промывали два раза с помощью МеОН (1 мл), и объединенные фильтраты концентрировали до светло-желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в EtOAc (1 мл), обрабатывали 4М HCl в диоксане (0,029 мл, 0,115 ммоль), перемешивали в течение 15 мин. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением ER-897810-HCl (37 мг, 0,115 ммоль, выход 78%).
[0241] Общее скрининговое исследование и фармакологическая стратегия.
[0242] Чтобы определить активные и селективные к TLR7/8 соединения, аналоги на начальной стадии подвергали скринингу на всех панелях на основе клеток репортерных линий человека TLR4, TLR7 и TLR9 (см. Материалы и способы для получения более подробной информации). По меньшей мере, одно соединение, которое было активным и селективным для TLR7, также испытывали на активность в отношении TLR8 (смотри нижеприведенную таблицу 2) и на эффективность в отношении TLR7/8 в первичном анализе человеческих РВМС (см. Материалы и способы для получения более подробной информации). Некоторые соединения были перспективными в коротком анализе in-vivo (STIV) по определению дозозависимой активности и продолжительности действия против мышиных TLR7 (см. Материалы и методы для получения более подробной информации). Выбранные соединения затем оценивали по воздействию на одну или несколько из следующих мышиных моделей болезни волчанки: BXSB-Yaa, NZBxNZW и Пристановая: DBA/1.
[0243] Многие соединения, охарактеризованные в данном раскрытии в качестве вариантов осуществления, демонстрируют наномолярную активность против мышиных TLR7 и человеческих TLR8, когда эти рецепторы, экспрессируемые либо на клеточных линиях, либо на первичных клетках, стимулируются синтетическими лигандами, низкомолекулярными лигандами (CL097, R848) или лигандами нуклеиновых кислот (РНК). И наоборот, большинство соединений, охарактеризованные в данном раскрытии в качестве вариантов осуществления, являются неактивными в отношении пути TLR9.
[0244] Современные препараты SOC волчанки включают противомалярийные препараты, такие как хлорохин и гидроксихлорохин (HCQ), которые ингибируют активацию TLR7/9 in vitro. Это может, по крайней мере, частично объяснить их эффективность в контролировании вспышки волчанки. Варианты осуществления раскрытия, однако, как было показано, предлагают значительно более сильное ингибирование. Это продемонстрировано результатами, показанными в нижеприведенной таблице 1.
[0245]
Таблица 1 Активность и селективность соединения ER-888840 по сравнению с гидроксихлорохином (Plaquenil). |
|||||
Формат клеток: | Лиганд: | Рецептор(ы): | Аналит: | ER-888840 IC50 (мкM) | HCQ 2 IC50 (мкM) |
HEK-293 | LPS | TLR4 человека | NFkB-люцифераза | >10 | Н.О. |
HEK-293 | CL097 | TLR7 человека | NFkB-люцифераза | 0,0002 | Н.О. |
HEK-293 | CL097 | TLR7 мыши | NFkB-люцифераза | Н.О. | |
HEK-293 | CL097 | TLR8 человека | NFkB-люцифераза | Н.О. | |
HEK-293 | CpG-ODN | TLR9 человека | NFkB-люцифераза | 8,77 | Н.О. |
PBMC человека | 1РНК-Ig | TLR7/8 человека | ИЛ-6 | 0,0014 | 1-2 |
PBMC человека | 1РНК-Ig | TLR7/8 человека | ФНОα | Н.О. | |
PBMC человека | 1РНК-Ig | TLR7/8 человека | ИБ-10 | Н.О. | |
PBMC человека | R848 | TLR7/8 человека | ИЛ-6 | Н.О. | |
селезенки мыши | R848 | TLR7 мыши | ИЛ-6 | Н.О. | |
PBMC человека | Pam3CSK4 | TLR1/2 человека | ИЛ-6 | Н.О. | |
PBMC человека | LPS | TLR4 человека | ИЛ-6 | >10 | |
PBMC человека | CpG-ODN | TLR9 человека | ИЛ-6 | 0,15-0,30 | |
ПОЯСНЕНИЕ К ТАБЛИЦЕ: 1РНК-Ig = оцРНК получена из последовательности «петли-на-стебле» IV U1 няРНК в комплексе с антителом (см. Материалы и методы для получения более подробной информации) 2HCQ = Гидроксихлорохин |
[0246]
Таблица 2. Активность выбранного соединения против человеческого TLR8 в формате анализа НЕК-293 (см. Материалы и методы для получения более подробной информации). |
|
Номер соединения | HEK/hTLR8 IC50 (мкM) |
ER-878921 | 0,0740 |
[0247] Короткий анализ in-vivo (STIV): Чтобы оценить активность соединения in-vivo против мышиных TLR7 использовали короткий анализ in-vivo (STIV). Вкратце, мышам перорально давали дозу соединений и в различные моменты времени, после чего подкожно вводили агонист R848, чтобы стимулировать TLR7. Уровень ИЛ-6 плазмы после стимуляции R848 затем измеряли методом ИФА для оценки активности соединения и продолжительности действия. Важно отметить, что последующее продуцирование цитокинов in vitro или in vivo стимуляция с помощью R848, как было показано, является полностью TLR7-зависимой при использовании TLR7-дефицитных мышей. Таким образом, активность соединений в анализе STIV можно уверенно отнести к их модуляции пути TLR7. Краткие результаты об активностях, полученные из анализа STIV, для панели соединений представлены в нижеприведенной таблице 3.
[0248]
Таблица 3. Краткий обзор данных короткого анализа in-vivo (STIV) для отдельных соединений. |
|||||||||||||||||
% подавления в сравнении с плацебо | |||||||||||||||||
ER-888840 | ER-897608 | ER-899016 | ER-899072 | ER-899541 | ER-899544 | ER-899547 | ER-899548 | ER-899672 | |||||||||
Время | Доза (мг/кг) | ||||||||||||||||
6 ч | 11 | ||||||||||||||||
33 | 100 | 98 | |||||||||||||||
100 | 100 | 94 | 97 | 97 | 94 | 84 | 89 | ||||||||||
300 | |||||||||||||||||
12 ч | 200 | ||||||||||||||||
400 | |||||||||||||||||
600 | |||||||||||||||||
13 ч | 11 | 53 | |||||||||||||||
33 | 95 | 56 | 34 | ||||||||||||||
100 | 100 | 84 | 100 | 72 | 92 | 94 | 87 | 95 | 83 | ||||||||
300 | 98 | 100 | |||||||||||||||
24 ч | 11 | 24 | |||||||||||||||
33 | 0 | 35 | |||||||||||||||
100 | 98 | 22 | 0 | ||||||||||||||
300 | 100 | 95 | 78 |
[0249] Мышиные модели заболевания волчанки. Две различные модели заболевания волчанки (NZB/W и Пристановая) были выбраны для оценки POC соединений потому что (1) штамм NZB/W развивает спонтанное заболевание с полигенной этиологией, демонстрируя множество признаков человеческой волчанки, такие как ДНК-ассоциированная аутореактивность, протеинурия, и опосредованный иммунным комплексом нефрит, и (2) положительные результаты ратификации цели TLR7 и/или TLR9 были опубликованы для обеих моделей заболеваний.
[0250] Основные выводы для ER-888840 в модели заболевания СКВ следующие (см. фигуры 6 и 7):
1) ER-888840 подавляло множественные аутоантительные специфичности в Пристановой модели. ER-888840 также дозозависимо значительно снижал экспрессию интерферон-регулируемого гена у Пристан-индуцированных больных животных, как это отражено в показателе интерферона.
[0251] Краткое описание результатов: Эти данные показывают сдерживающее действие описанных соединений на процессы, связанные с важными аспектами человеческой волчанки. Иммунные комплексы, содержащие нуклеиновые кислоты могут управлять продуцированием интерферона типа 1 посредством дендритных клеток, и «профиль интерферона», который отражает наличие интерферона и последующую экспрессию интерферон-регулируемых генов, связан с тяжестью заболевания. ER-888840 подавил повышенную экспрессию интерферон-управляемых генов в пристановой модели. ER-888840 ограничил продуцирование некоторых аутоантительных специфичностей. Полученные результаты свидетельствуют о том, что эти соединения имеют потенциал контролировать симптомы волчанки и прогрессирование у больных людей.
[0252] ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ:
[0253] Фармакология in vitro:
[0254] Клетки НЕК-293 (ATCC) разрабатывали для стабильной экспрессии фактора транскрипции NF-каппаB, индуцируемого репортер люциферазы E-селектина (ELAM-1), полученный из плазмиды pGL3 (Promega), содержащей пары оснований -2241bp по -254bp из промотора человеческого гена E-селектина (учетный № NM_000450). Эти клетки затем впоследствии разрабатывали для стабильной и индивидуальной экспрессии непроцессированной ОРС кДНК человеческих TLR4, TLR7 или TLR9. кДНК TLR4 человека (учетный № NM_138554) клонировали в экспрессионный вектор пкДНК 3.0 (Invitrogen). Трансфицированные клетки TLR4 также разрабатывали для экспрессии человеческого корецептора MD-2 [кДНК MD-2 (учетный № NM_015364) клонировали в вектор pEF-BOS] и дополняли 10 нМ растворимого CD14 (R&D Systems) в среде для оптимизации отвечаемости LPS. кДНК TLR9 человека (учетный № NM_017442) клонировали в вектор pBluescript II KS (Agilent). кДНК TLR7 человека (учетный № NM_016562) получали из OriGene. Клетки НЕК-293, стабильно экспрессирующие человеческие TLR8 (учетный № NM_138636) или мышиные TLR7 (учетный № NM_133211) приобретали у InvivoGen и затем стабильно трансфицировали с использованием плазмиды репортера pNiFty2(NF-каппаB)-люциферазы (InvivoGen). Каждый тип клеток высевали в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (DMEM), содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) при плотности 2,22×105 клеток/мл в 384-луночном планшете и инкубировали в течение 2 дней при 37°С, 5% CO2. Затем добавляли различные концентрации соединений антагонистов. Затем клетки инкубировали в течение еще 30 минут перед тем, как добавить соответствующий агонист TLR следующим образом (указаны конечные концентрации): липополисахарид (LPS; Sigma) в концентрации 10 нг/мл для TLR4, CL097 (InvivoGen) в концентрации 3 мкг/мл для человеческих TLR7 и TLR8 и мышиных TLR7, и CpG-2006-2A [последовательность: TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT (SEQ ID NO: 1) с фосфотиоатным остовом, синтезированный Sigma-Aldrich] в концентрации 0,6 мкM для TLR9. Затем клетки инкубировали в течение ночи, и активацию репортера NF-каппаB-зависимой люциферазы определяли количественно путем измерения люминесценции с реагентом SteadyGlo® (Promega) или Steadylite ™ (Perkin Elmer) в соответствии протоколом, предложенным производителем.
[0255] Анализ на основе клеток РВМС человека. Человеческие мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) были выделены из свежевзятой гепаринизированной (10 USP единиц/мл, Hospira, Lakeforest, штат Иллинойс) цельной крови здорового донора посредством градиента плотности (Histopaque® 1077, Sigma, Inc., Сент-Луис, штат Миссури). Вкратце, 25 мл крови разбавляли с помощью 15 мл ФСБ (без Ca2+, Mg2+) в 50 мл конической пробирке, и наслаивали на 12 мл Histopaque с использованием спинальной иглы. Пробирки центрифугировали в течение 45 минут при 1200 оборотах в минуту (350×g), и РВМС собирали из лейкоцитарной пленки. Затем клетки дважды промывали в ФСБ, и красные кровяные тельца лизировали посредством суспендирования в 5 мл раствора хлорида аммония (буфер для лизиса красных кровяных телец 1X, eBioscience) в течение 5 минут при комнатной температуре. После последней промывки в ФСБ, РВМС ресуспендировали при конечной концентрации 2×106/мл в среде RPMI-1640 с L-глутамином (Invitrogen) и дополненной 25 мМ HEPES (Mediatech, Inc, Манассас, штат Вирджиния), 10% фетальной телячьей сывороткой (HyClone, Logan, штат Юта), и пенициллин-стрептомицин-глютамином (Mediatech) и высевали при 100 мкл/лунка (2×105 клеток/лунка) в 96-луночных планшетах, обработанных тканевой культурой (Falcon).
[0256] Соединения антагонисты, солюбилизированные и серийно разведенные в 100% ДМСО, добавляли в трех повторениях к клеткам с получением конечной концентрации 0,1% ДМСО (об./об.). Гидроксихлорохин (Acros Organics), солюбилизированный и серийно разведенный в ФСБ, добавляли в трех повторениях к клеткам. РВМС инкубировали с соединениями антагонистами или HCQ в течение 30 минут при 37°С, 5% СО2 перед добавлением различных реагентов агонистов TLR в 100 мкл полной среды на лунку следующим образом (указаны конечные концентрации): R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Вустер, штат Массачусетс) в концентрации 1мкМ для TLR7 и TLR8, Pam3CSK4 (InvivoGen) в концентрации 50 нг/мл для TLR1/2, LPS (Sigma) в концентрации 10 нг/мл для TLR4 и CpG-2216 (InvivoGen) в концентрации 5 мкг/мл для TLR9. Чтобы получить агонист TLR7/8, который имитирует РНК-содержащие аутоантительные иммунные комплексы у пациентов с волчанкой, синтезировали 26-мернную РНК с последовательностью, полученной из «петли-на-стебле» IV человеческой U1 няРНК [(Последовательность: GGGGGACUGCGU-UCGCGCUUUCCC (SEQ ID NO: 2) с фосфотиоатным остовом] (Dharmacon, Inc., округ Лафейетт), которая, как было показано ранее, является сильным агонистом TLR7 и TLR8. Эту молекулу РНК разводили до 2,5 мкМ в бессывороточной среде RPMI и мышиное моноклональное антитело против человеческой одноцепочечной ДНК (MAB3034, Millipore, Inc., Биллерика, штат Массачусетс), которое также перекрестно реагирует с РНК, добавляли в разбавлении 1:25 или в концентрации 1 мкг/мл. Полученный в результате стимул «РНК-Ig» инкубировали при комнатной температуре в течение 15-30 минут перед добавлением к клеткам. РВМС инкубировали с различными агонистами TLR в течение 20 часов при 37°С, 5% СО2. Супернатанты клеточной культуры собирали, и оценивали уровни различных цитокинов человека, как указано стандартной методикой ИФА в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем (BD Biosciences, Inc., Сан-Диего, штат Калифорния). Результаты показаны в таблице 4.
Таблица 4 Сводные данные анализа РВМС для выбранных соединений |
|||
Номер соединения | Человеческие PBMC IC 50 (мкM) | Номер соединения | Человеческие PBMC IC 50 (мкM) |
ER-878921 | 0,090 | ER-888840 | 0,001 |
ER-895386 | 0,017 | ER-889591 | 0,042 |
ER-897998 | 0,002 | ER-896310 | 0,063 |
ER-897999 | 0,002 | ER-896464 | 0,006 |
ER-898334 | 0,008 | ER-897184 | 0,004 |
ER-898344 | 0,022 | ER-897272 | 0,006 |
ER-898345 | 0,017 | ER-897273 | 0,107 |
ER-898350 | 0,020 | ER-897274 | 0,007 |
ER-898360 | 0,011 | ER-897275 | 0,006 |
ER-898364 | 0,000 | ER-897275 | 0,006 |
ER-898365 | 0,016 | ER-897607 | 0,004 |
ER-899016 | 0,006 | ER-897608 | 0,005 |
ER-899072 | 0,008 | ER-897971 | 0,005 |
ER-899669 | 0,009 | ER-897972 | 0,017 |
ER-897973 | 0,011 | ER-899505 | 0,127 |
ER-897978 | 0,014 | ER-899506 | 0,009 |
ER-897979 | 0,001 | ER-899508 | 0,071 |
ER-897980 | 0,027 | ER-899541 | 0,015 |
ER-897987 | 0,012 | ER-899543 | 0,012 |
ER-897989 | 0,002 | ER-899544 | 0,005 |
ER-897990 | 0,003 | ER-899547 | 0,023 |
ER-897997 | 0,001 | ER-899548 | 0,030 |
ER-899350 | 0,067 | ER-899549 | 0,037 |
ER-899369 | 0,013 | ER-899550 | 0,031 |
ER-899504 | 0,081 | ER-899551 | 0,024 |
ER-899577 | 0,065 | ER-899552 | 0,104 |
ER-899672 | 0,003 |
[0257] Анализ на основе клеток селезенки мыши. Селезенки брали у самок мышей линии BALB/C (Jackson Labs, Бар Харбор, штат Мэн), подвергнутых эвтаназии с помощью СО2. Одноклеточную суспензию получают, пропуская селезенки через нейлоновый клеточный фильтр 40 мкм. Клетки дважды промывали с помощью 50 мл ФСБ (Mediatech, Inc., Манассас, штат Вирджиния) и красные кровяные тельца лизируют в 5 мл буфера для лизиса эритроцитов (eBioscience, Inc., Сан-Диего, штат Калифорния) в течение 5 минут при комнатной температуре. Клетки промывают еще два раза в ФСБ и, наконец, ресуспендируют в дополненной RPMI-1640 при 2,5×106 клеток/мл. Клетки высевают в количестве 100 мкл/лунку (2,5×105 клеток/лунку) в 96-луночных планшетах, обработанных тканевой культурой (Falcon). Серийные разведения соединений, солюбилизированных в 100% ДМСО, добавляют в трех повторениях к клеткам с получением конечной концентрации 0,1% ДМСО. Клетки инкубируют с соединением в течение 30 минут при 37°С, 5% CO2 перед добавлением 100 мкл/лунку R848 в концентрации 740 нМ (Resiquimod; GLSynthesis, Вустер, штат Массачусетс) в полной среде для получения конечной концентрации R848 370 нМ. Клетки инкубируют в течение 20 часов при 37°С, 5% СО2. Супернатанты культуры собирают, и оценивают уровни ИЛ-6 стандартной процедурой ИФА в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем (BD Biosciences, Inc., Сан-Диего, штат Калифорния).
[0258] Фармакология in vivo:
[0259] Короткий анализ in vivo (STIV). Шести-восьми недельным самкам мышей линии BALB/C (Jackson Labs, Бар Харбор, штат Мэн) вводили перорально через зонд дозу в объеме 200 мкл с соединениями антагонистами, объединенными с 0,5%-ном водным раствором метилцеллюлозы (Sigma, Сент-Луис, штат Миссури). В различные временные точки после этого мышам вводили подкожно в объеме 100 мкл 15 мкг R848 (Resiquimod; GLSynthesis, Вустер, штат Массачусетс), чтобы стимулировать TLR7. Плазму крови собирали пункцией сердца, и затем оценивали уровни ИЛ-6 через 1,5 часа после стимуляции TLR7 с помощью стандартной процедуры ИФА в соответствии с протоколом, рекомендованным производителем (R&D Systems).
[0260] Штаммы мышиной модели болезни волчанки. Самцы мышей BXSB-Yaa и самки мышей NZBWF1/J приобретали у Jackson Labs (Бар Харбор, штат Мэн), оба из которых проявляют спонтанное заболевание волчанкой. Самки мышей DBA/1 приобретали у Harlan Laboratories (Индианаполис, штат Индиана) и в указанных возрастах внутрибрюшинно вводили 0,5 мл пристана (2,6,10,14-тетраметилпентадекан; Sigma, Сент-Луис, штат Миссури), чтобы химически вызвать болезнь волчанку или 0,5 мл ФСБ, чтобы получить контрольных не заболевших мышей в соответствующей возрастной группе.
[0261] Оценка титров аутоантител методом ИФА. Титры анти-дцДНК, -sm/яРНП, -RiboP и -Гистонов оценивали с помощью стандартного подхода ИФА. Вкратце, 96-луночные планшеты ИФА EIA/RIA (Corning) покрывали 100 мкл разбавленного антигена в ФСБ в течение 90 минут при комнатной температуре следующим образом (указаны конечные концентрации): 10 Ед/мл комплекса Sm/яРНП (Immunovision), 10 мкг/мл дцДНК тимуса теленка (Sigma), 5 Ед/мл RiboP (Immunovision), и 5 мкг/мл гистона (Immunovision). Планшеты промывали ФСБ/0,05% Твин-20 (промывочный буфер) и блокировали в течение ночи с помощью ФСБ/1% BSA (блокирующий буфер) при 4°С. Планшеты промывали, образцы плазмы мышей, разведенные в блокирующем буфере (в диапазоне от 1:25-1:10000 в зависимости от модели и антигена), добавляли в лунки в объеме 100 мкл на лунку, и планшеты инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре. Планшеты затем промывали, 100 мкл анти-мышиного-IgG-HRPO (Southern Biotech), разведенного 1:50000 в ФСБ/1% BSA/0,05% Tween добавляли в каждую лунку, и планшеты инкубировали в течение 90 минут при комнатной температуре. Планшеты промывали, и 100 мкл смеси 1:1 компонентов субстрата из набора субстратов OptEIA ТМВ (BD Biosciences) добавляли в лунки. Планшеты инкубировали при комнатной температуре, и после достаточного развития окраски реакцию останавливали добавлением 100 мкл 0,18M раствора серной кислоты. Планшеты считывали с помощью спектрофотометрии при 450 нм.
[0262] Оценка протеинурии. Мочу собирали вручную от отдельных мышей или путем помещения 1-2 мышей в метаболическую клетку в течение 18 часов, и отношение альбумина/креатинина в моче (UACR) определяли для каждого животного в качестве косвенного показателя функции почек (UACR рассчитывается как отношение мг альбумина/г креатинина на дл мочи). Уровни альбумина в образцах мочи определяли, используя специфический сэндвич протокол ИФА с использованием набора антител против мышиного альбумина (Bethyl Labs), который включал покрывающее антитело и вторичное антитело с меткой конъюгата HRP для обнаружения. Уровни креатинина определяли с использованием коммерческого набора анализа креатинина (Cayman).
[0263] Гистологическая оценка нефрита. Почки брали у отдельных мышей, фиксировали в 10% формалине в течение 24 часов, заливали в парафин и окрашенные H&E срезы получали для гистологической оценки слепым методом. Признаки для оценки заболевания нефрита следующие: Степень 0 - нормальные пределы; Степень 1 - лентовидные утолщения капиллярных стенок; Степень 2 - повышенное содержание паренхиматозных клеток, сегментация, образование полулуния; Степень 3 - см. Оценку 2, повышенная тяжесть и степень (% пораженных гломерул) гломерулярных поражений; Степень 4 - склероз; тяжелое гломерулярное заболевание (нефункциональный орган).
[0264] Оценка экспрессии генов интерферона в цельной крови. Экспрессия ИФН-регулируемых генов в цельной крови измеряли кПЦР. Вкратце, мышей умерщвляли, собирали кровь через полую вену, и 100 мкл консервировали в пробирках, содержащих раствор для стабилизации РНК RNAlater (Амбион, Остин, штат Техас). Общую РНК выделяли с использованием набора RiboPure (Ambion) для выделения РНК из крови мышей. Концентрации РНК определяли с помощью спектрофотометра NanoDrop ND-1000 (Thermo Scientific, Уолтем, штат Массачусетс). Первую цепь кДНК синтезировали из 100 нг тотальной РНК с использованием SuperScript® VILO ™ Master Mix (Life Technologies, Гранд Айленд, Нью-Йорк). После обратной транскрипции, кДНК разводили водой без нуклеаз и смешивали с помощью TaqMan® Fast Advanced Master Mix (Applied Biosystems). Затем смесь наносили на специализированный картридж низкой плотности TaqMan® (TLDA) производства Applied Biosystems, и проводили кПЦР на быстрой системе ПЦР в реальном времени ABI 7900HT (Applied Biosystems). Исходные данные собирали с помощью RQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems) и анализировали с помощью программного обеспечения GeneData Analyst 2.2 (Genedata).
[0265] Панель TLDA содержит до 45 генов-мишеней, выбранных из нижеприведенной таблицы 5 и 3 конститутивных гена для нормализации. Конститутивный ген Hprt1 выбрали для нормализации на основании коэффициента вариации. Относительные величины были определены для генов-мишеней и использованы для расчета кратности изменения для каждой больной мыши относительно небольной контрольной группы, получавшей внутрибрюшинно только инъекции ФСБ. Стандартный t-тест Стьюдента проводили для определения тех целевых генов, количество которых было значительно увеличено между не заболевшей группой (обработанной с помощью ФСБ) и заболевшей группой, обработанной плацебо (обработанной пристаном), тем самым представляя набор генов, регулируемых заболеванием. «Показатель ИФН» впоследствии рассчитывали для каждой мыши в качестве средней кратности изменения всех регулируемых заболеванием генов, идентифицированных в t-тесте.
Таблица 5 | ||
Символ гена | Taqman ID | Название гена |
18S | Hs99999901_s1 | эукариотическая 18S рРНК |
Bst2 | Mm01609165_g1 | антиген 2 стромальных клеток костного мозга |
C1qa | Mm00432142_m1 | компонент комплемента 1, субкомпонент q, полипептид альфа |
C3 | Mm00437858_m1 | компонент комплемента 3 |
C3ar1 | Mm02620006_s1 | рецептор 1 компонента комплемента 3a |
Ccl2 | Mm00441243_g1 | хемокиновый (C-C мотив) лиганд 2 |
Ccl5 | Mm01302427_m1 | хемокиновый (C-C мотив) лиганд 5 |
Ccr2 | Mm00438270_m1 | хемокиновый (C-C мотив) рецептор 2 |
Cd274 | Mm00452054_m1 | антиген CD274 |
Cd300e | Mm00468131_m1 | антиген CD300e |
Cd38 | Mm01220906_m1 | антиген CD38 |
Cd40 | Mm00441891_m1 | антиген CD40 |
Cdkn2c | Mm00483243_m1 | Ингибитор 2C циклин-зависимой киназы (p18, ингибирует CDK4) |
Cmpk2 | Mm00469582_m1 | цитидин монофосфат (UMP-CMP) киназа 2 |
Cxcl10 | Mm00445235_m1 | хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 10 |
Cxcl11 | Mm00444662_m1 | хемокиновый (C-X-C мотив) лиганд 11 |
Ddx60 | Mm00460708_m1 | DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) бокс полипептид 60 |
Elane | Mm00469310_m1 | эластаза, нейтрофил-экспрессия |
Epsti1 | Mm00712734_m1 | эпителиальное стромальное взаимодействие 1 (грудь) |
Fcgr1 | Mm00438874_m1 | рецептор Fc, IgG, высокая афинность I |
Fpr1 | Mm00442803_s1 | формил-пептидный рецептор 1 |
Gapdh | Mm99999915_g1 | глицеральдегид-3-фосфат дегидрогеназа |
Herc6 | Mm01341950_m1 | домен hect и RLD 6 |
Hprt | Mm00446968_m1 | гипоксантин-гуанин фосфорибозилтрансфераза |
Ifi202b | Mm00839397_m1 | интерферон-активируемый ген 202B |
Ifi204 | Mm00492602_m1 | интерферон-активируемый ген 204 |
Ifi27l2a | Mm01329883_gH | интерферон, альфа-индуцируемый белок 27, подобный 2A |
Ifi35 | Mm00510329_m1 | интерферон-индуцированный белок 35 |
Ifi44 | Mm00505670_m1 | интерферон-индуцированный белок 44 |
Ifih1 | Mm00459183_m1 | индуцируемый интерфероном с доменом 1 хеликазы C |
Ifit1 | Mm00515153_m1 | интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 1 |
Ifit2 | Mm00492606_m1 | интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 2 |
Ifit3 | Mm01704846_s1 | интерферон-индуцированный белок с тетратрикопептидными повторами 3 |
Il3ra | Mm00434273_m1 | рецептор интерлейкин 3, альфа-цепь |
Il6 | Mm00446190_m1 | интерлейкин 6 |
Il6ra | Mm00439653_m1 | рецептор интерлейкин 6, альфа |
Irf5 | Mm00496477_m1 | регуляторный фактор интерферона 5 |
Irf7 | Mm00516788_m1 | регуляторный фактор интерферона 7 |
Isg15 | Mm01705338_s1 | убиквитин-подобный модификатор ISG15 |
Isg20 | Mm00469585_m1 | интерферон-стимулированный белок |
Lta | Mm00440228_gH | лимфотоксин A |
Ly6e | Mm01200460_g1 | комплекс лимфоцитарного антигена 6, локус E |
Mmp8 | Mm00439509_m1 | матрица металлопептидазы 8 |
Mmp9 | Mm00442991_m1 | матрица металлопептидазы 9 |
Mpo | Mm00447886_m1 | миелопероксидаза |
Ms4a6c | Mm00459296_m1 | трансмембранные 4-домены, подсемейство А, член 6C |
Mx1 | Mm00487796_m1 | белок устойчивости к миксовирусу (вирус гриппа) 1 |
Oas3 | Mm00460944_m1 | 2-5 олигоаденилат синтетаза 3 |
Oasl2 | Mm00496187_m1 | 2-5 олигоаденилат синтетаза-подобный 2 |
Ppia | Mm02342430_g1 | пептидилпролил изомераза A (циклоспорин A) |
Prf1 | Mm00812512_m1 | перфорин 1 (белок, образующий поры) |
Rsad2 | Mm00491265_m1 | радикальный S-аденозил-метиониновый домен, содержащий 2 |
Siglec1 | Mm00488332_m1 | сиаловая кислота, связывающая Ig-подобный лектин 1, сиалоадгезин |
Stat1 | Mm00439531_m1 | преобразователь сигнала и активатор транскрипции 1 |
Tlr7 | Mm00446590_m1 | Толл-подобный рецептор 7 |
Tlr9 | Mm00446193_m1 | Толл-подобный рецептор 9 |
Tnf | Mm00443258_m1 | фактор некроза опухоли |
Tnfsf10 | Mm01283606_m1 | фактор некроза опухоли (лиганд) надсемейство, член 10 |
Tnfsf13b | Mm00446347_m1 | фактор некроза опухоли (лиганд) надсемейство, член 13b |
Treml4 | Mm00553947_m1 | Запускающий рецептор, экспрессируемый на миелоидных клетках-подобных 4 |
Trex1 | Mm00810120_s1 | 3'-репарационная экзонуклеаза 1 |
Usp18 | Mm00449455_m1 | убиквитин-специфичная пептидаза 18 |
Xaf1 | Mm01248390_m1 | XIAP-ассоциированный фактор 1 |
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> ЭЙСАЙ Ар ЭНД Ди МЕНЕДЖМЕНТ КО., ЛТД.
Хоукинс, Линн
<120> СЕЛЕКТИВНО ЗАМЕЩЕННЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ХИНОЛИНА
<130> 0080171-000082
<160> 2
<170> Версия Патента 3.5
<210> 1
<211> 24
<212> ДНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая конструкция
<400> 1
tcgtcgttaa gtcgttaagt cgtt 24
<210> 2
<211> 24
<212> РНК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> синтетическая конструкция
<400> 2
gggggacugc guucgcgcuu uccc 24
Claims (172)
1. Соединение формулы (I):
в которой
R8 представляет собой -Н или метил;
R9 представляет собой -Н, метил или гидроксил;
R10 представляет собой метил, гидроксил или NR11R12; и
где R11 и R12 независимо выбирают, и где
R11 представляет собой -H, метил или -СН2-С(O)CH2CH3; и
R12 представляет собой -H, оксопирролидинил, диоксидотиопиранил, изопропилсульфонил, тетрагидропиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диметиламинэтансульфонил, аминоэтансульфонил, диметиламинопропансульфонил,
С1-С6-алкил, который является линейным, разветвленным или циклическим, необязательно замещен метокси, -F, ≡N, метил оксетанилом, оксо-, метил имидазолилом,
оксазолилом, необязательно замещенным метилом,
пиразолилом, необязательно замещенным метилом или цианo,
C(O)R13, где
R13 представляет собой
C1-C7-алкил, который является циклическим, разветвленным или линейным, необязательно замещен
NR13R14, где R13 и R14 независимо выбирают из метила и -Н;
метокси, гидроксилом, метилтио, этилтио, метилсульфонилом, оксо-, тиазолидинилом, пиридинилом, пиразолопиридинилом, метил амино, тиазолилом, -F, морфолинилом, метилизоксазолилом, метил оксетанилом, аминооксетанилом,
фенилом, необязательно замещенным гидроксилом, -C(O)NH2;
пятичленным циклоалкилом, насыщенным или ненасыщенным, в котором 1 или 2 атома углерода заменены атомами азота, где циклоамин или циклодиамин необязательно замещен гидроксилом или метилом;
или его фармацевтичеки приемлемая соль.
2. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:
(R)-5-(3-аминопиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-(диметиламино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
(R)-5-(5-амино-3,3-диметилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)ацетамида;
5-((3R,5S)-3-гидрокси-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-(метиламино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(диметиламино)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-метоксиацетамида;
2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)ацетамида;
5-((3R,5S)-3-((2-метоксиэтил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-((2-метоксиэтил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила 2-гидроксипропан-1,2,3-трикарбоксилата;
2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-метилпропанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метиламино)ацетамида;
5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбоксамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-гидроксиацетамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-3-метилбутанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-гидроксибензамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-гидроксибензамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метилтио)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(этилтио)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метилсульфонил)ацетамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропанамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропанамида;
1-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)циклопропанкарбоксамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-гидроксипропанамида;
(R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пирролидин-2-карбоксамида;
2-(азетидин-3-ил)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пирролидин-3-карбоксамида;
2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метилбутанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метилбутанамида;
5-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пентанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пентанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метоксипропанамида;
(2R,3S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-гидроксибутанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пиперидин-4-карбоксамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пиперидин-3-карбоксамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(пирролидин-3-ил)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пиперазин-2-карбоксамида;
(2S,4R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-гидроксипирролидин-2-карбоксамида;
(2S,3S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метилпентанамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-метилпентанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-метилпентанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3-диметилбутанамида;
2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3-диметилбутанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамида;
(S)-3-амино-N1-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)сукцинамида;
(S)-2-амино-N1-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)сукцинамида;
(R)-2-амино-N1-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)сукцинамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)тиазолидин-4-карбоксамида;
4-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)бензамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(пиперидин-4-ил)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-метилпиперидин-4-карбоксамида;
1-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-гидроксициклопентанкарбоксамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4,4-диметилпентанамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метиламино)гексанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пентандиамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(этилтио)пропанамида;
2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-(метилтио)бутанамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-фенилацетамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-фенилацетамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(1H-имидазол-5-ил)пропанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(пиперидин-2-ил)пропанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(пиперидин-3-ил)пропанамида;
1-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-гидроксициклогексанкарбоксамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-фенилпропанамида;
(2S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-(метилсульфинил)бутанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-3-ил)пропанамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1H-пиразоло[4,3-c]пиридин-3-карбоксамида;
2-(1-(аминометил)циклогексил)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)ацетамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(тиазол-4-ил)пропанамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метиламино)-3-фенилпропанамида;
(R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метиламино)-3-фенилпропанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(4-гидроксифенил)пропанамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-(метилсульфонил)бутанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)пропан-2-сульфонамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамида;
(S)-3-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-метилпентанамида;
(S)-3-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)бутанамида;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((2,2,2-трифторэтил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-((2,2-дифторэтил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)морфолин-2-карбоксамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(метиламино)пропанамида;
(R)-3-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-4-метилпентанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-5-метилизоксазол-3-карбоксамида;
(R)-3-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)бутанамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метил-2-(метиламино)бутанамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(1H-имидазол-5-ил)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(пиридин-2-ил)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(1H-пиразол-1-ил)ацетамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-карбоксамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)никотинамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-1-метил-1H-имидазол-5-карбоксамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-1-метил-1H-пиразол-5-карбоксамида;
(S)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамида;
(R)-2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3,3,3-трифторпропанамида;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((3,3,3-трифторпропил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-((цианометил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-метилоксетан-3-карбоксамида;
5-((3S,5R)-3-метил-5-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
(R)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)морфолин-3-карбоксамида;
(S)-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)морфолин-3-карбоксамида;
3-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)оксетан-3-карбоксамида;
5-((3R,5S)-3-(((3-аминооксетан-3-ил)метил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
этил 2-(((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)амино)ацетата;
диэтил 2,2'-(((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)азанедиил)диацетата;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-(этиламино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-(оксетан-3-иламино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-(((5-(трифторметил)пиридин-2-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((тетрагидрофуран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
2-(((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)амино)ацетамида;
2-(((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)амино)-N-метилацетамида;
2-(((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)амино)-N-этилацетамида;
2-(((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)амино)-N,N-диметилацетамида;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((оксазол-2-илметил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-(((1-метил-1H-имидазол-4-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-(((6-(трифторметил)пиридин-3-ил)метил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-(((1Н-пиразол-5-ил)метил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-(((1,4-диметил-1H-пиразол-3-ил)метил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-(((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((2-оксопирролидин-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((3-(метилсульфонил)пропил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-((2-цианоциклопентил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((1-(пиридин-2-ил)этил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-(((1S,4S)-4-гидроксициклогексил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-(((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((4-оксоциклогексил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3R,5S)-3-((1,1-диоксидотетрагидро-2Н-тиопиран-4-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
5-((3S,5R)-3-метил-5-((1-(6-метилпиридин-2-ил)этил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
2-амино-N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)этансульфонамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-2-(диметиламино)этансульфонамида;
N-((3R,5S)-1-(8-цианохинолин-5-ил)-5-метилпиперидин-3-ил)-3-(диметиламино)пропан-1-сульфонамида;
5-((3S,5R)-3-метил-5-(метил(оксетан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила ацетата; и
5-((5S)-3-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрила;
или его фармацевтичеки приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой 5-((3R,5S)-3-амино-5-метилпиперидин-1-ил)хинолин-8-карбонитрил.
4. Способ лечения системной красной волчанки или волчанки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в форме фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ антагонизации TLR7, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3.
7. Способ антагонизации TLR8, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3.
8. Фармацевтическая композиция, действующая в качестве антагониста или ингибитора для Толл-подобных рецепторов (TLR) 7 и/или 8, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
9. Способ лечения системной красной волчанки, кожной волчанки, психоневрологической волчанки или волчанки, включающий введение фармацевтически эффективного количества соединения или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-3.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанное соединение вводят в форме фармацевтически приемлемой соли.
11. Фармацевтически приемлемая соль соединения по любому из пп.1-3.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361890858P | 2013-10-14 | 2013-10-14 | |
US61/890,858 | 2013-10-14 | ||
PCT/US2014/060412 WO2015057655A1 (en) | 2013-10-14 | 2014-10-14 | Selectively substituted quinoline compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016118624A RU2016118624A (ru) | 2017-11-17 |
RU2016118624A3 RU2016118624A3 (ru) | 2018-04-25 |
RU2671496C2 true RU2671496C2 (ru) | 2018-11-01 |
Family
ID=51842880
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016118624A RU2671496C2 (ru) | 2013-10-14 | 2014-10-14 | Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9663486B2 (ru) |
EP (1) | EP3057948B1 (ru) |
JP (1) | JP6483666B2 (ru) |
KR (1) | KR102365952B1 (ru) |
CN (2) | CN105636945B (ru) |
AU (1) | AU2014334551B2 (ru) |
BR (1) | BR112016008378B1 (ru) |
CA (1) | CA2920791C (ru) |
ES (1) | ES2670550T3 (ru) |
IL (2) | IL243926B (ru) |
MX (1) | MX363708B (ru) |
RU (1) | RU2671496C2 (ru) |
WO (1) | WO2015057655A1 (ru) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SG10201604799TA (en) * | 2011-12-22 | 2016-07-28 | Merck Patent Gmbh | Novel heterocyclic carboxamides as modulators of kinase activity. |
BR112016008378B1 (pt) | 2013-10-14 | 2022-11-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos |
MY192489A (en) | 2013-10-14 | 2022-08-23 | Eisai R&D Man Co Ltd | Selectively substituted quinoline compounds |
DK3889145T3 (da) * | 2015-12-17 | 2024-03-18 | Merck Patent Gmbh | 8-cyano-5-piperidino-quinoliner som TLR7/8-antagonister og anvendelser deraf til behandling af immunsygdomme |
EP4198031A1 (en) * | 2016-08-08 | 2023-06-21 | Merck Patent GmbH | Tlr7/8 antagonists and uses thereof |
WO2018047081A1 (en) | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of endosomal toll-like receptors |
KR102305215B1 (ko) | 2016-10-14 | 2021-09-28 | 프리시젼 바이오사이언시스 인코포레이티드 | B형 간염 바이러스 게놈 내의 인식 서열에 대해 특이적인 조작된 메가뉴클레아제 |
CN110944990B (zh) | 2017-07-18 | 2024-06-18 | 默克专利股份公司 | Tlr7/8拮抗剂及其用途 |
JP2021506862A (ja) * | 2017-12-19 | 2021-02-22 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | Tlr7/8アンタゴニストおよびそれらの使用 |
US11203610B2 (en) | 2017-12-20 | 2021-12-21 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2′3′ cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
JP7037667B2 (ja) | 2017-12-20 | 2022-03-16 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | Stingアダプタータンパク質を活性化するホスホン酸結合を有する3’3’環状ジヌクレオチド |
JP2021507889A (ja) * | 2017-12-22 | 2021-02-25 | ノバルティス アーゲー | ピラゾロピペリジン誘導体の新規な使用 |
JP7328977B2 (ja) | 2018-02-12 | 2023-08-17 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体 |
KR102526964B1 (ko) | 2018-02-26 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 복제 억제제로서의 치환된 피롤리진 화합물 |
WO2019195181A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
TWI833744B (zh) | 2018-04-06 | 2024-03-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 3'3'-環二核苷酸 |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
US11142750B2 (en) | 2018-04-12 | 2021-10-12 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome |
WO2019211799A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide |
EP3807270B1 (en) | 2018-06-12 | 2023-09-13 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel heteroaryl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease |
WO2019238629A1 (en) * | 2018-06-13 | 2019-12-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyridinyl heterocyclyl compounds for the treatment of autoimmune disease |
JPWO2020017569A1 (ja) * | 2018-07-17 | 2021-12-02 | 日本ケミファ株式会社 | T型カルシウムチャネル阻害剤 |
WO2020020800A1 (en) * | 2018-07-23 | 2020-01-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel piperazine compounds for the treatment of autoimmune disease |
CA3108099A1 (en) * | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Merck Patent Gmbh | Tlr7/8 antagonists and uses thereof |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
EP3847169A1 (en) | 2018-09-04 | 2021-07-14 | F. Hoffmann-La Roche AG | Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases |
EP3847170B1 (en) * | 2018-09-06 | 2022-06-22 | F. Hoffmann-La Roche AG | Novel cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease |
JP7367004B2 (ja) * | 2018-09-06 | 2023-10-23 | エフ. ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 自己免疫疾患の処置のための新規のピラゾロビリジン化合物 |
CN112673003A (zh) * | 2018-09-07 | 2021-04-16 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗自身免疫性疾病的新型吡咯烷胺化合物 |
LT3873903T (lt) | 2018-10-31 | 2024-05-10 | Gilead Sciences, Inc. | Pakeistieji 6-azabenzimidazolo junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai |
US11071730B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-07-27 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
US11008303B2 (en) | 2019-01-30 | 2021-05-18 | Insilico Medicine Ip Limited | TLR 9 inhibitors |
US11807622B2 (en) | 2019-01-30 | 2023-11-07 | Insilico Medicine Ip Limited | TLR 9 inhibitors |
US10689360B1 (en) * | 2019-01-30 | 2020-06-23 | Insilico Medicine Ip Limited | TLR inhibitors |
US11766447B2 (en) | 2019-03-07 | 2023-09-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3′3′-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
WO2020178769A1 (en) | 2019-03-07 | 2020-09-10 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
AU2020231115A1 (en) | 2019-03-07 | 2021-08-26 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
CA3135344A1 (en) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Use of t-type calcium channel blocker for treating pruritus |
JP2022081710A (ja) * | 2019-03-29 | 2022-06-01 | ユーティアイ リミテッド パートナーシップ | 関節リウマチを治療するためのt型カルシウムチャネル阻害剤の使用 |
TWI751516B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
US20220363665A1 (en) | 2019-09-10 | 2022-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Quinoline compounds for the treatment of autoimmune disease |
JP2022547729A (ja) | 2019-09-16 | 2022-11-15 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 自己免疫疾患を治療するためのピペリジニルアミン化合物 |
IL291590B2 (en) * | 2019-09-23 | 2023-11-01 | Accutar Biotechnology Inc | Novel modified quinoline-8-carbonitrile compounds with androgen receptor unblocking activity and their uses |
KR20220074917A (ko) | 2019-09-30 | 2022-06-03 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | Hbv 백신 및 hbv를 치료하는 방법 |
CN114728959A (zh) * | 2019-11-12 | 2022-07-08 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗自身免疫性疾病的氢吡嗪并[1,2-b]异喹啉化合物 |
US20230022297A1 (en) * | 2019-12-03 | 2023-01-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | HYDROPYRIDO[1,2-a]PYRAZINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE |
WO2021113765A1 (en) | 2019-12-06 | 2021-06-10 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
JP2023518433A (ja) | 2020-03-20 | 2023-05-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | 4’-c-置換-2-ハロ-2’-デオキシアデノシンヌクレオシドのプロドラッグ並びにその製造法及び使用法 |
CN112649540B9 (zh) * | 2021-01-11 | 2022-02-18 | 中国科学院西北生态环境资源研究院 | 一种类异戊二烯烷烃中姥鲛烷非对映异构体快速分离方法 |
CN115109032B (zh) * | 2021-03-18 | 2023-09-05 | 成都百裕制药股份有限公司 | 喹啉衍生物及其在医药上的应用 |
TW202302598A (zh) | 2021-04-16 | 2023-01-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 噻吩并吡咯化合物 |
EP4337223A1 (en) | 2021-05-13 | 2024-03-20 | Gilead Sciences, Inc. | Combination of a tlr8 modulating compound and anti-hbv sirna therapeutics |
CA3222277A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
KR20240005901A (ko) | 2021-06-23 | 2024-01-12 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 디아실글리세롤 키나제 조절 화합물 |
CA3222439A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
EP4359389A1 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-01 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005183B1 (ru) * | 1999-09-17 | 2004-12-30 | Авентис Фарма С.А. | Производные хинолилпропилпиперидина, их получение и содержащие их композиции |
Family Cites Families (165)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO156828C (no) | 1980-11-10 | 1987-12-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Analogifremgangsm te for fremstilling av antibakterielt virksomme benzoheterocykliske forbindelser. |
IL62783A (en) | 1981-05-04 | 1987-01-30 | Usv Pharma Corp | Antihypertensive 1,4-thiazine,1,4-thiazepine and 1,4-thiazocine compounds,method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
JPS5890511A (ja) | 1981-11-25 | 1983-05-30 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 抗菌剤 |
US5358949A (en) | 1986-03-05 | 1994-10-25 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
JPS6354363A (ja) | 1986-08-26 | 1988-03-08 | Ss Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
AU639529B2 (en) | 1987-03-04 | 1993-07-29 | Higuchi, Yoshinari | Carbostyril derivatives and salts thereof and anti-arrhythmic agents containing the carbostyril derivatives |
JPH01156960A (ja) * | 1987-09-24 | 1989-06-20 | Ss Pharmaceut Co Ltd | キノリン誘導体 |
US4933447A (en) * | 1987-09-24 | 1990-06-12 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
JPH08295690A (ja) | 1995-04-26 | 1996-11-12 | Tokuyama Corp | クロメン化合物 |
WO1998016497A1 (fr) | 1996-10-11 | 1998-04-23 | Kowa Co., Ltd. | Nouveaux composes de diamide et medicaments les contenant |
DE19643048A1 (de) | 1996-10-18 | 1998-04-23 | Daimler Benz Ag | Verbindungen und deren Verwendung sowie Verfahren zur Herstellung von flüssigkristallinen Polymeren daraus |
GB9712761D0 (en) | 1997-06-17 | 1997-08-20 | Chiroscience Ltd | Quinolines and their therapeutic use |
US6933272B1 (en) | 1998-09-22 | 2005-08-23 | Erik Helmerhorst | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
BR0010126A (pt) | 1999-04-28 | 2002-02-26 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de ácido tri-arìlico como ligandos receptores de ppar |
ATE368037T1 (de) | 1999-04-28 | 2007-08-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Di-aryl-säurederivate als ppar rezeptor liganden |
DE19936437A1 (de) | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Aventis Cropscience Gmbh | Kombinationen aus Herbiziden und Safenern |
US6710205B2 (en) | 2000-02-22 | 2004-03-23 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzoic acid derivatives, processes for producing the same and drugs containing the same as the active ingredient |
AU2001250850A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
MXPA02009020A (es) | 2000-03-17 | 2003-02-12 | Du Pont Pharm Co | Derivados de beta-aminoacidos ciclicos como inhibidores de las metaloproteasas de matriz y factor de necrosis de tumor alfa. |
AU2001280187A1 (en) | 2000-08-28 | 2002-03-13 | Toray Industries, Inc. | Cyclic amine derivatives |
US20030028018A1 (en) | 2000-09-11 | 2003-02-06 | Chiron Coporation | Quinolinone derivatives |
ATE309996T1 (de) | 2000-09-11 | 2005-12-15 | Chiron Corp | Chinolinonderivate als tyrosin-kinase inhibitoren |
EP1217000A1 (en) | 2000-12-23 | 2002-06-26 | Aventis Pharma Deutschland GmbH | Inhibitors of factor Xa and factor VIIa |
US20040116450A1 (en) | 2001-03-19 | 2004-06-17 | Tatsuya Oyama | Antipruritics |
US20030055263A1 (en) | 2001-07-11 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Carboxylic acid derivatives, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their production |
US6897220B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-24 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
US7868204B2 (en) | 2001-09-14 | 2011-01-11 | Methylgene Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
EP1429765A2 (en) | 2001-09-14 | 2004-06-23 | Methylgene, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
DE10222166A1 (de) | 2002-05-20 | 2003-12-11 | Fraunhofer Ges Forschung | Chirale Verbindungen und deren Verwendung |
DE10229070A1 (de) | 2002-06-28 | 2004-01-15 | Merck Patent Gmbh | Phenylderivate 5 |
ATE404537T1 (de) | 2002-08-13 | 2008-08-15 | Shionogi & Co | Heterocyclische verbindungen mit hiv-integrase- hemmender wirkung |
US7825132B2 (en) | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
US20050256157A1 (en) | 2002-08-23 | 2005-11-17 | Chiron Corporation | Combination therapy with CHK1 inhibitors |
EP1539754A4 (en) | 2002-08-23 | 2009-02-25 | Novartis Vaccines & Diagnostic | BENZIMIDAZOLE QUINOLINONES AND USES THEREOF |
WO2004033632A2 (en) | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hydantoin derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme (tace) |
EP1558581A4 (en) | 2002-10-07 | 2007-07-25 | Bristol Myers Squibb Co | DERIVATIVES OF TRIAZOLONE AND TRIAZOLETHIONE |
US20040072802A1 (en) | 2002-10-09 | 2004-04-15 | Jingwu Duan | Beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and TNF-alpha |
GB2396154B (en) | 2002-10-15 | 2007-02-28 | Merck Patent Gmbh | 4,5-Dicyanoimidazole derivatives and their use in liquid crystal media and liquid crystal devices |
EP1594842A1 (en) | 2003-02-22 | 2005-11-16 | MERCK PATENT GmbH | Cyanopyridone derivatives as liquid crystals |
EP1608373A4 (en) | 2003-03-19 | 2010-09-29 | Exelixis Inc | TIE-2 MODULATORS AND USE METHOD |
EP1610793A2 (en) | 2003-03-25 | 2006-01-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
WO2004087835A1 (en) | 2003-04-01 | 2004-10-14 | Merck Patent Gmbh | Chiral polymerizable compounds |
JP2007524615A (ja) | 2003-06-20 | 2007-08-30 | コーリー ファーマシューティカル ゲーエムベーハー | 低分子トール様レセプター(tlr)アンタゴニスト |
ZA200510028B (en) * | 2003-06-20 | 2007-03-28 | Coley Pharm Gmbh | Small molicule toll-like receptor (TLR) antagonists |
WO2005028488A1 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Quatrx Pharmaceuticals Co. | Heteroaryl phosphinyl and thiophosphinyl compounds for regulation of glucose, triglycerides, and ldl/hdl levels |
US7211671B2 (en) | 2003-10-01 | 2007-05-01 | Bristol Myers Squibb Company | Substituted 1,3-dihydro-imidazol-2-one and 1,3-dihydro-imidazol-2-thione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE) |
JP2005132834A (ja) | 2003-10-09 | 2005-05-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | キノリン誘導体 |
GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
EP1692085A4 (en) | 2003-11-07 | 2010-10-13 | Novartis Vaccines & Diagnostic | INHIBITION OF FGFR3 AND TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
KR101104100B1 (ko) | 2003-11-19 | 2012-01-12 | 제이엔씨 석유 화학 주식회사 | 광 중합성 액정 조성물, 그의 중합체 또는 중합체 조성물및 광학보상 소자 |
BRPI0506881A (pt) | 2004-02-04 | 2007-06-26 | Neurosearch As | derivado de arila diazabicìclica, composição farmacêutica, uso de um derivado de arila diazabicìclica, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença ou distúrbio ou condição de um corpo de animal vivo |
EP1720860A1 (en) | 2004-02-18 | 2006-11-15 | AstraZeneca AB | Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
CN1960731B (zh) | 2004-02-20 | 2011-12-07 | 诺华疫苗和诊断公司 | 调节炎性和转移过程的方法 |
US8404747B2 (en) | 2004-03-05 | 2013-03-26 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides |
WO2005108370A1 (ja) | 2004-04-16 | 2005-11-17 | Ajinomoto Co., Inc. | ベンゼン化合物 |
ZA200610270B (en) | 2004-05-17 | 2008-06-25 | Acadia Pharm Inc | Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same |
US20070004679A1 (en) | 2004-05-17 | 2007-01-04 | Nathalie Schlienger | Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same |
EP1751150A2 (en) | 2004-05-19 | 2007-02-14 | Neurosearch A/S | Novel azabicyclic aryl derivatives |
GB0418046D0 (en) | 2004-08-12 | 2004-09-15 | Prosidion Ltd | Eantioselective process |
DE102004039789A1 (de) | 2004-08-16 | 2006-03-02 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Arylsubstituierte polycyclische Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
GB0510143D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
AR051802A1 (es) | 2004-12-21 | 2007-02-07 | Astrazeneca Ab | Heterociclos antagonistas de mchr1 |
WO2006071875A1 (en) | 2004-12-29 | 2006-07-06 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as chemokine receptor antagonists |
US7317024B2 (en) | 2005-01-13 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Co. | Heterocyclic modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
WO2006110276A2 (en) | 2005-04-08 | 2006-10-19 | Cropsolution, Inc. | Acylated thiosemicarbazides as herbicides |
GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
JP2007045752A (ja) | 2005-08-10 | 2007-02-22 | Takeda Chem Ind Ltd | 5員芳香族複素環誘導体、その製造法および用途 |
JP2007131765A (ja) | 2005-11-11 | 2007-05-31 | Fujifilm Corp | 液晶性組成物 |
WO2007076034A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
US20070254894A1 (en) | 2006-01-10 | 2007-11-01 | Kane John L Jr | Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation |
BRPI0707223A2 (pt) | 2006-01-27 | 2011-04-26 | Pfizer Prod Inc | compostos de derivados de aminoftalazina |
US7989458B2 (en) | 2006-07-14 | 2011-08-02 | Novartis Ag | Pyrimidine derivatives as alk-5 inhibitors |
WO2008021781A1 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-21 | Incyte Corporation | Triazolotriazines as kinase inhibitors |
EP1900731A1 (de) | 2006-09-07 | 2008-03-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | N-(1-Phthalazin-1-yl-piperidin-4-yl)-amide als EP2-Rezeptor Modulatoren |
US7902363B2 (en) | 2006-11-17 | 2011-03-08 | Polyera Corporation | Diimide-based semiconductor materials and methods of preparing and using the same |
DE102007015169A1 (de) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Universität des Saarlandes Campus Saarbrücken | 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-Typ1-Inhibitoren zur Behandlung hormonabhängiger Erkrankungen |
AU2008236670B2 (en) | 2007-04-05 | 2011-12-01 | Amgen Inc. | Aurora kinase modulators and method of use |
US8173639B2 (en) | 2007-04-26 | 2012-05-08 | H. Lundbeck A/S | Isoquinolinone derivatives as NK3 antagonists |
WO2008131779A1 (en) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | H. Lundbeck A/S | Isoquinolinone derivatives as nk3 antagonists |
US8557823B2 (en) | 2007-06-18 | 2013-10-15 | Advanced Cancer Therapeutics, Llc | Family of PFKFB3 inhibitors with anti-neoplastic activities |
JP2010531304A (ja) | 2007-06-18 | 2010-09-24 | ユニバーシティ オブ ルイビル リサーチ ファウンデーション、インコーポレイテッド | 抗悪性腫瘍活性を有するpfkfb3阻害物質ファミリー |
WO2008156715A1 (en) | 2007-06-20 | 2008-12-24 | Merck & Co., Inc. | Cetp inhibitors derived from benzoxazole arylamides |
US8436028B2 (en) | 2007-06-20 | 2013-05-07 | Merck Sharp & Dohme Corp | CETP inhibitors derived from benzoxazole arylamides |
JP5057056B2 (ja) | 2007-08-03 | 2012-10-24 | Jsr株式会社 | 液晶配向剤、液晶配向膜の製造方法、ポリアミック酸およびポリイミドならびにジアミン化合物 |
JP2009108152A (ja) | 2007-10-29 | 2009-05-21 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 重合性化合物および光学フィルム |
MX2010004876A (es) | 2007-10-29 | 2010-07-28 | Schering Corp | Derivados de diamido tiazol como inhibidores de la proteina cinasa. |
CN101440062B (zh) | 2007-11-23 | 2011-09-28 | 齐齐哈尔大学 | N-酰基-8-氨基喹啉衍生物的合成及其作为荧光分子探针的应用 |
JP2009149754A (ja) | 2007-12-20 | 2009-07-09 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 重合性化合物および該重合性化合物を重合してなる光学フィルム |
CN101959864A (zh) | 2008-03-07 | 2011-01-26 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 2-氨基喹啉衍生物 |
JP5219583B2 (ja) | 2008-03-31 | 2013-06-26 | 住友化学株式会社 | 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置 |
US8980877B2 (en) | 2008-04-15 | 2015-03-17 | Dac S.R.L. | Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors |
WO2009137081A2 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Massachusetts Institute Of Technology | Small molecule inhibitors of plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase |
WO2009139438A1 (ja) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | 田辺三菱製薬株式会社 | 光学活性カルボン酸の製造方法 |
AU2009257748A1 (en) | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazole derivatives useful as inhibitors of FAAH |
CA2727242A1 (en) | 2008-06-11 | 2009-12-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrazole derivatives useful as inhibitors of faah |
US20110144107A1 (en) | 2008-06-11 | 2011-06-16 | Irm Llc | Compounds and compositions useful for the treatment of malaria |
TR201903981T4 (tr) | 2008-06-16 | 2019-04-22 | Univ Ohio State Res Found | Kanser tedavisi için bileşikler. |
US8822513B2 (en) | 2010-03-01 | 2014-09-02 | Gtx, Inc. | Compounds for treatment of cancer |
WO2010009014A2 (en) | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Taigen Biotechnology Co., Ltd. | Antibiotic drug |
WO2010010187A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Galapagos Nv | Novel compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
CN102123987A (zh) | 2008-07-28 | 2011-07-13 | 吉里德科学公司 | 亚环烷基和亚杂环烷基组蛋白脱乙酰酶抑制剂化合物 |
MX2011001313A (es) | 2008-08-04 | 2011-03-04 | Merck Sharp & Dohme | Derivados de oxazol utiles como inhibidores de la amida hidrolasa de acidos grasos. |
UY32045A (es) | 2008-08-12 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto amida |
JP5443720B2 (ja) | 2008-09-05 | 2014-03-19 | 住友化学株式会社 | 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置 |
JP2010066630A (ja) | 2008-09-12 | 2010-03-25 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 光学フィルムの製造方法及び光学フィルム |
WO2010048149A2 (en) | 2008-10-20 | 2010-04-29 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
TW201022266A (en) | 2008-10-23 | 2010-06-16 | Boehringer Ingelheim Int | Urea derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use |
US8987242B2 (en) | 2008-12-05 | 2015-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Morpholinone compounds as factor IXA inhibitors |
US8642582B2 (en) | 2008-12-05 | 2014-02-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors |
US8541424B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-09-24 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
JP2012513410A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | アボット・ラボラトリーズ | 抗ウイルス化合物 |
CN101759683B (zh) | 2008-12-25 | 2011-12-28 | 哈尔滨誉衡药业股份有限公司 | 二氢化茚酰胺化合物制备方法、包含其的药物组合物、及其作为蛋白激酶抑制剂的应用 |
WO2010096371A2 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocyclic compounds which modulate the cb2 receptor |
JP5899607B2 (ja) | 2009-03-16 | 2016-04-06 | 住友化学株式会社 | 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法 |
TWI482769B (zh) | 2009-03-16 | 2015-05-01 | Sumitomo Chemical Co | 化合物、光學膜片及光學膜片之製造方法 |
JP2011008205A (ja) | 2009-05-27 | 2011-01-13 | Fujifilm Corp | 二軸性光学異方性膜を作製するための組成物 |
JP2011006360A (ja) | 2009-06-26 | 2011-01-13 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法 |
GB0912777D0 (en) | 2009-07-22 | 2009-08-26 | Eisai London Res Lab Ltd | Fused aminodihydropyrimidone derivatives |
US20110021531A1 (en) | 2009-07-27 | 2011-01-27 | Chobanian Harry | Oxazole derivatives useful as inhibitors of faah |
US9212177B2 (en) | 2009-08-05 | 2015-12-15 | Versitech Limited | Antiviral compounds and methods of making and using thereof |
WO2011017142A1 (en) | 2009-08-06 | 2011-02-10 | Merck Patent Gmbh | Novel bicyclic urea compounds |
JP2011042606A (ja) | 2009-08-20 | 2011-03-03 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法 |
EP2470183B1 (en) | 2009-08-26 | 2015-09-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors |
AU2010286933A1 (en) | 2009-08-31 | 2012-03-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Morpholinone compounds as factor IXa inhibitors |
TW201609747A (zh) | 2009-09-09 | 2016-03-16 | 阿維拉製藥公司 | Pi3激酶抑制劑及其用途 |
CN102498111A (zh) | 2009-09-10 | 2012-06-13 | 诺瓦提斯公司 | 作为Bcl-2家族蛋白抑制剂用于癌症的治疗的磺酰胺化合物 |
WO2011068138A1 (ja) | 2009-12-01 | 2011-06-09 | 住友化学株式会社 | シクロアルカンジカルボン酸モノエステルの製造方法 |
RU2554087C2 (ru) | 2009-12-18 | 2015-06-27 | Айденикс Фармасьютикалз, Инк. | 5,5-конденсированные ариленовые или гетероариленовые ингибиторы вируса гепатита с |
US8981084B2 (en) | 2010-01-13 | 2015-03-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Oxadiazole HDAC inhibitors |
AU2011205283B2 (en) | 2010-01-13 | 2014-07-10 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and methods |
RU2012136624A (ru) | 2010-01-28 | 2014-03-10 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Фармацевтические композиции для лечения боли и других показаний |
CN102892288B (zh) | 2010-02-11 | 2016-02-24 | 范德比尔特大学 | 作为亲代谢性谷氨酸受体4(mGLuR4)变构增效剂的吡唑并吡啶化合物、吡唑并吡嗪化合物、吡唑并吡嘧啶化合物、吡唑并噻吩化合物和吡唑并噻唑化合物,组合物,以及其治疗神经学上的功能失调的方法 |
JP5879273B2 (ja) | 2010-03-01 | 2016-03-08 | ジーティーエックス・インコーポレイテッド | 癌を処置するための化合物 |
EP2552905B1 (en) | 2010-03-26 | 2016-10-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | B-Raf kinase inhibitors |
WO2011117382A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridyltriazoles |
WO2011133871A2 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | 5'-end derivatives |
CA2794724A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazole derivatives useful as modulators of faah |
JP2013525368A (ja) | 2010-04-23 | 2013-06-20 | キネタ・インコーポレイテツド | 抗ウイルス性化合物 |
JP2013525367A (ja) | 2010-04-23 | 2013-06-20 | キネタ・インコーポレイテツド | 抗ウイルス性化合物 |
US20120149715A1 (en) | 2010-05-28 | 2012-06-14 | Yi Tsun Richard Kao | Compounds and methods for the treatment of viral infections |
JP5652011B2 (ja) | 2010-06-10 | 2015-01-14 | 住友化学株式会社 | 光学フィルム |
WO2012009194A1 (en) | 2010-07-12 | 2012-01-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
WO2012016133A2 (en) | 2010-07-29 | 2012-02-02 | President And Fellows Of Harvard College | Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers |
EP2609092B1 (en) | 2010-08-26 | 2015-04-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Oxadiazole inhibitors of leukotriene production |
KR101513234B1 (ko) | 2010-09-10 | 2015-04-17 | 주식회사 녹십자 | Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
EP2630136A1 (en) | 2010-10-21 | 2013-08-28 | Universität des Saarlandes | Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases |
US9273028B2 (en) | 2010-10-29 | 2016-03-01 | Biogen Ma Inc. | Heterocyclic tyrosine kinase inhibitors |
US8710055B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
WO2012084219A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-06-28 | Solvay Sa | Preparation of a fac-isomer for a tris homoleptic metal complex |
US20120214803A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Vifor (International) Ag | Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists |
MX347982B (es) | 2011-03-14 | 2017-05-22 | Vertex Pharma | Morfolina-piperidina espirociclica-amidas como moduladores de canales ionicos. |
CN102675289B (zh) | 2011-03-18 | 2014-11-05 | 浙江大德药业集团有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的n-苯基苯甲酰胺衍生物 |
WO2012128582A2 (en) | 2011-03-23 | 2012-09-27 | Hyundai Pharm Co., Ltd. | A COMPOUND FOR INHIBITING HUMAN 11-β-HYDROXY STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME |
US20120252721A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating drug-resistant hepatitis c virus infection with a 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitor |
US9199962B2 (en) | 2011-07-07 | 2015-12-01 | Merck Patent Gmbh | Substituted azaheterocycles for the treatment of cancer |
WO2013009827A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
WO2013009830A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
WO2013009810A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Tempero Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment |
EP2758375A1 (en) | 2011-09-23 | 2014-07-30 | Advinus Therapeutics Limited | Amide compounds, compositions and applications thereof |
US8841337B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
WO2013071093A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazine compounds useful as inhibitors of atr kinase |
US8846917B2 (en) | 2011-11-09 | 2014-09-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of ATR kinase |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
MY192489A (en) | 2013-10-14 | 2022-08-23 | Eisai R&D Man Co Ltd | Selectively substituted quinoline compounds |
BR112016008378B1 (pt) | 2013-10-14 | 2022-11-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Compostos de quinolina seletivamente substituídos ou sal dos mesmos, e composição farmacêutica contendo os ditos compostos |
-
2014
- 2014-10-14 BR BR112016008378-4A patent/BR112016008378B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-14 KR KR1020167009292A patent/KR102365952B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-14 CN CN201480056216.8A patent/CN105636945B/zh active Active
- 2014-10-14 WO PCT/US2014/060412 patent/WO2015057655A1/en active Application Filing
- 2014-10-14 ES ES14790936.0T patent/ES2670550T3/es active Active
- 2014-10-14 CA CA2920791A patent/CA2920791C/en active Active
- 2014-10-14 EP EP14790936.0A patent/EP3057948B1/en active Active
- 2014-10-14 AU AU2014334551A patent/AU2014334551B2/en active Active
- 2014-10-14 US US14/908,164 patent/US9663486B2/en active Active
- 2014-10-14 CN CN201710963307.5A patent/CN107935988A/zh active Pending
- 2014-10-14 JP JP2016516866A patent/JP6483666B2/ja active Active
- 2014-10-14 RU RU2016118624A patent/RU2671496C2/ru active
- 2014-10-14 MX MX2016004629A patent/MX363708B/es unknown
-
2016
- 2016-02-03 IL IL243926A patent/IL243926B/en active IP Right Grant
-
2019
- 2019-06-02 IL IL267031A patent/IL267031B/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005183B1 (ru) * | 1999-09-17 | 2004-12-30 | Авентис Фарма С.А. | Производные хинолилпропилпиперидина, их получение и содержащие их композиции |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Wang T. et al: "Palladium-catalyzed microwave-assisted amination of 1-bromonaphthalenes and 5- and 8-bromoquinolines", Organic Letters, 1.01.2003, 5(6), стр. 897-900. Costedoat-Chalumeau N. et al: "Why all systemic lupus erythematosus patients should be given hydroxychloroquine treatment?", Joint Bone Spine, 77(1), 2010, стр.4-5. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105636945A (zh) | 2016-06-01 |
KR20160068775A (ko) | 2016-06-15 |
IL243926B (en) | 2019-06-30 |
JP6483666B2 (ja) | 2019-03-13 |
MX2016004629A (es) | 2016-08-01 |
IL243926A0 (en) | 2016-04-21 |
AU2014334551A1 (en) | 2016-02-25 |
JP2016539079A (ja) | 2016-12-15 |
IL267031B (en) | 2021-05-31 |
US9663486B2 (en) | 2017-05-30 |
EP3057948A1 (en) | 2016-08-24 |
CA2920791A1 (en) | 2015-04-23 |
RU2016118624A (ru) | 2017-11-17 |
IL267031A (en) | 2019-07-31 |
AU2014334551B2 (en) | 2018-05-10 |
CN105636945B (zh) | 2017-11-17 |
US20160176841A1 (en) | 2016-06-23 |
BR112016008378A2 (ru) | 2017-10-03 |
KR102365952B1 (ko) | 2022-02-22 |
CA2920791C (en) | 2021-11-16 |
RU2016118624A3 (ru) | 2018-04-25 |
BR112016008378B1 (pt) | 2022-11-08 |
CN107935988A (zh) | 2018-04-20 |
WO2015057655A1 (en) | 2015-04-23 |
ES2670550T3 (es) | 2018-05-30 |
MX363708B (es) | 2019-03-29 |
EP3057948B1 (en) | 2018-03-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2671496C2 (ru) | Производные 5-пиперидин-8-цианохинолина | |
US10087174B2 (en) | Selectively substituted quinoline compounds | |
US11130758B2 (en) | Tetrahydropyrazolopyrimidine compounds | |
EA032443B1 (ru) | Тетрагидропиридопиразины в качестве модуляторов gpr6 | |
CA2823935A1 (en) | Novel sulfamide piperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof | |
RU2712269C2 (ru) | Пирроло[2,3-d]пиримидиновое соединение или его соль |