JP2016539079A - 選択的に置換されたキノリン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示の分野
本開示の実施形態は、選択的に置換されたキノリン化合物、および活性成分として本化合物を1種以上含む医薬品に関する。本開示の実施形態は、特に、Toll様受容体(TLR)7および8の拮抗剤または阻害剤として作用する本化合物、ならびに全身性エリテマトーデス(SLE)およびループス腎炎の治療に有効な医薬組成物中におけるその使用に関する。
全身性エリテマトーデス(SLE)およびループス腎炎は、炎症および組織損傷を特徴とする自己免疫疾患である。例えば、SLEは、皮膚、肝臓、腎臓、関節、肺および中枢神経系に損傷を引き起こす場合がある。SLE罹患者は、極度の疲労、関節痛および関節腫脹、説明困難な発熱、皮疹ならびに腎機能障害などの全身症状を経験し得る。器官系の併発症は患者によって異なるため、症状は多様であり得る。SLEは主に若い女性の疾患であり、発症のピークは15〜40歳の間で、女性の罹患率は男性よりおよそ10倍高い。
本開示の実施形態は、化合物、および患者におけるToll様受容体7または8の活性化を特徴とする疾患または病態を予防または治療するための使用方法を提供する。一実施形態は、式(I)の化合物を重点的に扱う。
[式中、
R8はHまたはメチルであり、
R9は、−H、メチルまたはヒドロキシルであり、
R10は、−H、メチル、ヒドロキシルまたはNR11R12であり、
ここで、R11およびR12は独立して選択され、
R11は、−H、メチルまたは−CH2−C(O)CH2CH3であり、
R12は、
−H、オキソピロリジニル、ジオキシドチオピラニル、イソプロピルスルホニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ヒドロキシル、ジメチルアミンエタンスルホニル、アミンエタンスルホニル、ジメチルアミンプロパンスルホニルであるか、
直鎖状、分岐鎖状または環状のC1〜C6アルキルであって、任意選択により、
メトキシ、−F,≡N、メチルオキセタニル、エトキシ、オキソ−、メチルイミダゾリル、メチルチオ、
メチルまたは−CF3で任意選択により置換されているピペラジニル、
メチルまたはエチルで任意選択により置換されているアセトアミジル、
メチルで任意選択により置換されているオキサゾリル、
メチル、シアノまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているピラゾリル
により置換されているC1〜C6アルキルであるか、
−C(O)R13であり、ここで、
R13は、
環状、分岐鎖状または直鎖状のC1〜C7アルキルであって、任意選択により、
NR13R14(式中、R13およびR14は、メチルおよび−Hから独立に選択される);
メトキシ、ヒドロキシル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、オキソ−、チアゾリジニル、ピリジニル、ピラゾロピリジニル、メチルアミノ、チアゾリル、−F、モルホリニル、メチルイソオキサゾリル、メチルオキセタニル、アミノオキセタニル、
ヒドロキシルで任意選択により置換されているフェニル、−C(O)NH2;
1個または2個の炭素原子が窒素原子で置換されている飽和または不飽和の5員シクロアルキル(ここで、シクロアミンまたはシクロジアミンがヒドロキシルまたはメチルで任意選択により置換されている)
により置換されているC1〜C7アルキルである]
の化合物を提供する。
I.TLRおよびループス
哺乳動物のToll様受容体(TLR)は、外因性(「非自己」)の病原体関連分子パターン(PAMP)の検出(即ち、TLR4による細菌のLPS検出)が可能な自然免疫受容体としての役割に加えて、宿主組織が損傷またはストレスを受けると放出される内因性の刺激(DAMP)を認識することも可能である。Kono, H. and K.L. Rock, How dying cells alert the immune system to danger. Nat Rev Immunol, 2008. 8(4):p. 279-89。過去10年で、内因性(「自己」)の損傷関連分子パターン(DAMP)によるTLR活性化と自己免疫障害の病因との関連が認識されるようになった。具体的には、TLR7は哺乳動物源とウイルス源の両者に由来する一本鎖RNA(ssRNA)により活性化することができ、TLR9は、哺乳動物源、ウイルス源および細菌源に由来するDNAにより活性化することができる。
本開示の医薬組成物中の活性成分の投与量レベルは、特定の患者、組成物および投与方法について所望の治療反応を実現する活性化合物の量を得るために変化し得る。選択される投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、治療される病態の重症度、ならびに治療を受ける患者の病態および以前の病歴に依存して決まる。用量は、具体的な各症例について、標準方法を用いて、患者に特有の要因、例えば年齢、体重、全身の健康状態、および本開示の化合物の有効性に影響を及ぼし得る他の要因によって決定される。通常、経口投与の場合、本開示による化合物またはその薬学的に許容される塩は、成人1日当たりおよそ30μg〜100μgの用量、30μg〜500μgの用量、30μg〜10gの用量、100μg〜5gの用量、または100μg〜1gの用量で投与される。注射による投与の場合、成人1日当たりおよそ30μg〜1gの用量、100μg〜500mgの用量、または100μg〜300mgの用量で投与される。どちらの場合も、用量は、一度に投与されるか、または数回の投与に分割される。投与量は、例えば、Simcyp(登録商標)プログラムを使用してシミュレートしてもよい。
本開示の実施形態の製造に有用であると判明した一般的合成経路および特定の合成経路を提供する。当業者は、これらの手順に一定の変更または変形がなされてもやはり本開示による化合物の合成ができることを認識し得る。場合により、「例えば(such as)」という表現は、より一般的な化合物または構造を得るための様々な選択肢を列挙するために使用される。当然のことながら、「例えば(such as)」は限定するものと解釈されるべきではなく、その意味は「例えば、〜を含むが、それらに限定されるものではない」と合致するものである。
定義:以下の略語は指定の意味を有する:
AcOH:酢酸
anhyd:無水
aq.:水溶液
Bn:ベンジル
Boc:tert−ブトキシカボニル
CSA:カンファースルホン酸
d:日
DAMP:損傷関連分子パターン
DBU:1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE:1,2−ジクロロエタン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
dsDNA:二本鎖DNA
EDC:1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
ee:鏡像体過剰率
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
h:時間
HATU:N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl:塩酸
HCQ:ヒドロキシクロロキン
hep:n−ヘプタン
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IFN:インターフェロン
IPA:イソプロピルアルコールまたはイソプロパノール
K2CO3:炭酸カリウム
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム(無水)
min:分
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル
Na2CO3:炭酸ナトリウム
Na2SO4:硫酸ナトリウム(無水)
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:60%水素化ナトリウム油中分散体
NaHCO3:炭酸水素ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4Cl:塩化アンモニウム
NH4OH:水酸化アンモニウム
NMP:N−メチルピロリドン
Ns:ノシルまたはo−ニトロベンゼンスルホニル
℃:セ氏温度
PAMP:病原体関連分子パターン
PBMC:末梢血単核細胞
PBS:リン酸緩衝食塩水
pDC:形質細胞様樹状細胞
PhNTf2:N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
qPCR:定量的ポリメラーゼ連鎖反応
R848:レシキモド
rt:室温
sat:飽和
SNAP:BIOTAGE(登録商標)銘柄フラッシュクロマトグラフィーカートリッジ
SOC:標準治療
ssRNA:一本鎖RNA
T3P:プロピルホスホン酸無水物
tBuOK:カリウムtert−ブチルオキシド
TEA:トリエチルアミン
TEMPO:2,2,6,6−テトラメチルピペリジン1−オキシル
Tf:トリフルオロメタンスルホネート
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TLDA:Taqman(登録商標)低密度アレイ
TLR:Toll様受容体
TSA:p−トルエンスルホン酸
化合物3−スキーム1
5−ブロモキノリン−8−カルボアルデヒド1(1.00g、4.24mmol)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.177g、16.94mmol)のアセトニトリル(110mL)中懸濁液に、TEA(2.362mL、16.94mmol)を添加し、次いで3時間加熱還流して、黄色の懸濁液を得た。完了した反応完了生成物を室温まで冷却し、沈殿物を濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル(50mL)ですすいだ。粗製固体をシリカゲル(10g)のショートパッドにてEtOAc(300mL)で溶離して精製し、アルドキシム2を黄色の固体として得た。
酢酸ナトリウム三水和物(31.6g、0.232mol)のEtOH(0.498L)中15℃の撹拌溶液に、5−ブロモキノリン−8−カルボアルデヒド(49.84g、0.211mol)を添加し、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩(15.55g、0.223mol)を添加した。得られた混合物を70℃に3h加熱し、その後、反応生成物を35℃まで冷却し、次いで、水(250mL)で希釈した。この混合物をおよそ250mLまで部分的に濃縮し、その後、水(250mL)、2−メトキシ−2−メチルプロパン(120mL)およびヘプタン(120mL)を添加し、次いで、混合物をおよそ250mLまで再濃縮した。得られたスラリーを水(250mL)で希釈し、0℃まで冷却し、その後、1M NaOHの水(21lmL)溶液を添加し、最終混合物を10分間激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、水(498mL)ですすぎ、濾過ケーキを30℃で18h乾燥して、アルドキシム2を黄褐色の粉末として得た(49.75g、0.198mol、収率93.9%)。
化合物50:
市販の5−メチルピリジン−3−アミン48(17.52g、162.01mmol)のEtOAc(52.6mL)中17℃の撹拌溶液に、DMAP(0.990g、8.10mmol)を添加し、この混合物を30℃まで加温し、その後、CO2放出および<40℃の温度を制御しながら、1hにわたって、二炭酸ジ−tert−ブチル(39.5mL、170.11mmol)のEtOAc(35.0mL)中溶液を初期反応混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を、35〜40℃でさらに1h撹拌し、次いで、18h加熱還流した。最終混合物を室温まで冷却し、トルエン(175mL)で希釈し、次いで、シリカゲル(17.52g)を添加した。得られたスラリーを20〜23℃で30h撹拌し、次いで、濾過し、濾過ケーキをEtOAc(88mL)とトルエン(88mL)の混合物ですすいだ。濾液を部分的に濃縮乾固して、粗製tert−ブチル(5−メチルピリジン−3−イル)カルバメート、49を、橙/褐色の固体として得た。
50(9.85g、26.0mmol)のエタノール(89ml)中−3℃の撹拌溶液に、冷却した(0℃)NaBH4(3.013g、79.6mmol)の0.10M NaOH(20ml、2.0mmol)中溶液を、温度を<3℃に維持しながら添加し、その後、反応物を0〜3℃で3h撹拌した。反応完了生成物を、温度を<10℃に維持しながらMTBE(0.10L)および水(0.05L)で希釈し、次いで、H2放出および<10℃の温度を制御しながら、20wt%のクエン酸(50g)を添加した。得られた混合物を5〜10℃で10分間激しく撹拌し、次いで、およそ50mlまで部分的に濃縮した。激しく撹拌しながらMTBE(100mL)を添加し、この混合物をおよそ50mlまで再濃縮した。得られた混合物をMTBE(0.10L×2)で抽出し、まとめた有機層を水(20ml)、9wt%NaHCO3(3g)で洗浄し、濃縮し、エタノール(各50ml)と2回共沸させた。得られた混合物をMTBE(50ml)で希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、エタノールで希釈して、総重量50.0gに調整した粗製物51を得、これをさらなる濃縮も精製もせずに次の工程に使用した。
51の分割量5.0g(上記の総量の10%)をエタノール(10ml)で希釈し、1.04bar H2ガス下で10wt%Pd−C(0.272g)を用いて水素化を行った。24h後、反応混合物をCelite(2g)のパッドで濾過した。反応器および濾過ケーキをエタノール(10ml)ですすぎ、濾液を濃縮乾固して、tert−ブチル((3S,5R)−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート、52およびtert−ブチル((3R,5S)−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート、53を、白色の固体として得た(0.472g、2.21mmol、収率85%、1H−NMRによる52:53の比1:5〜6)。
51の分割量10g(上記の総量の20%)を濃縮し、水(10ml)と混合し、次いで、ギ酸アンモニウム(3.28g、52mmol)およびエタノール(20ml)を添加した。5wt%Pd−C(0.548g)をN2雰囲気下で添加し、その後、得られた混合物を25〜30℃で20h撹拌した。反応完了生成物をCelite 545(4g)のパッドで濾過し、濾過ケーキをエタノール(20ml)ですすぎ、濾液を濃縮乾固した。1.0M NaOH(6ml)を添加し、この混合物をDCM(各40ml)で2回抽出した。まとめた有機層を25wt%NaCl(6ml)で洗浄し、Na2SO4(4g)で脱水し、濾過し、濃縮して、52および53を黄白色の固体として得た(0.844g、3.94mmol、収率75%、シス/トランス3:1)。
52および53のラセミ混合物(84g、0.392mol)をアセトン/IPA95:5(1596mlおよび84ml)中に懸濁させた。(2R,3R)−2,3−ビス((4−メトキシベンゾイル)オキシ)コハク酸(L−DATA;164g、0.392mol)を周囲温度で添加し、得られた混合物を終夜(20h)撹拌した。白色の沈殿物を濾過によって回収し、予冷したアセトン(1600ml)ですすぎ、真空乾燥した。回収したジアステレオマー塩(dr=94.9:5.1)をアセトン(1000ml)中に再スラリー化させた。濾過してから乾燥し、65gの53 1/2 L−DATA塩を得た(dr=98.5:1.5、0.15mol、収率39%)。キラルHPLC条件:Lux 3u Cellulose-4カラム(00G-4490-E0)、移動相は90%A(MeCN+0.1%DEA)と10%B(MeOH+0.1%DEA)との定組成混合物を使用。
53(2.52g、11.74mmol)と3(2.28g、9.78mmol)のDMA(6.84ml)中撹拌懸濁液に、DIPEA(3.42ml)を添加し、次いで、3h加熱および還流した。反応完了生成物を室温まで冷却し、EtOAc/n−ヘプタン2:1(180ml)と5wt%NaCl(60ml)とに分配し、Celite 545(5g)のパッドで濾過した。有機層を5wt%NaCl(60ml)で洗浄し、Florisil(7.7g)で処理し、濾過し、EtOAc(30ml)ですすぎ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカゲル(40g、DCM/MeOH 19:1、9:1および4:1で段階溶離)で精製して、tert−ブチル((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート、54を橙色の固体として得、これを次の反応に直接使用した。
55(33.3mg、0.125mmol)をIPA(9.63mL)中に懸濁させ、45℃まで加熱し、次いで、温度を40〜45℃に維持しながら0.1M HCl(1.13mL、0.12mmol)を添加した。得られた混合物を室温まで冷却し、2h継続して撹拌した。黄色の沈殿物を濾過によって回収し、IPA(2.0mL)ですすぎ、N2/真空下で2h乾燥し、さらに真空オーブン内にて45℃で20h乾燥して、ER−888840−HClを黄色の固体として得た(14.5mg、0.048mmol、収率38%)。
ER−888840(175mg、.657mmol)の酢酸(1mL、17.468mmol)中撹拌懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(91mg、1.314mmol)の150uL水溶液を3分にわたって滴加した。この混合物を室温で40分撹拌すると、この時、TLCによってER−888840が残存していることが明らかになった。さらに1eqの亜硝酸ナトリウムの100uL水溶液を添加し、この混合物を室温でさらにlh撹拌した。反応完了生成物を濃縮し、残留物をDCM(10mL)に溶解し、sat.NaHCO3(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をエタノール(1mL)に溶解し、10%aq水酸化ナトリウム(100uL)で処理した。室温で90分撹拌してから、この混合物を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、MgSO4)で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル(Biotage、0〜70%EtOAc/ヘプタンで溶離)で精製して、O−アセテートのシス異性体およびトランス異性体と暫定的に同定される2種の溶離化合物を得た。70%EtOAc/ヘプタンで溶離された主要なピークを、4:1〜5:1のシス異性体対トランス異性体混合物としてのヒドロキシエピマーと同定した。シス−56またはER−896464(95mg、0.355mmol、収率54.1%)について、多い方のジアステレオマーと同定した。
54(100mg、.273mmol)のDMF(1.00ml、12.915mmol)中撹拌溶液に、水素化ナトリウム(60%油中分散体、12.01mg、.30mmol)を添加した。この混合物を室温で30m撹拌し、その後、ヨウ化メチル(0.020ml、.327mmol)を添加した。最終反応混合物を室温で2h撹拌し、その後、反応完了生成物を塩化アンモニウム水溶液(5mL)でゆっくりと反応停止した。混合物を、1:1 EtOAc/ヘプタン(各3mL)で3回抽出し、まとめた有機抽出物を水(3mL)、塩水(3mL)で洗浄し、MgSO4)で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルにて、40%EtOAc/ヘプタンで溶離して精製し、tert−ブチル((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)(メチル)カルバメートを得た(96mg、0.252mmol、収率92%)。
tert−ブチル(3−ホルミルオキセタン−3−イル)カルバメート(47mg、.234mmol)と55(81mg、.304mmol)のDCE(5ml)中撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(99mg、.467mmol)を添加した。反応混合物を室温で18h撹拌し、その後、反応完了生成物を1N NaOH(5mL)で反応停止した。10分撹拌してから、この混合物を水(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈した。水性層をEtOAc(各5mL)で2回抽出し、まとめた有機層を水(5mL)および塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル(20g、10〜100%EtOAc/DCMで溶離)で精製してBoc保護された中間体を得、これを脱保護し、ER−897184−HClについて説明したように、ER−899369.HClに変換した(60.1mg、0.155mmol、収率66.4%)。
55(85mg、.251mmol)と炭酸カリウム(34.6mg、.251mmol)のDMF(1mL、12.92mmol)中撹拌懸濁液に、メタンスルホン酸3,3,3−トリフルオロプロピル(0.052mL、.376mmol)を添加した。反応生成物を室温で24h撹拌し、その後、反応生成物をEtOAc−ヘプタン(約4:1)(10mL)および水(5mL)で希釈した。水性層をEtOAc−ヘプタン(約4:1)(各5mL)で2回抽出し、まとめた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物をシリカゲル(12gカラム、ヘプタン中25〜100%EtOAcで溶離)で精製して、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥した後の副生物としてER−899508を得た(3.7mg、0.013mmol、収率5.0%)。
塩化オキサリル(0.108ml、1.234mmol)のDCM(2mL)中−78℃の撹拌溶液に、DMSO(0.175ml、2.469mmol)を滴加した。添加完了後、この混合物を−78℃で30m撹拌し、その後、ER−896464(220mg、.823mmol)のDCM(2mL)溶液を滴加し、次いで、室温まで加温し、さらにlh撹拌した。DIPEA(0.719ml、4.115mmol)を滴加し、lh撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液(2mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(各5mL)で3回抽出した。まとめた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製(S)−5−(3−メチル−5−オキソピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリルを得、これをさらなる精製をせずに次の工程に使用した。
ER−888840(688mg、2.028mmol)と炭酸カリウム(423mg、3.061mmol)のDMF(3.00mL)中撹拌懸濁液に、ブロモ酢酸エチル(368μl、3.305mmol)を添加した。反応混合物を室温で14h撹拌し、その後、反応完了生成物をsat.NaHCO3(5mL)およびEtOAc(10mL)で希釈し、層を分離した。水性層をEtOAc(各5mL)で2回抽出し、まとめた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(10g、ヘプタン中0〜100%EtOAcで溶離)で精製して、所望の各画分を別々にまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、2種の生成物、ER−899505(382mg、0.871mmol、収率43.0%)およびER−899504(207mg、0.587mmol、収率29.0%)を黄色の油として得た。
ER−899541(40mg、.124mmol)の37%aqホルムアルデヒド(1ml、.124mmol)中撹拌溶液に、ギ酸(70μl、1.825mmol)を添加し、次いで、100℃で2h加熱した。反応完了生成物をNaHCO3水溶液(5mL)で希釈し、EtOAc(各3mL)で3回抽出した。まとめた有機層を塩水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をEtOAc(0.5mL)に溶解し、次いで酢酸(0.008mL、0.124mmol)に溶解し、室温で30分撹拌し、その後、真空内で濃縮乾燥して、さらなる精製を必要としないER−899715−HOAc(32mg、0.081mmol、収率65.1%)を得た。
ER−888840(100mg、.375mmol)のDCM(1.0ml、15.542mmol)中撹拌溶液に、ピリジン(0.091ml、1.126mmol)を添加し、次いで無水酢酸(0.043ml、.451mmol)を添加した。反応混合物を室温で2h撹拌し、その後、反応完了生成物をDCM(5mL)で希釈し、aq NaHCO3(2mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル(Biotage)で精製し、所望の各画分を別々にまとめ、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−896310を得た(97mg、0.315mmol、収率84%)。
ER−888840(50mg、0.188mmol)とピリジン(0.046mL、.563mmol)のDCM(2mL)中混合物に、5−メチルイソオキサゾール−3−カルボニルクロリド(27.3mg、.188mmol)を添加した。この混合物を室温で18h撹拌し、次いで、DMAP(23mg、0.188mmol)を添加し、反応混合物を室温で6h撹拌した。HATU(85.8mg、0.226mmol)を添加し、反応生成物を室温で18h撹拌した。反応完了生成物をDCM(10mL)で希釈し、次いで、0.5Mクエン酸(3mL)、水(3mL)およびsat.NaHCO3(3mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲル(10g、DCM中0〜10%MeOHで溶離)で精製した。所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、ER−898912を得た(51mg、0.136mmol、収率72.4%)。
ER−888840(50mg、.188mmol)と、2−(ジメチルアミノ)酢酸塩酸塩(31.4mg、.225mmol)と、HBTU(85mg、.225mmol)のDCM(2mL)中撹拌溶液にTEA(78μl、.563mmol)を添加した。反応混合物を室温で18h撹拌し、その後、反応完了生成物をEtOAc(5mL)で希釈し、aq.NH4Cl(2mL)、水(2mL)および塩水(2mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(Biotage、10g、ヘプタン中0〜30%EtOAcで溶離)で精製し、所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ER−897272を得た(40mg、0.114mmol、収率60.5%)。
ER−888840−HCl(35.0mg、0.103mmol)のNMP(500.0μl)中撹拌溶液に、2−ヒドロキシ酢酸(11.0mg、0.145mmol)、HBTU(43.0mg、0.113mmol)およびDIPEA(45.0μl、0.258mmol)を添加した。反応混合物を50℃で終夜撹拌し、次いで、逆相HPLCカラム((X-Bridge C18 19×100mmカラム;0.1%NH4OHを含有する水中にアセトニトリルを増加させて行く勾配で溶離)で直接精製した。生成物を含有する画分をまとめ、真空濃縮して、ER−897971を得た(16.9mg、0.052mmol、収率50.5%)。
ER−888840−2HCl(50mg、.147mmol)とDCM(1.0ml、15.542mmol)とTEA(0.041ml、.295mmol)との撹拌溶液に、3,3,3−トリフルオロプロパン酸(56.6mg、.442mmol)およびHOBT(29.9mg、.221mmol)を添加し、次いで、0℃に冷却した。EDC(85mg、.442mmol)を添加し、得られた反応混合物を40℃で3h撹拌した。反応完了生成物をDCM(2mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(1mL)、飽和NaHCO3水溶液(1mL)および塩水(1mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲル(Biotage SP4. Column Interchim 25g)で精製し、所望の画分を濃縮し、真空乾燥した後に、ER−898761を白色の固体として得た(36mg、0.096mmol、収率64.9%)。
(R)−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン−3−カルボン酸(87mg、.375mmol)のTHF(2.0ml)中室温の撹拌溶液に、4−メチルモルホリン(0.041ml、.375mmol)を添加し、次いで、クロロギ酸イソブチル(0.049ml、.375mmol)を滴加した。これとは別に、ER−888840−2HCl(51.2mg、0.150mmol)とDIPEA(0.052ml、.30mmol)の溶液を室温で撹拌し、15分後、予め製造しておいた混合無水物にこの溶液を添加した。全反応混合物をさらに3h撹拌し、その後、反応完了生成物を濃縮し、残留物をDCM(5mL)に溶解した。この溶液をシリカゲル(12g、ヘプタン中0〜75%EtOAcで溶離)で精製して、Boc保護された中間体を黄色の固体として得た。
2−(1H−イミダゾール−4−イル)酢酸塩酸塩(33mg、0.200mmol)のDMF(0.5mL)中撹拌溶液に、HATU(76mg、0.200mmol)を添加した。この混合物を室温で30分撹拌し、その後、DMF(0.5mL)中ER−888840−2HCl(68mg、0.200mmol)を添加し、次いで、DIPEA(0.14mL、0.80mmol)を添加した。この混合物を室温で24h撹拌し、その後、aq.NaHCO3(2mL)および水(10mL)で反応停止した。固体を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空乾燥し、シリカゲル(10g、DCM中0〜10%MeOH)で精製し、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−898979を得た(23mg、0.061mmol、収率30.7%)。
ER−888840−2HCl(100mg、.295mmol)のDCM(1.0ml)中撹拌溶液に、TEA(0.205ml、1.474mmol)を添加し、次いで、イソプロピルスルホニルクロリド(0.050ml、.442mmol)を添加した。反応混合物を室温で2h撹拌し、その後、反応完了生成物をDCM(10mL)で希釈し、次いで、sat.NaHCO3(5mL)および塩水(5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲル(Biotage SP4. Column Interchim 25g、30μM、ヘプタン中6〜50%EtOAc)で精製し、所望の生成物画分を濃縮し、濃縮し、真空乾燥した後に、ER−898760を白色の固体として得た(3.7mg、9.93μmol、収率3.37%)。
ER−888840−2HCl(200mg、.59mmol)のDCM(2.0ml、31.083mmol)中撹拌溶液に、TEA(0.411ml、2.948mmol)を添加し、次いで、2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エタンスルホニルクロリド(323mg、1.179mmol)を添加した。反応混合物を室温で2h撹拌し、その後、反応完了生成物をDCM(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2mL)および塩水(2mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮し、次いで、シリカゲル(Biotage SP4. Column Biotage SNAP Ultra 50g、30μM、12〜100%EtOAc/ヘプタン)で精製した。所望の画分を濃縮し、真空乾燥して、N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)エタンスルホンアミドを得た(266mg、0,528mmol、収率90%)。
ER−899669(50mg、.134mmol)と37%ホルムアルデヒド水溶液(109mg、1.339mmol)のギ酸(0.1ml、2.607mmol)中溶液を80℃で8h撹拌した。反応完了生成物をトルエン(各2mL)と2回共沸させた。残留物をMeOH(5mL)に溶解し、次いで、Amberlite IRA400水酸化物形態を添加し、中性pHが得られるまで10分間にわたって撹拌した。Amberliteを濾過し、MeOHですすぎ、濾液を濃縮し、次いで、トルエン(2mL)で2回共沸乾固した。残留物をシリカゲル(Biotage SP4. Column Biotage SNAP Ultra 25g、30μM、1〜40%MeOH/DCM)で精製し、所望の画分をまとめ、濃縮し、真空乾燥して、ER−899671を得た(28mg、0.070mmol、収率52.1%)。
ER−889591:
ER−888840(15mg、0.056mmol)と、ギ酸(0.0.64mL、mmol)と、37%aq.ホルムアルデヒド(0.042mL、mmol)とを組み合わせ、80℃で8hマイクロ波処理し、その後、冷却した反応生成物を濃縮した。粗生成物をMeOH(2mL)で希釈し、C−18逆相HPLCにて、0.1%TFAを含む水中10〜100%アセトニトリルで溶離して精製した。所望の画分を濃縮し、MeOH(1ml)に溶解し、塩基性シリカゲルカラム(Biotage Isolute SPE、1g SiCO3、MeOHで溶離)に通過させ、次いで、濃縮し、真空乾燥して、ER−889591を得た(2.1mg、0.007mmol、収率12.7%)。
(R)−tert−ブチル(1,5−ジヒドロキシ−4,4−ジメチルペンタン−2−イル)カルバメート(636mg、2.571mmol)とTEA(1.434mL、10.286mmol)のEtOAc(10mL)中0℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.421mL、5.40mmol)を滴加し、その後、この混合物を0℃で2h撹拌した。反応をaq.NaHCO3(5mL)で停止し、層を分離し、水性層をEtOAc(各5mL)で3回抽出した。まとめたEtOAc層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。生成物、(R)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2,2−ジメチルペンタン−1,5−ジイルジメタンスルホネート(1.01g、2.503mmol、収率97%)を精製せずに使用した。
tert−ブチル((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメート、54(75mg、0.205mmol)のエタノール(4.5ml)中撹拌溶液に、0.5M水酸化ナトリウム(4.503mL、2.251mmol)を添加し、次いで60%過酸化水素水(0.233mL、2.281mmol)を添加した。反応混合物を50℃まで加温し、次いで4h撹拌した。反応完了生成物を室温まで冷却し、次いで、5%aqチオ硫酸ナトリウム(1mL)を添加し、5分間撹拌し、1N HClをpH7〜8になるまで添加した。この混合物を50%体積まで濃縮し、次いで、DCM(各5mL)で3回抽出した。まとめた有機層を水(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲル(10g、ヘプタン中0〜60%EtOAcで溶離)で精製し、所望の画分を回収し、濃縮し、真空乾燥した後に、tert−ブチル((3R,5S)−1−(8−カルバモイルキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)カルバメートを得た(57mg、0.148mmol、収率72.4%)。
強力で選択的なTLR7/8用化合物を同定するために、類似体を、ヒトTLR4、TLR7およびTLR9レポーター株の細胞ベースのパネルで初期スクリーニングした(より詳細には材料および方法を参照)。TLR7に対して強力で選択的であった少なくとも1種の化合物については、TLR8活性について(下の表2を参照)、およびヒトPBMC一次アッセイにおけるTLR7/8に対する効力についても(より詳細には材料および方法を参照)試験した。一定の化合物を短期in vivo(STIV)アッセイに進めて、用量依存的活性およびマウスTLR7に対する抗作用期間を測定した(より詳細には材料および方法を参照)。次に、選択化合物を、以下のループス疾患マウスモデルのうち1種以上で、影響について評価した:BXSB−Yaa、NZB×NZW、およびプリスタン:DBA/1。
マウスTLR7に対する化合物のin vivoでの効力を評価するために、短期in vivo(STIV)アッセイを利用した。簡単に説明すると、マウスに化合物を経口投与し、それ以後の様々な時点で、TLR7を刺激する作動薬R848を皮下注射した。次に、R848で刺激した後の血漿IL−6レベルをELISAで測定して、化合物の効力および作用期間を評価した。重要なことであるが、TLR7欠損マウスの利用によって、R848でのin vitroまたはin vivo刺激の後のサイトカインの産生は、完全にTLR7依存であることがわかった。したがって、STIVアッセイにおける化合物の活性は、確実に、化合物によるTLR7経路の調節に起因するものであるとすることができる。調査対象の化合物のSTIVアッセイによる効力の概要を下の表3に表す。
異なる2種のループス疾患モデル(NZB/Wおよびプリスタン)を化合物のPOC評価用に選んだ。なぜなら、(1)NZB/W系は多遺伝子性の病因による自然疾患を発症し、DNAに関連する自己反応性、蛋白尿および免疫複合体が仲介する腎炎など、多くのヒトループスの特徴を示し、(2)TLR7および/またはTLR9を標的とした陽性の検証結果が両疾患モデルに報告されているからである。
1)ER−888840は、プリスタンモデルにおいて複数の自己抗体特異性を抑制した。ER−888840はまた、プリスタン誘導性疾患の動物において、インターフェロンスコアに反映されているように、インターフェロンが制御する遺伝子の発現を用量依存的に有意に低減させた。
これらのデータは、ヒトループスの重要な態様に関わるプロセスについて説明される、化合物の緩和効果を示す。核酸を含有する免疫複合体は、樹状細胞による1型インターフェロンの産生を促進することができ、インターフェロンの存在、およびそれに次ぐインターフェロンが制御する遺伝子の発現を反映する「インターフェロンシグネチャー」は疾患重症度と結びついている。ER−888840は、プリスタンモデルにおいて、インターフェロンが誘導する遺伝子の上方制御を抑制した。ER−888840は、いくつかの自己抗体特異性の産生を制限した。これらの結果は、この化合物がヒト患者においてループスの症状および進行を制御する可能性を有することを示している。
In vitro薬理学:
ヒトE−セレクチン遺伝子(アクセッション番号NM_000450)のプロモーターの塩基対−2241bpから−254bpを含有するプラスミドpGL3(Promega)に由来するNF−κB転写因子誘導性E−セレクチン(ELAM−1)ルシフェラーゼレポーターを安定的に発現するように、HEK−293細胞(ATCC)を改変した。次に、この細胞をヒトTLR4、TLR7またはTLR9の全長ORF cDNAを安定的かつ個別に発現するように引き続き改変した。ヒトTLR4 cDNA(アクセッション番号NM_138554)をpcDNA 3.0発現ベクター(Invitrogen)にクローニングした。TLR4をトランスフェクトした細胞を、ヒトMD−2補助受容体[MD−2 cDNA(アクセッション番号NM_015364)をpEF−BOSベクターにクローニングした]を発現するようにさらに改変し、LPS反応性を最適化するために、培地に10nMの可溶性CD14(R&D Systems)を補充した。ヒトTLR9 cDNA(アクセッション番号NM_017442)をpBluescript II KSベクター(Agilent)にクローニングした。ヒトTLR7 cDNA(アクセッション番号NM_016562)をOriGeneから得た。ヒトTLR8(アクセッション番号NM_138636)またはマウスTLR7(アクセッション番号NM_133211)を安定的に発現するHEK−293細胞をInvivoGenから購入し、次いで、pNiFty2(NF−κB)−ルシフェラーゼレポータープラスミド(InvivoGen)を安定的にトランスフェクトした。各細胞型を、384ウェルプレート中で、10%ウシ胎仔血清(FBS)を含有するダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)に密度2.22×105細胞/mlでプレーティングし、37℃、5%CO2で2日間インキュベートした。次いで、様々な濃度の拮抗剤化合物を添加した。次に、細胞をさらに30分間インキュベートしてから、次のように適切なTLR作動薬を添加した(最終濃度を示す):リポ多糖(LPS;Sigma)を10ng/mlでTLR4に、CL097(InvivoGen)を3ug/mlでヒトTLR7およびTLR8ならびにマウスTLR7に、ならびにCpG−2006−2A[配列:TCGTCGTTAAGTCGTTAAGTCGTT(配列番号:1)、ホスホロチオエート骨格を有し、Sigma-Aldrichにより合成]を0.6uMでTLR9に。次いで、細胞を終夜インキュベートし、NF−κBに依存するルシフェラーゼレポーター活性化を、SteadyGlo(登録商標)(Promega)またはSteadylite(商標)(Perkin Elmer)試薬を用いて、製造元推薦のプロトコルに従って発光を測定することにより、定量化した。
ヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、健常ドナーから新鮮採取したヘパリン添加(10USP単位/ml、Hospira、Lakeforest、IL)全血から、密度勾配によって単離した(Histopaque(登録商標)1077,Sigma、Inc.,St.Louis,MO)。簡単に説明すると、25mlの血液を、50mlコニカルチューブに入れ、15mlのPBS(Ca2+、Mg2+不含)で希釈し、脊髄穿刺針を使用して12mlのHistopaqueを底に入れた。チューブを1200rpm(350×g)で45分間遠心分離し、PBMCをバフィーコートから採取した。次いで、細胞をPBSで2回洗浄し、赤血球を5mlの塩化アンモニウム溶液(IX Red Blood Cell Lysis Buffer, eBioscience)中に室温で5分間懸濁させることによって溶解した。PBSで最終洗浄してから、PBMCをL−グルタミン(Invitrogen)を含むRPMI−1640培地に最終濃度2×106/mlで再懸濁させ、25mMのHEPES(Mediatech, Inc, Manassas VA)、10%ウシ胎仔血清(HyClone,Logan,UT)およびペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン(Mediatech)を補充し、組織培養処理した96ウェルプレート(Falcon)に100ul/ウェル(2×105細胞/ウェル)でプレーティングした。
CO2で安楽死させた雌のBALB/cマウス(Jackson Labs, Bar Harbor,ME)から脾臓を採取する。脾臓を40μmナイロンのセルストレーナーに通過させることによって、単個細胞懸濁液を得る。細胞を50mlのPBS(Mediatech, Inc., Manassas, VA)で2回洗浄し、赤血球を5mlのRBC溶解緩衝液(eBioscience, Inc., San Diego, CA)中に室温で5分間溶解する。細胞をPBS中でさらに2回洗浄し、最終的に、補充されたRPMI−1640中に2.5×106細胞/mlで再懸濁させる。組織培養処理した96ウェルプレート(Falcon)に、細胞を100μl/ウェル(2.5×105細胞/ウェル)でプレーティングする。100%DMSOに溶解した化合物の段階希釈物を3通りで細胞に添加して、最終濃度0.1%DMSOを得る。細胞を化合物とともに37℃、5%CO2で30分間インキュベートしてから、100μl/ウェルの740nM R848(レシキモド;GLSynthesis, Worcester, MA)を完全培地に添加して、最終濃度370nM R848にする。細胞を37℃、5%CO2で20時間インキュベートする。培養上清を回収し、IL−6のレベルを、標準的なELISA手順により、製造元推薦のプロトコル(BD Biosciences, Inc., San Diego, CA)に従って評価する。
短期in vivo(STIV)アッセイ。
6〜8週齢の雌のBALB/cマウス(Jackson Labs, Bar Harbor, ME)に、0.5%メチル−セルロース水溶液(Sigma, St. Louis, MO)中に配合した拮抗剤化合物を含む200ul体積を強制経口投与により投与した。その後の様々な時点で、マウスに15ugのR848(レシキモド;GLSynthesis, Worcester, MA)を含む100ul体積を皮下(s.c.)注射して、TLR7を刺激した。血漿を心穿刺によって採取し、次いで、TLR7刺激後1.5時間でのIL−6のレベルを、標準的なELISA手順により、製造元推薦のプロトコル(R&D Systems)に従って評価した。
雄のBXSB−Yaaマウスおよび雌のNZBWF1/JマウスをJackson Labs(Bar Harbor, ME)から購入した。両者ともに自然ループス疾患が顕在している。雌のDBA/1マウスをHarlan Laboratories(Indianapolis, IN)から購入し、指定の週齢で、0.5mlのプリスタン(2,6,10,14−テトラメチルペンタデカン;Sigma, St. Louis, MO)を腹腔内注射してループス疾患を化学的に誘導、または0.5mlのPBSを腹腔内注射して同週齢、非疾患の対照マウスを作製した。
抗dsDNA価、抗Sm/nRNP価、抗RiboP価および抗ヒストン価を標準的なELISA手法により評価した。簡単に説明すると、96ウェルEIA/RIA ELISAプレート(Corning)に、PBS中に希釈した抗原100ulを、次のように室温で90分間コーティングした(最終濃度を示す):10U/ml Sm/nRNP複合体(Immunovision)、10ug/ml仔ウシ胸腺dsDNA(Sigma)、5U/ml RiboP(Immunovision)および5ug/mlヒストン(Immunovision)。プレートをPBS/0.05% Tween20(洗浄用緩衝液)で洗浄し、PBS/1%BSA(ブロッキング緩衝液)で4℃にて終夜ブロッキングした。プレートを洗浄し、ブロッキング緩衝液中に希釈したマウス血漿サンプル(モデルおよび抗原に依存して1:25〜1:10,000の範囲)をウェル当たり100ul体積でウェルに添加し、プレートを室温で90分間インキュベートした。次いで、プレートを洗浄し、PBS/1%BSA/0.05% Tween中に1:50,000に希釈した100ul抗マウス−IgG−HRPO(Southern Biotech)を各ウェルに添加し、プレートを室温で90分間インキュベートした。プレートを洗浄し、OptEIA TMB基質キット(BD Biosciences)由来の1:1混合の基質成分100ulをウェルに添加した。プレートを室温でインキュベートし、十分に発色してから、0.18M硫酸溶液100ulを添加して反応を停止した。分光光度法により450nmにてプレートを読み取った。
個々のマウスから手作業にて、または代謝ケージ1つ当たりマウス1〜2匹を18時間ハウジングすることによって尿を採取し、尿中アルブミン/クレアチニン比(UACR)を、腎機能の間接測定値として、各動物について測定した(UACRは尿1dL当たりアルブミンmg/クレアチニンgの比として計算)。尿サンプル中のアルブミンレベルは、コーティング抗体、および検出用のHRPコンジュゲートで標識した二次抗体を含む抗マウスアルブミン抗体セット(Bethyl Labs)を使用する特注のサンドイッチELISAプロトコルを使用して測定した。クレアチニン値は、市販のクレアチニンアッセイキット(Cayman)を使用して測定した。
腎臓を個々のマウスから採取し、10%ホルマリン中に24時間固定し、パラフィンに包埋し、H&E染色した切片を作製して、盲検方式で組織病理学評価を行った。腎炎疾患スコアの特徴は次のとおりである:グレード0−正常範囲;グレード1−帯状の毛細血管壁肥厚;グレード2−細胞過形成、分節状化、半月体形成;グレード3−グレード2を参照、糸球体病変の重症度および程度(冒された糸球体の%)の増加;グレード4−硬化症;重度の糸球体疾患(非機能性器官)。
IFNが制御する遺伝子の全血中の発現をqPCRによって測定した。簡単に説明すると、マウスを安楽死させ、血液を大静脈から採取し、RNAlater(Ambion, Austin TX)を含有するチューブに100ulを保存した。全RNAを、Mouse RiboPure Blood RNA Isolation Kit (Ambion)を使用して単離した。RNA濃度を、NanoDrop ND-1000分光光度計(Thermo Scientific, Waltham MA)を使用して測定した。ファーストストランドcDNAを、Superscript(登録商標)VILO(商標)Master Mix (Life Technologies, Grand Island, NY)を使用して、100ngの全RNAから合成した。逆転写をしてから、cDNAをヌクレアーゼ不含の水で希釈し、TaqMan(登録商標)Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems)と混合した。次いで、混合物を、Applied Biosystems製の特注TaqMan(登録商標)低密度アレイ(TLDA)に塗布し、qPCRをABI 7900HT Fast Real-time PCR System (Applied Biosystems)で行った。生データをRQ Manager 1.2.1 (Applied Biosystems)を使用して収集し、GeneData Analyst 2.2ソフトウェア(GeneData)を使用して分析した。
Claims (15)
- 式(I):
[式中、
R8はHまたはメチルであり、
R9は、−H、メチルまたはヒドロキシルであり、
R10は、−H、メチル、ヒドロキシルまたはNR11R12であり、
ここで、R11およびR12は独立して選択され、
R11は、−H、メチルまたは−CH2−C(O)CH2CH3であり、
R12は、
−H、オキソピロリジニル、ジオキシドチオピラニル、イソプロピルスルホニル、テトラヒドロピラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ヒドロキシル、ジメチルアミンエタンスルホニル、アミンエタンスルホニル、ジメチルアミンプロパンスルホニルであるか、
直鎖状、分岐鎖状または環状のC1〜C6アルキルであって、任意選択により、
メトキシ、−F,≡N、メチルオキセタニル、エトキシ、オキソ−、メチルイミダゾリル、メチルチオ、
メチルまたは−CF3で任意選択により置換されているピペラジニル、
メチルまたはエチルで任意選択により置換されているアセトアミジル、
メチルで任意選択により置換されているオキサゾリル、
メチル、シアノまたはヒドロキシルで任意選択により置換されているピラゾリル
により置換されているC1〜C6アルキルであるか、
−C(O)R13であり、ここで、
R13は、
環状、分岐鎖状または直鎖状のC1〜C7アルキルであって、任意選択により、
NR13R14(式中、R13およびR14は、メチルおよび−Hから独立に選択される);
メトキシ、ヒドロキシル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、オキソ−、チアゾリジニル、ピリジニル、ピラゾロピリジニル、メチルアミノ、チアゾリル、−F、モルホリニル、メチルイソオキサゾリル、メチルオキセタニル、アミノオキセタニル、
ヒドロキシルで任意選択により置換されているフェニル、−C(O)NH2;
1個または2個の炭素原子が窒素原子で置換されている飽和または不飽和の5員シクロアルキル(ここで、シクロアミンまたはシクロジアミンがヒドロキシルまたはメチルで任意選択により置換されている)により置換されているC1〜C7アルキルである]
の化合物。 - (R)−5−(3−アミノピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−(ジメチルアミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
(R)−5−(5−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル二塩酸塩;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
5−((3R,5S)−3−ヒドロキシ−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド;
2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
5−((3R,5S)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル2−ヒドロキシプロパン−1,2,3−トリカルボキシレート;
2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−メチルプロパンアミド塩酸塩;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩;
5−((3R、5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボキサミド塩酸塩;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−ヒドロキシ−3−メチルブタンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−ヒドロキシベンズアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシベンズアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(エチルチオ)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)アセトアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)プロパンアミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)プロパンアミド;
1−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−ヒドロキシプロパンアミド;
(R)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピロリジン−2−カルボキサミド;
2−(アゼチジン−3−イル)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピロリジン−3−カルボキサミド;
2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メチルブタンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メチルブタンアミド;
5−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ペンタンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ペンタンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メトキシプロパンアミド;
(2R,3S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−ヒドロキシブタンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(ピロリジン−3−イル)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ピペラジン−2−カルボキサミド;
(2S,4R)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピロリジン−2−カルボキサミド;
(2S,3S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メチルペンタンアミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−メチルペンタンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−メチルペンタンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタンアミド;
(S)−3−アミノ−N1−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)スクシンアミド;
(S)−2−アミノ−N1−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)スクシンアミド;
(R)−2−アミノ−N1−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)スクシンアミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)チアゾリジン−4−カルボキサミド;
4−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ベンズアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(ピペリジン−4−イル)アセトアミド;
N−(3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキサミド;
1−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−ヒドロキシシクロペンタンカルボキサミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4,4−ジメチルペンタンアミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)ヘキサンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ペンタンジアミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(エチルチオ)プロパンアミド;
2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−(メチルチオ)ブタンアミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−フェニルアセトアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(1H−イミダゾール−5−イル)プロパンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(ピペリジン−2−イル)プロパンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(ピペリジン−3−イル)プロパンアミド;
1−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−フェニルプロパンアミド;
(2S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−(メチルスルフィニル)ブタンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(ピリジン−2−イル)プロパンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(ピリジン−4−イル)プロパンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド;
2−(1−(アミノメチル)シクロヘキシル)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アセトアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(チアゾール−4−イル)プロパンアミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド;
(R)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)プロパンアミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−(メチルスルホニル)ブタンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)プロパン−2−スルホンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
(S)−3−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−メチルペンタンアミド;
(S)−3−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ブタンアミド;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((2,2,2−トリフルオロエチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−((2,2−ジフルオロエチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)モルホリン−2−カルボキサミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(メチルアミノ)プロパンアミド;
(R)−3−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−4−メチルペンタンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルボキサミド;
(R)−3−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ブタンアミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メチル−2−(メチルアミノ)ブタンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(1H−イミダゾール−5−イル)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)ニコチンアミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−1−メチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド;
(S)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
(R)−2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((3,3,3−トリフルオロプロピル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−((シアノメチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
N−(3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−メチルオキセタン−3−カルボキサミド;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−(((3−メチルオキセタン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
(R)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
(S)−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)モルホリン−3−カルボキサミド;
3−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)オキセタン−3−カルボキサミド塩酸塩;
5−((3R,5S)−3−(((3−アミノオキセタン−3−イル)メチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル塩酸塩;
エチル2−(((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)アセテート;
ジエチル2,2’−(((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アザンジイル)ジアセテート;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−(エチルアミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−(オキセタン−3−イルアミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−(((5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((テトラヒドロフラン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
2−(((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)アセトアミド;
2−(((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)−N−メチルアセトアミド;
2−(((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)−N−エチルアセトアミド;
2−(((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)アミノ)−N,N−ジメチルアセトアミド;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((オキサゾール−2−イルメチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−(((1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−(((6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−(((1H−ピラゾール−5−イル)メチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−(((1,4−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−(((3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−イル)メチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((2−オキソピロリジン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((3−(メチルスルホニル)プロピル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−((2−シアノシクロペンチル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((1−(ピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−(((1S,4S)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−(((1R,4R)−4−ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((4−オキソシクロヘキシル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3R,5S)−3−((1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−((1−(6−メチルピリジン−2−イル)エチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル;
2−アミノ−N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)エタンスルホンアミド塩酸塩;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−2−(ジメチルアミノ)エタンスルホンアミド塩酸塩;
N−((3R,5S)−1−(8−シアノキノリン−5−イル)−5−メチルピペリジン−3−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−スルホンアミド塩酸塩;
5−((3S,5R)−3−メチル−5−(メチル(オキセタン−3−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリルアセテート;および
5−((5S)−3−((1−ヒドロキシプロパン−2−イル)アミノ)−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリル
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 5−((3R,5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジン−1−イル)キノリン−8−カルボニトリルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデスまたはループスの治療方法。
- 前記化合物が薬学的に許容される塩として投与される、請求項4に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、TLR7に拮抗する方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、TLR8に拮抗する方法。
- 少なくとも1種の請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩と、少なくとも1種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、HEK−293細胞株中のヒトTLR7受容体に対して100nM以下のIC50を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、HEK−293細胞株中で発現するヒトTLR7受容体に対して20nM以下のIC50を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその薬学的に有効な塩が、HEK−293細胞株中で発現するヒトTLR7受容体に対して5nM以下のIC50を有する、請求項8に記載の医薬組成物。
- HEK−293細胞株中で発現するヒトTLR7受容体に対する前記IC50が、(1)TLR7を安定的に発現する前記HEK−293細胞株の細胞を、384ウェルプレート中、10%ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地に密度2.22×105細胞/mlでプレーティングし、37℃、5%CO2で2日間インキュベートすること;(2)前記化合物またはその薬学的に許容される塩を添加し、前記細胞を30分間インキュベートすること;(3)CL097(InvivoGen)を3ug/mlで添加し、前記細胞をおよそ20時間インキュベートすること;および(4)発光を測定することによりNF−κB依存性レポーターの活性化を定量化すること、によって測定される、請求項9〜11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の薬学的有効量を投与する工程を含む、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、神経精神ループスまたはループスの治療方法。
- 前記化合物が薬学的に許容される塩として投与される、請求項13に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
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