JP7366994B2 - 自己免疫疾患治療用の新規ピペラジン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物における療法および／または予防に有用な有機化合物、特に全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎を治療するのに有用なＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストに関する。
自己免疫性結合組織病（ＣＴＤ）は、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、原発性シェーグレン症候群（ｐＳｊＳ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、皮膚筋炎／多発性筋炎（ＤＭ／ＰＭ）、関節リウマチ（ＲＡ）、および全身性強皮症（ＳＳｃ）など、プロトタイプの自己免疫症候群を含む。ＲＡを除き、患者に利用可能な本当に有効かつ安全な療法はない。ＳＬＥは、有病率が１００，０００例当たり２０～１５０例であるプロトタイプのＣＴＤを表し、皮膚および関節において通常観察される症状から、腎不全、肺不全、または心不全まで、異なる器官における広範な炎症および組織損傷を引き起こす。従来、ＳＬＥは、非特異的な抗炎症薬または免疫抑制薬を用いて治療されてきた。しかしながら、免疫抑制薬、例えば、コルチコステロイドの長期間の使用は、部分的に有効であるに過ぎず、望ましくない毒性および副作用と関係している。ベリムマブは、ここ５０年間においてループスに対する唯一のＦＤＡ認可薬であるが、その有効性は一部のＳＬＥ患者においてのみ中等度かつ遅延している（Ｎａｖａｒｒａ，Ｓ．Ｖ．ｅｔ ａｌ Ｌａｎｃｅｔ ２０１１，３７７，７２１）。抗ＣＤ２０ ｍＡｂｓ、特定のサイトカインに対するｍＡｂまたは該サイトカインの可溶性受容体など、他の生物製剤は、ほとんどの臨床試験において失敗してきた。したがって、患者群のより大きな比率において持続した改善を提供し、かつ多くの自己免疫疾患および自己炎症疾患における慢性使用にとって、より安全である、新規の療法が必要とされる。
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）は、幅広い種類の免疫細胞における広範な免疫応答を開始することができるパターン認識受容体（ＰＲＲ）の重要なファミリーである。天然の宿主防御センサとして、エンドソームＴＬＲ７、８および９は、ウイルス、細菌に由来する核酸を認識し、具体的には、ＴＬＲ７／８およびＴＬＲ９はそれぞれ、一本鎖ＲＮＡ（ｓｓＲＮＡ）および一本鎖ＣｐＧ－ＤＮＡを認識する。しかし、ＴＲＬ７、８、９の異常な核酸センシングは、幅広い自己免疫疾患および自己炎症性疾患の重要なノードと見なされている（Ｋｒｉｅｇ，Ａ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．２００７，２２０，２５１．Ｊｉｍｅｎｅｚ－Ｄａｌｍａｒｏｎｉ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ ａｌ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ Ｒｅｖ．２０１６，１５，１．Ｃｈｅｎ，Ｊ．Ｑ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ａｌｌｅｒｇｙ＆Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２０１６，５０，１．）。抗ＲＮＡ抗体および抗ＤＮＡ抗体は、十分に確立されたＳＬＥ診断マーカーであり、これらの抗体は、自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡの両方をエンドソームへ送達することができる。自己ＲＮＡ複合体が、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８によって認識され得るのに対し、自己ＤＮＡは、ＴＬＲ９の活性化を引き起こし得る。実際、血液および／または組織からの自己ＲＮＡおよび自己ＤＮＡのクリアランスの欠陥は、ＳＬＥ（全身性エリテマトーデス）患者において明白である。ＴＬＲ７およびＴＬＲ９は、ＳＬＥ組織において上方調節され、それぞれループス腎炎の慢性化および活動と相関していると報告されてきた。ＳＬＥ患者のＢ細胞において、ＴＬＲ７発現は、抗ＲＮＰ抗体産生と相関しているのに対し、ＴＬＲ９発現は、ＩＬ－６レベルおよび抗二本鎖ＤＮＡ抗体レベルと相関している。一貫して、ループスマウスモデルにおいて、ＴＬＲ７は、抗ＲＮＡ抗体に必要とされ、ＴＬＲ９は、抗ヌクレオソーム抗体に必要とされる。その一方で、マウスにおけるＴＬＲ７またはヒトＴＬＲ８の過剰発現は、自己免疫および自己炎症を促進する。その上、ＴＬＲ８の活性は、ｍＤＣ／マクロファージの炎症性サイトカイン分泌、好中球ネトーシス、Ｔｈ１７細胞の誘導、およびＴｒｅｇ細胞の抑制に特異的に寄与する。Ｂ細胞の自己抗体産生を促進する上で説明されたＴＬＲ９の役割に加えて、ｐＤＣにおける自己ＤＮＡによるＴＬＲ９の活性化はまた、Ｉ型ＩＦＮおよび他の炎症性サイトカインの誘導をもたらす。ｐＤＣおよびＢ細胞のいずれにもおけるＴＬＲ９のこれらの役割を考慮すると、自己免疫疾患の病理発生に対する鍵となる寄与因子としても、自己免疫疾患に罹患している多くの患者においてＴＬＲ９を容易に活性化し得る自己ＤＮＡ複合体の広範な存在としても、ＴＬＲ７およびＴＬＲ８の経路の阻害の頂点における自己ＤＮＡ媒介性ＴＬＲ９経路をさらに遮断することはさらに有益かもしれない。まとめると、ＴＬＲ７、８、および９の経路は、有効なステロイド非含有および非細胞毒性の経口薬が存在しない自己免疫疾患および自己炎症性疾患治療用の新たな治療標的を表しており、これらの経路すべての最上流からの阻害は、満足のいく治療効果を送達するかもしれない。このようなものとして、本発明者らは、自己免疫疾患および自己炎症性疾患治療用の、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９を標的としかつ抑制する経口化合物を発明した。
本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物であって、
Figure 0007366994000001
式中、
Ｒ１は、
Figure 0007366994000002
であり、ここでＲ５はシアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルまたはハロゲンである；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである；
Ｒ３は、Ｒ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであり、ここで
Ｒ３ａは、ピペラジニルおよび（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジニルで置換されたフェニル；
ピペラジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（ハロピロリジニル）アミノ、（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたでピリジニル；または
ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたピリミジニルである；
Ｒ３ｂは、ピペラジニルで置換された７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジニル；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニル；
ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ；
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；または
Ｃ１－６アルキルピペリジニルピペリジニルである；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたはＨである；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
本発明の別の目的は、式（Ｉ）の新規の化合物、その製造、本発明に従った化合物に基づく薬剤およびその製造、ならびにＴＬＲ７アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ８アンタゴニストおよび／またはＴＬＲ９アンタゴニストとしての式（Ｉ）の化合物、および全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための使用に関する。式（Ｉ）の化合物は、優れたＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９の拮抗活性を示す。加えて、式（Ｉ）の化合物はまた、良好なｈＰＢＭＣ、細胞毒性、溶解度、ヒトミクロソーム安定性およびＳＤＰＫといった特性、ならびに低いＣＹＰ阻害を示す。
定義
「Ｃ１－６アルキル」という用語は、１～６個、特に１～４個の炭素原子を含有する飽和直鎖または分枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどを示す。特定の「Ｃ１－６アルキル」基は、メチル、エチルおよびｎ－プロピルである。
「Ｃ１－６アルコキシ」という用語は、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－を示す。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書で相互交換可能に使用されており、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを示す。
「ハロピロリジニル」という用語は、ピロリジニル基の水素原子の少なくとも１つが同じまたは異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子で置き換えられているピロリジニル基を示す。ハロピロリジニルの例としては、フルオロピロリジニル、ジフルオロピロリジニルまたはトリフルオロピロリジニルが挙げられる。
「鏡像異性体」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である化合物の２つの立体異性体を示す。
「ジアステレオマー」という用語は、キラリティの２つ以上の中心を有し、かつその分子が互いに鏡像ではない立体異性体を示す。ジアステレオマーは、異なる物理特性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的にまたは他の状態で望ましくないものではない、塩を示す。薬学的に許容され得る塩は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
「薬学的に許容され得る酸付加塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、ならびにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、およびサリチル酸などの、脂肪族類、脂環式類、芳香族類、アリール基含有脂肪族（ａｒａｌｉｐｈａｔｉｃ）類、複素環式類、カルボン酸類、およびスルホン酸類の有機酸から選択される有機酸で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」という用語は、有機塩基または無機塩基で形成される薬学的に許容され得る塩を示す。許容され得る無機塩基の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、およびアルミニウム塩が挙げられる。薬学的に許容され得る有機非毒性塩基から得られる塩は、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２‐ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、およびポリアミン樹脂などの、第一級アミン、第二級アミン、および第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂の塩を含む。
「薬学的に活性のある代謝産物」という用語は、特定の化合物またはその塩の本体において代謝を経て生成される薬理学的に活性のある生成物を示す。体内へ進入した後、たいていの薬物は、その物理特性および生物学的効果を変化させ得る化学反応のための基質となる。これらの代謝的転化は、通常、本発明の化合物の極性に影響を及ぼし、薬物が体内に分配され、および体外へと排出される方法を変化させる。しかしながら、いくつかの場合において、薬物の代謝は、治療効果に必要とされる。
「治療有効量」という用語は、対象へ投与されると、（ｉ）特定の疾患、容態もしくは障害を治療するもしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、容態もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、寛解させる、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に説明する特定の疾患、容態もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防するもしくは遅延させる、本発明の化合物または分子の量を示す。治療有効量は、化合物、治療中の疾患の状態、治療される疾患の重症度、対象の年齢および相対的な健康状態、投与の経路および形式、担当の医師または獣医の判断、ならびに他の因子によって変わることになる。
「医薬組成物」という用語は、該医薬組成物を必要とする哺乳動物、例えば、ヒトへ投与されるべき、治療有効量の活性のある医薬成分を薬学的に許容され得る賦形剤とともに含む合剤または液剤を示す。
ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニスト
本発明は、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 0007366994000003
式中、
Ｒ１は、
Figure 0007366994000004
であり、ここでＲ５はシアノ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルまたはハロゲンである；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである；
Ｒ３は、Ｒ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであり、ここで
Ｒ３ａは、ピペラジニルおよび（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジニルで置換されたフェニル；
ピペラジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（ハロピロリジニル）アミノ、（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたピリジニル；または
ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたピリミジニルである；
Ｒ３ｂは、ピペラジニルで置換された７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジニル；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニル；
ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ；
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；または
Ｃ１－６アルキルピペリジニルピペリジニルである；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたはＨである；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
本発明の別の実施形態は、（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物であって
Figure 0007366994000005
式中、
Ｒ１は、
Figure 0007366994000006
であり、ここで、Ｒ５は、シアノである；
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである；
Ｒ３は、Ｒ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであり、ここで
Ｒ３ａは、ピペラジニルおよび（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジニルで置換されたフェニル；
ピペラジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（ハロピロリジニル）アミノ、（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたピリジニル；または
ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたピリミジニルである；
Ｒ３ｂは、ピペラジニルで置換された７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジニル；
ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
ピペラジニルで置換されたイソインドリニル；
ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ；
１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；または
Ｃ１－６アルキルピペリジニルピペリジニルである；
Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたはＨである；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｉｉ）（ｉ）または（ｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物であって、式中、
Ｒ１は、
Figure 0007366994000007
であり、ここで、Ｒ５は、シアノである；
Ｒ２は、メチルである；
Ｒ３は、Ｒ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであり、ここで
Ｒ３ａは、ピペラジニルフェニル；（ヒドロキシメチル）ピペラジニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（メチルピペラジニル）ピリジニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリジニル；（（フルオロピロリジニル）アミノ）ピリジニル；（（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル）ピリジニル；（（（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジニル）ピリジニル；ピペラジニルピリミジニル；または（（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジニルピリミジニルである；
Ｒ３ｂは、ピペラジニル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジニル；ピペラジニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；ピペラジニルイソインドリニル；ピペラジニルフェニルアミノ；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；またはメチルピペリジニルピペリジニルである。
Ｒ４は、メチルまたはＨである；
化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーに関する。
本発明のさらなる実施形態は、（ｉｖ）Ｒ３はＲ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであり、ここで、Ｒ３ａは、ピペラジニルで置換されたピリジニルであり、Ｒ３ｂは、ピペラジニルで置換されたイソインドリニルである、（ｉ）から（ｉｖ）のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物である。
本発明の別の実施形態は、（ｖ）以下：
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［［５－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［［５－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［［５－［［（３Ｒ、４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［［５－［４－（ピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［［５－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（７－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）アセトアミド；
２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アセトアミド；および
５－［３－メチル－４－［２－［４－（１－メチル－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
から選択される化合物
またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーである。
合成
本発明の化合物は、何らかの従来の手段によって調製することができる。これらの化合物および該化合物の出発材料を合成するのに適した方法は、以下のスキームにおいて、および実施例において提供される。すべての置換基、特にＲ１～Ｒ６は、別段の記載がない限り、先に定義したとおりである。さらに、特に明記されない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学の当業者に周知の意味を有する。
式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的な合成経路を以下のスキーム１に示す。

ここで、Ｘはハロゲンまたは脱離基、例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓである。ＹはＮまたはＣＨである。Ｒ６は、ピペラジンなどの線状および環状アミンを含む第一級または第二級アミンである。Ｒ７とＲ８は保護基である。例えば、Ｒ７はＢｏｃで、Ｒ８はベンジルである。
塩基性条件下でのα－ハロエステル（ＩＩＩ）による保護アミン（ＩＩ）のアルキル化、それに続く保護基Ｒ７の選択的除去により、遊離アミン（ＩＶ）を得ることができる。遊離アミン（ＩＶ）からのカルボン酸（ＶＩ）の変換は、芳香族求核置換条件（例えば、ＤＭＳＯ中のＤＩＥＰＡの存在下でのハロゲン化アリール（Ｖ）との加熱）、またはブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でのハロゲン化物（Ｖ）との加熱）によって達成することができ、続いて保護基Ｒ８を除去する。ＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、カルボン酸（ＶＩ）をアミンＨＲ３ｂで処理すると、アミド（ＶＩＩ）が得られる。
あるいは、保護アミン（ＩＩ）は、ハロゲン化物（ＶＩＩＩ）によってアルキル化され、続いて保護基Ｒ７が除去される。得られた遊離アミン（ＩＸ）を使用して、芳香族求核置換条件下でハロゲン化アリール（Ｖ）と反応させ（例えば、ＤＭＳＯ中のＤＩＥＰＡの存在下でのハロゲン化アリール（Ｖ）との加熱）、中間体（Ｘ）を得ることができる。式（Ｘ）の化合物は、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリング、またはＰｄ触媒Ｃ＝Ｏ挿入などの、金属触媒カップリング条件下で、さらに官能化するための一般的な中間体として使用できる。例えば、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９；およびそこに引用されている参考文献）、式（ＸＩ）の化合物は、アミンＨＲ６、およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物から生成することができる。

ここで、Ｘはハロゲンまたは脱離基、例えば、ＯＴｆまたはＯＭｓである。ＹはＮまたはＣＨである。Ｒ６は、ピペラジンなどの線状および環状アミンを含む第一級または第二級アミンである。Ｒ７とＲ８は保護基である。例えば、Ｒ７はＢｏｃで、Ｒ８はベンジルである。
別の合成経路（スキーム２）では、芳香族求核置換条件下で保護アミン（ＸＩＩ）をハロゲン化アリール（Ｖ）と反応させることにより、一般的な中間体（ＸＩＩＩ）を得ることができる（例えば、ＤＭＳＯ中のＤＩＥＰＡの存在下でのハロゲン化アリール（Ｖ）との加熱）、またはブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件（例えば、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下でのハロゲン化物（Ｖ）との加熱）によって達成することができ、続いて保護基Ｒ７を除去する。塩基性条件下でのα－ハロエステル（ＩＩＩ）によるアミン（ＸＩＩＩ）のアルキル化、それに続く保護基Ｒ８の選択的除去により、カルボン酸（ＶＩ）が得られ、これは、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬およびＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、アミンＨＲ３ｂと反応させてアミド（ＶＩＩ）を得るために使用することができる。
あるいは、塩基性条件下でのハロゲン化物（ＶＩＩＩ）によるアミン（ＸＩＩＩ）のアルキル化、それに続く保護基Ｒ８の除去により、ハロゲン化アリール（Ｘ）が得られる。これは、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティルカップリング、またはＰｄ触媒Ｃ＝Ｏ挿入などの、金属触媒カップリング条件下で、さらに官能化するための一般的な中間体として使用できる。例えば、ブッフバルト・ハートウィッグアミノ化条件下（参照：Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，３１，８０５－８１８；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２０１６，１１６，１２５６４－１２６４９；Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，２１９，１３１－２０９；およびそこに引用されている参考文献）、式（ＸＩ）の化合物は、アミンＨＲ６、およびＲｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２などの触媒、およびＣｓ２ＣＯ３などの塩基の存在下で、式（Ｘ）の化合物から生成することができる。
本発明の化合物は、当技術分野で周知の方法、例えば、（キラル）ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって分離することができるジアステレオマーまたは鏡像異性体の混合物として取得することができる。
本発明はまた、以下の工程のいずれかを含む式（Ｉ）の化合物の調製方法であって
ａ） カップリング試薬および塩基の存在下での、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 0007366994000010
およびアミンＨＲ３ｂのカップリング反応；
ｂ） 触媒および塩基の存在下での、式（Ｘ）の化合物
Figure 0007366994000011
およびアミンＨＲ６のブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応。
（ここで、
ステップａ）において、前記カップリング試薬は、例えば、ＨＡＴＵであり得る。塩基は、例えば、ＤＩＰＥＡであり得る。
ステップｂ）において、前記触媒は、例えば、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２であり得る；前記塩基は、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３であり得る。）
式（Ｉ）の化合物はまた、上記方法によって製造される場合、本発明の目的となる。
適応症および治療方法
本発明は、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９のアンタゴニストとして使用することができる化合物を提供し、該アンタゴニストは、ＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を経た経路の活性化、ならびに全種類のサイトカインおよび全形態の自己抗体の産生を経て媒介される、先天免疫応答および適応免疫応答を含むが、これらに限定されない個々の下流の生物学的事象を阻害する。したがって、本発明の化合物は、形質細胞様樹状細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、好中球、ケラチノサイト、上皮細胞を含むが、これらに限定されないＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８および／またはＴＬＲ９を発現する全種類の細胞において、このような受容体（複数可）を遮断するのに有用である。このようなものとして、該化合物は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎のための治療薬または予防薬として使用することができる。
本発明は、全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎の治療または予防を必要とする患者における治療または予防のための方法を提供する。
別の実施形態は、このような治療を必要とする哺乳動物における全身性エリテマトーデスおよびループス腎炎を治療または予防する方法を含み、該方法は、該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは薬学的に許容され得る塩を投与することを含む。
本発明は、以下の実施例に対する参照によって、より完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
略語
本発明は、以下の実施例に対する参照によって、より完全に理解されることになる。しかしながら、本実施例は、本発明の範囲を制限するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用する略語は、次のとおりである。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｂｏｃ２Ｏ：二炭酸ジ－ｔｅｒｔブチル
Ｔｆ２Ｏ トリフル酸無水物
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＤＩ 薬物－薬物相互作用
ＤＩＰＥＡ ジエチルイソプロピルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＦＡ：ギ酸
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム ３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＬＭ ヒト肝臓ミクロソーム
ｈｒ 時間
ｈｒｓ 時間
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＹＳＡ 凍結乾燥溶解度アッセイ
ＭＳ：質量分析法
ＰＥ：石油エーテル
ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ：室温
ＲＴ：保持時間
ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２：第２世代のクロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ 容積率
一般的な実験条件
中間体および最終化合物を、以下の機器のうちの１つを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビフラッシュクロマトグラフィー機。シリカゲルのブランドと細孔径：ｉ）ＫＰ－ＳＩＬ ６０Å，粒径：４０－６０μｍ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ：６３２３１－６７－４，粒径：４７－６０ミクロン シリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ製のＺＣＸ，細孔：２００－３００または３００－４００。
中間体および最終化合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ－Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０×１００ｍｍ）カラム、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８（１０μｍ、２５×１５０ｍｍ）を用いる逆相カラム上での分取ＨＰＬＣによって精製した。Ｗａｔｅｒｓ ＡｕｔｏＰ精製システム（試料管理装置２７６７、ポンプ２５２５、検出器：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱおよびＵＶ ２４８７、溶媒系：アセトニトリルおよび水中の０．１％水酸化アンモニウム、アセトニトリルおよび水中の０．１％ＦＡまたはアセトニトリルおよび水中の０．１％ＴＦＡ）。またはＧｉｌｓｏｎ－２８１精製システム（ポンプ３２２、検出器：ＵＶ １５６、溶媒系：アセトニトリルおよび水中の０．０５％水酸化アンモニウム、アセトニトリルおよび水中の０．２２５％ＦＡ、アセトニトリルおよび水中の０．０５％ＨＣｌ、アセトニトリルおよび水中の０．０７５％ＴＦＡ、またはアセトニトリルおよび水）。
ＳＦＣキラル分離について、中間体を、キラルカラム（Ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＡＳ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）またはＡＤ（１０μｍ、３０×２５０ｍｍ）によって、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ ＩＩＩシステムＳＦＣ、Ｗａｔｅｒｓ ８０Ｑ分取ＳＦＣまたはＴｈａｒ ８０分取ＳＦＣ、溶媒系：ＣＯ２およびＩＰＡ（ＩＰＡ中の０．５％ＴＥＡ）またはＣＯ２およびＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、背圧１００バール、２５４または２２０ｎｍの検出紫外線を用いて分離した。
化合物のＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ（商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２０２０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱまたはＡｇｉｌｅｎｔ Ａｌｌｉａｎｃｅ ６１１０－Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ）を用いて取得し、ＬＣ／ＭＳ条件は、以下のとおりとした（分離時間３分または１．５分）：
酸性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ＴＦＡ；
酸性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０３７５％ＴＦＡ、Ｂ：アセトニトリル中の０．０１８７５％ＴＦＡ；
塩基性条件Ｉ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル；
塩基性条件ＩＩ：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０２５％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ、Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：概して、親質量が報告されていることを示すイオンのみであり、別段の記載がない限り、引用される質量イオンは、正の質量イオン（ＭＨ）＋である。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて取得した。
マイクロ波支援反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙマイクロ波合成装置において実施した。空気感受性試薬を包含する反応はすべて、アルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で実施した。試薬は、別段の記述がない限り、さらに精製することなく、商業的供給元から受け取ったまま使用した。
調製例
以下の例は、本発明の意味を説明するために企図されているが、決して、本発明の意味の内で制限を表すべきではない。
実施例１
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000012
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 0007366994000013
ステップ１：８－ブロモ－５－フルオロ－キノリン（化合物１ｂ）の調製
１００ｍＬフラスコに、２－ブロモ－５－フルオロアニリン（ＣＡＳ：１００３－９９－２、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ０２０７１０、２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、プロパン－１，２，３－トリオール（ＣＡＳ：５６－８１－５、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ００６５７８、９６９ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および３－ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（ＣＡＳ：１２７－６８－４、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ、カタログ：２２５１９３、２．４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を７０％Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）と混合して、暗褐色の溶液を得て、これを１５０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を氷水に注ぎ、水酸化ナトリウム溶液で中和した。その得られた混合物をフィルタにかけた。濾過ケーキをＥｔＯＡｃに溶解し、再度フィルタにかけた。得られた濾液を真空で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１ｂを得た（２．０ｇ、８４％の収率）。ＭＳ：計算値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２２６および２２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ２：５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ）の調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の８－ブロモ－５－フルオロキノリン（化合物１ｂ、４．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシアノ亜鉛（５．０ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）およびＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６、８４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、それから室温に冷却した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次にＥＡ（８０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中０％～７０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１ｃを得た（３．０ｇ、８０％収率）。ＭＳ：計算値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ９．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．２８，１．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．１９，５．６２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．２８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．３５，８．２５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：（２Ｒ、６Ｓ）－１－［（４－ブロモフェニル）メチル］－２，６－ジメチル－ピペラジン（化合物１ｆ）の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｄ、ＣＡＳ：１２９７７９－３０－２、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ１２５８７１、１００ｍｇ、４６７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中、１２９ｍｇ、９３３μｍｏｌ）に、１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（化合物１ｅ、ＣＡＳ：５８９－１５－１、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ００１３６７、１１７ｍｇ、４６７μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。混合物をフィルタにかけて、その濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中の１０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。
精製した中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物１ｆ、ＭＳ：計算された２８３および２８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定した２８３および２８５［（Ｍ＋Ｈ）＋］を得た。
ステップ４：５－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（４－ブロモフェニル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｇ）の調製
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ、８０．９ｍｇ、４７０μｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ、６Ｓ）－１－（４－ブロモベンジル）－２，６－ジメチルピペラジン（化合物１ｆ、１３３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＰＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１５ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ＰＥ中１０％～５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１ｇ（１５０ｍｇ、７３％の収率）を得た。ＭＳ：計算値４３５，４３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３５，４３７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ５：ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（２Ｒ、６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシラート（化合物１ｈ）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（４－ブロモベンジル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｇ、４５ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：５７２６０－７１－６、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ００２５２８、２３．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ＣＡＳ：１４４５０８５－７７－７、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７６３４０３；２．７６ｍｇ、３．１μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０．１ｍｇ、３１０μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（２０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中２０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１ｈ（３５ｍｇ、６２％の収率）を得た。ＭＳ：計算値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ６：５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例１）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（２Ｒ、６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］フェニル］ピペラジン－１－カルボキシラート（化合物１ｈ）（２０ｍｇ、３７μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１（５ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．８４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．０１－３．１２（ｍ，４Ｈ）、２．８３－２．９９（ｍ，６Ｈ）、２．６０－２．７２（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２
５－［（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000014
（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｄ）の代わりに（３Ｒ，５Ｒ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：４３８０４９－９１－３、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０５９１０）を使用して、実施例１の調製と同様に、表題化合物を調製した。実施例２（１２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ８．９９（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４－３．５９（ｍ，６Ｈ）、３．３８－３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１５－３．２６（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．７７（ｍ，６Ｈ）。
実施例３
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000015
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 0007366994000016
ステップ１：５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｂ）の調製
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の５－フルオロキノリン－８－カルボニトリル（化合物１ｃ、１．４ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１ｄ）（１．７ｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７８ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中１０％～５０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。
精製した中間体をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物３ｂ（１．６ｇ、７５％収率）を得た。ＭＳ：計算値２６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値２６６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ２：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｄ）の調製
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｂ）（９５ｍｇ、３５７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９８．６ｍｇ、７１３μｍｏｌ）の溶液に、２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジン（化合物３ｃ、ＣＡＳ：７０２５８－１８－３、ＴＣＩ、カタログ：Ｃ１６２８、９０ｍｇ、５５６μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。混合物をフィルタにかけて、その濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中１０％～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３ｄ（１１０ｍｇ、７９％収率）を得た。ＭＳ：計算値３９２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３９２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－２－の調製ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物３ｅ）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｄ、５５ｍｇ、１４０μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：５７２６０－７１－６、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ００２５２８；３１．４ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６；１２．２ｍｇ、１４μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．９３ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中２０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３ｅ（５０ｍｇ、６６％の収率）を得た。ＭＳ：計算値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ４：５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例３）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［［（２Ｒ、６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシラート（化合物１ｈ）（５０ｍｇ、９２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例３（２８ｍｇ、６９％）を得た。ＭＳ：計算値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ ９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、４．０４－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．４２－３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．２３－３．０６（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000017
表題化合物は、２－クロロ－５－（クロロメチル）ピリジン（化合物３ｃ）の代わりに、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリミジン（ＣＡＳ：１１９３１１６－７４－３、ＢｅＰｈａｒｍ、カタログ：ＢＤ２６６６６１）を使用して、実施例３の調製と同様に調製した。実施例４（２３ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２－８．５０（ｍ，３Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、３．２６－３．３６（ｍ，７Ｈ）、３．１７－３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９７－３．０６（ｍ，４Ｈ）、２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000018
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 0007366994000019
ステップ１：５－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（５－ブロモ－２－ピリジル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物５ｂ）の調製
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｂ）（９５ｍｇ、３５７μｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（９８．６ｍｇ、７１３μｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）ピリジン（化合物５ａ、ＣＡＳ：１４５２１８－１９－５、Ｗｕｘｉ ＡｐｐＴｅｃ、カタログ：ＬＮ０１３６５７６２；９０ｍｇ、３５９μｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１４時間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。混合物をフィルタにかけて、その濾過ケーキをＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中１０％～１００％のＥｔＯＡｃ）で精製して、化合物３ｄ（１１０ｍｇ、７１％収率）を得た。ＭＳ：計算値４３６，４３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４３６，４３８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［［（２Ｒ，６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－３－の調製ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物５ｃ）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物５ｂ、５５ｍｇ、１２６μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：５７２６０－７１－６、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ００２５２８；２８．２ｍｇ、１５１μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６；３．４ｍｇ、３．８μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２．１ｍｇ、１２６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中２０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物３ｃ（５０ｍｇ、７３％の収率）を得た。ＭＳ：計算値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ３：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例５）
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［［（２Ｒ、６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］メチル］－３－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシラート（化合物５ｃ）（４５ｍｇ、８３μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例５（３９ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ：計算値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７－８．２１（ｍ，３Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．１５－４．２８（ｍ，２Ｈ）、３．７８－３．９２（ｍ，６Ｈ）、３．５５－３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．４４－３．５３（ｍ，４Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［［５－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000020
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 0007366994000021
ステップ１：２－（ジメチルアミノ）－１－ピペラジン－１－イル－エタノン（化合物３ｂ）の調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロアセチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ジメチルアミン（１６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。固体をフィルタにかけて、ＥＡ（１０ｍＬ）で洗浄した後、合わせた濾液を真空で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物６ｂ（０．２７ｇ、９４％収率）を得た。ＭＳ：計算値１７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１７２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ２：５－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［［５－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］－３，５－の調製ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（実施例６）
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（４５ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の溶液に、２－（ジメチルアミノ）－１－（ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン２，２，２－トリフルオロアセテート（化合物６ａ、３５．２ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ＣＡＳ：１４４５０８５－７７－７、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７６３４０３；２．７５ｍｇ、３．１μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．７ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中２０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、例６（２０ｍｇ、９８％の収率）を得た。ＭＳ：計算値５２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２８［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、３．７４－３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．２９～３．４２（ｍ，８Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000022
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリル（化合物５ｂ、４５ｍｇ、１０３μｍｏｌ）の溶液に、１－メチルピペラジン（１２．４ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６；２．８ｍｇ、３．１μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９．９ｍｇ、１０３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１４時間撹拌し、次に室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（１０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中２０％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、実施例７（４７ｍｇ、９８％の収率）を得た。ＭＳ：計算値４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５６［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９６（ｄｄ、Ｊ＝４．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｓ、２Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５－３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０３－３．１４（ｍ、２Ｈ）、２．７５－２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６２－２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、１．１６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）。
実施例８
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［［５－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000023
表題化合物を、実施例５の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートを使用することによって調製した。実施例８（１０．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４８４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８９（ｄｄ、Ｊ＝４．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１－７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６－４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．９３－４．０６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８－３．６５（ｍ，７Ｈ）、３．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）
実施例９
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［［５－［［（３Ｒ、４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000024
表題化合物を、実施例５の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ、４Ｓ）－３－アミノ－４－フルオロピロリジン－１－カルボキシレート（２５．２ｍｇ、１２３μｍｏｌ、式：１．２）を使用して調製した。実施例９（１４．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４６０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．６、１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２－７．２２（ｍ，２Ｈ）、５．０７－５．２６（ｍ，１Ｈ）、３．９１－４．０９（ｍ，３Ｈ）、３．３６－３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３５－３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．１２－３．２９（ｍ，２Ｈ）、２．９８－３．１１（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｑ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１０
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［［５－［４－（ピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000025
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）キノリン－８カルボニトリル（実施例５、２０ｍｇ、４５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）プロリン（９．７５ｍｇ、４５．３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でＨＡＴＵ（１７．２ｍｇ、４５．３μｍｏｌ）およびＤＩＥＰＡ（５．８ｍｇ、４５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１０（１１ｍｇ、５１％）を得た。ＭＳ：計算値５３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５３９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７－４．０８（ｍ，３Ｈ）、３．６８－３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２３－３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．１５－３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．０４－３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７６－２．８９（ｍ，３Ｈ）、２．２０－２．３１（ｍ，１Ｈ）、１．６７－１．９４（ｍ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１
５－［（３Ｓ，５Ｒ）－４－［［５－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000026
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［（５－ブロモピリミジン－２－イル）メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリルの代わりに、５－（（３Ｒ，５Ｓ）－４－（（５－ブロモピリジン－２－イル）メチル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）キノリン－８－カルボニトリルを使用することにより、実施例６の調製と同様に表題化合物を調製した。実施例１１（６６ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値５２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｓ，２Ｈ）、４．０１－４．１５（ｍ，２Ｈ）、３．８０－３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．５７－３．６９（ｍ，４Ｈ）、３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，５．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１２
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000027
表題化合物は、実施例１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボンキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：３０１６７３－１６－５、Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ、カタログ：ＳＹ００８７０１）を使用して調製した。実施例１２（１０．０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．８９－９．１０（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０－７．７３（ｍ，３Ｈ）、７．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８８－３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．５９－３．８６（ｍ，８Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４－３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１３
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000028
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 0007366994000029
ステップ１：ベンジル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物１３ｂ）の調製
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩（化合物１３ａ、ＣＡＳ：７６６５４５－２０－４、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０６６７６－０１、１．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５．９ｍＬ、４２．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸ベンジル（８３１．８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ＰＥ中９％～１７％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１３ｂ（４５０ｍｇ、２６％の収率）を得た。ＭＳ：計算値３０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３０３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ２：ベンジル２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物１３ｃ）の調製
ジオキサン（２５ｍＬ）中の１－Ｂｏｃ－ピペラジン（ＣＡＳ ５７２６０－７１－６、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ００２５２８、４１５．２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびベンジル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物１３ｂ、４５０．０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３３．３７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブトキシドナトリウム（２１４．２６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－ビナップを添加した。（ＣＡＳ ９８３２７－８７－８、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ９２６５１、１８５．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）。得られた混合物をＮ２下で、１００℃で５時間撹拌した後、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ＰＥ中１７％～２５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１ｄ（３３０ｍｇ、４３％の収率）を得た。ＭＳ：計算値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４５３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３ｄ）の調製
メタノール（２０ｍＬ）中のベンジル２－（４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン－１－イル）－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシラート（化合物１３ｃ、３３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）にＰｄ／Ｃ（８０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を脱気した後、水素ガスを３回充填した。室温で０．５時間撹拌した後、反応混合物をセライトを通してフィルタにかけた。濾液を真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＰＥ中１０％～９０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１３ｄ（２００ｍｇ、８４％の収率）を得た。ＭＳ：計算値３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３１９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ４：２－［（２Ｒ、６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］酢酸（化合物１３ｅ）の調製
ＡＣＮ（４０ｍＬ）中の５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物３ｂ、１０００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（５６．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ））を添加した。得られた混合物を６５℃で４時間撹拌し、次に室温に冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。
残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次に濃縮して、粗生成物である化合物１３ｅ（１．０ｇ、６８％収率）を得た。ＭＳ：計算値３２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ５：５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６の調製－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル（化合物１３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－［（２Ｒ、６Ｓ）－４－（８－シアノ－５－キノリル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－イル］酢酸（化合物１３ｅ、５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７０．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＰＡ（０．０８ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（化合物１３ｄ、５４．５３ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に真空中で濃縮した。
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１３（１８ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ：計算値５２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４～７．３２（ｍ，１Ｈ）、６．９２～６．８２（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．５０～４．３５（ｍ，１Ｈ）、４．３０～４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５～３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．８６～３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４０～３．３４（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
実施例１４
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000030
表題化合物を、６－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（ＣＡＳ：２１５７９８－１９－９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０７５４３－１）を２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩の代わりに使用することにより、実施例１３の調製と同様に調製した。実施例１４（５．２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値５２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３～８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．１８～８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．６５～７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．３７～７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．１７～３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８０～３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６１～３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３５～３．２４（ｍ，１０Ｈ）、３．１７～３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．８１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．３７～１．１７（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（７－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000031
表題化合物を、２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩の代わりに７－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（ＣＡＳ：２２００２７４－７３－４、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、カタログ：０７７４１４）を使用することにより、実施例１３の調製と同様に調製した。実施例１５（４４ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値５２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５２４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９～６．９３（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．２９～４．００（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．４４～３．３５（ｍ，１０Ｈ）、３．０４～２．８３（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｂｒ ｓ，６Ｈ）。
実施例１６
５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000032
表題化合物は、２－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジン塩酸塩の代わりに。５－ブロモイソインドリン塩酸塩（ＣＡＳ：９１９３４６－８９－７、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢＹ２０１０１６８－０１）を使用することにより、実施例１３の調製と同様に調製した。実施例１５（２２ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値５１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値５１０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．４３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、９．２４－９．３２（ｍ，１Ｈ）、８．４８－８．５８（ｍ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２－７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．３５－７．５８（ｍ，３Ｈ）、５．１１－５．２５（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５－４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．４３－３．８９（ｍ，１２Ｈ）、１．４１－１．５５（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７
２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）アセトアミド
Figure 0007366994000033
表題の化合物は、以下のスキームによって調製した。
Figure 0007366994000034
ステップ１：メチル２－（２－メチルピペラジン－１－イル）アセテート（化合物１７ｂ）の調製
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（ＣＡＳ：１２０７３７－５９－９、Ａｃｃｅｌａ Ｃｈｅｍｂｉｏ、カタログ：ＳＹ００２６６６、１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６９０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２－ブロモ酢酸メチル（７６４ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、セライトを通してフィルタにかけた。ＥＡ（１０ｍＬ）で２回洗浄した濾過ケーキ。合わせた有機層を真空中で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、ＰＥ中の９％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。
精製した中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に濃縮して、粗化合物１７ｂ（５００ｍｇ、５８％収率）を得た。ＭＳ：計算値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値１７３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ２：ベンジル２－クロロ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－カルボキシレート（化合物１７ｃ）の調製
ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモキノリン－８－カルボニトリル（ＣＡＳ：９６－３２－２、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、カタログ：Ａ１０６０５、３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２－（２－メチルピペラジン－１－イル）アセテート（化合物１７ｂ、２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｇ２（ＣＡＳ：１３７５３２５－６８－０、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ：７５３２４６、２７．１ｍｇ、３４．８μｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１３時間撹拌し、それから室温に冷却した。反応混合物をフィルタにかけて、濾液を水（１０ｍＬ）で希釈し、次にＥＡ（４０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ＰＥ中１６％～１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、化合物１７ｃ（３００ｍｇ、８０％の収率）を得た。ＭＳ：計算値３２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値３２５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
ステップ３：２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］酢酸の調製（化合物１７ｄ）
ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル２－（４－（８－シアノキノリン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）アセテート（化合物１７ｃ、３００ｍｇ、９２５μｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（５８．３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次に１ＭのＨＣｌで中和した。混合物を真空中で濃縮して、淡黄色の固体を得て、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ４：２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）アセトアミド（実施例１７）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（８－シアノキノリン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）酢酸（化合物１７ｄ、３５．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）とＤＩＥＰＡ（２９．２ｍｇ、２２６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７．５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。
残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に真空中で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１７（３９ｍｇ、５７％）を得た。ＭＳ：計算値４７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７０［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝９．０２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６－４．２９（ｍ，３Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６－３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．３１－３．４７（ｍ，９Ｈ）、１．４２－１．５９（ｍ，３Ｈ）
実施例１８
２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アセトアミド
Figure 0007366994000035
表題化合物は、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４ーアミノフェニル）ピペラジン－１ーカルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシレート（ＣＡＳ：１６４１４８－９２－９、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ、カタログ：ＰＢ０３５５９）を使用することにより、実施例１７の調製と同様に調製した。実施例１８（４０ｍｇ）が得られた。ＭＳ：計算値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４４１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ９．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０－４．２７（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２－３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．３４－３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４－１．７２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１９
５－［３－メチル－４－［２－［４－（１－メチル－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル
Figure 0007366994000036
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（４－（８－シアノキノリン－５－イル）－２－メチルピペラジン－１－イル）酢酸（化合物１７ｄ、３５．０ｍｇ、１１３μｍｏｌ）とＨＡＴＵ（５１．５ｍｇ、１３５μｍｏｌ）のＤＩＥＰＡ（２９．２ｍｇ、２２６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１－メチル－４，４’－ビピペリジン（ＣＡＳ：１２２３７３－８０－２、Ｊ＆Ｋ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ：Ｋ６６－４０１８２００、２４．７ｍｇ、１３５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、真空中で濃縮した。残留物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ水溶液（０．５Ｎ、５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけて、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、実施例１９（２５ｍｇ、４５％収率）を得た。ＭＳ：計算値４７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］、測定値４７５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ＝８．９６（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８－４．６４（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．６８－３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ）、２．７１－３．１９（ｍ，９Ｈ）、２．５３－２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．６８－２．０３（ｍ，７Ｈ）、１．２４－１．４７（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２０
以下の検査は、ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７／８／９細胞アッセイにおいて、式（Ｉ）の化合物の活性を測定するために行った。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－７細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ７、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ７の刺激を研究するために元来設計した。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ７細胞をＴＬＲ７リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、Ｒ８４８（レシキモド）などのリガンドの刺激下における２０時間のインキュベーションで、ＴＬＲ７アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）を使用して、波長６４０ｎｍで測定した。検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在で、紫色または青色に変わる。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ７細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で、９６ウェルプレート内で１７０μＬの容積において、２５０，０００～４５０，０００個／ｍＬの密度で、先のＤＭＥＭ中で、１％の終濃度ＤＭＳＯの存在下で連続希釈した２０μＬの検査化合物および１０μＬの２０ｕＭ Ｒ８４８を添加して、インキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃下においてインキュベーションを２０時間行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ７活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ７アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－８細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ８、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ８の刺激を研究するために元来設計した。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ８細胞をＴＬＲ８リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、Ｒ８４８などのリガンドの刺激下における２０時間のインキュベーションで、ＴＬＲ８アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）を使用して、波長６４０ｎｍで測定した。検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在で、紫色または青色に変わる。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ８細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で９６ウェルプレート内で１７０μＬの容積で２５０，０００～４５０，０００個／ｍＬの密度で、先のＤＭＥＭ中で１％の終濃度のＤＭＥＭおよび１０μＬの６０μＭのＲ８４８の存在下で連続希釈した２０μＬの検査化合物を添加してインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下でインキュベーションを２０時間行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ８活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ８アンタゴニストを評価するために改変した。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞アッセイ：
安定ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ－９細胞株をＩｎｖｉｖｏＧｅｎ（カタログ番号：ｈｋｂ－ｈｔｌｒ９、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）から購入した。これらの細胞は、ＮＦ－κＢの活性化を監視することによって、ヒトＴＬＲ９の刺激を研究するために元来設計した。ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）レポーター遺伝子は、５つのＮＦ－κＢおよびＡＰ－１結合部位に融合したＩＦＮ－ベータ最小プロモーターの制御下に置いた。ＳＥＡＰを、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ ｈＴＬＲ９細胞をＴＬＲ９リガンドで刺激することを介して、ＮＦ－κＢおよびＡＰ－１を活性化することによって誘導した。したがって、レポーターの発現は、ＯＤＮ２００６（カタログ番号：ｔｌｒｌ－２００６－１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）などのリガンドの刺激下で２０時間のインキュベーションでＴＬＲ９アンタゴニストによって低下した。細胞培養上清のＳＥＡＰレポーター活性は、ＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）キット（カタログ番号：ｒｅｐ－ｑｂ１、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州サンディエゴ市）を使用して、波長６４０ｎｍで測定した。検出媒体は、アルカリホスファターゼの存在で、紫色または青色に変わる。
ＨＥＫ２９３－Ｂｌｕｅ－ｈＴＬＲ９細胞を、４．５ｇ／Ｌグルコース、５０Ｕ／ｍＬペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬストレプトマイシン、１００ｍｇ／ｍＬノルモシン、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、１０％（ｖ／ｖ）熱失活ウシ胎児血清を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で９６ウェルプレート内で１７０μＬの容積で２５０，０００～４５０，０００個／ｍＬの密度で、先のＤＭＥＭ中で１％の終濃度のＤＭＳＯの存在下で連続希釈した２０μＬの検査化合物および１０μＬの２０ｕＭ ＯＤＮ２００６を添加してインキュベートし、ＣＯ２インキュベーター内で３７℃の下でインキュベーションを２０時間行った。次に、各ウェルの上清２０μＬを１８０μＬのＱｕａｎｔｉ－ｂｌｕｅ基質溶液と３７℃で２時間インキュベートし、分光光度計を使用して６２０～６５５ｎｍで吸光度を読み取った。ＴＬＲ９活性化が下流のＮＦ－κＢ活性化をもたらすシグナル伝達経路は、広範に受け入れられてきており、それゆえ、類似のレポーターアッセイを、ＴＬＲ９アンタゴニストを評価するために改変した。
式（Ｉ）の化合物は、ヒトＴＬＲ７および／またはＴＬＲ８阻害活性（ＩＣ５０値）が０．１μＭ未満である。さらに、本発明の化合物はまた、ヒトＴＬＲ９阻害活性が０．２μＭ未満である。本発明の化合物の活性データを表１に示した。
Figure 0007366994000037
実施例２１
ヒトミクロソーム安定性アッセイ
ヒト肝臓ミクロソーム（カタログ番号：４５２１１７、Ｃｏｒｎｉｎｇ、米国）を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で３７°Ｃで１０分間検査化合物とともにプレインキュベートした。この反応を、ＮＡＤＰＨ再生系を添加することによって開始した。最終的なインキュベーション混合物は、１μＭの検査化合物、０．５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソームタンパク質、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰ、１単位／ｍＬイソクエン酸脱水素酵素および６ｍＭイソクエン酸を１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で含有していた。３７℃で、０、３、６、９、１５および３０分のインキュベーション時間後に、３００μＬの冷ＡＣＮ（内部標準物質を含む）を１００μＬのインキュベーション混合物に添加して、この反応を終止させた。沈殿と遠心分離に続いて、１００ｕＬの上清を取り出し、３００ｕＬの水を加える。サンプルに残っている化合物の量は、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって測定した。０および３０分でＮＡＤＰＨ再生系がない対照も調製および分析した。これらの結果を表２に要約する。
Figure 0007366994000038
実施例２２
ｈＥＲＧチャンネル阻害アッセイ
ｈＥＲＧチャンネル阻害アッセイは、インビボでの心臓毒性に関連するｈＥＲＧ阻害を呈する化合物を同定する非常に高感度な測定である。ｈＥＲＧ Ｋ＋チャネルは、ヒトにおいてクローン化されており、ＣＨＯ（チャイニーズハムスター卵巣）細胞株において安定して発現した。ＣＨＯ ｈＥＲＧ細胞をパッチクランプ（電圧クランプ、全細胞）実験に使用した。細胞を電圧パターンによって刺激して、ｈＥＲＧチャネルを活性化し、ＩＫｈＥＲＧ電流（ｈＥＲＧチャネルの迅速な遅延した外向き整流器カリウム電流）を伝導した。細胞を数分間安定させた後、ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態を刺激周波数０．１Ｈｚ（６ｂｐｍ）で記録した。その後、検査化合物を、増大する濃度で調製物に添加した。各濃度について、定常状態の効果に到達するための試みが行われた。これは、通常３～１０分以内に達成され、その時点で、次に高い濃度が適用された。ＩＫｈＥＲＧの振幅および動態は、薬剤の各濃度において記録して、対照値（１００％とする）と比較した。（参考文献：Ｒｅｄｆｅｒｎ ＷＳ，Ｃａｒｌｓｓｏｎ Ｌ，Ｄａｖｉｓ ＡＳ，Ｌｙｎｃｈ ＷＧ，ＭａｃＫｅｎｚｉｅ Ｉ，Ｐａｌｅｔｈｏｒｐｅ Ｓ，Ｓｉｅｇｌ ＰＫ，Ｓｔｒａｎｇ Ｉ，Ｓｕｌｌｉｖａｎ ＡＴ，Ｗａｌｌｉｓ Ｒ，Ｃａｍｍ ＡＪ，Ｈａｍｍｏｎｄ ＴＧ．２００３；前臨床心臓電気生理学、臨床ＱＴ間隔延長、および広範囲の薬剤のトルサードドポアントの関係：医薬品開発における暫定的な安全マージンの証拠。Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．５８：３２－４５，Ｓａｎｇｕｉｎｅｔｔｉ ＭＣ，Ｔｒｉｓｔａｎｉ－Ｆｉｒｏｕｚｉ Ｍ．２００６；ｈＥＲＧ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ．Ｎａｔｕｒｅ ４４０：４６３－４６９，Ｗｅｂｓｔｅｒ Ｒ，Ｌｅｉｓｈｍａｎ Ｄ，Ｗａｌｋｅｒ Ｄ．２００２；ＱＴ延長とトルサードドポアントの薬物濃度効果の関係に向けて。Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｄｅｖｅｌ．５：１１６－２６）．
ｈＥＲＧの結果を表３に示す。３０よりも大きな安全比（ｈＥＲＧ ＩＣ２０／ＥＣ５０）は、潜在的なｈＥＲＧ関連心臓毒性からＴＬＲ７／８／９経路を抑制することによって、薬理学を識別するのに十分なウィンドウを示唆している。
Figure 0007366994000039
実施例２３
本化合物は、ＤＤＩの罹病性が最小であることが望ましいであろう。それゆえ、ＣＹＰ２Ｄ６に対する式（Ｉ）の化合物の効果を判定する。
ＣＹＰ阻害アッセイ
これは、早期発見段階におけるヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）における検査化合物のＣＹＰ２Ｄ６活性の可逆的な阻害の評価に使用する高処理量スクリーニングアッセイである。
Figure 0007366994000040
手順
検査化合物の１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液をＤＭＳＯ中に希釈し、２ｍＭ中間ストック溶液を生じた。２５０ｎＬの中間ストック溶液を二つ組で３つの別個の３８４ウェルマイクロタイタープレート（アッセイ即時使用プレート）へと移した。ＨＬＭおよび各基質の混合物を調製した。次に、４５μＬのＨＬＭ基質ミックスをアッセイ即時使用プレートの各ウェルに移し、混合した。陰性（溶媒）および陽性対照（ＣＹＰ ２Ｄ６についての標準阻害剤）を各アッセイ即時使用プレートに含めた。アッセイ即時使用プレートをインキュベーター内で３７℃に１０分間かけて加温した。５μＬの事前に加温しておいたＮＡＤＰＨ再生系を各インキュベーションウェルに添加して、反応を開始した。最終インキュベーション容積は、５０μＬとした。次に、アッセイプレートを３７℃のインキュベーター内に戻した。１０分間のインキュベーション後、インキュベート物を、内部標準物質（２０ｎｇ／ｍＬのＤ３－デキストロルファン）を含有する５０μＬの１００％アセトニトリルの添加によってクエンチした。上清をＲａｐｉｄＦｉｒｅ／ＭＳ／ＭＳ分析のために採取した。
ＡＰＩ４０００三重四極子質量分析計（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）と連結したＲａｐｉｄＦｉｒｅオンライン固相抽出／試料注入システム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を試料分析に使用した。移動相は、アセトニトリルと、０．１％ギ酸を追加した水とから構成された。Ｃ４固相抽出カートリッジを試料分離に使用する。ＭＳ検出は、陽性イオンＭＲＭモードにおいて達成する。
データ解析
基質、代謝産物および内部標準物質についてのピーク面積を、ＲａｐｉｄＦｉｒｅ積分ソフトウェア（第３．６．１２００９．１２２９６版）を用いて測定した。次に、代謝産物および内部標準物質（安定標識代謝産物）のピーク面積比（ＰＡＲ）を計算した。次に、各実験についての測定ウィンドウを規定した。
ＰＡＲ（０％活性）＝濃縮した阻害剤を含有するインキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
Ｐａｒ（１００％活性）＝阻害剤を含有しない（ＤＭＳＯ対照を含有する）インキュベート物全部についての平均ＰＡＲ、
％活性（検査阻害剤）
＝［ＰＡＲ（検査阻害剤）－ＰＡＲ（０％活性）／［ＰＡＲ（１００％活性）－ＰＡＲ（０％活性）］、
％阻害（検査阻害剤）＝１００－％活性（検査阻害剤）。
本発明の化合物は、先に説明したアッセイにおいて決定したＣＹＰ２Ｄ６についてのＣＹＰ阻害が低いことがわかった。
Figure 0007366994000041
＊百分率阻害＜０：阻害剤がないかまたは弱い

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 0007366994000042
    式中、
    Ｒ１は、
    Figure 0007366994000043
    であり、ここで、Ｒ５は、シアノである；
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキルである；
    Ｒ３は、Ｒ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであり、ここで
    Ｒ３ａは、
    ピペラジニルおよび（ヒドロキシＣ１－６アルキル）ピペラジニルで置換されたフェニル；
    ピペラジニル、Ｃ１－６アルキルピペラジニル、９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニル、（ハロピロリジニル）アミノ、（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたピリジニル；または
    ピペラジニル若しくは（（（Ｃ１－６アルキル）２アミノ）Ｃ１－６アルキルカルボニル）ピペラジニルで置換されたピリミジニルである；
    Ｒ３ｂは、
    ピペラジニルで置換された７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジニル；
    ピペラジニルで置換された３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；
    ピペラジニルで置換されたイソインドリニル；
    ピペラジニルで置換されたフェニルアミノ；
    １，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；または
    Ｃ１－６アルキルピペリジニルピペリジニルである；
    Ｒ４は、Ｃ１－６アルキルまたはＨである；
    化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    式中
    Ｒ１は、
    Figure 0007366994000044
    であり、ここで、Ｒ５は、シアノである；
    Ｒ２は、メチルである；
    Ｒ３は、Ｒ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであって、ここで
    Ｒ３ａは、ピペラジニルフェニル；（ヒドロキシメチル）ピペラジニルフェニル；ピペラジニルピリジニル；（メチルピペラジニル）ピリジニル；９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナニルピリジニル；（（フルオロピロリジニル）アミノ）ピリジニル；（（ピロリジニルカルボニル）ピペラジニル）ピリジニル；（（（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジニル）ピリジニル；ピペラジニルピリミジニル；または（（ジメチルアミノ）アセチル）ピペラジニルピリミジニルである；
    Ｒ３ｂは、ピペラジニル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジニル；ピペラジニル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル；ピペラジニルイソインドリニル；ピペラジニルフェニルアミノ；１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル；またはメチルピペリジニルピペリジニルである；
    Ｒ４は、メチルまたはＨである；
    化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  3. Ｒ３はＲ３ａまたは－ＣＯＲ３ｂであり、ここで、Ｒ３ａは、ピペラジニルで置換されたピリジニルであり、Ｒ３ｂは、ピペラジニルで置換されたイソインドリニルである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  4. 以下：
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ、５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（４－ピペラジン－１－イルフェニル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｓ、５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（５－ピペラジン－１－イルピリミジン－２－イル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｓ、５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［（５－ピペラジン－１－イル－２－ピリジル）メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｓ、５Ｒ）－４－［［５－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｓ、５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｓ、５Ｒ）－３，５－ジメチル－４－［［５－（９－オキサ－３，７－ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－イル）－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［［５－［［（３Ｒ、４Ｓ）－４－フルオロピロリジン－３－イル］アミノ］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［［５－［４－（ピロリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｓ、５Ｒ）－４－［［５－［４－［２－（ジメチルアミノ）アセチル］ピペラジン－１－イル］－２－ピリジル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－４－［［４－［２－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－イル］フェニル］メチル］－３，５－ジメチル－ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（２－ピペラジン－１－イル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－１，６－ナフチリジン－６－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（６－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（７－ピペラジン－１－イル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ５－［（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－ジメチル－４－［２－オキソ－２－（５－ピペラジン－１－イルイソインドリン－２－イル）エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    ２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）アセトアミド；
    ２－［４－（８－シアノ－５－キノリル）－２－メチル－ピペラジン－１－イル］－Ｎ－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－６－イル）アセトアミド；および
    ５－［３－メチル－４－［２－［４－（１－メチル－４－ピペリジル）－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］ピペラジン－１－イル］キノリン－８－カルボニトリル；
    から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  5. 以下の工程：
    ａ） カップリング試薬および塩基の存在下での、式（ＶＩ）の化合物、
    Figure 0007366994000045
    およびアミンＨＲ３ｂのカップリング反応；
    ｂ） 触媒および塩基の存在下での、式（Ｘ）の化合物、
    Figure 0007366994000046
    およびアミンＨＲ６のブッフバルト・ハートウィッグアミノ化反応；
    のいずれかを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの調製方法であって、
    式中、Ｘは、ハロゲン、ＯＴｆまたはＯＭｓである；Ｙは、ＮまたはＣＨである；Ｒ６は、ピペラジンである；Ｒ１、Ｒ２ 、Ｒ ３ｂ およびＲ４は、請求項１～３のいずれか一項で定義されたとおりである、方法。
  6. ステップａ）において、前記カップリング試薬は、ＨＡＴＵであり；前記塩基は、ＤＩＰＥＡであり；
    ステップｂ）において、前記触媒は、Ｒｕｐｈｏｓ Ｐｄ－Ｇ２であり；前記塩基は、Ｃｓ ２ ＣＯ ３ である、
    請求項５に記載の方法。
  7. 薬用活性物質として使用するための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
  8. 請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーを含む、医薬組成物。
  9. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための医薬の調製のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの使用。
  11. ＴＬＲ７アンタゴニストまたはＴＬＲ８アンタゴニストまたはＴＬＲ９アンタゴニストとして使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
  12. ＴＬＲ７アンタゴニストおよびＴＬＲ８アンタゴニストおよびＴＬＲ９アンタゴニストとして使用するための、請求項８に記載の医薬組成物。
  13. ＴＬＲ７アンタゴニストおよびＴＬＲ８アンタゴニストおよびＴＬＲ９アンタゴニストとして使用するための医薬の調製のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマーの使用。
  14. 全身性エリテマトーデスまたはループス腎炎の治療または予防のための、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容され得る塩、鏡像異性体もしくはジアステレオマー。
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