JP2010523530A

JP2010523530A - タンパク質キナーゼ阻害剤として有益な［２，６］ナフチリジン

Info

Publication number: JP2010523530A
Application number: JP2010501526A
Authority: JP
Inventors: マルクス・ロルフ・ドブラー; チャールズ・フランシス・ジュエル・ジュニア; エリック・メレディス; ローレン・ジー・モノビッチ; サラ・シスカ; アネッテ・フォン・マット; マウリセ・ファン・エイス; ヨン・テヨン; クリストフ・ゴール; マイケル・ポール・カッパレリ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2007-04-06
Filing date: 2008-04-04
Publication date: 2010-07-15
Also published as: EA016108B1; AU2008235456B2; CA2682340A1; CN101679418A; DE602008005729D1; WO2008122615A1; BRPI0810661A2; US20120142685A1; PL2144909T3; EP2144909A1; PT2144909E; AU2008235456A1; KR20100016291A; EA200901325A1; EP2144909B1; MX2009010697A; ES2363831T3; ATE502940T1

Abstract

本発明は、式Ｉ

の化合物を提供し、上記化合物は、例えばＭＡＲＫ−１／２／３、ＰＫＤ−１／２／３、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＣａＭＫII、ＲＯＣＫ−Ｉ／II、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)リン酸化の阻害剤、または別のキナーゼの阻害剤などのＡＧＣまたはカルモデュリンキナーゼのファミリーに属するキナーゼの選択的サブセットの阻害剤である。最後に、本発明は医薬組成物も提供する。

Description

本発明は、例えばＭＡＲＫ−１／２／３、ＰＫＤ−１／２／３、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＣａＭＫII、ＲＯＣＫ−Ｉ／IIなどのＡＧＣまたはカルモデュリンキナーゼのファミリーに属するキナーゼの選択的サブセットの阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)リン酸化の阻害剤、または別のキナーゼの阻害剤であり得る新規化合物に関連する。選択性は、その構造変化に依存し、選択されたＡＧＣまたはカルモデュリン・ファミリーのキナーゼにより介在される障害または疾患の治療用である。

本発明は式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、その各々は１〜２つのＲ_８により所望により置換されていてよく、ここでＲ_８は水素、ハロゲン、アルキル、Ｒ_９−Ｏ−−、(Ｒ_１０)(Ｒ_１１)Ｎ−−、(Ｒ_１２)(Ｒ_１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、アリール、またはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは１つまたは２つのアルキル基により所望により置換されていてよく、
Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により４−７員環を形成してよく、
Ｒ_３は(Ｒ_１４)(Ｒ_１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、アリール−アルキル、アリール、またはアルコキシであり、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して水素、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−−、Ｒ_１６−ＳＯ_２−−、Ｒ_１７−Ｃ(Ｏ)−−、ヘテロシクリルまたはアルキルであり、上記ヘテロシクリルは１つまたは２つのシクロアルキル−アルキル−−基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記アルキルはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１０およびＲ_１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリール−アルキル−−、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、またはＲ_１８−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１６はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ_１７はヘテロシクリル、またはＨ_２Ｎ−−、アリール−アルキル−−、またはアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−−から選ばれる１つまたは２つの基により所望により置換されていてよいアルキルであり、
Ｒ_１８はヘテロシクリル−アルキル−−である。〕
化合物、その薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。

本発明は、
Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(４−７員)−ヘテロシクリルであり、その各々が１〜２つのＲ_８により所望により置換されていてよく、ここでＲ_８が水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、Ｒ_９−Ｏ−−、(Ｒ_１０)(Ｒ_１１)Ｎ−−、(Ｒ_１２)(Ｒ_１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール、(５−７員)−ヘテロアリール、または(４−７員)−ヘテロシクリルであり、
Ｒ_３が(Ｒ_１４)(Ｒ_１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ_４およびＲ_５が独立して水素、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、または(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシであり、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３が独立して水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、Ｒ_１６−ＳＯ_２−−、Ｒ_１７−Ｃ(Ｏ)−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルであり、上記(４−７員)−ヘテロシクリルは１つまたは２つの(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルはヒドロキシ、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_７)ジアルキルアミン、または(５−７員)−ヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、上記(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリールおよび(５−７員)−ヘテロアリールは(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_７)ハロアルキル、またはＲ_１４−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１６が(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリールまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、
Ｒ_１７がＨ_２Ｎ−−、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−−、または(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−−から選ばれる１つまたは２つの基により所望により置換されていてよい(４−７員)−ヘテロシクリル、または(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルであり、
Ｒ_１８が(４−７員)−ヘテロシクリル−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−−である
式(Ｉ)の化合物またはその薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物を提供する。

本明細書の解釈の目的上、下記の定義が適用され、適切な場合は常に、単数形で使用される用語は複数形も含むものとし、その逆もまた可とする。

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、完全飽和した分岐型または非分岐型の炭化水素部分を意味する。幾つかの実施態様では、アルキルは１〜２０個の炭素原子であり、さらに幾つかの実施態様では、１〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子から構成される。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチル、２,３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含むがこれらに限定はされない。

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、本明細書で定義される１つまたは複数のハロ基により置換される、本明細書で定義されるアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキルまたはペルハロアルキルを含むポリハロアルキルであり得る。モノハロアルキルは、アルキル基内に１つのヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロを持ち得る。ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基は、アルキル基内に２つ以上の同一ハロ原子、または異なるハロ基の組み合わせを持ち得る。ポリハロアルキルは、最高１２、または１０、または８、または６、または４、または３、または２個のハロ基を含む。ハロアルキルの非制限的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルがある。ペルハロアルキルは、すべての水素原子がハロ原子で置換されたアルキルを意味する。

「アリール」という用語は、環部分に６〜２０個の炭素原子を有する、単環式または二環式の芳香族炭化水素基を意味する。幾つかの実施態様において、アリールは(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリールである。非制限的な例には、フェニル、ビフェニル、ナフチルまたはテトラヒドロナフチルがあり、その各々はアルキル、トリフルオロメチル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−−、アリール−Ｏ−−、ヘテロアリール−Ｏ−−、アミノ、チオール、アルキル−Ｓ−−、アリール−Ｓ−−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、カルバモイル、アルキル−Ｓ(Ｏ)−−、スルホニル、スルホンアミド、ヘテロシクリルなどの１〜４置換基により所望により置換してもよい。

さらに本明細書で使用される「アリール」という用語は、一芳香族環、または縮合、共有結合、またはメチレンまたはエチレン部分などの共通基で連結されている複数の芳香族環であり得る芳香族置換基を意味する。共通の連結基はまた、ベンゾフェノン中のカルボニルまたはジフェニルエーテル中の酸素またはジフェニルアミン中の窒素でもあり得る。

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語はアルキル−Ｏ−を意味し、ここでアルキルは本明細書の上記で定義される。アルコキシの代表例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−などを含むがこれらに限定はされない。幾つかの実施態様において、アルコキシ基は約１〜７個、さらに幾つかの実施態様では、約１〜４個の炭素を有する。

本明細書で使用される「アシル」という用語は、カルボニル官能基を通して親構造に結合した、直鎖、分岐型、または環状構成またはその組み合わせの１〜１０個の炭素原子からのＲ−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。このような基は、飽和または不飽和、および脂肪族または芳香族であり得る。幾つかの実施態様において、アシル残基中のＲはアルキル、またはアルコキシ、またはアリール、またはヘテロアリールである。また幾つかの実施態様において、アシル残基中の１つまたは複数の炭素は、親への結合点がカルボニルのままである限り、窒素、酸素または硫黄により置換してもよい。アシルの例には、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどを含むがこれらに限定はされない。低級アシルは、１〜４個の炭素を含むアシルを意味する。

本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、Ｈ_２ＮＣ(Ｏ)−、アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、(アルキル)_２ＮＣ(Ｏ)−、アリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール)−ＮＣ(Ｏ)−、ヘテロアリール−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(ヘテロアリール)−ＮＣ(Ｏ)−、アリール−アルキル−ＮＨＣ(Ｏ)−、アルキル(アリール−アルキル)−ＮＣ(Ｏ)−などを意味する。

本明細書で使用される用語「スルホニル」は、Ｒ−ＳＯ_２−−を意味し、ここでＲは水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−アルキル、ヘテロアリール−アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルである。

本明細書で使用される「スルホンアミド」という用語は、アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−ＮＨ−、アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、アリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、アリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−、ヘテロアリール−アルキル−Ｓ(Ｏ)_２−Ｎ(アルキル)−などを意味する。

本明細書で使用される「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロ」という用語は、例えば４、５、６、または７員単環系、７、８、９、１０、１１、または１２員二環系または１０、１１、１２、１３、１４または１５員三環系などの、所望により置換されていてよい、飽和または不飽和の非芳香族環または環系を意味し、Ｏ、ＳおよびＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含み、ＮおよびＳはまたさまざまな酸化状態に所望により酸化させることもできる。複素環基はヘテロ原子または炭素原子で結合してよい。ヘテロシクリルは、縮合環または架橋環のほかスピロ環状環も含み得る。複素環の例には、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)、ジヒドロフラン、１、４−ジオキサン、モルホリン、１,４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１,３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、Ｉ,３−ジオキサン、１,３−ジチアン、オキサチアン、チオモルホリンなどがある。

「ヘテロシクリル」という用語はさらに、下記から構成される基より選ばれる１、２または３つの置換基により置換されている、本明細書で定義される複素環基を意味する。(ａ)アルキル、(ｂ)ヒドロキシ(または保護されたヒドロキシ)、(ｃ)ハロ、(ｄ)オキソ、つまり＝Ｏ、(ｅ)アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ、(ｆ)アルコキシ、(ｇ)シクロアルキル、(ｈ)カルボキシル、(ｉ)ヘテロシクロオキシ(ここでヘテロシクロオキシは酸素架橋を通して結合された複素環基を意味する)、(ｊ)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、(ｋ)メルカプト、(ｌ)ニトロ、(ｍ)シアノ、(ｎ)スルファモイルまたはスルホンアミド、(ｏ)アリール、(ｐ)アルキル−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−−、(ｑ)アリール−Ｃ(Ｏ)−Ｏ−−、(ｒ)アリール−Ｓ−−、(ｓ)アリールオキシ、(ｔ)アルキル−Ｓ−−、(ｕ)ホルミル、つまりＨＣ(Ｏ)−−、(ｖ)カルバモイル、(ｗ)アリール−アルキル−−、および(ｘ)アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−−、アルキルアミノ、ジアルキルアミノまたはハロゲンで置換されたアリール。

本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜１２個の炭素原子、幾つかの実施態様では３〜９個または３〜７個の炭素原子を持つ、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式の炭化水素基を意味し、その各々はアルキル、ハロ、オキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル−Ｃ(Ｏ)−−、アシルアミノ、カルバモイル、アルキル−ＮＨ−−、(アルキル)_２Ｎ−−、チオール、アルキル−Ｓ−−、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、スルホニル、スルホンアミド、スルファモイル、ヘテロシクリルなどの１つ、または２つ、または３つ、またはそれ以上の置換基により所望により置換されていてよい。例示的単環式炭化水素基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシルおよびシクロヘキセニルなどを含むがこれらに限定はされない。例示的二環式炭化水素基は、ボルニル、インジル、ヘキサヒドロインジル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、ビシクロ[２.１.１]ヘキシル、ビシクロ[２.２.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.１]ヘプテニル、６,６−ジメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、２,６,６−トリメチルビシクロ[３.１.１]ヘプチル、ビシクロ[２.２.２]オクチルなどを含む。例示的な三環式炭化水素基は、アダマンチルなどを含む。

本明細書で使用される「スルファモイル」という用語は、Ｈ_２ＮＳ(Ｏ)_２−、アルキル−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、(アルキル)_２ＮＳ(Ｏ)_２−、アリール−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、アルキル(アリール)−ＮＳ(Ｏ)_２−、(アリール)_２ＮＳ(Ｏ)_２−、ヘテロアリール−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、(アリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)_２−、(ヘテロアリール−アルキル)−ＮＨＳ(Ｏ)_２−などを意味する。

本明細書で使用される「アリールオキシ」という用語は、−−Ｏ−アリールおよび−−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を意味し、ここでアリールおよびヘテロアリールは本明細書で定義される。

本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１〜８ヘテロ原子を有する５−１４員単環式または二環式または多環式の芳香族環系を意味する。幾つかの実施態様において、ヘテロアリールは５−１０員または５−７員環系である。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソキサゾリル、３−または５−１,２,４−トリアゾリル、４−または５−１,２,３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニルを含む。

「ヘテロアリール」という用語はまた、ヘテロ芳香族環が１つまたは複数のアリール、シクロ脂肪族、またはヘテロシクリル環に縮合された基を意味し、ここでラジカルまたは結合点はヘテロ芳香族環上にある。非制限的な例は、１−、２−、３−、５−、６−、７−、または８−インドリジニル、１−、３−、４−、５−、６−、または７−イソインドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インダゾリル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−プリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−キノリジニル、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリイル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリイル、１−、４−、５−、６−、７−、または８−フタラジニル、２−、３−、４−、５−、または６−ナフチリジニル、２−、３−、５−、６−、７−、または８−キナゾリニル、３−、４−、５−、６−、７−、または８−シンノリニル、２−、４−、６−、または７−プテリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−４ａＨカルバゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−カルバゾリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−カルボリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェナントリジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−アクリジニル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ペリミジニル、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、または１０−フェナントロリニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、または９−フェナジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノチアジニル、１−、２−、３−、４−、６−、７−、８−、９−、または１０−フェノキサジニル、２−、３−、４−、５−、６−、または１−、３−、４−、５−、６−、７−、８−、９−、または１０−ベンズイソキノリニル、２−、３−、４−、またはチエノ[２,３−ｂ]フラニル、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−７Ｈ−ピラジノ[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、５−、６−、または７−２Ｈ−フロ[３,２−ｂ]−ピラニル、２−、３−、４−、５−、７−、または８−５Ｈ−ピリド[２,３−ｄ]−ｏ−オキサジニル、１−、３−、または５−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｄ]−オキサゾリル、２−、４−、または５４Ｈ−イミダゾ[４,５−ｄ]チアゾリル、３−、５−、または８−ピラジノ[２,３−ｄ]ピリダジニル、２−、３−、５−、または６−イミダゾ[２,１−ｂ]チアゾリル、１−、３−、６−、７−、８−、または９−フロ[３,４−ｃ]シンノリニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−、８−、９−、１０、または１１−４Ｈ−ピリド[２,３−ｃ]カルバゾリル、２−、３−、６−、または７−イミダゾ[１,２−ｂ][１,２,４]トリアジニル、７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリル、１−、２−、４−、５−、６−、７−、８−、または９−ベンゾキサピニル、２−、４−、５−、６−、７−、または８−ベンゾキサジニル、１−、２−、３−、５−、６−、７−、８−、９−、１０−、または１１−１Ｈ−ピロロ[１,２−ｂ][２]ベンザザピニルを含むがこれらに限定はされない。典型的な縮合ヘテロアリール基は、２−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−キノリニル、１−、３−、４−、５−、６−、７−、または８−イソキノリニル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−インドリル、２−、３−、４−、５−、６−、または７−ベンゾ[ｂ]チエニル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾキサゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンズイミダゾリル、２−、４−、５−、６−、または７−ベンゾチアゾリルを含むがこれらに限定はされない。

ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または多環式であり、幾つかの実施態様では単環式、二環式、三環式であり、さらに幾つかの実施態様では単環式または二環式の場合がある。

本明細書で使用される「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

本明細書で使用される「異性体」という用語は、同一の分子式を持つが原子の配置および構成が違う、異なる化合物を意味する。また本明細書で使用される「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の任意の化合物について存在するさまざまな立体異性体の構成を意味し、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心に付着させてもよいと理解される。そのため、本発明には化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ化合物を含む。「エナンチオマー」は、重ね合わせのできない鏡像である立体異性体の対である。エナンチオマー対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にはラセミ混合物を指定する上で使用される。「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの非対称性原子を有するが鏡像ではない、立体異性体を意味する。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−ＰｒｅｌｏｇＲ−Ｓシステムに従って特定される。化合物が純粋エナンチオマーの場合、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳのいずれかによって特定されてもよい。絶対配置が未知の分解された化合物には、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性−または左旋性)次第で(＋)または(−)を指定することができる。本明細書で記述される一定の化合物は、１つまたは複数の非対称性中心を含み、絶対立体化学という観点からは、(Ｒ)−または(Ｓ)−と定義され得るエナンチオマー、ジアステレオマーおよび別の立体異性体形を生じさせる場合がある。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋形態および中間混合物を含むこのようなすべての異性体を含むことが意図される。光学活性のある(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したり、または従来の技法を用いて分解してもよい。化合物が二重結合を含む場合は、置換基はＥまたはＺ配置でもよい。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有してもよい。すべての互変異性型を含むこともまた意図される。

本明細書で使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的効果および特性を保持し、生物学的または別の点で望ましくないものではない塩を意味する。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはそれに類似する基の存在によって酸および／または塩基塩を形成する能力がある。薬学的に許容される酸付加塩は、有機酸および有機酸と形成され得る。塩が得られる無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩が得られる有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、有機塩基および有機塩基と形成され得る。塩が得られる無機塩基は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み；特に望ましいのはアンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。塩が得られる有機塩基は、例えば第一級、第二級、および第三級アミン、天然置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂などを含む置換アミン、特にイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、およびエタノールアミンなどを含む。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学方法により、親化合物、塩基部分または酸部分から合成することができる。このような塩は一般的に、これらの化合物の遊離酸形態を適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、Ｍｇ、またはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)の化学量論量と反応させて、またはこれらの化合物の遊離塩基形態を適切な酸の化学量論量と反応させて、調製することができる。このような反応は通常、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中で実行される。一般的に、実用的なときは、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水媒体が望ましい。追加的な適切な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa(1985)に見ることができる。

本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者には公知である、任意およびすべての溶媒、分散媒、被覆、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば抗菌剤、抗真菌薬)、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、着香料、染料、その類似材料およびその組み合わせを含む(例えば参照により本明細書に組み込むRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329を参照のこと)。従来の担体が活性成分と不適合である場合を除き、治療または医薬組成物におけるその使用が意図されている。

本発明の化合物の「治療効果のある量」という用語は、対象に生物学的または医学的反応、例えば酵素またはタンパク質活性の減少または阻害、または症状の改善、状態の緩和、疾患進行の鈍化または遅延、または疾患の予防などを引き起こす本発明の化合物の量を意味する。１つの非制限的な実施態様において、「治療効果のある量」という用語は、対象に投与された場合に、(１)(ｉ)ＰＫＤにより介在された、または(ii)ＰＫＤ活性が関連する、または(iii)ＰＫＤの異常活性を特徴とする、状態または障害または疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、防止および／または改善する、または(２)ＰＫＤの活性を減少または阻害する、または(３)ＰＫＤの発現を減少または阻害する上で効果的な、本発明の化合物の量を意味する。別の非制限的な実施態様では、「治療効果のある量」という用語は、細胞、または組織、または非細胞生物材料、または媒体に投与された場合に、ＰＫＤの活性を少なくとも部分的に減少または阻害する、またはＰＫＤの発現を少なくとも部分的に減少または阻害する上で効果的な、本発明の化合物の量を意味する。ＰＫＤの上記実施態様で説明される「治療効果のある量」という用語の意味はまた、ＭＡＲＫ１／２／３、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＣａＭＫII、ＲＯＣＫ−Ｉ／II、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)、または別のキナーゼなどの別の関連性のあるタンパク質／ペプチド／酵素に対しても同じ方法で適用される。

本明細書で使用される「対象」という用語は動物を意味する。幾つかの実施態様において、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば霊長類(例えばヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥などを含む。

本明細書で使用される「障害」または「疾患」という用語は、機能の障害または異常、病的な身体状態または精神状態を意味する。Dorland's Illustrated Medical Dictionary(W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)を参照のこと。

本明細書で使用される「阻害」または「阻害する」という用語は、何らかの状態、症状、または障害、または疾患の減少または抑制、または生物活性または生物学的過程の基準活性の著しい低下を意味する。幾つかの実施態様において、状態または症状または障害または疾患はＰＫＤ活性により介在される。さらなる幾つかの実施態様において、状態または症状または障害または疾患はＰＫＤの異常活性に関連するか、もしくは、状態または症状または障害または疾患はＰＫＤの異常な発現に関連する。「阻害」または「阻害する」という用語はまた、別の酵素／タンパク質／ペプチド、つまりＭＡＲＫ１／２／３、ＰＫＮ−１／２、ＣＤＫ−９、ＣａＭＫII、ＲＯＣＫ−Ｉ／II、ヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ)、または別のキナーゼなどに同じ意味で適用される。

本明細書で使用される疾患または障害を「治療する」または「治療」という用語は、疾患または障害を改善させる(つまり疾患の発生またはその臨床症状の１つを鈍化または停止または減少させる)ことを意味する。別の実施態様において、「治療する」または「治療」は、患者が認識できないものも含め少なくとも１つの身体パラメータを緩和または改善させることを意味する。また別の実施態様において、「治療する」または「治療」は、身体的に(例えば認識できる症状の安定化)、生理学的に(例えば身体パラメータの安定化)、またはその両方の意味で、疾患または障害を調整することを意味する。また別の実施態様において、「治療する」または「治療」は、疾患または障害の発現または発生または進行を防止または遅延させることを意味する。

本明細書で使用される「異常な」という用語は、正常活性または機能とは異なる活性または機能を意味する。

本明細書で使用される「異常活性」という用語は、野生型または天然の遺伝子またはタンパク質の活性とは異なる、または健常対象の遺伝子またはタンパク質の活性とは異なる活性を意味する。異常活性とは、正常活性よりも強いものでも弱いものでもあり得る。１つの実施態様において、「異常活性」は、遺伝子から転写されたｍＲＮＡの異常な(過剰または過小のいずれかの)産生を含む。１つの実施態様において、「異常活性」は、遺伝子からのポリペプチドの異常な(過剰または過小のいずれかの)産生を含む。別の実施態様において、異常活性とは、上記ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルとは、約１５％、約２５％、約３５％、約５０％、約６５％、約８５％、約１００％またはそれ以上異なるｍＲＮＡまたはポリペプチドのレベルを意味する。幾つかの実施態様において、ｍＲＮＡまたはポリペプチドの異常なレベルは、上記ｍＲＮＡまたはポリペプチドの正常レベルよりも高くても低くてもよい。別の実施態様において、異常活性とは野生型タンパク質の正常活性とは異なるタンパク質の機能活性を意味する。幾つかの実施態様において、異常活性とは、正常活性よりも強いものでも弱いものでもあり得る。幾つかの実施態様において、異常活性は、対応する遺伝子の変異を理由とするものであり、変異は遺伝子のコード領域または転写プロモーター領域などの非コード領域において起こり得る。変異は置換、欠失、挿入であり得る。

本明細書で使用される本発明の文脈で使用される用語「ａ(１つ、１つの)」「ａｎ(１つ、１つの)」「ｔｈｅ(その)」および類似の用語(特に請求項の文脈)は、本明細書で別途規定されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を含むものと解釈される。本明細書の数値範囲の記述は単に、範囲内に入る個々の数値に個別的に言及する簡便な方法としての役目を果たすことが意図されている。本明細書で別途規定されない限り、個々の各数値は、本明細書で個別に列挙されたかのように本明細書に組み込まれる。本明細書で記述されるすべての方法は、本明細書で別途規定されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書で提供されたすべての例、または例示的な文言(例えば「などの」)の使用は、本発明をより良く説明することのみを意図しており、請求される本発明の範囲に制限を課すものではない。本明細書のいかなる文言も、本発明の実践に必要不可欠な非請求要素を示すものとは解釈されないものとする。

本発明の化合物上の非対称性炭素原子は、(Ｒ)−、(Ｓ)−または(Ｒ,Ｓ)−配置、幾つかの実施態様では、(Ｒ)−または(Ｓ)−配置で存在し得る。不飽和結合を持つ原子での置換基は、可能であれば、ｃｉｓ−(Ｚ)−またはｔｒａｎｓ−(Ｅ)−形態で存在してもよい。そのため、本発明の化合物は可能な異性体またはその混合物の１つ、例えば実質的に純粋な幾何(ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ)異性体、ジアステレオマー、光学異性体(対掌体)、ラセミ体またはその混合物の形態であり得る。

得られる異性体混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶により、構成要素の物理化学的相違に基づき、純粋幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離され得る。

最終生産物または中間体の得られるラセミ化合物は、例えは光学活性な酸または塩基により得られるそのジアステレオマー塩を分離し、その光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによるなどの既知の方法により光学対掌体へと分割され得る。特にイミダゾリル部分は、それ故、例えば光学活性酸(例えば酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ,Ｏ'−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはショウノウ−１０−スルホン酸)によって形成された塩の分別結晶などにより、本発明の化合物をその光学対掌体へと分割するために使用してもよい。ラセミ生産物はまた、キラル吸収剤を用いた例えば高圧液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)などのキラルクロマトグラフィーにより分割することができる。

最後に、本発明の化合物は遊離形態、その塩またはそのプロドラッグ誘導体として取得される。

塩基性基が本発明の化合物に存在する場合、化合物はその酸付加塩、特に構造のイミダゾリル部分を持つ酸付加塩に、また幾つかの実施態様では、その薬学的に許容される塩に変換され得る。これらは、無機酸または有機酸を用いて形成される。適切な無機酸は、塩酸、硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸を含むがこれらに限定はされない。適切な有機酸は、例えば非置換またはハロゲン置換(Ｃ_１−Ｃ_４)アルカンカルボン酸などのカルボン酸、例えば飽和または不飽和のジカルボン酸などの酢酸、例えばヒドロキシカルボン酸などのシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸、例えばアミノ酸などのグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸、例えば(Ｃ_１−Ｃ_４)アルキルスルホン酸などのアスパラギンまたはグルタミン酸、有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、または例えばハロゲンにより非置換または置換であるアリールスルホン酸を含むがこれらに限定はされない。望ましいのは、塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成された塩である。

酸性基が本発明の化合物に存在する場合、化合物は薬学的に許容される塩基により塩に変換され得る。このような塩には、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、有機塩基とのアンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩およびＮ−メチル−Ｄ−グルカミン塩、そしてアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩を含む。塩は従来の方法を用いて、有利には低級アルカノールなどのエーテル溶媒またはアルコール溶媒の存在下で形成されてもよい。後者の溶液から、塩はエーテル類、例えばジエチルエーテルにより沈殿させてもよい。得られる塩は、酸との処理により遊離化合物へと変換させてもよい。これらまたは別の塩は、取得された化合物の精製に使用することもできる。

塩基性基および酸性基の両方が同一分子に存在する場合は、本発明の化合物はまた、内部塩を形成し得る。

本発明はまた、生体内で本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、加水分解、代謝などの生体内での生理的作用を通して、対象へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物へと化学修飾される、活性または不活性な化合物である。プロドラッグの製造および使用に関与する適合性および技法は、当業者には公知である。プロドラッグは、生物前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグという、２つの非独占的分野に概念的に分割することができる。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32(Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif, 2001)を参照のこと。生物前駆体プロドラッグは一般的に、不活性または対応する活性薬物化合物と比較すると低い活性を持ち、１つまたは複数の保護基を含み、代謝または加溶媒分解により活性形態に変換される化合物である。活性薬物形態および任意の放出代謝生産物の両方は、許容できる程度の低毒性を有する。活性薬物化合物の生成には通常、下記のタイプの１つである代謝過程または代謝反応が関与する。
１. アルコール、カルボニル、および酸機能の酸化、脂肪族炭素の水酸化、脂環式炭素原子の水酸化、芳香族炭素原子の酸化、炭素−炭素二重結合の酸化、窒素含有官能基の酸化、シリコン、リン、ヒ素、および硫黄の酸化、酸化的Ｎ−脱アルキル、酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル、酸化的脱アミノ反応、ならびに別の酸化反応などの酸化反応。
２. カルボニル基の還元、アルコール基および炭素−炭素二重結合の還元、窒素含有官能基の還元、および別の還元反応などの還元反応。
３. エステルおよびエーテルの加水分解、炭素−窒素単結合の加水分解切断、非芳香族複素環の加水分解切断、多重結合での水和および脱水、脱水反応から得られる新規原子結合、加水分解脱ハロゲン化、水素ハロゲン化物分子の除去、および別のこのような反応などの、酸化状態に変化のない反応。

担体プロドラッグは、例えば作用部位での取り込みおよび／または局所的送達を改善する、輸送部分を含む薬物化合物である。このような担体プロドラッグにとって望ましいのは、薬物部分および輸送部分の結合が共有結合であり、プロドラッグが不活性か薬物化合物よりも活性が低く、放出される輸送部分が容認できる程度に無毒性なことである。輸送部分が取り込みを向上させるよう意図されたプロドラッグでは通常、輸送部分の放出は迅速であるべきである。別の場合では、例えばシクロデキストリンなどの一定のポリマーまたは別の部分など徐放性を提供する部分を活用することが望ましい。Cheng et al., US20040077595, 出願番号10/656,838を参照のこと(同書は参照により本明細書に組み込む)。このような担体プロドラッグは多くの場合、経口投与される薬物にとって有利である。担体プロドラッグは、例えば下記の特性の１つまたは複数を改善するために使用されうる。親油性の増加、薬理効果の長期化、部位特異性の増加、毒性および有害反応の低下、および／または薬物製剤の改善(例えば安定性、水溶性、望ましくない感覚刺激的または生理化学的な特性の抑制)。例えば親油性は、脂溶性カルボン酸によるヒドロキシル基のエステル化、またはアルコール類、例えば脂肪族アルコール類によるカルボン酸基のエステル化により増加させることができる。Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif, 2001.

例示的なプロドラッグは、例えば遊離カルボン酸のエステルおよびチオール類、アルコール類またはフェノール類のＳ−アシルおよびＯ−アシル誘導体であり、ここでアシルは本明細書で定義される意味を有する。望ましいのは、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、ω−(アミノ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステルなどの一置換またはニ置換低級アルキルエステル、およびピバロイルオキシメチルエステルなどのα−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル、ならびに当技術分野において従来使用される類似のものなどの、生理学的条件下で加溶媒分解により親カルボン酸へ変換することのできる薬学的に許容されるエステル誘導体である。さらに、アミンは遊離薬物およびホルムアルデヒドを生体内で放出するエステラーゼにより分裂されるアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている(Ｂundgaard, J. Med. Chem. 2503(1989))。さらに、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基によりマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier(1985))。ヒドロキシ基は、エステルおよびエーテルとしてマスクされてきた。EP 039,051(SloanおよびLittle)は、マンニッヒ塩基のヒドロキサム酸プロドラッグ、その調製および使用を開示している。

化合物、その塩およびプロドラッグという形態での化合物の密接な関係という観点からすると、本発明の化合物への言及は、適切かつ得策な場合には本発明の化合物の対応するプロドラッグにも言及するものと理解される。

さらに、その塩を含め、本発明の化合物はまた、その水和物の形態で取得されることもでき、またはその結晶化に使用される別の溶媒を含み得る。

本発明の化合物には、貴重な薬理特性がある。本発明の化合物は、ＰＫＤ阻害剤として有益である。ＰＫＤは、Ｃａ２＋／カルモデュリン依存性キナーゼ(ＣａＭＫ)スーパーファミリーのサブファミリーとして現在分類されている、セリン／トレオニンタンパク質キナーゼのファミリーである。現在、ＰＫＤファミリーは、ＰＫＤ１、２および３を含む。最近になって、ＰＫＤの生物学的機能を実証する報告が行われた。Wang QJ, “PKD at the crossroads of DAG and PKC signaling”, TRENDS in Pharmacological Sciences, 27(6): 3170323(2006)を参照のこと。例えばＰＫＤの活性化はゴルジから細胞膜への輸送担体の分裂を調節することが分かっている。Liljedahl, M. et al., “protein kinase D regulates the fission of cell surface destined transport carriers from the trans-Golgi network”, Cell, 104:409-420(2001)を参照のこと。ＰＫＤは、細胞運動性、浸潤、および接着において主要な役割を果たす。ＰＫＤはまた、数多くの細胞系における増殖促進効果を持ち、ならびに腫瘍細胞において抗アポトーシス反応を促進することが実証されている。Prigozhina, NL et al., “Protein kinase D-mediated anterograde membrane trafficking is required for fibroblast motility” Curr. Biol., 14:88-98(2004)、Rozengurt E. et al., “Protein kinase D signaling”, JBC, 280(14): 13205-13208(2005)を参照のこと。ＰＫＤはまた、クラスIIヒストン脱アセチル化酵素(ＨＤＡＣ５)の核外輸送を通してアゴニスト依存性心臓肥大を調節することが分かっている。Vega, RB et al., “Protein kinase C and D mediate agonist-dependent cardiac hypertrophy through nuclear export of histone deacetylase 5”, Mol. Cell. Biol., 24: 8374-8385(2004)を参照のこと。ＰＫＤはまた、細胞を酸化ストレスにより誘発された細胞死から守るために、転写因子Ｎｆ−ｋＢを活性化させることで酸化ストレス反応にも関与している。Storz, P. and Toker, A., “Protein kinase D mediates a stress-induced NF-kB activation and survival pathway”, EMBO J., 22: 109-120(2003)を参照のこと。Sjoblom, T.らはＰＫＤを乳がんおよび結腸直腸がんと関連付けている。Sjoblom, T. et al., “The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers”, Science, 314: 268-274(2006)を参照のこと。ＰＫＤは、免疫反応および皮膚の機能に関連する遺伝子発現を調節することが分かっている。Matthews, SA et al., “Essential role for protein kinase D family kinases in the regulation of class II histone deacetylases in B lymphocytes”, Mol. Cell. Biol., 26(4): 1569-1577(2006)、Irie, A. et al., “Protein kinase D2 contributes to either IL-2 promoter regulation or induction of cell death upon TCR stimulation depending on its activity in Jurkat cells”, Int. Immunology, 18(12): 1737-1747(2006), Bollag, WB et al., “Protein kinase D and keratinocyte proliferation”, Drug News Perspect, 17(2):117(2004)などを参照のこと。ＰＫＤの生物学的機能に対するすべての証拠を考えると、ＰＫＤは心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害などの疾患または障害に関係している。従って、ＰＫＤ阻害剤としての本発明の化合物はまた、ＰＫＤにより介在されるかＰＫＤの阻害に反応する障害または疾患の治療に有益である。ＰＫＤ阻害剤としての本発明の化合物は特に、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害などから選ばれる障害または疾患の治療に有益である。

さらに本発明の化合物は、ＣａＭＫII阻害剤としても有益である。ＣａＭＫIIは、細胞質および核に見られる細胞内酵素であり、これは多数の基質をリン酸化することができる。報告によれば、ＣａＭＫIIは肥大、心不全、心不整脈、オピオイド耐性および依存症、および骨粗しょう症などと関連付けられているか、関連が示唆されている。Ai X, Bers DM, Pogwizd SM(2005)Enhanced Ca2+/Calmodulin-dependent protein kinase activation in an arrhythmogenic rabbit model of heart failure.Biophysical Journal, 88(1):322A、Ai X, Curran JW, Shannon TR, et al(2005)Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase modulates cardiac ryanodine receptor phosphorylation and sarcoplasmic reticulum Ca2+ leak in heart failure. Circulation Research; 97(12):1314-22、Anderson ME(2006)OT interval prolongation and arrhythmia: an unbreakable connection?Journal of Internal Medicine; 259(1):81-90、Mills GD, Kubo H, Harris DM, et al(2006)Phosphorylation of phospholamban at threonine-17 reduces cardiac adrenergic contractile responsiveness in chronic pressure overload-induced hypertrophy. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology; 291(1):H61-H70、Seales EC, Micoli KJ, McDonald JM(2006)Calmodulin is a critical regulator of osteoclastic differentiation, function, and survival. Journal of Cellular Biochemistry; 97(1):45-55、Tang L, Shukla PK, Wang LX, et al(2006)Reversal of morphine antinociceptive tolerance and dependence by the acute supraspinal inhibition of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics; 317(2):901-9、Wang ZJ, Tang L, Xin LL(2003)Reversal of morphine antinociceptive tolerance by acute spinal inhibition of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II. European Journal of Pharmacology; 465(1-2):199-200、Zhang R, Khoo MSC, Wu YJ, et al(2005)Calmodulin kinase II inhibition protects against structural heart disease. Nature Medicine; 11(4):409-17、Zhang T, Dalton N, Maier LS, et al(2002)The delta(c)isoform of CaMKII is activated in cardiac hypertrophy and induces dilated cardiomyopathy and heart failure.Circulation; 106(19):255を参照のこと。

従って、ＣａＭＫII阻害剤としての本発明の化合物はまた、ＣａＭＫIIにより介在されるかＣａＭＫIIの阻害に反応する障害または疾患の治療に有益である。ＣａＭＫII阻害剤としての本発明の化合物は特に、肥大、心不全、心不整脈、オピオイド耐性および依存症、または骨粗しょう症などから選ばれる障害または疾患の治療に有益である。

さらに本発明の化合物は、ＭＡＲＫ阻害剤としても有益である。ＭＡＲＫ阻害剤は、がん、自己免疫疾患、組織傷害、中枢神経系障害、神経変性障害、線維症、骨障害、ポリグルタミン反復障害、貧血、サラセミア、炎症性疾患、心血管疾患などを含むがこれらに限定はされない疾患と関連付けられている。Dequiedt, F. et al., Molecular and Cellular Biology(2006)26, 7086-7102を参照のこと。

さらに本発明の化合物は、ＰＲＫ阻害剤としても有益である。ＰＲＫは、細胞骨格形成の調節、アポトーシス、および細胞増殖(Mukai, 2003でレビュー)を含む多様な過程に関係している。ＰＲＫはサイトゾル中に存在するが、信号依存性の方法で核に移行する能力を示す。そのため、ＰＲＫは遺伝子発現の転写調節に役割を果たしうると提案されてきた。ＰＲＫは心臓肥大および心不全との関連性がある。WO 2005074941およびMorissette, M. et al., American Journal of Physiology, Heart Circulation Physiology(2000)H1769-1774を参照のこと。

さらに本発明の化合物は、ＣＤＫ９阻害剤としても有益である。ＣＤＫ９阻害剤は下記の参考文献において心臓肥大との関連性がある。Nature Medicine(2002)8, 1310およびWO 200402226およびEMBO Journal(2004)23, 3559。

さらに本発明の化合物は、ＲＯＣＫ阻害剤としても有益である。ＲＯＣＫ阻害剤は下記の参考文献において心臓肥大との関連性がある。Journal of Hypertension(2005)23, 87およびJournal of Molecular and Cellular Cardiology(2003)35, 59。

さらに本発明の化合物は、クラスIIａＨＤＡＣキナーゼ阻害剤としても有益であり、これにはＰＫＣ、ＰＫＤ、ＭＡＲＫ、ＣａＭＫII、およびＰＲＫを含むがこれらに限定はされない。このトピックは最近、Cardiovascular Research(2007)73, 667でレビューされた。

本発明の化合物は、制限なく下記の条件の１つまたは複数を含む、当業者に公知の手順を用いて、一般に利用できる化合物から調製される。

本文脈の範囲内において、文脈で別途規定されない限り、本発明の化合物の特に望ましい最終生産物の構成要素ではないすぐに除去できる基のみが「保護基」として指定されている。このような保護基による官能基の保護、保護基自身およびその切断反応は、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, “The Peptides”; Volume 3(editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, “Methoden der organischen Chemie”(Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D.Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine”(Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate”(Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。

少なくとも１つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、本質的に公知の方法により調製されてもよい。例えば酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば適切な有機カルボン酸のアルカリ金属塩などの金属化合物、例えば２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩、および、ナトリウムまたはカリウムの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの対応する水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩などの有機アルカリ金属またはアルカリ土類金属化合物、対応するカルシウム化合物またはアンモニアまたは適切な有機アミンで本化合物を処理することで形成されてもよく、化学量論量またはわずかに過剰の塩形成剤が幾つかの実施態様では使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、例えば酸または適切なイオン交換試薬で化合物を処理することにより、慣習的な方法で取得される。例えば遊離カルボキシ基および遊離アミノ基などの酸および塩基の塩形成基を含む本発明の化合物の内部塩は、例えば弱塩基による例えば酸付加塩などの塩の等電点への中性化により、またはイオン交換体での処理により、形成されてもよい。

塩は慣習的な方法で遊離化合物に変換することができ、金属およびアンモニウム塩は、例えば適切な酸、および酸付加塩による処理、例えば適切な塩基剤による処理によって、変換することができる。

本発明に従って取得できる異性体の混合物は、本質的に公知の方法で個別の異性体に分離することができ、ジアステレオマーは、例えば多相溶媒混合物間の分配、再結晶化および／または例えばシリカゲルでのクロマトグラフ分離、または例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーにより分離することができ、ラセミ体は、例えば光学的に純粋な塩形成試薬による塩の生成およびそのように取得可能なジアステレオマー混合物の分離、例えば分別結晶、または光学活性カラム材上でのクロマトグラフィーなどにより、分離することができる。

中間体および最終生産物は、標準方法、例えばクロマトグラフ法、分散法、(再)結晶、などの使用により、加工(worked up)および／または精製され得る。
下記は一般に、本明細書の前後で言及されたすべての過程に適用される。

すべての前述の過程手順は、それには特に、例えば使用される試薬に対して不活性であるかそれらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の不在下、または慣習的には存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばＨ＋形態での陽イオン交換体などの存在下または不在下、反応および／または反応物質の性質により、低温、常温または高温で、例えば約−８０℃〜約１５０℃を含む、例えば約−１００℃〜約１９０℃の温度範囲で、例えば−８０〜−６０℃で、室温で、大気圧下、または、密閉容器中、適当であれば減圧下、および／または例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下の不活性雰囲気下を含む、本質的に公知の反応条件に基づき実行することができる。

反応のすべての段階において、形成され得る異性体の混合物は、個別の異性体、例えばジアステレオマーまたはエナンチオマーへと、または望ましい異性体の混合物、例えばジアステレオマーのラセミ化合物または混合物、例えば「追加的な過程手順」において記述される方法に準じて分離され得る。

特定の反応にとって適切な溶媒が選ばれる溶媒には、特に言及されたもの、または過程の記述において別途規定されない限り、例えば水、低級アルキル−低級アルカン酸などのエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族エーテルなどのエーテル、例えばジエチルエーテルまたは環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、またはベンゼンやトルエンなどの液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−または２−プロパノールなどのアルコール類、アセトニトリルなどのニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドなどの酸アミド、複素環窒素塩基などの塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、低級アルカン酸無水物などのカルボキシ酸無水物、例えば無水酢酸、シクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタンなどの環状、直線または分岐型の炭化水素、または水溶液などのこれら溶媒の混合物が含まれる。このような溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーまたは分割による、加工において使用してもよい。

その塩を含む化合物はまた、水和物の形態で取得されてもよく、またはその結晶は例えば、結晶化に使用される溶媒を含んでもよい。異なる結晶形が存在してもよい。

本発明はまた、過程の任意の段階において中間体として取得可能な化合物を出発物質として使用し、残りの過程手順を実行するか、または出発物質が反応条件下において形成されるか、または保護された形態または塩の形態のような誘導体の形態で使用される、または本発明に従う過程によって取得可能な化合物を本過程条件下で産生し、さらにその場で処理する過程の形態にも関連する。

本発明の化合物を合成するために使用されるすべての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか当業者には公知である有機合成方法により産生され得る(Houben-Weyl 4^th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。

一般的に、式(Ｉ)の化合物はスキーム１−４に従って調製され得る。合成の最初の部分は、スキームＩに示すように共通ジハロ中間体８および９の調製である。イソニコチンアミド２は、文献に記述されるように３−メチルイソニコチノニトリル(１)から開始して(Y.G. Gu, et. al., Bioorg. Med. Chem. Lett 9(10), 1999, 1341)または適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で塩化オキサリル／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび塩基(例えばトリエチルアミン)などの共通脱水試薬の存在下、３−メチルイソニコチン酸とｔｅｒｔ−ブチルアミンの結合を通して調製され得る。別の方法として、３−ピリジル置換基は、強塩基(例えばｎ−ＢｕＬｉ)を用いたアミド特異的脱プロトン化によりＮ−ｔ−ブチルイソニコチンアミド３に導入され、その後に適切な求電子試薬(例えばヨウ化メチル)での処理が続く。ピコリン２はさらに適切な塩基(例えばｎ−ＢｕＬｉ)による処理によって合成され、その後に適切な求電子試薬(例えばヨウ化メチル)でのトラッピングを行い、４を提供することができる。２−クロロイソニコチン酸メチルエステルによる２または４の塩基が開始する縮合により５が提供される。酸(例えば酸性酸)が介在する環化は、ラクトン６を生じ、求核試薬(例えばエタノール中のアンモニア)によるその処理および、その後の酸化(例えばＡｃＯＨ)によって所望のラクタム７が提供される。ハロゲン化試薬(例えばオキシ塩化リン、ＰＯＣｌ_３またはオキシ臭化リン、ＰＯＢｒ_３)との以降の反応により、共通中間体８および９が生じる。

ジハライド９は、高温(例えば１３０℃)でのオートクレーブにおいて、適切なアミン求核試薬ＨＮＲ_１Ｒ_２(例えばｎ−ブチルアミン)での処理により、Ｒ_１＝Ｒ_１４およびＲ_２＝Ｒ_１５である式１の化合物に直接変換することができる。より低い温度(例えば４５℃)では、ナフチリジンのハロゲンは選択的に置き換えられ、ハロピリジンのそれ以降の合成およびＲ_１≠Ｒ_１４およびＲ_２≠Ｒ_１５である式１の化合物の産生が可能となる。

別の方法として、メタノール中でのナトリウムメトキシドによる８の処理により１０が取得され、式１の化合物に対するクロロピリジル部分のそれ以降の官能基化が可能となる。適切なアミンでのこの求核置換は、例えばマイクロ波反応条件下またはブッフバルト・ハートウィッグ・プロトコル(J. F. Hartwig, Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1998, 2046)、パラジウム源(例えばＰｄ(ＯＡｃ)_２)を、トルエンまたは１,４−ジオキサンなどの適切な溶媒、適切なリガンド(例えばＢＩＮＡＰ)および適切な塩基(例えばｔ−ＢｕＯＫ)を用いて適用して、達成することができる。１１のＲ_１またはＲ_２のいずれかは、例えばエステル鹸化手順の後にアミド結合反応が続く形で、さらに官能化され得る。含水ｔ−ＢｕＯＨ中でｔ−ＢｕＯＫを適用する１１のイミド酸加水分解により、１２が生じる。例えば、反応が完了するまでの高温下での極性プロトン性溶媒(例えばエタノール)中の攪拌などの、適切な塩素化剤(例えばＰＯＣｌ_３)およびそれ以降の求核置換の適切なアミンによる処理によって、１３が得られる。任意の残基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_１４、またはＲ_１５は、例えば鹸化−アミド生成プロトコルを通して、中間体１１または１２として、それ以降にさらなる官能化の対象となり、また、残基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_１４、またはＲ_１５は最終的な脱保護(例えばジクロロメタン、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でのトリフルオロ酢酸、ＴＦＡなどの強酸を用いたＢＯＣ基の切断)の対象となり得る。これらの手順次第で、本発明の化合物は中性化合物またはその塩形態(例えば塩酸塩、ＴＦＡ塩)として取得され得る。

スキーム２に示す経路の別の方法として、共通中間体は下記の一連の反応に付されることもできる(スキーム３)。例えばマイクロ波反応条件下またはブッフバルト・ハートウィッグ・プロトコルの適用(J. F. Hartwig, Bioorg. Angew. Chem. Int. Ed. 37, 1998, 2046)、パラジウム触媒(例えばＰｄ(ＯＡｃ)_２)、トルエンまたは１,４−ジオキサンなどの適切な溶媒、適切なリガンド(例えばＢＩＮＡＰ)および適切な塩基(例えばｔ−ＢｕＯＫ)を用いた、塩素８の適切なアミンとの求核置換は、クロロピリジン１４を生じる。適切なアミンとの以降の第二の求核置換は、反応が完了するまでの高温下、ある実施態様においては極性プロトン性溶媒(例えばエタノール)中の攪拌により達成することができ、１５が生じる。ナフチリジン１４は、適切な求電子試薬(例えば臭素)の作用によってさらに官能化され、化合物１６を提供する。臭素１６は、鈴木カップリングなどのＰｄ触媒結合、またはブッフバルト結合および当技術分野において公知の技術を用いることででＲ_７≠Ｈである化合物１７を生じる。これに準じて、化合物１７は、上述の１５方法に変換されてもよい。

別の方法として、ナフチリジン１４は、スキーム４に従って、求核試薬ＨＮＲ_１Ｒ_２での処理によってニトリル１８から直接得てもよい。

別の方法として、ナフチリジン１３は、スキーム５に従って、クロロピリン部分とアミンＨＲ_１４Ｒ_１５間のＰｄ触媒結合後に、ＰＯＣｌ_３での塩素化を行って１９を提供し、求核試薬ＨＮＲ_１Ｒ_２での処理を行って７から得てもよい。化合物１９はさらに、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは同類のものなどの求電子ハロゲン化薬剤によりハロゲン化して、化合物２０を提供してもよい。適切な求核試薬ＨＲ_１４Ｒ_１５による１−ナフチル塩素の置換は、化合物２１に進む。２１の残りのハロゲンは、鈴木カップリングなど当技術分野において公知の方法により基Ｒに変換してもよい。

任意の残基Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_１４、またはＲ_１５は、例えば鹸化−アミド生成プロトコルを通して、中間体１４、１６、または１７として、それ以降にさらなる官能基化の対象となり、また、残基Ｒ_１−Ｒ_４は最終的な脱保護(例えばジクロロメタン、ＤＣＭなどの適切な溶媒中でのトリフルオロ酢酸、ＴＦＡなどの強酸を用いたＢＯＣ基の切断)の対象となり得る。これらの手順次第で、本発明の化合物は、適切な溶媒(例えばジクロロメタン、ＤＣＭ)中でのトリフルオロ酢酸、ＴＦＡなどの中性化合物またはその塩形態(例えば塩酸塩、ＴＦＡ塩)酸として取得され得る。これらの手順次第で、本発明の化合物は中性化合物またはその塩形態(例えば塩酸塩、ＴＦＡ塩)として取得され得る。

本発明の化合物のエナンチオマーは一般的に、ジアステレオマー塩の生成および再結晶、またはキラル固定相を用いたキラルクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ分離といった、当業者に公知の方法で調製してラセミ混合物に分解することができる。

本明細書で記述される方法で本発明の化合物に変換される出発化合物および中間体中の、アミノ、チオール、カルボキシルおよびヒドロキシ基などの存在する官能基は、調製有機化学において共通する従来の保護基によって、所望により保護される。保護されたアミノ基、チオール基、カルボキシル基およびヒドロキシル基は、分子フレームワークが破壊されたり、別の望ましくない副反応が生じない状態で、穏やかな条件下で遊離アミノチオール基、カルボキシル基およびヒドロキシル基へと変換され得るものである。

保護基を導入する目的は、望ましい化学変換を実行するために使用される条件下における反応成分との望ましくない反応から官能基を保護することである。特別の反応に対する保護基の必要性と選択肢は、当業者には公知であり、保護されるべき官能基(ヒドロキシル基、アミノ基など)の性質、置換基がその一部である分子の構造および安定性、そして反応条件に依存する。

これらの条件を満たす公知の保護基およびその導入および除去は、例えばMcOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, NY(1973)およびGreene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley and Sons, Inc., NY(1999)に記述されている。

前述の反応は、幾つかの実施態様において例えば試薬に対して不活性である希釈剤、およびその溶媒である希釈剤、縮合試薬または上記の別の試薬各々、および／または不活性雰囲気の存在下または不在下で、低温、室温または高温で、幾つかの実施態様において使用される溶媒の沸点または沸点近くで、および大気圧または超大気圧で、標準方法に従い実行される。好適な溶媒、触媒および反応条件は、添付の説明的実施例に規定されている。

本発明はさらに、任意の段階で取得可能な中間生産物を出発物質として使用し、残りの手順を実行するか、または反応条件下で出発物質がその場で形成されるか、反応成分がその塩または光学的に純粋な対掌体の形態で使用される、本過程の変化型も含むものとする。

別の態様において、本発明は本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特別な投与経路のために製剤され得る。さらに本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、丸薬、顆粒、粉末または坐薬を含む固体形、または溶液、懸濁液または乳濁液を含む液体形で製造することができる。医薬組成物は、滅菌などの従来の製薬工程を受けることができ、および／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤のほか、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝液などといったアジュバントを含み得る。

幾つかの実施態様において、医薬組成物は下記と共に活性成分を含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
ａ) 希釈剤(例えばラクトース、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン)、
ｂ) 潤滑剤(例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール)、また錠剤の場合は、
ｃ) 結合剤(例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン)、望ましい場合は、
ｄ) 崩壊剤(例えはでんぷん、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡混合物)、および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、着香剤および甘味剤。

錠剤は、当技術分野において既知の方法に従って膜コーティングまたは腸溶コーティングしてもよい。

経口投与に適切な組成物には、錠剤、トローチ剤、水溶または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳濁液、硬性または軟性カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤という形態での本発明の化合物の効果的な量を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のために当技術分野において既知の方法に従って調製され、このような組成物は医薬上外見がよく味のよい調製剤を提供するための甘味剤、着香料、着色剤および防腐剤から構成される群から選ばれた１つまたは複数の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造にとって適切な無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤、コーンスターチ、またはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤、でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤である。錠剤はコーディングされていないか、胃腸管での崩壊および吸収を遅らせ、それ故長期間にわたり持続的な作用を提供するために、既知の技法によりコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延物質を使用することができる。経口使用のための製剤は、活性成分が例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が水または例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの油媒体と混合された軟性ゼラチンカプセルとして示すことができる。

注入可能な組成物は、幾つかの実施態様では等張水溶液または懸濁液であり、坐薬は脂肪乳濁液または懸濁液から有利に調製され得る。上記組成物は、滅菌しても、および／または防腐剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝液などのアジュバントを含んでもよい。さらにこれらは別の治療上貴重な物質を含んでもよい。上記組成物は、それぞれ従来の混合、造粒または被覆方法に従って調製され、約０.１〜７５％、幾つかの実施態様では約１〜５０％の活性成分を含有する。

経皮投与に適切な組成物は、担体とともに本発明の化合物の効果的な量を含む。有利な担体には、宿主の皮膚の通過を支援する吸収可能で薬理学的に許容できる溶媒を含む。例えば、経皮的デバイスは、裏張り部材、所望により担体を伴う化合物を含有した貯蔵部、制御・既定された速度で長時間にわたり宿主皮膚に化合物を送達するための所望の速度制御バリア、およびデバイスを皮膚に固定する手段から構成される包帯という形態である。

局所塗布に適切な組成物、例えば皮膚および目に対する局所塗布には、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは噴霧可能な製剤、例えばエアゾールまたは同類のものによる送達用を含む。このような局所送達システムは、特に皮膚塗布、例えば皮膚がんの治療、例えばサンクリーム、ローション、スプレーなどに使用される予防的使用などに適している。それ故これらは、当技術分野において公知の美容用を含めた局所製剤の使用に特に適している。これには可溶化剤、安定剤、等張化増強剤、緩衝液および防腐剤を含んでもよい。

本発明はさらに、水は一部の化合物の分解を促進し得るため、活性成分としての本発明の化合物から構成される無水医薬組成物および用量形態を提供する。例えば、水の添加(例えば５％)は、経時的な製剤の保存寿命または安定性といった特徴を決定するために、製薬業界では長期間の保管をシミュレーションする手段として幅広く認められている。例えばJens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80を参照のこと。つまり、水および熱は一部の化合物の劣化を加速する。そのため、湿気および／または湿度は製剤の製造、取り扱い、包装、保管、出荷、および使用中に一般に遭遇する問題であることから、製剤に対する水の効果は大きな意味がある。

本発明の無水医薬組成物および剤形は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度の条件を用いて調製され得る。ラクトースおよび第一級または第二級アミンを含む少なくとも１つの活性成分を含む医薬組成物および剤形は、製造、包装、および／または保管中に湿気および／または湿度との大幅な接触が予想される場合、幾つかの実施態様では無水である。

無水医薬組成物は、その無水性が維持されるように調製・保管されるべきである。従って、無水組成物は、幾つかの実施態様では適切な処方キットに含むことができるように、水への暴露を防止することが知られている材料を用いて包装される。適切な包装の例には、密封されたフォイル、プラスチック、ユニット用量容器(例えばバイアル)、ブリスターパック、およびストリップパックを含むがこれらに限定はされない。

本発明はさらに、活性成分としての本発明の化合物が分解する速度を減少させる１つまたは複数の薬剤から構成される医薬組成物および剤形を提供する。本明細書では「安定剤」と呼ばれるこのような薬剤には、アスコルビン酸、ｐＨ緩衝液、または塩緩衝液などの抗酸化剤を含むがこれらに限定はされない。

医薬組成物は、単独または１つまたは２つまたはそれ以上の治療薬を組み合わせた、上記で定義される本発明の化合物の治療効果のある量を、例えば各々、当時術分野において報告されている効果的な治療用量で含む。このような治療薬には、下記の群から選ばれた少なくとも１つまたは２つまたはそれ以上を含む。
(ｉ)アンジオテンシンII受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(ii)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(iv)カルシウム経路遮断薬(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩、(ｖ)二重アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(vi)エンドセリン拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(vii)レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(viii)利尿薬またはその薬学的に許容される塩、(ix)ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、(ｘ)抗糖尿病薬、(xi)肥満減少剤、(xii)アルドステロン受容体遮断薬、(xiii)エンドセリン受容体遮断薬、(xiv)ＣＥＴＰ阻害剤、(xv)Ｎａ−Ｋ−ＡＴＰａｓｅ膜ポンプの阻害剤、(xvi)βアドレナリン受容体遮断薬またはαアドレナリン受容体遮断薬、(xvii)中性エンドペプチダーゼ(ＮＥＰ)阻害剤および(xviii)強心薬。

上述の組み合わせはさらに、同時投与、分割投与または連続投与(使用)として投与され得る。同時投与(使用)は、２つまたは３つまたはそれ以上の活性成分との１つの固定した組み合わせという形態で、または独立して製剤された２つまたは３つまたはそれ以上の化合物を同時に投与して行うことができる。連続投与(使用)は、幾つかの実施態様において、ある組み合わせの１つ(または複数)の化合物または活性成分をある時点で投与し、別の化合物または活性成分を異なる時点、つまり時間をおいて交互に投与することを意味し、幾つかの実施態様において、組み合わせは単一の化合物を独立して投与した場合よりも効率的である(特に相乗効果を示す)。分割投与(使用)は、幾つかの実施態様において、互いからは独立した形での組み合わせの化合物または活性成分を異なる時点で投与することを意味し、幾つかの実施態様において、両方の化合物の測定可能な血液レベルの重なり合いが重複する形で(同時に)存在しないように、２つまたは３つまたはそれ以上の化合物が投与されることを意味する。

２つまたは３つまたはそれ以上の連続投与、分割投与および同時投与の組み合わせも可能である。化合物−薬物の組み合わせは、幾つかの実施態様において、化合物−薬物の組み合わせがその治療効率に対する相互効果が見られないくらいに長い間隔を置いて独立的に使用される場合に見られる効果以上の共同治療効果を示し、相乗効果は特に望ましい。

別の方法として、医薬組成物は、上記で定義される本発明の化合物の治療効果のある量を含み、単独または１つまたはそれ以上の治療薬の組み合わせのどちらかで、例えば各々は当技術分野において報告される効果的な用量であり、下記で構成される群から選択される。抗エストロゲン剤、抗アンドロゲン薬、ゴナドレリンアゴニスト、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、微小管活性剤、アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗物質、プラチン化合物、タンパク質または脂質キナーゼ活性またはタンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的とする／減少させる化合物、抗血管新生化合物、細胞分化過程を誘発する化合物、モノクローナル抗体、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、ビスフォスフォネート、ヘパラナーゼ阻害剤、生物反応修飾因子、Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、マトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、Ｆｌｔ−３の活性を標的にし、低下または阻害する薬剤、ＨＳＰ９０阻害剤、抗増殖抗体、ＨＤＡＣ阻害剤、セリン／セロニンｍＴＯＲキナーゼの活性／機能を標的にし、低下または阻害する化合物、ソマトスタチン受容体拮抗薬、抗白血病化合物、腫瘍細胞損傷アプローチ、ＥＤＧ結合剤、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲのモノクローナル抗体、光線力学療法、血管新生抑制ステロイド、コルチコステロイドを含有する移植片、ＡＴ１受容体拮抗薬、およびＡＣＥ阻害剤。

さらに本発明は、薬物として使用する本発明の医薬組成物または組み合わせ、ＰＫＤにより介在される、またはＰＫＤの異常活性を特徴とする、またはＰＫＤの異常な発現による、障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害などから選ばれる障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。

さらに本発明は、薬物として使用する本発明の医薬組成物または組み合わせ、ＣａＭＫIIにより介在される、またはＣａＭＫIIの異常活性を特徴とする、またはＣａＭＫIIの異常な発現による、障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用、肥大、心不全、心不整脈、オピオイド耐性および依存症、または骨粗しょう症などから選ばれる障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。

さらに本発明は、薬物として使用する本発明の医薬組成物または組み合わせ、ＭＡＲＫにより介在される、またはＭＡＲＫの異常活性を特徴とする、またはＭＡＲＫの異常な発現による、障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用、がん、自己免疫疾患、組織傷害、中枢神経系障害、神経変性障害、線維症、骨障害、ポリグルタミン反復障害、貧血、サラセミア、炎症候態、心血管疾患などから選ばれる障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。

さらに本発明は、薬物として使用する本発明の医薬組成物または組み合わせ、ＰＲＫにより介在される、またはＭＡＲＫの異常活性を特徴とする、またはＰＲＫの異常な発現による、障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用、心臓肥大および心不全などから選ばれる障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。

さらに本発明は、薬物として使用する本発明の医薬組成物または組み合わせ、ＣＤＫ９により介在される、またはＭＡＲＫの異常活性を特徴とする、またはＣＤＫ９の異常な発現による、障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用、心臓肥大から選ばれる障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。

さらに本発明は、薬物として使用する本発明の医薬組成物または組み合わせ、ＲＯＣＫにより介在される、またはＭＡＲＫの異常活性を特徴とする、またはＲＯＣＫの異常な発現による、障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用、心臓肥大から選ばれる障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための本発明の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。

さらに本発明は、例えばＴリンパ球、Ｂリンパ球、肥満細胞、好酸球または心筋細胞により介在される疾患または障害、例えば臓器または組織の同種移植片または異種移植片の急性または慢性の拒絶、移植片対宿主疾患、宿主対移植片疾患、アテローム性動脈硬化症、脳梗塞、または血管形成術、再狭窄、線維症などの血管傷害による血管閉塞(特に肺だが腎臓線維症などの別のタイプの線維症も含む)、血管新生、高血圧、心不全、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー疾患または筋萎縮性側索硬化症などのＣＮＳ疾患、がん、ＡＩＤＳ、敗血性ショックまたは成人呼吸窮迫症候群などの感染性疾患、または例えば心筋梗塞症、心臓発作、腸管虚血、腎臓不全または出血ショックなどの虚血／再かん流傷害、または外傷性ショックなどから選ばれる障害または疾患の進行の遅延および／または治療に対する医薬組成物の調製のための、本発明の医薬組成物または組み合わせの使用を提供する。本発明の化合物はまた、急性または慢性炎症疾患または障害または自己免疫疾患の治療および／または防止に有益であり、その例にはサルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、閉塞性気道疾患、または喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、特に慢性または常習的喘息などの症状(例えば後期喘息および気道過敏反応性)、気管支喘息を含む気管支炎、小児喘息、関節リウマチ、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群ループス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、１型糖尿病および同左に関連する合併症、II型成人発症糖尿病、ブドウ膜炎、ネフローゼ症候群、ステロイド依存性およびステロイド耐性ネフローゼ、掌蹠膿疱症、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、乾癬、乾癬性関節炎、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、アレルギー性接触皮膚炎、刺激性接触皮膚炎およびさらに湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、じんましん、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球、ニキビ、円形脱毛症、好酸球性筋膜炎、アテローム性動脈硬化症、結膜炎、角結膜炎、角膜炎、春期カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、疱疹性角膜炎、円錐角膜、シェーグレン症候群、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼球天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、バセドウ眼症、重症眼内炎、ロイコトリエンＢ４介在疾患などの粘膜または血管炎症、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症により生じた血管損傷、心臓肥大、虚血腸管疾患、炎症腸管疾患(例えばクローン病または潰瘍性大腸炎)、壊死性腸炎、間質性腎炎を含む腎臓疾患、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群および糖尿病性ネフロパシー、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病および神経根障害から選ばれる神経疾患、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症およびシェーグレン症候群を含むコラーゲン疾患、自己免疫肝炎、原発性胆汁性肝硬変症および硬化性胆管炎を含む慢性自己免疫肝臓疾患、肝臓部分切除術、急性肝臓の壊死(例えば毒素、ウイルス肝炎、ショックまたは無酸素症により生じた壊死)、肝硬変、劇症肝炎、膿疱性乾癬、ベーチェット病、活性慢性肝炎、エバンス症候群、花粉症、特発性上皮小体機能低下症、アジソン病、自己免疫萎縮性胃炎、ルポイド肝炎、尿細管間質性腎炎、膜性腎炎、またはリウマチ熱がある。式Ｉの化合物は腫瘍の治療に有益であり、この例には乳がん、尿生殖器がん、肺がん、胃腸がん、表皮がん、黒色腫、卵巣がん、膵臓がん、神経芽細胞腫、頭部および／または頸部がんまたは膀胱がん、または広義の意味での腎臓がん、脳のがんまたは胃がん、特に(ｉ)乳房腫瘍、表皮頭部および／または頸部腫瘍などの表皮腫瘍、または口部腫瘍、肺腫瘍(例えば小細胞または非小細胞肺腫瘍)、胃腸腫瘍(例えば結腸直腸腫瘍)、または泌尿生殖器腫瘍(例えば前立腺がん(特に耐ホルモン性前立腺がん))、または(ii)別の化学療法での治療に対して効果がない増殖性疾患、または(iii)多剤耐性により別の化学療法との治療に対して効果がない腫瘍がある。これらはまた、血液およびリンパ系腫瘍(例えばホジキン病、非ホジキン病リンパ腫、バーキットリンパ腫、ＡＩＤＳに関連するリンパ腫、悪性免疫増殖性疾患、多発性骨髄腫および悪性形質細胞腫、リンパ性白血病、急性または慢性骨髄白血病、急性または慢性リンパ球白血病、単球性白血病、特定の細胞タイプの別の白血病、不特定の細胞タイプの白血病、別のおよび不特定のリンパ性悪性新生物、細胞および関連する組織、例えばびまん性大細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫)の治療にも有益である。骨髄がんには、例えば急性または慢性骨髄白血病を含む。

腫瘍、腫瘍疾患、がん腫またはがんが言及される場合は、腫瘍および／または転移の場所がどこであっても、本来の臓器または組織および／または別の場所への転移もまた、代替としてまたは追加するものとして意味される。

本発明の医薬組成物または組み合わせは、対象が約５０〜７０ｋｇの場合は単位用量が約１〜１０００ｍｇの活性成分であり、一部の実施態様では約１〜５００ｍｇまたは約１〜２５０ｍｇまたは約１〜１５０ｍｇまたは約０.５〜１００ｍｇ、または約１〜５０ｍｇの活性成分でもあり得る。化合物、医薬組成物、またはその組み合わせの治療上効果的な用量は、対象の種類、体重、年齢および個々の症状、治療の対象となる障害または疾患またはその重症度による。当業者である医師、臨床医または獣医ならば、障害または疾患の進行を防止、治療または阻害するために必要な各活性成分の効果的な量を簡単に決定することができる。

上述の用量特性は、生体外および有利に哺乳動物を用いて生体内の試験で実証可能であり、その例には、マウス、ラット、イヌ、サルまたは摘出臓器、組織およびその調製物がある。本発明の化合物は、例えば水溶液などの溶液の形態で生体外で、また例えば懸濁液または水溶液中など、経腸的、非経口的、有利には静脈から生体内に適用され得る。生体外での用量範囲は、約１０^−３モル〜１０^−９モル濃度でもよい。生体内での治療効果のある量の範囲は投与経路によるが、約０.１〜５００ｍｇ／ｋｇであり、幾つかの実施態様では約１〜１００ｍｇ／ｋｇでもよい。

本発明に従った化合物の活性は、Journal of Hypertension(2005)23, 87, the mouse pressure overload model Circulation(1999)84, 735に記載されたＤＳＳラットモデル、またはＧｖＨモデルまたは末梢リンパ球減少モデルなどの現行文書に概説された方法により、当技術分野において詳述されている下記の生体外および生体内での方法により評価することができる。

タンパク質キナーゼＤ１(ＰＫＤ１)活性を測定するためのアッセイは、PerkinElmerのLANCE^ＴＭ技術を用いた、時間分解蛍光共鳴移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)アッセイである。この場合、ビオチン化シンチド−２ペプチドが本反応における基質として使用される。シンチド−２基質のリン酸化が、リン酸化ペプチドを認識する特異抗体により検出される。第二のフルオロフォアであるＡＰＣは、ビオチン化シンチド−２ペプチドを結合するストレプトアビジンに共役される。検出のために、３４０ｎＭ光によってユーロピウムフルオロフォアを励起させることができ、これはその後６１５ｎＭで発光する。そのため、ユーロピウム標識二次抗体がリン酸化ペプチドと結合すると、ＡＰＣとの密接な接触を起こし、このフルオロフォアを励起する。ＡＰＣ発光は６６５ｎＭであり、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率がＰＫＤ１活性の読取値である。

本アッセイは、Ｓｆ９昆虫細胞から発現・精製された完全長の野生型酵素を用いて実施する。反応緩衝液は、３５ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７.５、５ｍＭＭｇＣｌ_２、０.０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、２０μＭＡＴＰ、１ｍＭＤＴＴおよび０.２μｇ／ｍＬＰＫＤ１酵素から構成される。酵素反応は、２μＭシンチド−２ペプチド基質の添加により開始し、反応は室温で５０分実施される。反応は、５０ｍＭＥＤＴＡ、０.１８ｍｇ／ｍＬウサギ多クローン性抗リンシンチド−２抗体、０.５ｎＭユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧおよび１０ｎＭストレプトアビジン共役ＡＰＣから構成される停止／検出緩衝液により停止される。停止／検出緩衝液での１時間の培養後、反応についてはLANCE^ＴＭＥｕ／ＡＰＣ二重プロトコルを用いてEnvision 2100 Reader上で読み取りを行う。上述のとおり、基質リン酸化および酵素活性を測定するために、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率が決定された。化合物は通常、使用された各濃度について、三連で、１１点の用量反応で試験される。ＩＣ_５０値は、Activity Base(ＩＤＢＳ)ソフトウェアプログラムを用いて計算される。

キナーゼＤ２(ＰＫＤ２)活性を測定するためのアッセイは、PerkinElmerのLANCE^ＴＭ技術を用いた、時間分解蛍光共鳴移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)アッセイである。この場合、ビオチン化シンチド−２ペプチドが本反応における基質として使用される。シンチド−２基質のリン酸化が、リン酸化ペプチドを認識する特異抗体により検出される。第二のフルオロフォアであるＡＰＣは、ビオチン化シンチド−２ペプチドを結合するストレプトアビジンに共役される。検出のために、３４０ｎＭ光によってユーロピウムフルオロフォアを励起させることができ、これはその後６１５ｎＭで発光する。そのため、ユーロピウム標識二次抗体がリン酸化ペプチドと結合すると、ＡＰＣとの密接な接触を起こし、このフルオロフォアを励起する。ＡＰＣ発光は６６５ｎＭであり、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率がＰＫＤ２活性の読取値である。

本アッセイは、Invitrogenから購入した完全長の野生型酵素で実施される。反応緩衝液は、３５ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７.５、５ｍＭＭｇＣｌ_２、０.０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、２０μＭＡＴＰ、１ｍＭＤＴＴおよび０.２μｇ／ｍＬＰＫＤ２酵素から構成される。酵素反応は、２μＭシンチド−２ペプチド基質の添加により開始し、反応は室温で５０分実施される。反応は、５０ｍＭＥＤＴＡ、０.１８ｍｇ／ｍＬウサギ多クローン性抗リンシンチド−２抗体、０.５ｎＭユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧおよび１０ｎＭストレプトアビジン共役ＡＰＣから構成される停止／検出緩衝液により停止される。停止／検出緩衝液での１時間培養後、反応についてはLANCE^ＴＭＥｕ／ＡＰＣ二重プロトコルを用いてEnvision 2100 Reader上で読み取りを行う。上述のとおり、基質リン酸化および酵素活性を測定するために、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率が決定された。化合物は通常、使用された各濃度について、三連で、１１点の用量反応で試験される。ＩＣ_５０値は、Activity Base(ＩＤＢＳ)ソフトウェアプログラムを用いて計算される。

タンパク質キナーゼＤ３(ＰＫＤ３)活性を測定するためのアッセイは、PerkinElmerのLANCE^ＴＭ技術を用いた、時間分解蛍光共鳴移動(ＴＲ−ＦＲＥＴ)アッセイである。この場合、ビオチン化シンチド−２ペプチドが本反応における基質として使用される。シンチド−２基質のリン酸化が、リン酸化ペプチドを認識する特異抗体により検出される。第二のフルオロフォアであるＡＰＣは、ビオチン化シンチド−２ペプチドを結合するストレプトアビジンに共役される。検出のために、３４０ｎＭ光によってユーロピウムフルオロフォアを励起させることができ、これはその後６１５ｎＭで発光する。そのため、ユーロピウム標識二次抗体がリン酸化ペプチドと結合すると、ＡＰＣとの密接な接触を起こし、このフルオロフォアを励起する。ＡＰＣ発光は６６５ｎＭであり、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率がＰＫＤ３活性の読取値である。

本アッセイは、Invitrogenから購入した完全長の野生型酵素で実施される。反応緩衝液は、３５ｍＭトリス−ＨＣｌｐＨ７.５、５ｍＭＭｇＣｌ_２、０.０２％Ｔｗｅｅｎ−２０、２０μＭＡＴＰ、１ｍＭＤＴＴおよび０.２μｇ／ｍＬＰＫＤ３酵素から構成される。酵素反応は、２μＭシンチド−２ペプチド基質の添加により開始し、反応は室温で５０分実施される。反応は、５０ｍＭＥＤＴＡ、０.１８ｍｇ／ｍＬウサギ多クローン性抗リンシンチド−２抗体、ユーロピウム標識抗ウサギＩｇＧおよび１０ｎＭストレプトアビジン共役ＡＰＣから構成される停止／検出緩衝液により停止される。停止／検出緩衝液での１時間培養後、反応についてはLANCE^ＴＭＥｕ／ＡＰＣ二重プロトコルを用いてEnvision 2100 Reader上で読み取りを行う。上述のとおり、基質リン酸化および酵素活性を測定するために、６６５ｎＭ：６１５ｎＭの比率が決定される。化合物は通常、使用された各濃度について、三連で、１１点の用量反応で試験される。ＩＣ_５０値は、Activity Base(ＩＤＢＳ)ソフトウェアプログラムを用いて計算される。

カルシウム／カルモデュリン依存性キナーゼII(ＣａＭＫII)は、カルシウム結合カルモデュリンの結合により活性化される。生体外での生化学アッセイは、増幅ルミネセンス近接ホモジニアスまたはAlphaScreen^ＴＭ技術(PerkinElmer)を用いて確立されている。本アッセイは、接近し次いでレーザー励起されると、５２０〜６２０ｎＭ範囲で増幅光信号を生む「ドナー」および「アクセプター」ビーズを用いる。本アッセイでは、ＣａＭＫIIに対するビオチン化オートカムチド−２ペプチド基質がストレプトアビジンで被覆されたAlphaScreenドナービーズに結合される。基質のリン酸化は、タンパク質Ａで被覆されたアクセプタービーズに結合されるリン酸化オートカムチド−２ペプチドに特異的な抗体により認識される。そのため、ＣａＭＫIIによるオートカムチド−２のリン酸化は抗体により認識され、アクセプターおよびドナーのビーズを接近させて強信号を生む。

アッセイは、ヒトＣａＭＫIIδアイソフォームおよびカルモデュリン(Millipore Corp.)を用いて実施される。アッセイ緩衝液は、２０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.２、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、１ｍＭＣａＣｌ_２、０.１％ＢＳＡ、３０μＭＡＴＰおよび１ｍＭＤＴＴから構成される。ＣａＭＫIIδおよびカルモデュリンの最終濃度は、それぞれ０.７８ｎｇ／ｍＬおよび２０μｇ／ｍＬである。反応は室温で３０分培養される。反応は、反応混合物２０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７.２、０.１％ＢＳＡ、４５ｍＭＥＤＴＡ、および各々がAlphaScreen^ＴＭストレプトアビジンドナービーズおよびタンパク質Ａで被覆されたアクセプタービーズ(PerkinElmer)であるphosphoThr286抗体および３０μｇ／ｍＬの３：１０００希釈液に添加されると、最終濃度に希釈される冷却／検出混合物の添加によって停止される。冷却／検出混合物を添加した後、反応は室温で、暗所で３時間培養される。次いで、Envision Reader(PerkinElmer)で反応の読み取りを行う。試験化合物は通常、最高濃度を３０μＭとして３.２倍ごとに１０点の用量反応においてスクリーニングされる。

本発明の化合物は、下記の方法に従って、異なるＰＫＣイソタイプ上でのその活性について試験される。アッセイは、非結合表面を持つ、白色で底部がクリアな３８４ウェルマイクロタイタープレートで実施される。反応混合物(２５μｌ)は、２０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７.４＋０.１％ＢＳＡ中で、最終脂質濃度０.５ｍＭで、Ａｌａ→Ｓｅｒ置換によるＰＫＣ αの擬似基質配列、１０μＭ ^３３Ｐ−ＡＴＰ、１０ｍＭＭｇ(ＮＯ_３)_２、０.２ｍＭＣａＣｌ_２、２５〜４００ｎｇ／ｍＬのタンパク質濃度でのＰＫＣ(使用されるイソタイプに依存)、脂質小胞(３０ｍｏｌ％ホスファチジルセリン、５ｍｏｌ％ＤＡＧおよび６５ｍｏｌ％ホスファチジルコリンを含有)を擬似する１.５μＭのトリデカペプチドアクセプター基質を含む。培養は室温で６０分間実施される。反応は、５０μｌの停止混合物(Ｃａ、Ｍｇがないリン酸緩衝生理食塩水中１００ｍＭＥＤＴＡ、２００μＭＡＴＰ、０.１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、０.３７５ｍｇ／ウェルのストレプトアビジン被覆でされたＳＰＡビーズ)の添加により停止される。室温での１０分間の培養後、懸濁液を３００ｇで１０分間沈降させる。取り込み放射能は、１分間Ｔｒｉｌｕｘカウンターで測定される。ＩＣ_５０の測定は、１〜１０００ｎＭ間の範囲の濃度で阻害剤の連続希釈液を培養することで、定期的に実施される。ＩＣ_５０値は、XL fit^{(登録商標)}ソフトウェアにより曲線適合することでグラフから計算される。ヒト組み換えＰＫＣθは、上述のアッセイ条件下で使用される。ヒト組み換えＰＫＣαは、Oxford Biomedical Researchから取得され、上述のアッセイ条件下で使用される。ヒト組み換えＰＫＣβ１は、Oxford Biomedical Researchから取得され、上述のアッセイ条件下で使用される。ヒト組み換えＰＫＣδは、Oxford Biomedical Researchから取得され、上述のアッセイ条件下で使用される。ヒト組み換えＰＫＣεは、Oxford Biomedical Researchから取得され、上述のアッセイ条件下で使用される。ヒト組み換えＰＫＣηは、PanVeraから取得され、上述のアッセイ条件下で使用される。

ＰＫＮ−２アッセイは、UpstateのIC₅₀ Profiler Express^ＴＭサービスを用いて実施される。最終反応量２５ｍＬにおいて、ヒト組み換えＰＫＮ−２(５〜１０ｍＵ)は、５０ｍＭトリスｐＨ７.５、０.１ｍＭＥＧＴＡ、０.１％β−メルカプトエタノール、３０μＭウンデカペプチド(ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ)、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよびγ−^３３Ｐ−ＡＴＰ(特異活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、濃度は必要に応じる)で培養される。反応はＭｇ／ＡＴＰ混合物の添加により開始される。室温で４０分培養した後、反応は３％リン酸酸溶液５μＬを添加して停止される。反応液１０μＬは次いで、Ｐ３０フィルターマットに移され、７５ｍＭリン酸で５分間３回、および乾燥およびシンチレーション計数に先立ちメタノールで１回洗浄される

ＲＯＣＫ−IIアッセイは、UpstateのIC₅₀ Profiler Express^ＴＭサービスを用いて実施される。最終反応量２５ｍＬにおいて、ヒト組み換えＲＯＣＫ−II(５〜１０ｍＵ)は、５０ｍＭトリスｐＨ７.５、０.１ｍＭＥＧＴＡ、３０μＭＫＥＡＫＥＫＲＱＥＱＩＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＳＴＳＫＳＧＧＳＱＫ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよびγ−^３３Ｐ−ＡＴＰ(特異活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、濃度は必要に応じる)で培養される。反応はＭｇ／ＡＴＰ混合物の添加により開始される。室温で４０分培養した後、反応は３％リン酸酸溶液５μＬを添加して停止される。反応液１０μＬは次いで、Ｐ３０フィルターマットに移され、７５ｍＭリン酸で５分間３回、および乾燥およびシンチレーション計数に先立ちメタノールで１回洗浄される。

ＣＤＫ９アッセイは、UpstateのIC₅₀ Profiler Express^ＴＭサービスを用いて実施される。最終反応量２５μＬにおいて、ＣＤＫ９／ｃｙｃｌｉｎＴ１(ｈ)(５〜１０ｍＵ)は、８ｍＭＭＯＰＳｐＨ７.０、０.２ｍＭＥＤＴＡ、１００μＭＫＴＦＣＧＴＰＥＹＬＡＰＥＶＲＲＥＰＲＩＬＳＥＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷＣ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび[(ｃ)−３３Ｐ−ＡＴＰ](特異活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、濃度は必要に応じる)で培養される。反応はＭｇＡＴＰ混合物の添加により開始される。室温で４０分培養した後、反応は３％リン酸溶液５μＬを添加して停止される。反応液１０μＬは次いで、Ｐ３０フィルターマットに移され、７５ｍＭリン酸で５分間３回、メタノールで１回洗浄し、その後乾燥およびシンチレーション計数する。

ＭＡＲＫ１アッセイは、UpstateのIC₅₀ Profiler Express^ＴＭサービスを用いて実施される。最終反応量２５μＬにおいて、ＭＡＲＫ１(ｈ)(５〜１０ｍＵ)は、８ｍＭＭＯＰＳｐＨ７.０、０.２ｍＭＥＤＴＡ、１００μＭＫＫＫＶＳＲＳＧＬＹＲＳＰＳＭＰＥＮＬＮＲＰＲ、１０ｍＭ酢酸マグネシウムおよび[γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ](特異活性は約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、濃度は必要に応じる)で培養される。反応はＭｇＡＴＰ混合物の添加により開始される。室温で４０分培養した後、反応は３％リン酸酸溶液５μＬを添加して停止される。反応液１０μＬは次いで、Ｐ３０フィルターマットに移され、７５ｍＭリン酸で５分間３回、および乾燥およびシンチレーション計数に先立ちメタノールで１回洗浄される。

ＭＡＲＫ２アッセイは、Invitrogenから購入された酵素を用いて実施される。本アッセイのために下記の原液が調製される。１ｘＭＡＲＫ２アッセイ緩衝液は、２５ｍＭトリスＨＣｌ、５ｍＭＭｇＣｌ_２、および１ｍＭＤＴＴから調製される。１.７ｘＭＡＲＫ２酵素希釈緩衝液は、４２.５ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１.７ｍＭＤＴＴ、１７％グリセロル、０.０３４％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、および１.７ｍｇ／ｍｌＢＳＡから調製される。２ｘＡＴＰ溶液は、キナーゼ反応緩衝液中で希釈された４００μＭＡＴＰから調製される。３ｘ停止緩衝液は水中２５ｍＭＥＤＴＡから調製される。アッセイ化合物は１００％ＤＭＳＯで再懸濁され、ＭｉｌｌｉＱ水中で意図されるスクリーニング濃度の５倍に希釈され、最終濃度２.４４％ＤＭＳＯが提供される。アッセイ試薬２ＸＡＴＰは、キナーゼ反応緩衝液(２Ｘ)中の４００μＭＡＴＰから調製される。３.３３ｘＭＡＲＫ２／ＣＨＫｔｉｄｅ試薬は、３.３３ｐＭＭＡＲＫ２酵素および５.３μＭＣＨＫｔｉｄｅを１.７ＸＭＡＲＫ２酵素希釈緩衝液に添加することで調製される。１Ｘ Lance緩衝液中、試薬(１８μＬ／ウェル)を検出するために下記の濃度に希釈される：

アッセイは下記の手順で上記試薬から実施される。１)６μＬＭＡＲＫ２酵素混合物／ウェルを添加する、２)水性ＤＭＳＯ化合物プレート(２.４４％ＤＭＳＯ)からＭＡＲＫ２反応混合物に４μＬを投与し１０分培養する、３)１０μＬＭＡＲＫ２反応混合物を添加し３０分間培養する、および４)１０μＬ反応停止緩衝液の添加により反応を停止する。Ｌａｎｃｅ検出手順は下記のとおり実施される。１)２μＬの停止されたＭＡＲＫ２アッセイをPerkin Elmer Optiplateに取る、２)１８μＬのＬａｎｃｅ検出試薬を添加する、３)暗所の室温で３時間培養する、および４)縮合を用いてプレートを読み取る

化合物は、ＨＤＡＣ５のアゴニスト依存性核輸出を阻害する小分子を特定するために高スループットスクリーニング(ＨＴＳ)を実現する３８４ウェルプレートベースのアッセイである、ＨＤＡＣ５核輸出アッセイで評価される。本アッセイは、Cellomics High Content Imagingプラットフォーム(Giuliano & Taylor 1998)およびアデノウイルスコード化緑色蛍光タンパク質(ＧＦＰ)標識ＨＤＡＣ５を使用する。新生児ラット心室筋細胞(ＮＲＶＭ)は、ＧＦＰ−ＨＤＡＣ５コード化ウイルスにより感染させ、ゼラチン被覆された３８４ウェル皿上に配置される。細胞を化合物に晒し、プロスタグランジン(ＰＧＦ２α)により刺激するが、これは、ＨＤＡＣ５核輸出の強力な刺激剤である。２時間の刺激後、細胞は固定され、ＧＦＰ−ＨＤＡＣ５局所化はセロミクスシステムを用いて定量化され、これが細胞質と核分画における比較蛍光強度の読み取りを提供する。

２方向の同種混合リンパ球反応(ＭＬＲ)は、標準手順に従って実施される(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279およびMeo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡潔に言えば、ＣＢＡおよびＢＡＬＢ／ｃマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートにおける１.６ｘ１０^５細胞は各株／ウェル、合計３.２×１０^５)は、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン(Gibco BRL、スイス、バーゼル)、５０μＭ２−メルカプトエタノール(Fluka、スイス、ブックス)および連続希釈された化合物を含有するＲＰＭＩ培地において培養される。試験化合物ごとに、二連で７回の三倍希釈手順が実施される。４日間の培養後、１μＣｉ ^３Ｈ−チミジンが添加される。さらに５時間の培養期間後、細胞は収集され、取り込み^３Ｈ−チミジンが標準手順に従って決定される。ＭＬＲのバックグラウンド値(低い対照)は、ＢＡＬＢ／ｃ細胞単独の増殖である。低い対照は、すべての値から差し引かれる。検体のない高い対照は、１００％増殖として取得される。検体ごとに阻害率が計算され、５０％阻害(ＩＣ_５０値)に必要な濃度が決定される。

ＣＢＡマウスからの骨髄細胞増殖アッセイ骨髄細胞(平底組織培養マイクロタイタープレートで２.５ｘ１０^４細胞／ウェル)は、１０％ＦＣＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン(Gibco BRL、スイス、バーゼル)、５０μＭ２−メルカプトエタノール(Fluka、スイス、ブックス)、ＷＥＨＩ−３調整培地(７.５％ｖ／ｖ)およびＬ９２９調整培地(３％ｖ／ｖ)を成長因子および連続希釈した化合物の供給源として含有する１００μＬＲＰＭＩ培地において培養される。試験化合物ごとに、二連で７回の三倍希釈手順が実施される。４日間の培養後、１μＣｉ ^３Ｈ−チミジンが添加される。さらに５時間の培養期間後、細胞は収集され、取り込み^３Ｈ−チミジンが標準手順に従って決定される。調整培地は下記のとおり調製される。ＷＥＨＩ−３細胞(ＡＴＣＣＴＩＢ６８)およびＬ９２９細胞(ＡＴＣＣＣＣＬ１)は、合流するまでＲＰＭＩ培地においてそれぞれ４日および一週間成長させる。細胞は、ＷＥＨＩ−３細胞については１％ＦＣＳ(SchreierおよびTess 1981)を含有する培地Ｃ、Ｌ９２９細胞についてはＲＰＭＩ培地において、２日(ＷＥＨＩ−３)または一週間(Ｌ９２９)、同一の培養フラスコで収集、懸濁される。上清が収集され、０.２μｍで濾過され、−８０℃、一定分量で保管される。試験化合物のない培養およびＷＥＨＩ−３およびＬ９２９上清のない培養は、低い対照群値として使用される。低い対照群の値は、すべての値から差し引かれる。検体のない高い対照群は、１００％増殖として取得される。検体ごとに阻害率が計算され、５０％阻害(ＩＣ_５０値)に必要な濃度が決定される。

化合物は、末梢リンパ球減少モデルにおいて評価され得る。ラットは、異なる用量においてプラシーボ(対照)または化合物のいずれかで単一経口投与を受ける。血液学的監視のための舌下血液が、化合物投与前(ベースライン)および化合物の適用から２、６、８、および２４時間後に収集される。このために、ラットはイソフルレンで麻酔をかけ、全血(＜２００μｌ)をＥＤＴＡ被覆されたエッペンドルフ管内に舌下静脈から採取する。その次に、全血の、異なる血液細胞タイプを計数し、さまざまな血液成分を測定するために自動血液分析器を用いた血液学分析を行う。これには、赤血液細胞、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板および、好中球、リンパ球、単球、好酸球および好塩基球などの白血球が含まれる。

化合物は、局所移植片対宿主モデル(ＧｖＨ)において評価され得る。Ｗｉｓｔａｒ／Ｆラットからの脾臓細胞(２ｘ１０^７)が、(Wistar/F x Fischer 344)Ｆ_１雑種ラットの右後ろ足足蹠に皮下注射される。左後ろ足は治療を受けないままである。動物は、４日間連続(０−３)で試験化合物の治療を受ける。膝窩リンパ節は７日目に除去され、対応するリンパ節間の重量差が決定される。結果は、実験群のリンパ節の重量差と、試験化合物での治療を行わなかった対応する動物群のリンパ節と実験群間のリンパ節の重量差を比較したリンパ節増大(パーセント単位)の阻害として表現される。

下記の実施例は本発明の説明を意図したものであり、それに対する制限とは解釈されないものとする。温度は摂氏で記述される。別途言及されない場合、すべての蒸発は減圧で行われ、一部の実施態様では約１５ｍｍＨｇ〜１００ｍｍＨｇ(＝２０〜１３３ｍｂａｒ)の減圧下で実施される。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、例えば微量分析などの標準分析法、および例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲなどの分光学的特性により確認される。使用される略語は、従来の当技術分野におけるものである。下記の例の化合物のＰＤＫおよび別の酵素に対するＩＣ_５０値は、約０.１ｎＭ〜約１０００.００ｎＭの範囲であることが分かっている。下記の例の化合物のＣａＭＫIIに対するＩＣ_５０値は、約１ｎＭ〜約１０００.００ｎＭの範囲であることが分かっている。下記の例の化合物のＰＫＮに対するＩＣ_５０値は、約１ｎＭ〜約１０００.００ｎＭの範囲であることが分かっている。下記の例の化合物のＲＯＣＫに対するＩＣ_５０値は、約１ｎＭ〜約１０００.００ｎＭの範囲であることが分かっている。下記の実施例の化合物のＣＤＫ９に対するＩＣ_５０値は、約１ｎＭ〜約１０００.００ｎＭの範囲であることが分かっている。

実施例１
Ａ. ３−メチル−イソニコチノニトリル。

３−メチル−ピリジン１−オキシド(１５.９０ｇ、１５０ｍｍｏｌ)に、０℃で硫酸ジメチル(１５.６０ｍＬ)を３０分間かけて添加する。得られる反応混合物を、４０℃で一晩攪拌する。ＥｔＯＨ／水を１：１で混ぜた混合物(１２０ｍＬ)中のＫＣＮ溶液(１０.７５ｇ、１６５ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を４０℃で一晩攪拌する。反応混合物は真空濃縮され、残渣はＥｔＯＡｃおよび水の間で分配する。水相はＥｔＯＡｃにより抽出され、合わせた有機層はＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥され、減圧で濾過・濃縮される。フラッシュ・カラム・クロマトグラフィー(シリカゲル、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８５：１５)による精製により、オレンジ色の結晶としての表題化合物が得られる(６.００ｇ、５０.８０ｍｍｏｌ、３４％)。¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.76(s, 1H), 8.64(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80(d, J = 4.9 Hz, 1H)。

Ｂ. Ｎ−ｔ−ブチルイソニコチンアミド。

イソニコチン酸(１０ｇ、８０.４ｍｍｏｌ)を、オーバーヘッド攪拌器、内部温度計および窒素供給を備えた７５０ｍＬの五ツ口フラスコに添加する。ジクロロメタン(３００ｍＬ)を添加し、懸濁液を０℃に冷却する。温度を０℃以下に維持しつつ、トリエチルアミン(１７.６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ)を添加し、この時点で出発物質が溶解する。透明な溶液に、温度を０℃以下に維持しつつ、クロロギ酸エチル(９.５ｍＬ、９８.１ｍｍｏｌ)を液滴で２５分間にわたり添加する。反応混合物を０℃で３０分間攪拌する。ｔｅｒｔ−ブチルアミン(１０.４ｍＬ、９６.５ｍｍｏｌ)を０℃でゆっくりと添加し、溶液は室温にまで温め３.５時間攪拌する。反応混合物を水(１００ｍＬ)で希釈し、ジクロロメタン層を分離する。有機相を１ＭＨＣｌ(１００ｍＬ)で洗浄し、生成物を含む水相をＮａＯＨ溶液でｐＨ９に中性化する。水相を２回、酢酸エチル(２×１００ｍＬ)で洗浄し、合わせた有機相はＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、淡黄色の固体(９.８ｇ、６８.４％)が得られる。MS(ESI)m/z 179(M+1), ¹H-NMR(400 MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.66(s, 2 H), 8.02(br s, 1 H), 7.70(s, 2 H), 1.37(s, 9 H)。

Ｃ. Ｎ−ｔ−ブチル−３−メチルイソニコチンアミド。

ＤＣＭ(５０ｍＬ)中の３−メチル−イソニコチノニトリル溶液(１８.９０ｇ、１５９.９２ｍｍｏｌ)に、ｔ−ＢｕＯＡｃ(７２.６３ｍＬ、５３８.８４ｍｍｏｌ)を添加し、その後に濃縮したＨ_２ＳＯ_４(１２.３２ｍＬ、８７４.４６ｍｍｏｌ)を加える。反応物を室温で８時間攪拌した後、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液およびＤＣＭ(５０ｍＬ)で希釈する。有機層をＨ_２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、白色の固体(２９.３０ｇ、１５２.４４ｍｍｏｌ、９５％)が得られる。

別の方法として、表題化合物はＮ−ｔ−ブチルイソニコチンアミドから調製される。Ｎ−ｔ−ブチル−イソニコチンアミド(９ｇ、５０.５ｍｍｏｌ)を、オーバーヘッド攪拌器、内部温度計および窒素供給を備えた７５０ｍＬの五ツ口フラスコに添加する。テトラヒドロフラン(２２５ｍＬ)を添加し、透明な溶液を−７５℃にまで冷却させる。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液１.６Ｍ(６９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ)を、−７０℃以下の温度を維持しつつ、４０分間かけて、液滴で添加する。反応混合物を−７０℃で１時間攪拌する。温度を−７０℃以下に維持しつつ、ヨウ化メチル(３.５ｍＬ、５５ｍｍｏｌ)を添加する。溶液を−７５℃で３０分間攪拌した後、室温にまで温め、一晩攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム(５０ｍＬ)の飽和水溶液を添加する。反応混合物を水(１５０ｍＬ)および酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈し、有機層を分離する。水相を酢酸エチル(１５０ｍＬ)で洗浄する。合わせた有機相を塩水(１００ｍＬ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し真空濃縮して、淡黄色の固体が得られる。黄色の固体は、まず最初にヘキサン(３０ｍＬ)により粉砕し、その後ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル(２０ｍＬ)により再結晶化して、淡黄色の固体(５.１ｇ、５３.１％)が得られる。MS(ESI)m/z 193(M+1), ¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.45(dd, J = 8, 4 Hz, 2 H), 7.17(d, J = 8 Hz, 1 H), 5.60(br s, 1 H), 2.39(s, 3 H), 1.46(s, 9 H)。

Ｄ. Ｎ−ｔ−ブチル−３−エチルイソニコチンアミド。

上記Ｎ−ｔ−ブチル−３−メチルイソニコチンアミド実施例１Ｃから、表題化合物が調製される。ドライアイス／アセトン槽で冷却されたテトラヒドロフラン(３０ｍＬ)中のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−イソニコチンアミド溶液(２.１９ｇ、１１.４ｍｍｏｌ)に、激しく磁気攪拌しながらｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ溶液、１４.９６ｍＬ、２３.９４ｍｍｏｌ)を添加して、白色の沈殿物を持つ赤色の溶液が得られる。さらにテトラヒドロフラン(１０ｍＬ)を３０分間かけて添加して、攪拌を促進する。さらに７５分間後、ヨウ化メチル(７８２μＬ、１２.５４ｍｍｏｌ)を攪拌した反応混合物に添加する。この不均一反応混合物において、赤色は鈍い黄色に変色する。反応を、水(１２５ｍＬ)中の塩化アンモニウム(１.９２ｇ、３５.９１ｍｍｏｌ)で停止させる。得られる混合物を酢酸エチル(４×７５ｍＬ)により抽出する。合わせた酢酸エチルの抽出物は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過・蒸発させて、２.７６ｇの黄色の油が得られる。油は２０分間、２０％アセトン／塩化メチレンにより４０％勾配で１２０ｇ RediSepシリカゲルカラム上で２回クロマトグラフにかけ、表題化合物６４６.３ｍｇ(収率２７％)が得られる。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)δ ppm 8.50(s, 1 H), 8.46(d, J = 5.05 Hz, 1 H), 7.16(d, J = 4.80 Hz, 1 H), 5.61(br s, 1 H), 2.80(q, J = 7.58 Hz, 2 H), 1.48(s, 9 H), 1.27(t, J = 7.58 Hz, 3 H)。

Ｅ. Ｎ−ｔ−ブチル−３−(２−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−オキソエチル)イソニコチンアミド。

ＴＨＦ(２２０ｍＬ)中の上記Ｎ−ｔ−ブチル−３−メチルイソニコチンアミド実施例１Ｃ溶液(１０.４０ｇ、５１.４０ｍｍｏｌ)に、不活性雰囲気下で−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(６９.０ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、ヘキサン中の１.６Ｍ)を添加する。反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌すると暗赤色の懸濁液が得られ、その次にＴＨＦ(２０ｍＬ)中の溶液として２−クロロイソニコチン酸メチルエステル(９.５ｇ、５４.８ｍｍｏｌ)が一滴ずつ添加される。透明な黄色の溶液の攪拌を、−７８℃で２時間継続する。反応は、１５０ｍＬＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液の添加により−７８℃で停止される。淡白色の懸濁液をＥｔＯＡｃにより２回抽出し、飽和水溶ＮａＣｌ溶液により洗浄する。MS(ESI)m/z 332.8(M+1)。

Ｆ. Ｎ−ｔ−ブチル−３−[２−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−メチル−２−オキソエチル]イソニコチンアミド。

実施例１Ｅに準じて、実施例１Ｄから調製される。MS(ESI)m/z 346.1(M+1)。

Ｇ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピリジン−１−オン。

上記の粗Ｎ−ｔ−ブチル−３−(２−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−オキソエチル)イソニコチンアミド実施例１Ｅ(６.８３ｇ、２０.４６ｍｍｏｌ)を酢酸中で懸濁し、１００℃で一晩加熱する。混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させる。残渣にＨ_２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃにより生成物を抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて濃縮する。固体をＥｔ_２Ｏで粉砕して微白色の固体(６０％)が得られる。MS(ESI)m/z 259.7(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 9.12(s, 1 H), 8.86(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.56(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.93(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.77(s, 1 H)。

Ｈ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１Ｈ−４−メチルピラノ[４,３−ｃ]ピリジン−１−オン。

実施例１Ｇに準じて実施例１Ｆから調製される。MS(ESI)m/z 273.2(M+1)。

Ｉ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−２,６−ナフチリジン−１−オル。

３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラノ[４,３−ｃ]ピリジン−１−オン(１.６６ｇ、６.４１ｍｍｏｌ)をＥｔＯＨ(３５ｍＬ)中で懸濁し、２８.５％ＮＨ_４ＯＨ(２６ｍＬ)を室温で添加し、一晩攪拌する。次いで溶媒を蒸発させ、残渣を減圧下４５℃で３０分間乾燥させて、白色の固体が得られる。粗生成物をＥｔＯＨ(３５ｍＬ)中で懸濁し、４ＮＨＣｌ(８.７ｍｌ)を添加して室温で一晩攪拌する。反応を濾過し、得られた固体は高真空下で乾燥する(１.５０ｇ、９１％)：MS(ESI)m/z 257.7(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 9.51(s, 1 H), 8.84(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.72(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.62(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.38(s, 1 H)。

Ｊ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−４−メチル−２,６−ナフチリジン−１−オル。

実施例１Ｉに準じて実施例１Ｈから調製される。MS(ESI)m/z 272.2(M+1)。

Ｋ. １−クロロ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−２,６−ナフチリジン。

３−(２−クロロピリジン−４−イル)−２,６−ナフチリジン−１−オル(１.２９ｇ、５.０２ｍｍｏｌ)、ＰＯＣｌ_３(３５ｍＬ)および塩化テトラメチルアンモニウム(２.６ｇ、２３.７２ｍｍｏｌ)の混合物を、１１０℃で３６時間還流させる。次いで、蒸留によりＰＯＣｌ_３を取り除き、氷冷１０％Ｋ_２ＣＯ_３を慎重に添加する。次いでこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水、塩水で洗浄した後、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて減圧下で濃縮させる。粗残渣を冷たいメタノール(５ｍＬ)で洗浄して、緑茶色の固体(１.０５ｇ、３.８０ｍｍｏｌ、７６％)が得られる。MS(ESI)m/z 277.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ 9.55(s, 1 H), 8.88(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.75(s, 1 H), 8.55(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.25(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 5.5 Hz, 1 H)。

Ｌ. １−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−２,６−ナフチリジンおよび１−ブロモ−３−(２−ブロモピリジン−４−イル)−２,６−ナフチリジン。

上記実施例１Ｋに準じて、実施例１Ｉの生成物をＰＯＢｒ_３で処理して、表題化合物の混合物を産生することができる。

Ｍ. １−クロロ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−４−メチル−[２,６]−ナフチリジン。

実施例１Ｋに準じて実施例１Ｊから調製される。MS(ESI)m/z 290.2(M+1)。

Ｎ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−メトキシ−[２,６]ナフチリジン。

メタノール(２０ｍＬ)中の１−クロロ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン(０.９１ｇ、３.３ｍｍｏｌ)溶液に、ナトリウムメトキシド(０.２７ｇ、５ｍｍｏｌ)を添加する。混合物を３時間加熱還流させて、室温まで冷却させる。揮発物を回転蒸発により除去し、残渣を水およびＤＣＭの間で分配する。分離した水相を２回ＤＣＭで抽出し、合わせた有機物を乾燥(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過、真空濃縮させる前に水および塩水で洗浄し、シリカゲル上でクロマトグラフを行って淡黄色の固体(０.８０ｇ、８９％)が得られる。MS(ESI)m/z 272.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.3(d, 1 H), 8.75(d, 1 H), 8.5(s, 1 H), 8.1(s, 1 H), 8.0(d, 1 H), 7.95(d, 1 H), 7.9(s, 1 H), 4.28(s, 3 H)。

実施例２
Ａ. １−メチルアミノ−３−(２−メチルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]−ナフチリジン。

上記ジハロゲン実施例１Ｌを、１３０℃で一晩オートクレーブ内、ＥｔＯＨ中３３％溶液メチルアミンで処理し、表題化合物が得られる。MS(ESI)m/z 266.4(M+1)。

Ｂ. １−ブチルアミノ−３−(２−ブチルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]−ナフチリジン。

実施例２Ａで記述された方法に準じて、上記のジハロゲン実施例１Ｌを１３０℃で一晩オートクレーブ内、未希釈ｎ−ブチルアミンで処理し、表題化合物が得られる。MS(ESI)m/z 350.5(M+1)。

Ｃ. １−(３−ヒドロキシプロピルアミノ−３−(２−メチルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]−ナフチリジン。

４５℃で３時間、ジハロゲン実施例１ＬをＴＨＦ中の３−ヒドロキシプロピルアミンにより処理し、その後にオートクレーブ内で、メチルアミンで処理を行い、表題化合物を生成する。MS(ESI)m/z 310.4(M+1)。

Ｄ. (３−イミダゾール−１−イル−プロピル)−[３−(２−メチルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−アミン。

実施例２Ｃに準じて、４５℃で３時間、ジハロゲン実施例１ＬをＴＨＦ中の３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンにより処理し、その後にオートクレーブ内で、メチルアミンで処理を行い、表題化合物を生成する。MS(ESI)m/z 360.5(M+1)。

Ｅ. (３−イミダゾール−１−イル−プロピル)−[３−(２−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−アミン。

実施例２Ｃに準じて、４５℃で３時間、ジハロゲン実施例１ＬをＴＨＦ中の３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンにより処理し、その後にオートクレーブ内で、ｎ−ブチルアミンで生成物の処理を行い、表題化合物を生成する。MS(ESI)m/z 402.5(M+1)。

実施例３
Ａ. シクロヘキシル−[４−(１−メトキシ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

トルエン(２０ｍＬ)中のクロロピリジン実施例１Ｎ(０.７２ｇ、２.７０ｍｍｏｌ)、シクロヘキシルアミン(０.６１ｍＬ、５.３０ｍｍｏｌ)、パラジウム(II)酢酸(３０ｍｇ、５ｍｏｌ％)、およびＢＩＮＡＰ(８３ｍｇ、５ｍｏｌ％)の混合物をＮ_２バブリングにより脱気する。カリウムｔ−ブトキシド溶液(ＴＨＦ中で１Ｍ、６.６ｍＬ、６.６ｍｍｏｌ)を添加し、混合物は１００℃で一晩加熱し、その後室温まで冷却させ、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で停止させる。反応混合物は３回、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機物は水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過・濃縮する。残渣にはシリカゲル上でクロマトグラフを行い、表題化合物が得られる(０.５２ｇ、５９％)：MS(ESI)m/z 335.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.3(s, 1 H), 8.7(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 8.0(d, 1 H), 7.8(s, 1 H), 7.2(dd, 1 H), 7.15(s, 1 H), 4.6(br s, 1 H), 4.3(s, 3 H), 3.7(m, 1 H), 2.2(m, 2 H), 1.8(m, 2 H), 1.7(m, 1 H), 1.4(m, 2 H), 1.3(m, 3 H)。

Ｂ. ３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−オル。

含水ｔ−ブチルアルコール(１０ｍＬ)メトキシナフチリジン実施例３Ａ溶液(０.４３ｇ、１.２９ｍｍｏｌ)にカリウムｔ−ブトキシド(ＴＨＦ中１Ｍ、６.４ｍＬ、６.４ｍｍｏｌ)を添加し、混合物を１００℃で一晩加熱する。蒸発により揮発物を除去した後、残渣を水中で懸濁し、ｐＨを７に調整し、得られる固体を濾過して空気乾燥させる。粗固体(４０６ｍｇ、９４％)はＬＣＭＳにおいて純粋であり、さらなる精製なく次の手順に直接使用される。MS(ESI)m/z 321.3(M+1)。

Ｃ. [４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]シクロヘキシルアミン。

ＰＯＣｌ_３(１５ｍＬ)中の上記ナフチリジンオン実施例３Ｂ(３６０ｍｇ、１.１ｍｍｏｌ)およびテトラ塩化メチルアンモニウム(１００ｍｇ)の混合物を、１１０℃で一晩加熱する。蒸発により揮発物を除去し、残渣を氷で処理し、１ＮＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ(３×２０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機物はＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過・濃縮する。残渣はシリカゲル上でクロマトグラフを行い、生成物が得られる(２６０ｍｇ、６８％)。MS(ESI)m/z 339.2(M+1)。

Ｄ. シクロヘキシル−{４−[１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]ピリジン−２−イル}アミン。

クロロナフチリジン実施例３Ｃ溶液(３４ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ)および２−メトキシエタノール(４ｍＬ)中の１−メチルピペラジン(０.０３３ｍＬ、０.３ｍｍｏｌ)を２００℃で３０分間、マイクロ波により加熱する。次いで反応物を、媒体(２ｇ)として強陽イオン交換体(ＳＣＸ)を含有する固相抽出カートリッジ(ＳＰＥ)に注ぐ。ＭｅＯＨ(１０ｍＬ)で洗浄した後、生成物を２０：２：１のＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ−Ｅｔ_３Ｎにより溶出させる。溶出物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフして生成物(４０ｍｇ、９９％)が得られる。MS(ESI)m/z 403.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.3(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 7.8(m, 2 H), 7.2(m, 2 H), 4.8(br s, 1 H), 3.6(br s, 5 H), 2.8(br s, 4 H), 2.4(s, 3 H), 2.1(m, 2 H), 1.8(m, 2 H), 1.7(m, 1 H), 1.5(m, 2 H), 1.3(m, 3 H)。
下記の化合物は、類似の方法により実施例３Ｃから調製される。

Ｅ. シクロヘキシル−{４−[１−((Ｒ)−３−エチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}アミン。

MS(ESI)m/z 417.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.3(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 7.8(m, 2 H), 7.2(m, 2 H), 4.8(d, 1 H), 3.9(t, 2 H), 3.7(br s, 1 H), 3.2(m, 2 H), 3.0(m, 1 H), 2.8(dd, 1 H), 2.1(m, 2 H), 1.8(m, 2 H), 1.7(m, 1 H), 1.5(m, 2 H), 1.4(q, 2 H), 1.3(m, 3 H), 1.0(t, 3 H)。

Ｆ. {４−[１−(３−アミノピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}シクロヘキシルアミン。

MS(ESI)m/z 403.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.3(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 7.8(m, 2 H), 7.2(m, 2 H), 5.0(br s, 1 H), 3.9 - 3.6(m, 3 H), 3.2(m, 2 H), 3.1(dd, 1 H), 2.1 - 1.2(m, 14 H)。

Ｇ. {４−[１−((Ｒ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}シクロヘキシルアミン。

MS(ESI)m/z 403.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.3(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 7.8(d, 1 H), 7.7(s, 1 H), 7.2(m, 2 H), 4.7(br s, 1 H), 3.9 - 3.6(m, 3 H), 3.2(m, 2 H), 3.0(dd, 1 H), 2.1(m, 3 H), 1.9(m, 2 H), 1.7(m, 2 H), 1.5(m, 3 H), 1.3(m, 4 H)。

Ｈ. {４−[１−((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}シクロヘキシルアミン。

Ｉ. {４−[１−(３−アミノピロリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−シクロヘキシルアミン。

MS(ESI)m/z 389.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.2(s, 1 H), 8.5(d, 1 H), 8.1(d, 1 H), 7.9(d, 1 H), 7.5(s, 1 H), 7.2(m, 2 H), 4.8(br s, 1 H), 4.2(m, 2 H), 4.0(m, 1 H), 3.8(m, 1 H), 3.6(m, 2 H), 2.2 - 1.2(m, 12 H)。

Ｊ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−オル。

MS(ESI)m/z 404.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.3(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.1(d, 1 H), 7.8(m, 2 H), 7.2(m, 2 H), 5.6(br s, 1 H), 4.0(m, 1 H), 3.9(m, 2 H), 3.6(m, 1 H), 3.4(m, 2 H), 2.1 - 1.2(m, 14 H)。

Ｋ. {１−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イル}メタノール。

MS(ESI)m/z 418.4(M+1)。

Ｌ. シクロヘキシル−{４−[１−((ｃｉｓ−３.５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}アミン。

MS(ESI)m/z 417.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)ppm 9.3(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 7.8(d, 1 H), 7.7(s, 1 H), 7.2(m, 2 H), 4.7(br s, 1 H), 3.9(d, 2 H), 3.7(br s, 5 H), 3.3(br s, 2 H), 2.7(t, 2 H), 2.1(m, 2 H), 1.8 - 1.1(m, 8 H), 1.2(d, 6 H)。

Ｍ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−３−カルボン酸アミド。

MS(ESI)m/z 431.5(M+1)。

Ｎ. [３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピロリジン−３−イルアミン。

MS(ESI)m/z 389.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.2(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 7.8(d, 1 H), 7.5(s, 1 H), 7.2(d, 1 H), 7.15(s, 1 H), 6.3(d, 1 H), 5.0(br s, 1 H), 4.7(d, 1 H), 3.7(br s, 1 H), 3.4(m, 2 H), 3.2(m, 1 H), 2.4(m, 2 H), 2.2(m, 1 H), 1.8(m, 2 H), 1.7(m, 1 H), 1.5(m, 2 H), 1.3(m, 3 H)。

Ｏ. [３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−３−イルアミン。

MS(ESI)m/z 403.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.2(s, 1 H), 8.6(d, 1 H), 8.2(d, 1 H), 7.8(d, 1 H), 7.5(s, 1 H), 7.2(s, 1 H), 7.1(d, 1 H), 6.2(br s, 1 H), 5.0(br s, 1 H), 4.7(br s, 1 H), 3.7(br s, 1 H), 3.4(m, 1 H), 3.0(m, 2 H), 2.2 - 1.2(m, 14 H)。

実施例４
Ａ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸アミド。

密閉可能なバイアル内での無水エタノール(２.４ｍＬ)中の１−クロロ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−２,６−ナフチリジン実施例１Ｋ(２００ｍｇ、０.７２ｍｍｏｌ)の懸濁液に、トリエチルアミン(０.３２ｍＬ、２.３ｍｍｏｌ)を添加し、続けてイソニペコタミド(１２０ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ)を添加する。バイアルに窒素を吹き込んでから密閉する。反応を１００℃の油槽で１６時間加熱する。異種混合物を室温まで冷却してから濾過する。濾過物をエタノールで洗浄し、高真空下で乾燥させて、黄褐色の固体としての表題化合物が得られる(２３０ｍｇ、８７％)。MS(ESI)m/z 368.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.68(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.55(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.38(s, 1H), 8.23(s, 1 H), 8.18(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.34(br s, 1 H), 6.82(br s, 1 H), 4.05(d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.09(m, 2 H), 2.43(m, 1 H), 1.91(br m, 4 H)。

Ｂ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド。

表題化合物は、実施例１ＫおよびＮ−メチルイソニペコタミドから調製される。MS(ESI)m/z 382.1(M+1)。

Ｃ. １−{４−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−イル}エタノン。

表題化合物は、実施例１ＫおよびＮ−アセチルピペラジンから調製される。MS(ESI)m/z 368.1(M+1)。

Ｄ. ８−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１−オン。

表題化合物は、実施例１Ｋおよび２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１−オンから調製される。MS(ESI)m/z 394.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.93(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.80(m, 2 H), 5.54(br. s., 1 H), 4.08 - 3.99(m, 2 H), 3.44(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.34 - 3.23(m, 2 H), 2.36 - 2.26(m, 2 H), 2.22(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.72(d, J = 13.4 Hz, 2 H)。

Ｅ. ４−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−２−オン。

表題化合物は、実施例１Ｋおよび２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１−オン、およびピペラジン−２−オンから調製される。MS(ESI)m/z 340.1(M+1)。

Ｆ. ４−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド。

本合成で使用されるピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドは、下記の参考文献に記載されるとおり調製される。Zhao,Matthew, Yin, Jingjun; Huffman,Mark A.;McNamara, JamesM., Tetrahedron(2006), 62(6), 1110-1115。表題化合物は、実施例４Ａで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよびピペラジン−１−カルボン酸メチルアミドから調製される。MS(ESI)m/z 382.9(M+1)。

Ｇ. ２−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]エタノール。

表題化合物は、実施例１Ｋおよびエタノールアミンから調製される。MS(ESI)m/z 301.1(M+1)。

Ｈ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−(４−エトキシピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン。

表題化合物は、実施例１Ｋおよび４−エトキシピペラジンから調製される。MS(ESI)m/z 369.2(M+1)。

Ｉ. Ｎ'−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミン。

表題化合物は、実施例４Ａで概説される方法に準じて、実施例１ＫおよびＮ,Ｎ−ジメチルエタン−１,２−ジアミンから調製される。MS(ESI)m/z 328.2(M+1)。

Ｊ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イルメチル}−ジメチルアミン。

表題化合物は、実施例１Ｋおよびジメチルピペリジン−４−イルメチルアミンから調製される。MS(ESI)m/z 482.1(M+1)。

Ｋ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−((Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン。

表題化合物は、実施例４Ａで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよび(Ｓ)−２−メチルピペラジンから調製される。MS(ESI)m/z 340.1(M+1)。

Ｌ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−(４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン。

表題化合物は、実施例４Ａで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよびシクロプロピルメチルピペラジンから調製される。MS(ESI)m/z 380.3(M+1)。

Ｍ. ３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン。

表題化合物は、実施例４Ａで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよびシクロプロピルピペラジンから調製される。MS(ESI)m/z 366.3(M+1)。

Ｎ. [３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−(３−イミダゾール−１−イルプロピル)アミン。

表題化合物は、実施例４Ａで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよび３−イミダゾール−１−イルプロピルアミンから調製される。MS(ESI)m/z 365.2(M+1)。

Ｏ. ４−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

乾燥した圧力容器内での無水エタノール(２４ｍＬ)中の１−クロロ−３−(２−クロロピリジン−４−イル))−[２,６]ナフチリジン(２.００ｇ、７.２０ｍｍｏｌ)の懸濁液に、トリエチルアミン(３.２０ｍＬ、２３ｍｍｏｌ)を添加し、続けてピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１.７０ｇ、９.１０ｍｍｏｌ)を添加する。容器に窒素を吹き込んでから密閉した。懸濁液を１００℃の油槽で２０時間加熱する。暗褐色のほぼ均質な反応混合物を室温まで冷却させてから、真空濃縮する。残渣をジクロロメタンおよび水で希釈する。層を激しく攪拌して分離し、水層を２回、ＤＣＭにより抽出する。合わせた有機層は硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過・濃縮した。物質をシリカゲルクロマトグラフィー(１２０ｇＳｉＯ_２、勾配０→２.５％メタノール／ジクロロメタン)により精製すると、茶色がかった黄色の固体が得られ、これをジエチルエーテル６０ｍＬ中で還流させる。混合物を室温まで冷却して濾過し、白色の固体(２.２ｇ、７１％)として表題化合物が得られる。MS(ESI)m/z 426.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 9.39(d, J = 0.76 Hz, 1 H), 8.70(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.55(dd, J = 5.3, 0.51 Hz, 1 H), 8.24(dd, J = 1.5, 0.76 Hz, 1 H), 8.18(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.96(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.64(br m, 4 H), 3.52(m, 4 H), 1.45(s, 9 H)。

Ｐ. (Ｒ)−３−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は、実施例４Ｏで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよび(Ｒ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。MS(ESI)m/z 426.3(M+1)。

Ｑ. (Ｓ)−３−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は、実施例４Ｏで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよび(Ｓ)−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。MS(ESI)m/z 426.2(M+1)。

Ｒ. {１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イルメチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は、実施例４Ｏで概説される方法に準じて、実施例１Ｋおよびピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製される。MS(ESI)m/z 454.3(M+1)。

Ｓ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル。

１−クロロ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン実施例１Ｋ(１.０ｇ、３.６２ｍｍｏｌ)溶液、Ｅｔ_３Ｎ(１.５０ｍＬ、１０.９ｍｍｏｌ)、イソニペコチン酸メチル(０.７４ｍＬ、５.４３ｍｍｏｌ)およびＤＭＳＯ(４ｍＬ)を８０℃で３時間加熱する。この時点で、溶液を室温まで冷却させ、水１５ｍＬでスラリー化する。次いで混合物を氷水２００ｍＬに注ぐ。１０分間後、固体を濾過により収集する。次いで、固体を真空下で乾燥させて、茶色の固体としての１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル(１.２５ｇ)が得られる。MS(ESI)m/z 383.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.95 - 7.91(m, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.79(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.07 - 3.96(m, 2 H), 3.76(s, 3 H), 3.27 - 3.14(m, 2 H), 2.73 - 2.61(m, 1 H), 2.23 - 2.01(m, 4 H)。

実施例５
Ａ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル溶液実施例４Ｓ(２.６５ｇ、６.９３ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(３０ｍＬ)、およびＨ_２Ｏ(１０ｍＬ)をＬｉＯＨＨ_２Ｏ(１.４５ｇ、３４.６ｍｍｏｌ)に添加する。２０分後、さらにＴＨＦを３０ｍＬ添加する。５時間後、反応はＬＣＭＳにより完了したと判断される。この時点で、Ｅｔ_２Ｏ(３５ｍＬ)中の１ＭＨＣｌを添加する。混合物を１０分間攪拌した後、真空濃縮する。次いで残渣をトルエン(３×１５０ｍＬ)により共沸して、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸が得られる。粗１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸をＤＭＦ(６０ｍＬ)およびＤＩＥＡ(５.７５ｍＬ、３４.６０ｍｍｏｌ)中に溶解させ、ｉＰｒＮＨ_２(２.９ｍＬ、３４.６ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(１０.８０ｇ、２０.８０ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(０.９４ｇ、６.９３ｍｍｏｌ)を順々に添加する。混合物は室温で２４時間攪拌し、その時点で真空濃縮する。次いで残基をＤＣＭ(５００ｍＬ)およびＨ_２Ｏ(５００ｍＬ)に溶解させる。層を混合してから分離する。水層はさらにＤＣＭ(２×５００ｍＬ)により抽出され、各有機層をＨ_２Ｏの分割量(５００ｍＬ)で洗浄する。合わせた有機層は次いでＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させて、濾過・濃縮した。残渣を熱いＥｔＯＡｃ(５０ｍＬ)で攪拌した後濾過する。濾過物を次いで、冷たいＥｔＯＡｃにより数回洗浄して、白色の固体としての１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミドが得られる。MS(ESI)m/z 410.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.68(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.56(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.38(s, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.20 - 8.15(m, 1 H), 7.90(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.71(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.06(d, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.94 - 3.79(m, 1 H), 3.13 - 3.02(m, 2 H), 2.47 - 2.34(m, 1 H), 2.00 - 1.81(m, 4 H), 1.07(d, J = 6.6 Hz, 6 H)。

下記の化合物は、類似の方法により調製することができる。
Ｂ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸エチルアミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 396.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.35(s, 1 H), 8.65(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.29 - 8.26(m, 1 H), 8.21(s, 1 H), 8.20 - 8.15(m, 1 H), 8.00(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.22 - 4.12(m, 2 H), 3.30 - 3.22(m, 2 H), 3.22 - 3.11(m, 2 H), 2.59 - 2.45(m, 1 H), 2.18 - 2.04(m, 2 H), 2.02 - 1.93(m, 2 H), 1.17(t, J = 7.3 Hz, 3 H)。

Ｃ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 424.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.31(s, 1 H), 8.66(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.50(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.92(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 5.63 - 5.48(m, 1 H), 4.19 - 4.04(m, 2 H), 3.22 - 3.08(m, 4 H), 2.48 - 2.34(m, 1 H), 2.24 - 1.99(m, 4 H), 1.90 - 1.75(m, 1 H), 0.95(d, J = 6.8 Hz, 6 H)。

Ｄ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 408.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.96 - 7.88(m, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.80(d, J =5.8 Hz, 1 H), 5.65(br s, 1 H), 4.19 - 4.03(m, 2 H), 3.18 - 3.04(m, 2 H), 2.83 - 2.72(m, 1 H), 2.42 - 2.29(m, 1 H), 2.18 - 1.97(m, 4 H), 0.87 - 0.77(m, 2 H), 0.56 - 0.47(m, 2 H)。

Ｅ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸ジエチルアミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 424.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.11 - 8.07(m, 1 H), 7.93(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.85 - 7.81(m, 1 H), 7.82(s, 1 H), 4.16 - 4.06(m, 2 H), 3.80 - 3.65(m, 1 H), 3.48 - 3.37(m, 4 H), 3.23 - 3.09(m, 3 H), 2.81 - 2.70(m, 1 H), 2.30 - 2.16(m, 2 H), 1.96 - 1.87(m, 2 H), 1.26(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.16(t, J = 7.1 Hz, 3 H)。

Ｆ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イル}ピロリジン−１−イルメタノン。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 442.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.92(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.84 - 7.81(m, 2 H), 4.17 - 4.08(m, 2 H), 3.61 - 3.49(m, 4 H), 3.19 - 3.08(m, 2 H), 2.74 - 2.61(m, 1 H), 2.28 - 2.14(m, 2 H), 2.08 - 1.85(m, 6 H)。

Ｇ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２−メトキシエチル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 426.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.93(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.95(br s, 1 H), 4.17 - 4.04(m, 2 H), 3.51(br s, 4 H), 3.39(s, 3 H), 3.13(t, J = 13.1 Hz, 2 H), 2.51 - 2.36(m, 1 H), 2.20 - 2.02(m, 4 H)。

Ｈ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 468.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.08(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.93(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.00(br s, 1 H), 4.16 - 4.07(m, 2 H), 3.51 - 3.44(m, 4 H), 3.20 - 3.10(m, 2 H), 2.50 - 2.35(m, 1 H), 2.19 - 2.03(m, 4 H), 1.21(s, 9 H)。

Ｉ. (３'Ｒ)−１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 438.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.92(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.76 - 5.68(m, 1 H), 4.65 - 4.48(m, 1 H), 4.15 - 4.05(m, 2 H), 4.03 - 3.92(m, 1 H), 3.88 - 3.76(m, 2 H), 3.71(dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1 H), 3.13(d, J = 27.0 Hz, 2 H), 2.45 - 2.24(m, 2 H), 2.18 - 2.00(m, 4 H), 1.82(d, J = 29.6 Hz, 1 H)。

Ｊ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２−アミノエチル)アミド。

[２−({１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボニル}−アミノ)エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例５Ａに概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓおよび(２−アミノエチル)カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製する。MS(ESI)m/z 511.1(M+1)。
ＣＨ_２Ｃｌ_２(１.５ｍＬ)中の[２−({１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボニル}−アミノ)エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル溶液(０.０８８ｇ、０.０８２ｍｍｏｌ)に、ＴＦＡ(１.５ｍＬ)を添加する。ＬＣＭＳの判断により反応が完了した後、溶液は濃縮される。次いで残渣を分取ＨＰＬＣで分離して、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２−アミノエチル)アミドが得られる。MS(ESI)m/z 411.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)(TFA塩)δ ppm 9.37(s, 1 H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.47(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.27(s, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.16(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 8.01(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.17(d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.49(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.26 - 3.14(m, 2 H), 3.08(t, J = 6.1 Hz, 2 H), 2.66 - 2.47(m, 1 H), 2.17 - 1.97(m, 4 H)。

Ｋ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される. MS(ESI)m/z 439.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.34(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.47(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.21(s, 1 H), 8.16(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.98(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.17(d, J = 13.1 Hz, 1 H), 3.59(app t, J = 6.1 Hz, 2 H), 3.30 - 3.27(m, 1 H), 3.25 - 3.11(m, 3 H), 2.97(s, 6 H), 2.65 - 2.51(m, 1 H), 2.15 - 1.98(m, 4 H), 1.89 - 1.81(m, 1 H)。

Ｌ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 465.2(M+1)。

Ｍ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチル(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 479.3(M+1)。

Ｎ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 481.2(M+1)。

Ｏ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチル(２−メチル−２−ピペリジン−１−イル−プロピル)−アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 507.3(M+1)。

Ｐ. {１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イル}−(４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−メタノン。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 505.3(M+1)。

Ｑ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 479.2(M+1)。

Ｒ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(３−イミダゾル−１−イルプロピル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 476.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.34(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.57(s, 1 H), 8.47(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.26(s, 1 H), 8.20(s, 1 H), 8.16(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.98(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.40(s, 1 H), 4.23(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.20 - 4.09(m, 2 H), 3.26(t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.22 - 3.11(m, 2 H), 2.60 - 2.49(m, 1 H), 2.16 - 2.03(m, 4 H), 2.03 - 1.95(m, 2 H)。

Ｓ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２−フルオロエチル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 414.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.50(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.09 - 8.05(m, 1 H), 7.93(dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.97 - 5.88(m, 1 H), 4.60(t, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.49(t, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.12(d, J = 13.6 Hz, 2 H), 3.72 - 3.65(m, 1 H), 3.64 - 3.58(m, 1 H), 3.20 - 3.09(m, 2 H), 2.51 - 2.39(m, 1 H), 2.12(d, J = 51.8 Hz, 4 H)。

Ｔ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２,２−ジフルオロエチル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 432.0(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.50(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.92(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.07 - 5.74(m, 1 H), 5.81 - 5.79(m, 1H), 4.11(d, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.79 - 3.64(m, 2 H), 3.20 - 3.08(m, 2 H), 2.55 - 2.39(m, 1 H), 2.22 - 2.03(m, 4 H)。

Ｕ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２,２,２−トリフルオロエチル)アミド。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 449.9(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.68(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.50(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.09 - 8.04(m, 1 H), 7.92(dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.79(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 5.84 - 5.77(m, 1 H), 4.17 - 4.07(m, 2 H), 4.05 - 3.94(m, 2 H), 3.20 - 3.10(m, 2 H), 2.56 - 2.44(m, 1 H), 2.22 - 2.04(m, 4 H)。

Ｖ. (Ｓ)−３−({１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボニル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 537.2(M+1)。

Ｗ.(Ｒ)−３−({１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボニル}−アミノ)−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 537.3(M+1)。

Ｘ. ４−({１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボニル}−アミノ)−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は、実施例５Ａで概説される方法に準じて、エステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 551.3(M+1)。

Ｙ. ((Ｓ)−１−{１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボニル}−ピペリジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

実施例６
１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−アゼチジン−３−カルボン酸イソプロピルアミド。

１−クロロ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン、実施例１Ｋ、(０.２５０ｇ、０.９００ｍｍｏｌ)溶液、アゼチジン−３−カルボン酸塩酸塩(０.１３８ｇ、０.９９０ｍｍｏｌ)、Ｅｔ_３Ｎ(０.４ｍＬ、２.７０ｍｍｏｌ)、およびＤＭＳＯ(３ｍＬ)を８０℃で２時間加熱する。室温まで冷却した後、フラスコの内容物を水(５０ｍＬ)で希釈し、次いで沈殿物を濾過で収集する。次いで固体の残渣を水(５０ｍＬ)により洗浄してから乾燥させ、粗酸１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−アゼチジン−３−カルボン酸が得られる。次いで得られるカルボン酸を、実施例５Ａに概説される方法に準じてイソプロピルアミンに結合して表題化合物が得られる。MS(ESI)m/z 382.1(M+1)。

実施例７
Ａ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド(２,２−ジメチル−プロピル)−アミド。

ＡｌＭｅ_３溶液(１.３０ｍＬ、２.０Ｍヘプタン)を、アルゴン雰囲気下で、トルエン(１０ｍＬ)を含有するフラスコに添加する。５分後、２,２−ジメチル−プロピルアミン(０.２３ｍＬ、２.６２ｍｍｏｌ)を添加する。さらに５分後、エステル、実施例４Ｓ(０.５００ｇ、１.３１ｍｍｏｌ)を何回かに分けて添加する。フラスコの内容物を次いで、１１０℃に加熱する。２時間後、フラスコを室温にまで冷却する。次いで内容物をメタノール(１００ｍＬ)で５分間スラリー化して濾過する。濾過物の濃縮後、得られる固体をＥｔ_２Ｏ／ヘプタン(１：１)により粉砕して、表題化合物１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２,２−ジメチル−プロピル)アミドが得られる。MS(ESI)m/z 438.2(M+1)。

下記も同様に調製される。
Ｂ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド。

表題化合物はエステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 450.3(M+1).

Ｃ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミド。

表題化合物はエステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 444.1(M+1)。

Ｄ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミド。

表題化合物はエステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 452.3(M+1)。

Ｅ. {１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イル}−モルホリン−４−イル−メタノン。

表題化合物はエステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 438.2(M+1)。

Ｆ. {１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イル}−(４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル)−メタノン。

表題化合物はエステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 452.1(M+1)。

Ｇ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２−メチル−２−ピロリジン−１−イル−プロピル)−アミド。

表題化合物はエステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 493.3(M+1)。

Ｈ. ４−({１−[３−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボニル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物はエステル実施例４Ｓから調製される。MS(ESI)m/z 537.3(M+1)。

実施例８
Ａ. １−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸アミド。

１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド実施例４Ａ(２００ｍｇ、０.５４ｍｍｏｌ)、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン(１１０ｍｇ、１.１０ｍｍｏｌ)、および炭酸セシウム(１.１ｇ、３.３ｍｍｏｌ)を、アルゴン下の乾燥圧力容器内で無水Ｎ−メチルピロリジノン(８.００ｍＬ)中に溶解する。混合物にアルゴンを５分間吹き込み、その後、パラジウム(０)トリス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)(２８ｍｇ、０.０５ｍｍｏｌ)を添加する。容器にアルゴンを吹き込んで密閉し、次いで１２０℃の油槽で５時間加熱する。得られる暗赤色の溶液を室温にまで冷却してから、ＭｅＯＨで希釈して濾過する。濾過物を数滴のＴＦＡにより酸性化させ、次いで、分取逆相ＨＰＬＣにより精製する(X-Bridge Ｃ_１８カラム、流速＝３０ｍＬ／分、勾配１０％→８０％アセトニトリル／５ｍＭトリフルオロ酢酸水溶液で３０分間)。生成物の分離されたＴＦＡ塩を水に溶解させ、２８％水酸化アンモニウム水溶液により塩基性化する。水層は３回、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し濃縮して、遊離塩基が得られる。さらに分取逆相ＨＰＬＣによる精製(X-Bridge Ｃ_１８カラム、流速＝４０ｍＬ／分、勾配１０％→８０％アセトニトリル／５ｍＭ水酸化アンモニウム水溶液で２０分間)により、白色の固体としての表題化合物(４０ｍｇ、１７％)が得られる。MS(ESI)m/z 429.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.38(d, J = 0.76 Hz, 1 H), 9.31(br s, 1 H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.24(s, 1 H), 8.22(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.1(s, 1 H), 7.87(d, J = 5.8 Hz,1 H), 7.53(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.42(dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.34(br s, 1 H), 6.83(br s, 1 H), 6.30(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.07(br d, J = 13.4 Hz, 2 H), 3.77(s, 3 H), 3.10(m, 2 H), 2.43(m, 1 H), 1.92(br m, 4 H)。

下記の化合物は、類似の方法により調製される。
Ｂ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸アミド。

表題化合物は、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド実施例４Ａから調製される。MS(ESI)m/z 431.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ ppm 9.22(d, 1 H), 8.56(d, 1 H), 7.98(d, 1 H), 7.90(br m, 2 H), 7.31(d, 1 H), 7.18(d, 1 H), 4.01(br d, 2 H), 3.61(m, 1 H), 3.08(dd, 2 H), 2.58(m, 1 H), 2.01 - 1.92(br m, 6 H), 1.71(br d, 2 H), 1.60(d, 1 H), 1.37(m, 2 H), 1.19(m, 3 H)。

Ｃ. １−{３−[２−(ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸アミド。

表題化合物は、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド実施例４Ａから調製される。MS(ESI)m/z 447.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.06(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.85(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.34(br s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 7.15(dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.82(br s, 1 H), 6.49(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.53(d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.01(br d, J = 12 Hz, 2 H), 3.68(br s, 1 H), 3.44(br s, 1 H), 3.06(m, 2 H), 2.42(m, 1 H), 1.98 - 1.84(m, 8 H), 1.33 - 1.18(m, 4 H)。

Ｄ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸アミド。

表題化合物は、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸アミド実施例４Ａから調製される。MS(ESI)m/z 433.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 9.36(s, 1 H), 8.63(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.07(m, 2 H), 7.86(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.34(s, 2 H), 7.19(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 6.83(s, 1 H), 6.70(br s, 1 H), 4.00(m, 3 H), 3.89(br dt, J = 8.0, 3.2 Hz, 2 H), 3.43(td, J = 11, 2.0 Hz, 2 H), 3.40(m, 1 H), 3.06(m, 2 H), 2.42(m, 1 H), 1.91(br m, 5 H), 1.47(m, 2 H)。

Ｅ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸メチルアミド。

表題化合物は実施例４Ｂから調製される。HMS(ESI)m/z 445.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.57(d, 1 H), 8.00(m, 2 H), 7.99(d, 1 H), 7.38(s, 1 H), 7.26(d, 1 H), 4.13(br d, 2 H), 3.68(m, 1 H), 3.14(dd, 2 H), 2.77(s, 3 H), 2.50(m, 1 H), 2.07(br m, 4 H), 1.95(m, 2 H), 1.80, (m, 2 H), 1.69(br d, 1 H), 1.46(m, 2 H), 1.29(m, 3 H)。

Ｆ. １−{４−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−イル}エタノン。

表題化合物は実施例４Ｃから調製される。MS(ESI)m/z 431.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ ppm 9.31(d, 1 H), 8.60(d, 1 H), 8.04(s, 1 H), 8.00(m, 2 H), 7.37(d, 1 H), 7.22(d, 1 H), 3.88(br d, 4 H), 3.70(m, 1 H), 3.61(br d, 4 H), 2.19(s, 3 H), 2.08(br m, 2 H), 1.80(m, 2 H), 1.69(br d, 1 H), 1.47(m, 2 H), 1.28(m, 3 H)。

Ｇ. ８−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−２,８−ジアザ−スピロ[４.５]デカン−１−オン。

表題化合物は実施例４Ｄから調製される。MS(ESI)m/z 455.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.62(d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.84 - 7.80(m, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.46(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.88(s, 1 H), 6.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.47(s, 1 H), 4.09-3.97(m, 2 H), 3.86(s, 3 H), 3.49(s, 1 H), 3.42(t, J = 6.7 Hz, 2 H), 3.33 - 3.22(m, 1 H), 2.36 - 2.26(m, 2 H), 2.21(t, J = 6.9 Hz, 2 H), 1.70(d, J = 13.4 Hz, 2 H)。

Ｈ. ４−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−２−オン。

表題化合物は実施例４Ｅから調製される。MS(ESI)m/z 403.3(M+1)。

Ｉ. ４−{３−[２−(３−メトキシフェニルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−２−オン。

表題化合物は実施例４Ｅから調製される。MS(ESI)m/z 427.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.29(s, 1 H), 8.58(d, 1 H), 8.13(d, 1 H), 8.07(d, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.67(d, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.20(d, 1 H), 7.11(s, 1 H), 6.99(t, 1 H), 6.44(d, 1 H), 4.24(s, 2H), 3.82(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.37(m, 2H)。

Ｊ. ４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド。

表題化合物は実施例４Ｆから調製される。HRMS(ESI)m/z 448.2462(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.56 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.93 - 7.67(m, 2 H), 7.23(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.18(s, 1 H), 4.76 - 4.45(m, 2 H), 4.03(d, J = 11.37 Hz, 2 H), 3.76 - 3.64(m, 3 H), 3.64 - 3.53(m, 5 H), 2.88(d, J = 4.29 Hz, 2 H), 2.12(d, J = 12.13 Hz, 2 H), 1.77(br s, 3 H), 1.68 - 1.49(m, 2 H), 1.39(d, J = 12.38 Hz, 1 H)。

Ｋ. ４−{３−[２−(シクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸メチルアミド。

表題化合物は実施例４Ｆから調製される。HRMS(ESI)m/z 446.2661(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.31(s, 1 H), 8.58(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 8.01(d, J = 5.56 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 6.06 Hz, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.25(d, J = 1.52 Hz, 1 H), 4.05 - 3.87(m, 2 H), 3.78 - 3.62(m, 1 H), 3.36 - 3.11(m, 7 H), 2.91(dd, J = 13.01, 10.48 Hz, 1 H), 2.15 - 2.00(m, 2 H), 1.90 - 1.75(m, 2 H), 1.70(dd, J = 9.47, 3.66 Hz, 1 H), 1.57 - 1.38(m, 2 H), 1.37 - 1.24(m, 4 H), 1.24(d, J = 6.32 Hz, 2 H)。

Ｌ.(３−メトキシフェニル)−[４−(２−ヒドロキシｌ)アミン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

表題化合物は実施例４Ｇから調製される。MS(ESI)m/z 388.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.13(s, 1 H), 8.51(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.43(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.25(s, 1 H), 7.08(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.59(dd, J = 8.1, 2.6 Hz, 1 H), 3.95 - 3.90(m, 2 H), 3.89 - 3.82(m, 6 H)。

Ｍ. ２−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]エタノール。

表題化合物は実施例４Ｇから調製される。MS(ESI)m/z 363.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.21(s, 1 H), 8.56(d, 1 H), 8.04(m, 2 H), 7.66(s, 1 H), 7.22(m, 2 H), 3.93(m, 4 H), 3.74(m, 2 H), 2.08(m, 2 H), 1.84(m, 2 H), 1.73(m, 1 H), 1.51(m, 2 H), 1.32(m, 4 H)。

Ｎ. ２−[３−(２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]エタノール。

表題化合物は実施例４Ｇから調製される。MS(ESI)m/z 324.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.19(s, 1 H), 8.55(d, 1 H), 8.04(m, 2 H), 7.65(s, 1 H), 7.23(m, 2 H), 4.08(m, 2 H), 3.92(m, 4 H), 1.30(d, 6 H)。

Ｏ. ２−[３−(２−フェニルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]エタノール。

表題化合物は実施例４Ｇから調製される。MS(ESI)m/z 358.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.22(s, 1 H), 8.57(d, 1 H), 8.75(d, 1 H), 8.06(d, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.55(m, 2 H), 7.44(d, 1 H), 7.35(dd, 1 H), 7.03(t, 1 H), 3.92(m, 4 H)。

Ｐ. {４−[１−(４−エトキシピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]ピリジン−２−イル}−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

表題化合物は実施例４Ｈから調製される。MS(ESI)m/z 434.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.86(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33(s, 1 H), 7.18(dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.05 - 3.93(m, 1 H), 3.89(dt, J = 11.3, 3.4, 3.2 Hz, 2 H), 3.84 - 3.75(m, 2 H), 3.65 - 3.57(m, 1 H), 3.54(q, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.42(td, J = 11.5, 2.0 Hz, 2 H), 3.29 - 3.21(m, 2 H), 2.16 - 2.00(m, 2 H), 1.91(dd, J = 12.6, 2.0 Hz, 2 H), 1.82 - 1.68(m, 2 H), 1.54 - 1.38(m, 2 H), 1.15(t, J = 7.1 Hz, 3 H)。

Ｑ. Ｎ−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン。

表題化合物は実施例４Ｉから調製される。MS(ESI)m/z 391.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.06(s, 1 H), 8.45(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.91(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.52(s, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.18(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.83(t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.72 - 3.63(m, 1 H), 2.72(t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.35(s, 6 H), 2.08 - 2.01(m, 2 H), 1.83 - 1.76(m, 2 H), 1.71 - 1.64(m, 1 H), 1.51 - 1.39(m, 2 H), 1.34 - 1.19(m, 3 H)。

Ｒ. Ｎ−[３−(２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン。

表題化合物は実施例４Ｉから調製される。MS(ESI)m/z 351.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.02(s, 1 H), 8.43(d, 1 H), 7.96(d, 1 H), 7.87(d, 1 H), 7.47(s, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.16(d, 1 H), 4.02(m, 1 H), 3.80(t, 2 H), 2.70(t, 2 H), 2.34(s, 6 H), 1.25(d, 6 H)。

Ｓ. Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｎ'−[３−(２−フェニルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−エタン−１,２−ジアミン。

表題化合物は実施例４Ｉから調製される。MS(ESI)m/z 385.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.15(s, 1 H), 8.53(d, 1 H), 8.18(d, 1 H), 7.99(d, 1 H), 7.78(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.54(d, 2 H), 7.46(d, 1 H), 7.34(t, 2 H), 7.02(t, 1 H), 3.87(t, 2 H), 6.97(s, 1 H), 2.76(t, 2 H), 2.42(s, 1 H), 2.37(s, 6 H)。

Ｔ. Ｎ−{３−[２−(３−メトキシフェニルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−Ｎ',Ｎ'−ジメチルエタン−１,２−ジアミン。

表題化合物は実施例４Ｉから調製される。MS(ESI)m/z 415.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.14(s, 1 H), 8.52(d, 1 H), 8.19(d, 1 H), 7.98(d, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.46(d, 1 H), 7.46(d, 1 H), 7.23(m, 2 H), 7.08(dd, 1 H), 6.59(dd, 2 H), 3.87(t, 2 H), 3.84(s, 3 H), 2.76(t, 2 H), 2.42(s, 1 H), 2.37(s, 6 H)。

Ｕ. {４−[１−(４−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}イソプロピルアミン。

表題化合物は実施例４Ｊから調製される。MS(ESI)m/z 405.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.21(s, 1 H), 8.52(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.01(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.85(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.35(s, 1 H), 7.22(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.12 - 3.99(m, 3 H), 3.09 - 3.03(t, J = 12.2 Hz, 2 H), 2.29(d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.28(s, 6 H), 1.97 - 1.90(m, 2 H), 1.89 - 1.75(m, 1 H), 1.62 - 1.48(m, 3 H), 1.30(s, 3 H), 1.28(s, 3 H)。

Ｖ. シクロヘキシル−{４−[１−(４−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]ピリジン−２−イル}アミン。

表題化合物は実施例４Ｊから調製される。MS(ESI)m/z 445.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ ppm 9.25(s, 1 H), 8.56(d, 1 H), 8.01(d, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.90(d, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.24(d, 1 H), 4.07(d, 2 H), 3.72(m, 1 H), 3.11(t, 2 H), 2.10(m, 2 H), 1.93(m, 2 H), 1.84(m, 3 H), 1.73(m, 1 H), 1.50(m, 4 H), 1.32(m, 3 H)。

Ｗ. シクロヘキシル−{４−[１−((Ｓ)−３−メチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}アミン。

表題化合物は実施例４Ｋから調製される。HRMS(ESI)m/z 403.2690(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.21(s, 1 H), 8.53(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 5.56 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.88(d, J = 6.06 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.17(dd, J = 5.56, 1.52 Hz, 1 H), 3.87(t, J = 12.13 Hz, 2 H), 3.71 - 3.60(m, 1 H), 3.26 - 3.06(m, 4 H), 2.82(dd, J = 12.76, 10.48 Hz, 1 H), 2.12 - 2.00(m, 2 H), 1.86 - 1.75(m, 2 H), 1.73 - 1.63(m, 1 H), 1.53 - 1.38(m, 2 H), 1.34 - 1.22(m, 3 H), 1.20(d, J = 6.44 Hz, 3 H)。

Ｘ. シクロヘキシル−{４−[１−(４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}アミン。

表題化合物は実施例４Ｌから調製される。HRMS(ESI)m/z 443.2924(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.61(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.25 - 7.16(m, 2 H), 4.59(d, J =8.08 Hz, 1 H), 3.79 - 3.57(m, 5 H), 2.84(t, J = 4.55 Hz, 4 H), 2.40(d, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.19 - 2.06(m, 2 H), 1.88 - 1.73(m, 2 H), 1.73 - 1.61(m, 1 H), 1.55 - 1.37(m, 2 H), 1.36 - 1.19(m, 3 H), 1.03 - 0.87(m, 1 H), 0.64 - 0.51(m, 2 H), 0.18(q, J = 4.88 Hz, 2 H)。

Ｙ. {４−[１−(４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

表題化合物は実施例４Ｌから調製される。HRMS(ESI)m/z 445.2717(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.58(d, J = 6.06 Hz, 1 H), 8.06 - 8.00(m, 2 H), 7.97(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.42(s, 1 H), 7.29(dd, J = 5.56, 1.52 Hz, 1 H), 4.05 - 3.92(m, 3 H), 3.72 - 3.63(m, 4 H), 3.63 - 3.52(m, 2 H), 2.97 - 2.82(m, 4 H), 2.43(d, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.03(d, J = 14.65 Hz, 2 H), 1.67 - 1.50(m, 2 H), 1.06 - 0.89(m, 1 H), 0.67 - 0.54(m, 2 H), 0.23(q, J = 5.05 Hz, 2 H)。

Ｚ. {４−[１−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

表題化合物は実施例４Ｍから調製される。HRMS(ESI)m/z 431.2564(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.19(d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.26 - 7.21(m, 2 H), 4.58(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 4.10 - 3.95(m, 3 H), 3.66 - 3.53(m, 5 H), 2.92(m, 4 H), 2.12(dd, J = 12.51, 2.02 Hz, 2 H), 1.87(br s, 1 H), 1.80 - 1.72(m, 1 H), 1.66 - 1.52(m, 2 H), 0.60 - 0.46(m, 4 H)。

ＡＡ. シクロヘキシル−{４−[１−(４−シクロプロピルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]ピリジン−２−イル}アミン。

表題化合物は実施例４Ｍから調製される。HRMS(ESI)m/z 429.2768(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.18(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.24 - 7.17(m, 2 H), 4.60(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 3.76 - 3.63(m, 1 H), 3.63 - 3.52(m, 3 H), 2.98 - 2.85(m, 4 H), 2.19 - 2.07(m, 2 H), 1.90 - 1.73(m, 4 H), 1.70(d, J = 3.41 Hz, 1 H), 1.55 - 1.38(m, 2 H), 1.35 - 1.19(m, 3 H), 0.60 - 0.46(m, 4 H)。

ＡＢ. [３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)アミン。

表題化合物は実施例４Ｎから調製される。MS(ESI)m/z 428.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.13(s, 1 H), 8.50(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.01 - 7.95(m, 2 H), 7.68(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 7.19(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.17(s, 1 H), 6.96(s, 1 H), 4.21(t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.75(t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.72 - 3.63(m, 1 H), 2.36 - 2.25(m, 2 H), 2.10 - 2.03(m, 2H), 1.84 - 1.77(m, 2 H), 1.74 - 1.65(m, 1 H), 1.53 - 1.38(m, 2 H), 1.36 - 1.22(m, 3 H)。

ＡＣ. [３−(２−ｉ−プロピルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)アミン。

表題化合物は実施例４Ｎから調製される。MS(ESI)m/z 388.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.14(s, 1 H), 8.52(d, 1 H), 8.01(m, 3 H), 7.71(s, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.30(s, 1 H), 7.21(d, 1 H), 6.99(s, 1 H), 4.24(t, 2 H), 4.06(m, 1 H), 3.77(t, 2 H), 2.33(m, 2 H), 1.30(d, 6 H)。

ＡＤ. [３−(２−フェニルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−(３−イミダゾール−１−イル−プロピル)アミン。

表題化合物は実施例４Ｎから調製される。MS(ESI)m/z 422.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.12(s, 1 H), 8.51(d, 1 H), 8.17(d, 1 H), 7.96(d, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.61(s, 1 H), 7.53(d, 2 H), 7.41(d, 1 H), 7.32(t, 2 H), 7.14(s, 1 H), 7.02(t, 1 H), 6.98(s, 1 H), 4.16(t, 2 H), 3.17(t, 2 H), 2.26(m, 2 H)。

ＡＥ. (３−イミダゾール−１−イル−プロピル)−{３−[２−(３−メトキシフェニルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}アミン。

表題化合物は実施例４Ｎから調製される。MS(ESI)m/z 452.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.10(s, 1 H), 8.50(d, 1 H), 8.17(d, 1 H), 7.94(d, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.39(d, 1 H), 7.21(m, 2 H), 7.13(s, 1 H), 7.07(d, 1 H), 6.97(s, 1 H), 6.58(dd, 1 H), 4.14(t, 2 H), 3.69(t, 2H), 2.25(m, 2 H)。

ＡＦ. ４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

乾燥密閉できるバイアルに、４−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル実施例４Ｏ(１８０ｍｇ、０.４３ｍｍｏｌ)、ナトリウムｔ−ブトキシド(１２０ｍｇ、１.３０ｍｍｏｌ)、およびジオキサン(６.１０ｍＬ)を添加する。暗赤色の溶液にアルゴンを１０分間吹き込む。注射器で４−アミノテトラヒドロピラン(０.１６ｍＬ、１.３０ｍｍｏｌ)を添加し、その後にパラジウム(０)トリス(トリ−ｔ−ブチルホスフィン)(４４ｍｇ、０.０９ｍｍｏｌ)を添加する。容器にアルゴンを吹き込み、次いで密閉し、１２０℃の油槽で１４時間加熱する。暗褐色の溶液を室温にまで冷却させてから、水とＤＣＭで希釈する。層を激しく攪拌してから分離する。水層を２回、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過・濃縮して、茶色の残渣が得られる。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製(４０ｇＳｉＯ_２、勾配７０→１００％酢酸エチル／ヘキサンの後に０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ)により、^１ＨＮＭＲにより純粋と判断される茶色の固体(１２０ｍｇ、８０％)として表題化合物が得られる。MS(ESI)m/z 491.5(M+1)。粗製物は以降の脱保護手順のためにそのままの形で使用される。

下記の化合物は、類似の方法により調製される。
ＡＧ. ４−{３−[２−(２−メトキシエチルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 465.2(M+1)。

ＡＨ. ４−[３−(２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 448.2(M+1)。

ＡＩ. ４−[３−(２−フェニルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 482.2(M+1)。

ＡＪ. ４−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 487.2(M+1)。

ＡＫ. ４−[３−(２−シクロペンチルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 475.2(M+1)。

ＡＬ. ４−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 489.2(M+1)。

ＡＭ. ４−{３−[２−(４−メチルシクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 503.2(M+1)。

ＡＮ. ４−{３−[２−(２−メチルシクロヘキシルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

ＡＯ. ４−[３−(２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｏから調製される。MS(ESI)m/z 463.3(M+1)。

ＡＰ. (Ｒ)−３−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｐから調製される。MS(ESI)m/z 489.4(M+1)。

ＡＱ. (Ｓ)−３−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ]ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｑから調製される。MS(ESI)m/z 489.4(M+1)。

ＡＲ. {１−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−イルメチル}カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題化合物は実施例４Ｒから調製される。MS(ESI)m/z 417.2(M+1)。

ＡＳ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

圧力反応容器に１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド実施例５Ａ(０.５０ｇ、１.２２ｍｍｏｌ)、４−アミノテトラヒドロピラン(０.２５ｇ、２.４４ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｔＢｕ_３Ｐ)_２(０.０６ｇ、０.１２ｍｍｏｌ)、ｔ−ＢｕＯＮａ(０.３５ｇ、３.６６ｍｍｏｌ)、および１,４−ジオキサンを加える。混合物にアルゴンを１０分間吹き込み、次いで容器を密閉して、１３０℃で２.５時間加熱する。ＤＣＭ(１５０ｍＬ)および塩水(１５０ｍＬ)で希釈する前に、容器の内容物を室温にまで冷却する。層を混合してから分離する。水層をさらにＤＣＭ(３×１５０ｍＬ)で抽出し、次いで合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過・濃縮する。残渣は次いで、逆相分取ＨＰＬＣ(５〜６０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ／０.１％ＮＨ_４ＯＨ勾配)により分離して、１−{３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミドが得られる。MS(ESI)475.1 m/z(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.08(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.86(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.22 - 7.14(m, 1 H), 6.66(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.09 - 3.93(m, 3 H), 3.94 - 3.77(m, 3 H), 3.49 - 3.36(m, 2 H), 3.05(t, J = 12.0 Hz, 2 H), 2.46 - 2.31(m, 1)H, 2.01 - 1.78(m, 6 H), 1.56 - 1.38(m, 2 H), 1.07(d, J = 6.6 Hz, 6 H)。

下記の化合物は、類似の方法により調製することができる。
ＡＴ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

表題化合物はアミド実施例５Ａから調製することができる。MS(ESI)m/z 473.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.58(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.92 - 8.05(m, 3 H), 7.39(s, 1 H), 7.26(d, J=5.8 Hz, 1 H), 4.08 - 4.22(m, 2 H), 3.95 - 4.07(m, 1 H), 3.62 - 3.74(m, 1 H), 3.07 - 3.21(m, 2 H), 2.42 - 2.58(m, 1 H), 2.02 - 2.19(m, 4 H), 1.89 - 1.99(m, 2 H), 1.77 - 1.88(m, 2 H), 1.65 - 1.75(m, 1 H), 1.44 - 1.57(m, 1 H), 1.24 - 1.37(m, 4 H), 1.12 - 1.23(m, 6 H)。

ＡＵ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸エチルアミド。

表題化合物は実施例５Ｂから調製される。MS(ESI)461.2 m/z(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)(TFA塩)δ ppm 8.68(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.02(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.00 - 7.96(m, 1 H), 7.95 - 7.86(m, 1 H), 7.69 - 7.61(m, 1 H), 4.26 - 4.16(m, 2 H), 4.09 - 3.99(m, 2 H), 3.96 - 3.84(m, 1 H), 3.63 - 3.53(m, 2 H), 3.29 - 3.14(m, 4 H), 2.58 - 2.45(m, 1 H), 2.15 - 2.01(m, 4 H), 1.98 - 1.88(m, 2 H), 1.79 - 1.64(m, 2 H), 1.14(t, J = 7.3 Hz, 3 H)。

ＡＶ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は実施例５Ｃから調製される。MS(ESI)m/z 489.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.26 - 7.22(m, 1 H), 7.20(s, 1 H), 5.58(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.50(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.14 - 3.98(m, 5 H), 3.65 - 3.54(m, 2 H), 3.19 - 3.07(m, 4 H), 2.46 - 2.33(m, 1 H), 2.22 - 2.01(m, 6 H), 1.87 - 1.75(m, 1 H), 0.95(d, J = 6.6 Hz, 6 H)。

ＡＷ. １−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は実施例５Ｃから調製される。MS(ESI)m/z 485.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.30(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.58(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.18(dd, J = 5.5, 0.7 Hz, 1 H), 8.10(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.96(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.51(dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.28(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.15(br d, J = 13.0 Hz, 2 H), 3.85(s, 3 H), 3.16(td, J = 12.5, 2.1 Hz, 2 H), 3.04(d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.54(tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1 H), 2.19 - 2.04(m, 2 H), 2.00 - 1.91(m, 2 H), 1.88 - 1.72(m, 1 H), 0.94(d, J = 6.7 Hz, 6 H)。

ＡＸ. １−{３−[２−(２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例５Ｃから調製することができる。HRMS(ESI)m/z 485.2787(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.38(s, 1 H), 8.91(s, 1 H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.23(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.92 - 7.80(m, 2 H), 7.62(s, 1 H), 7.50(dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.35(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.26(t, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.04(br d, J = 13.4 Hz, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.07(br t, J = 11.0 Hz, 2 H), 2.94 - 2.88(m, 2 H), 2.49 - 2.41(m, 1 H), 2.01 - 1.81(m, 4 H), 1.76 - 1.65(m, 1 H), 0.86(d, J = 6.8 Hz, 6 H)。

ＡＹ. １−{３−[２−((Ｒ)−１,２−ジメチル−プロピルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例５Ｃから調製することができる。ＨRMS(ESI)m/z 475.3191(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.10 - 8.01(m, 2 H), 7.91 - 7.81(m, 2 H), 7.36(br s, 1 H), 7.17(br s, 1 H), 4.03(br d, J = 12.1 Hz, 2 H), 3.96 - 3.81(m, 2 H), 3.06(br t, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.95 - 2.86(m, 2 H), 2.48 - 2.40(m, 1 H), 2.03 - 1.77(m, 5 H), 1.77 - 1.64(m, 1 H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.94(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.85(d, J = 6.6 Hz, 6 H)。

ＡＺ. １−{３−[２−((Ｒ)−ｓｅｃ−ブチルアミノ−プロピルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例５Ｃから調製することができる。HRMS(ESI)m/z 461.3041(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.58(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.00(m, 2 H), 7.96(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.27(dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1 H), 4.14(br d, J = 13.4 Hz, 2 H), 3.86(q, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.33(m, 1 H), 3.22 - 3.09(m, 2 H), 3.04(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.54(m, 1 H), 2.20 - 2.04(m, 2 H), 2.01 - 1.90(m, 2 H), 1.87 - 1.75(m, 1 H), 1.71 - 1.51(m, 2 H), 1.23(d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.05 - 0.97(m, 3 H), 0.94(d, J = 6.8 Hz, 6 H)。

ＢＡ. １−{３−[２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例５Ｃから調製することができる。MS(ESI)m/z 447.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.57(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.96(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.28(dd, J = 5.7, 1.5 Hz, 1 H), 4.13(br d, J = 13.3 Hz, 2 H), 4.09 - 4.00(m, 1 H), 3.21 - 3.09(m, 2 H), 3.04(d, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.54(tt, J = 11.7, 4.4, 4.1 Hz, 1 H), 2.11(qd, J = 12.5, 12.4, 3.7 Hz, 2 H), 1.95(dd, J = 12.3, 2.2 Hz, 2 H), 1.88 - 1.74(m, 1 H), 1.26(d, J = 6.3 Hz, 6 H), 0.94(d, J = 6.7 Hz, 6 H)。

ＢＢ. １−[３−(２−イソブチルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

実施例６ＢＡは、実施例６ＢＢの生成中に副生物として取得され得る。MS(ESI)m/z 461.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.26(s, 1 H), 8.55(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.92(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.39(s, 1 H), 7.25(dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.11(br d, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.16(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.16 - 3.07(m, 2 H), 3.04(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.53(tt, J = 11.6, 3.8 Hz, 1 H), 2.10(qd, J = 12.4, 3.8 Hz, 2 H), 2.01 - 1.88(m, 3 H), 1.87 - 1.74(m, 1 H), 1.02(d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.93(d, J = 6.8 Hz, 6 H)。

ＢＣ. １−{３−[２−シクロプロピルアミノピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例５Ｃから調製することができる。MS(ESI)m/z 445.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.31(s, 1 H), 8.58(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.06(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.97(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.39(dd, J = 5.6, 1.3 Hz, 1 H), 4.15(br d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.17(br t, J = 12.8 Hz, 2 H), 3.04(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.67 - 2.59(m, 1 H), 2.60 - 2.49(m, 1 H), 2.11(qd, J = 12.6, 4.2 Hz, 2 H), 1.95(dd, J = 12.6, 2.5 Hz, 2 H), 1.86 - 1.74(m, 1 H), 0.93(d, J = 6.6 Hz, 6 H), 0.89 - 0.80(m, 2 H), 0.62 - 0.53(m, 2 H)。

ＢＤ. １−[３−(２−アミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

実施例６ＢＤは、実施例６ＢＣの生成中に副生物として取得され得る。MS(ESI)m/z 405.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.57(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.03 - 7.96(m, 2 H), 7.95(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.36(dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1 H), 4.12(d, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.20 - 3.08(m, 2 H), 3.04(d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.54(tt, J = 11.7, 4.0, 3.9 Hz, 1 H), 2.10(qd, J = 12.4, 3.8 Hz, 2 H), 2.01 - 1.91(m, 2 H), 1.88 - 1.73(m, 1 H), 0.94(d, J = 6.6 Hz, 6 H)。

ＢＥ. １−{３−[２−((Ｓ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例５Ｃから調製することができる。MS(ESI)m/z 509.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.25(s, 1 H), 8.55(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.00(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.96 - 7.88(m, 2 H), 7.43(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.36 - 7.24(m, 4 H), 7.20(s, 1 H), 4.93(q, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.04(br dd, J = 16.9, 13.9 Hz, 2 H), 3.13 - 2.99(m, 4 H), 2.61 - 2.46(m, 1 H), 2.18 - 2.00(m, 2 H), 2.00 - 1.91(m, 2 H), 1.89 - 1.75(m, 1 H), 1.56(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.95(d, J = 6.8 Hz, 6 H)。

ＢＦ. １−{３−[２−((Ｒ)−１−フェニルエチルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

ＢＧ. １−[３−(２−ブチルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

密閉できる圧力容器において、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド実施例５Ｃ(１４０ｍｇ、０.３２ｍｍｏｌ)、ｎ−ブチルアミン(０.１６ｍＬ、１.６ｍｍｏｌ)、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド(４４ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ)のジメトキシエタン１.１ｍＬ中懸濁液にアルゴンを１０分間吹き込む。別個にアルゴンで脱気したジメトキシエタン(１ｍＬ)中のJosiphos(１０ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)およびパラジウム(II)酢酸(５ｍｇ、０.０１４ｍｍｏｌ)の原液を調製し、次いで得られる赤橙色の触媒溶液０.５ｍＬを反応混合物に添加する。容器にアルゴンを吹き込み、密閉し、１００℃の油槽で９時間加熱する。赤橙色の反応混合物を室温にまで冷却し、水とＤＣＭで希釈する。層を激しく攪拌してから分離する。水層を２回、ＤＣＭで抽出する。合わせた有機層は硫酸ナトリウムの小さな塊を通過させ、真空濃縮して、茶色がかった橙色の固体が得られる。残渣を分取逆相ＨＰＬＣによる精製(X-Bridge ＲＰ_１８カラム、流速＝６０ｍＬ／分、勾配２０％→８０％アセトニトリル／５ｍＭ含水水酸化アンモニウムで１０分間)により精製し、黄白色の固体としての表題化合物(１０６ｍｇ、７１％)が得られる。MS(ESI)m/z 461.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.90 - 7.79(m, 2 H), 7.28(s, 1 H), 7.17(dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.63(t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.03(br d, J = 12.6 Hz, 2 H), 3.30 - 3.25(m, 2 H), 3.06(br t, J = 11.2 Hz, 2 H), 2.91(t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.49 - 2.39(m, 1 H), 2.02 - 1.80(m, 4 H), 1.77 - 1.63(m, 1 H), 1.60 - 1.49(m, 2 H), 1.45 - 1.32(m, 2 H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.85(d, J = 6.8 Hz, 6 H)。

ＢＨ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２,２−ジメチルプロピル)−アミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例７Ａから調製することができる。MS(ESI)m/z 501.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.56(d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.87 - 8.06(m, 3 H), 7.37(s, 1 H), 7.25(dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.07 - 4.19(m, 2 H), 3.62 - 3.75(m, 1 H), 3.09 - 3.23(m, 2 H), 3.05(s, 2 H), 2.52 - 2.65(m, 1 H), 2.02 - 2.17(m, 4 H), 1.90 - 1.99(m, 2 H), 1.76 - 1.85(m, 2 H), 1.63 - 1.75(m, 1 H), 1.39 - 1.56(m, 2 H), 1.21 - 1.35(m, 3 H), 0.93(s, 9 H)。

ＢＩ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例７Ｂから調製することができる。MS(ESI)m/z 513.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.61(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.05(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.86(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.70(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28(s, 1 H), 7.14(d, J=5.3 Hz, 1 H), 6.51(d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.03(d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.74(d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.54(d, J=16.9 Hz, 1 H), 2.97 - 3.09(m, 2 H), 2.35 - 2.46(m, 1 H), 1.78 - 2.03(m, 6 H), 1.64 - 1.78(m, 6 H), 1.59(m, 2 H), 1.07 - 1.42(m, 10 H)。

ＢＪ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例７Ｂから調製することができる。MS(ESI)m/z 515.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.70(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.66(d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.93 - 4.09(m, 3 H), 3.83 - 3.92(m, 2 H), 3.49 - 3.60(m, 1 H), 3.36 - 3.48(m, 2 H), 2.99 - 3.11(m, 2 H), 2.35 - 2.46(m, 1 H), 1.79 - 2.00(m, 6 H), 1.71(d, J=33.1 Hz, 4 H), 1.49(d, J=73.0 Hz, 4 H), 1.08 - 1.34(m, 5 H)。

ＢＫ. １−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸シクロヘキシルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例７Ｂから調製することができる。MS(ESI)m/z 511.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.38(s, 1 H), 9.32(s, 1 H), 8.63(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.18 - 8.25(m, 2 H), 8.09(s, 1 H), 7.87(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.70(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.42(d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.30(d, J=2.0 Hz, 1 H), 4.08(d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.77(s, 3 H), 3.49 - 3.62(m, 1 H), 2.99 - 3.19(m, 2 H), 2.37 - 2.46(m, 1 H), 1.80 - 2.05(m, 4 H), 1.63 - 1.79(m, 4 H), 1.51 - 1.62(m, 1 H), 1.08 - 1.35(m, 5 H)。

ＢＬ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸シクロプロピルアミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｄから調製することができる。MS(ESI)m/z 473.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.26(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.78(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.26 - 7.21(m, 1 H), 7.19(s, 1 H), 5.63(br s, 1 H), 4.48(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.14 - 3.98(m, 5 H), 3.67 - 3.53(m, 2 H), 3.17 - 3.03(m, 2 H), 2.85 - 2.71(m, 1 H), 2.40 - 2.27(m, 1 H), 2.19 - 1.96(m, 6 H), 1.66 - 1.57(m, 2 H), 0.90 - 0.74(m, 2 H), 0.57 - 0.47(m, 2 H)。

ＢＭ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルアミド。

表題化合物は、実施例６ＡＳで概説される方法に準じて、アミド実施例７Ｃから調製することができる。MS(ESI)m/z 507.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.57(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.93 - 8.05(m, 3 H), 7.58(d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.39(s, 1 H), 7.31(app t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.26(dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.03 - 7.14(m, 1 H), 4.10 - 4.24(m, 2 H), 3.62 - 3.77(m, 1 H), 3.15 - 3.25(m, 2 H), 2.66 - 2.77(m, 1 H), 2.12 - 2.27(m, 2 H), 2.00 - 2.12(m, 4 H), 1.75 - 1.85(m, 2 H), 1.62 - 1.72(m, 1 H), 1.39 - 1.53(m, 2 H), 1.20 - 1.35(m, 3 H)。

ＢＮ. １−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸ジエチルアミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｅから調製することができる。MS(ESI)m/z 485.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.46(dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.89(s, 1 H), 6.30(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.06 - 4.18(m, 2 H), 3.86(s, 3 H), 3.52 - 3.36(m, 4 H), 3.18 - 3.07(m, 2 H), 2.80 - 2.67(m, 1 H), 2.33 - 2.16(m, 2 H), 1.96 - 1.85(m, 2 H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.16(t, J = 7.1 Hz, 3 H)。

ＢＯ. １−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−イル)ピロリジン−１−イルメタノン。

表題化合物はアミド実施例５Ｆから調製することができる。MS(ESI)m/z 483.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.00 - 7.96(m, 1 H), 7.81(d, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.46(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.91(s, 1 H), 6.30(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.07 - 4.17(m, 2 H), 3.86(s, 3 H), 3.61 - 3.48(m, 4 H), 3.18 - 3.06(m, 2 H), 2.72 - 2.60(m, 1 H), 2.30 - 2.15(m, 2 H), 2.07 - 1.85(m, 6 H)。

ＢＰ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸(２−メトキシエチル)アミド。

表題化合物は実施例５Ｇから調製される。MS(ESI)491.1 m/z(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)(TFA塩)δ ppm 9.37(s, 1 H), 8.70(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.03(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.93(d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.67(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.23(d, J = 12.9 Hz, 2 H), 4.11 - 4.03(m, 2 H), 3.97 - 3.85(m, 1 H), 3.66 - 3.55(m, 2 H), 3.53 - 3.47(m, 2 H), 3.44 - 3.40(m, 2 H), 3.39(s, 3 H), 3.28 - 3.18(m, 2 H), 2.66 - 2.52(m, 1 H), 2.18 - 2.03(m, 4 H), 2.01 - 1.89(m, 2 H), 1.81 - 1.64(m, 2 H)。

ＢＱ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸(２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチル)アミド。

表題化合物は実施例５Ｈから調製される。MS(ESI)m/z 533.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.25 - 7.22(m, 1 H), 7.20(s, 1 H), 6.01(br s, 1 H), 4.54 - 4.46(m, 1 H), 4.15 - 3.97(m, 5 H), 3.65 - 3.54(m, 2 H), 3.49 - 3.44(m, 4 H), 3.19 - 3.07(m, 2 H), 2.49 - 2.34(m, 1 H), 2.18 - 1.97(m, 6 H), 1.21(s, 9 H)。

ＢＲ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸(２−ヒドロキシエチル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｈから４−アミノテトラヒドロピランと結合させ、その後にｔｅｒｔ−ブチルエーテルの酸脱保護(ＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡ)を行うことで調製することができ、表題のアルコールが得られる。MS(ESI)m/z 477.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.22 - 8.15(m, 1 H), 7.83 - 7.76(m, 2 H), 7.27 - 7.24(m, 2 H), 6.08 - 5.99(m, 1 H), 4.17 - 3.98(m, 5 H), 3.84 - 3.76(m, 2 H), 3.67 - 3.57(m, 2 H), 3.56 - 3.47(m, 2 H), 3.20 - 3.09(m, 2 H), 2.53 - 2.41(m, 1 H), 2.39 - 2.26(m, 1 H), 2.23 - 2.02(m, 7 H), 1.70 - 1.60(m, 2 H)。

ＢＳ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロピラン−４−イル)−アミド。

表題化合物は実施例７Ｄから調製される。MS(ESI)m/z 515.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.59(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.03(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.97(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.40(s, 1 H), 7.28(dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.10 - 4.22(m, 2 H), 3.88 - 4.03(m, 3 H), 3.65 - 3.78(m, 1 H), 3.45 - 3.57(m, 2 H), 3.11 - 3.24(m, 2 H), 2.46 - 2.61(m, 1 H), 2.04 - 2.20(m, 4 H), 1.92 - 2.01(m, 2 H), 1.79 - 1.92(m, 4 H), 1.67 - 1.77(m, 1 H), 1.42 - 1.64(m, 4 H), 1.23 - 1.39(m, 3 H)。

ＢＴ. (３’Ｒ)−１−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸(テトラヒドロフラン−３−イル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｉから調製することができる。MS(ESI)m/z 499.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.78(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.48 - 7.41(m, 1 H), 7.30(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.89(s, 1 H), 6.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 5.78 - 5.67(m, 1 H), 4.66 - 4.52(m, 1 H), 4.16 - 4.06(m, 2 H), 4.04 - 3.93(m, 1 H), 3.86(s, 3 H), 3.86 - 3.77(m, 2 H), 3.71(dd, J = 9.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.17 - 3.07(m, 2 H), 2.44 - 2.26(m, 2 H), 2.17 - 1.98(m, 4 H), 1.88 - 1.78(m, 1 H)。

ＢＵ. {１−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イル}−モルホリン−４−イル−メタノン。

表題化合物は実施例７Ｅから調製される。MS(ESI)m/z 501.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.56(d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.99(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.93(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.24(dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1 H), 4.06 - 4.17(m, 2 H), 3.58 - 3.75(m, 9 H), 3.15 - 3.25(m, 2 H), 2.95 - 3.06(m, 1 H), 2.02 - 2.18(m, 4 H), 1.85 - 1.95(m, 2 H), 1.76 - 1.85(m, 2 H), 1.64 - 1.74(m, 1 H), 1.40 - 1.54(m, 2 H), 1.21 - 1.37(m, 3 H)。

ＢＶ. {１−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−イル}−(４−ヒドロキシピペリジン−１−イル)−メタノン。

表題化合物は実施例７Ｆから調製される。MS(ESI)m/z 515.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.56(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.90 - 8.02(m, 3 H), 7.37(s, 1 H), 7.25(d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.07 - 4.18(m, 2 H), 3.93 - 4.02(m, 1 H), 3.83 - 3.92(m, 1 H), 3.63 - 3.75(m, 1 H), 3.34 - 3.45(m, 1 H), 3.10 - 3.27(m, 3 H), 2.98 - 3.09(m, 1 H), 1.96 - 2.17(m, 4 H), 1.76 - 2.00(m, 6 H), 1.62 - 1.75(m, 1 H), 1.38 - 1.59(m, 4 H), 1.21 - 1.36(m, 4 H)。

ＢＷ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸(２−アミノエチル)アミド。

表題化合物は実施例５Ｊから調製される。MS(ESI)m/z(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)(TFA塩)δ ppm 9.38(s, 1 H), 8.69(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.01(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.93(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.67(d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.27 - 4.17(m, 1 H), 4.11 - 4.01(m, 2 H), 3.97 - 3.85(m, 1 H), 3.65 - 3.55(m, 2 H), 3.50(t, J = 6.3 Hz, 3 H), 3.26 - 3.14(m, 2 H), 3.13 - 3.04(m, 2 H), 2.66 - 2.51(m, 1 H), 2.16 - 1.99(m, 6 H), 1.82 - 1.63(m, 2 H)。

ＢＸ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸(２−ジメチルアミノエチル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｋから調製することができる。MS(ESI)m/z 504.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)(TFA塩)δ ppm 9.37(s, 1 H), 8.68(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.24(s, 1 H), 8.03 - 7.98(m, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.92(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.20(d, J = 12.1 Hz, 2 H), 4.05(dd, J = 12.3, 3.7 Hz, 2 H), 3.95 - 3.84(m, 1 H), 3.65 - 3.52(m, 4 H), 3.25 - 3.10(m, 3 H), 2.96(s, 6 H), 2.66 - 2.47(m, 1 H), 2.17 - 1.96(m, 6 H), 1.80 - 1.64(m, 2 H), 1.43 - 1.30(m, 1 H)。

ＢＹ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸(２−ピロリジン−１−イル−エチル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｌから調製することができる。MS(ESI)m/z 530.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.55(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.00(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.98(s, 1 H), 7.71 - 7.84(m, 2 H), 7.25(s, 1 H), 7.11(d, J=5.6 Hz, 1 H), 6.59(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.87 - 4.01(m, 3 H), 3.78 - 3.87(m, 2 H), 3.30 - 3.41(m, 2 H), 3.12(d, J=19.2 Hz, 2 H), 2.99(d, J=23.2 Hz, 2 H), 1.74 - 1.92(m, 8 H), 1.60(br. s., 4 H), 1.28 - 1.49(m, 6 H)。

ＢＺ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(２−ピロリジン−１−イル−エチル)−アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｌから調製することができる。MS(ESI)m/z 528.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.99 - 8.08(m, 2 H), 7.77 - 7.90(m, 2 H), 7.29(s, 1 H), 7.14(d, J=5.8 Hz, 1 H), 6.51(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.96 - 4.07(m, 2 H), 3.74(br. s., 1 H), 3.13 - 3.24(m, 2 H), 2.97 - 3.13(m, 2 H), 1.81 - 2.04(m, 8 H), 1.56 - 1.79(m, 8 H), 1.10 - 1.42(m, 8 H)。

ＣＡ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸メチル(２−ピロリジン−１−イル−エチル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｍから調製することができる。MS(ESI)m/z 544.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.86(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.3 Hz, 1 H), 3.93 - 4.09(m, 3 H), 3.82 - 3.91(m, 2 H), 3.46 - 3.55(m, 1 H), 3.37 - 3.46(m, 3 H), 3.11 - 3.19(m, 2 H), 3.09(s, 3 H), 2.89 - 2.97(m, 1 H), 2.87(s, 2 H), 2.57 - 2.64(m, 1 H), 2.36 - 2.48(m, 2 H), 1.85 - 2.03(m, 4 H), 1.73 - 1.85(m, 2 H), 1.60 - 1.74(m, 4 H), 1.37 - 1.54(m, 2 H)。

ＣＢ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｎから調製することができる。MS(ESI)m/z 546.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.35(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.85(d, J=5.8 Hz, 2 H), 7.81(br. s., 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.58 - 6.75(m, 1 H), 3.93 - 4.08(m, 3 H), 3.83 - 3.93(m, 2 H), 3.57(br. s., 4 H), 3.34 - 3.48(m, 2 H), 3.15 - 3.25(m, 2 H), 3.01 - 3.12(m, 2 H), 2.29 - 2.48(m, 6 H), 1.77 - 2.01(m, 6 H), 1.36 - 1.52(m, 2 H)。

ＣＣ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２−モルホリン−４−イル−エチル)−アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｎから調製することができる。MS(ESI)m/z 544.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.06(d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.86(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.80(t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.15(dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.51(d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.02(d, J=12.9 Hz, 2 H), 3.68 - 3.82(m, 1 H), 3.53 - 3.60(m, 5 H), 3.16 - 3.24(m, 3 H), 3.00 - 3.14(m, 2 H), 1.82 - 2.01(m, 8 H), 1.69 - 1.78(m, 3 H), 1.53 - 1.66(m, 1 H), 1.09 - 1.41(m, 7 H)。

ＣＤ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸(１,１−ジメチル−２−ピロリジン−１−イル−エチル)アミド。

表題化合物はアミド実施例７Ｇから調製することができる。MS(ESI)m/z 558.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.85(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.26(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.65(d, 1 H), 3.93 - 4.09(m, 3 H), 3.84 - 3.94(m, 2 H), 3.36 - 3.48(m, 2 H), 2.96 - 3.09(m, 2 H), 2.68(s, 2 H), 2.52 - 2.59(m, 4 H), 1.75 - 1.98(m, 7 H), 1.60 - 1.71(m, 4 H), 1.36 - 1.54(m, 2 H), 1.24(s, 6 H)。

ＣＥ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸メチル(２−メチル−２−ピペリジン−１−イル−プロピル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｏから調製することができる。MS(ESI)m/z 572.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.57(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.03(d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.95(d, J=6.1 Hz, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.29(d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.10 - 4.20(m, 2 H), 3.91 - 4.05(m, 3 H), 3.52 - 3.63(m, 2 H), 3.26(s, 2 H), 3.13 - 3.23(m, 2 H), 2.53 - 2.68(m, 5 H), 1.91 - 2.18(m, 6 H), 1.52 - 1.69(m, 6 H), 1.39 - 1.51(m, 2 H), 1.07(s, 6 H)。

ＣＦ. (４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル)−(１−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−イル)−メタノン。

表題化合物はアミド実施例５Ｐから調製することができる。MS(ESI)m/z 570.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.87(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.66(d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.16 - 4.28(m, 1 H), 3.93 - 4.06(m, 4 H), 3.84 - 3.92(m, 2 H), 3.37 - 3.49(m, 2 H), 3.08 - 3.21(m, 4 H), 2.90 - 3.04(m, 1 H), 2.68 - 2.84(m, 1 H), 2.14 - 2.31(m, 1 H), 1.75 - 2.03(m, 9 H), 1.67(br. s., 4 H), 1.40 - 1.55(m, 3 H), 1.19 - 1.41(m, 2 H)。

ＣＧ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｑから調製することができる。MS(ESI)m/z 544.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.82 - 7.91(m, 2 H), 7.32(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.7 Hz, 1 H), 3.93 - 4.09(m, 3 H), 3.82 - 3.92(m, 2 H), 3.38 - 3.49(m, 2 H), 2.99 - 3.16(m, 4 H), 2.33 - 2.47(m, 7 H), 1.80 - 1.99(m, 6 H), 1.63 - 1.70(m, 4 H), 1.53 - 1.63(m, 2 H), 1.38 - 1.53(m, 2 H)。

ＣＨ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸(３−イミダゾール−１−イルプロピル)アミド。

表題化合物はアミド実施例５Ｒから調製することができる。MS(ESI)m/z 541.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.26(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.79 - 7.75(m, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.25 - 7.21(m, 1 H), 7.21(s, 1 H), 7.10(s, 1 H), 6.97(s, 1 H), 5.49 - 5.41(m, 1 H), 4.60(d, J = 8.1 Hz, 1 H), 4.13 - 3.95(m, 7 H), 3.65 - 3.52(m, 2 H), 3.41 - 3.30(m, 2 H), 3.18 - 3.05(m, 2 H), 2.41 - 2.27(m, 1 H), 2.15 - 1.93(m, 8 H), 1.64 - 1.57(m, 2 H)。

ＣＩ. ピペラジン−１−イル−(１−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−イル)−メタノン。

表題化合物は、アミド実施例７Ｈを４−アミノテトラヒドロピランに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 502.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.37(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08(d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.19(dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.93 - 4.07(m, 3 H), 3.83 - 3.93(m, 2 H), 3.55 - 3.74(m, 4 H), 3.37 - 3.48(m, 2 H), 3.09 - 3.21(m, 2 H), 2.90 - 3.04(m, 5 H), 1.77 - 2.01(m, 6 H), 1.39 - 1.53(m, 2 H)。

ＣＪ. １−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−イル)−ピペラジン−１−イル−メタノン。

表題化合物は、アミド実施例７Ｈを１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 498.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 9.39(s, 1 H), 9.32(s, 1 H), 8.63(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.22(d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.10(s, 1 H), 7.89(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.53(d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.42(dd, J=5.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.30(s, 1 H), 4.03 - 4.11(m, 2 H), 3.77(s, 3 H), 3.53 - 3.72(m, 4 H), 3.12 - 3.23(m, 2 H), 2.89 - 3.04(m, 5 H), 1.77 - 2.02(m, 4 H)。

ＣＫ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸(Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミド。

表題化合物は、アミド実施例５Ｖを４−アミノテトラヒドロピランに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 502.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 9.29(s, 1 H), 8.55(d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.91 - 8.06(m, 3 H), 7.79(d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.24(s, 1 H), 7.12(d, J=5.1 Hz, 1 H), 6.59(d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.04 - 4.18(m, 1 H), 3.87 - 4.02(m, 3 H), 3.76 - 3.87(m, 2 H), 2.90 - 3.05(m, 4 H), 2.79 - 2.88(m, 1 H), 2.57 - 2.67(m, 1 H), 2.30 - 2.40(m, 2 H), 1.71 - 1.97(m, 8 H), 1.49 - 1.62(m, 1 H), 1.32 - 1.47(m, 3 H)。

ＣＬ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミド。

表題化合物は、アミド実施例５Ｖをシクロヘキシルアミンに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 500.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 9.35(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.05(d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.85(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.28(s, 1 H), 7.14(dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.51(d, J=7.7 Hz, 1 H), 4.07 - 4.27(m, 1 H), 3.97 - 4.07(m, 2 H), 3.66 - 3.81(m, 1 H), 3.40 - 3.52(m, 1 H), 2.97 - 3.13(m, 3 H), 2.80 - 2.94(m, 1 H), 2.64 - 2.77(m, 1 H), 2.29 - 2.47(m, 1 H), 1.80 - 2.08(m, 7 H), 1.67 - 1.78(m, 3 H), 1.57 - 1.64(m, 1 H), 1.44 - 1.55(m, 1 H), 1.28 - 1.41(m, 2 H), 1.11 - 1.28(m, 3 H)。

ＣＭ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペリジン−４−カルボン酸(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミド。

表題化合物は、アミド実施例５Ｗをシクロヘキシルアミンに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 500.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.38(s, 1 H), 8.68 - 8.90(m, 2 H), 8.64(d, J=5.7 Hz, 1 H), 8.20(d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.10(s, 1 H), 8.05(d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.86(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.72(br. s., 1 H), 7.40(br. s., 1 H), 7.24(d, J=4.7 Hz, 1 H), 4.23 - 4.35(m, 1 H), 3.98 - 4.09(m, 2 H), 3.63 - 3.80(m, 1 H), 3.15 - 3.27(m, 1 H), 3.04 - 3.14(m, 2 H), 2.92 - 3.04(m, 1 H), 2.32 - 2.48(m, 1 H), 2.07 - 2.22(m, 1 H), 1.81 - 2.03(m, 7 H), 1.68 - 1.80(m, 3 H), 1.54 - 1.66(m, 1 H), 1.20 - 1.44(m, 5 H)。

ＣＮ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミド。

表題化合物は、アミド実施例５Ｗを４−アミノテトラヒドロピランに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 502.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.98(d, J=7.1 Hz, 1 H), 7.86(d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.11 - 4.26(m, 1 H), 3.93 - 4.07(m, 3 H), 3.82 - 3.94(m, 2 H), 3.37 - 3.50(m, 2 H), 2.96 - 3.13(m, 4 H), 2.88 - 2.96(m, 1 H), 2.75 - 2.88(m, 1 H), 2.55 - 2.68(m, 1 H), 2.35 - 2.47(m, 1 H), 1.81 - 2.01(m, 7 H), 1.52 - 1.63(m, 1 H), 1.46(d, J=39.5 Hz, 2 H)。

ＣＯ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド。

表題化合物は、アミド実施例５Ｘをシクロヘキシルアミンに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 514.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.61(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.05(d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.03(s, 1 H), 7.86(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.80(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.28(s, 1 H), 7.14(dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.50(d, J=7.8 Hz, 1 H), 3.96 - 4.09(m, 2 H), 3.66 - 3.82(m, 1 H), 3.57 - 3.69(m, 1 H), 2.92 - 3.11(m, 4 H), 2.52 - 2.64(m, 2 H), 2.34 - 2.46(m, 1 H), 1.79 - 2.00(m, 6 H), 1.66 - 1.78(m, 4 H), 1.53 - 1.66(m, 1 H), 1.12 - 1.40(m, 8 H)。

ＣＰ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド。

表題化合物は、アミド実施例５Ｘを４−アミノテトラヒドロピランに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 516.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.86(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.74(d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.4, 1.5 Hz, 1 H), 6.65(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.92 - 4.09(m, 3 H), 3.85 - 3.92(m, 2 H), 3.53 - 3.65(m, 1 H), 3.37 - 3.47(m, 2 H), 2.99 - 3.12(m, 2 H), 2.83 - 2.92(m, 2 H), 2.33 - 2.47(m, 3 H), 1.79 - 2.01(m, 6 H), 1.62 - 1.70(m, 2 H), 1.37 - 1.53(m, 2 H), 1.17 - 1.30(m, 2 H)。

ＣＱ. ((Ｓ)−３−アミノピペリジン−１−イル)−(１−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−イル)−メタノン。

表題化合物は、アミド実施例５Ｙを４−アミノテトラヒドロピランに結合させ、その後にＴＦＡ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてＢＯＣ保護基を除去することで、調製することができる。MS(ESI)m/z 516.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.87(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.33(s, 1 H), 7.19(d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.67(d, J=7.6 Hz, 1 H), 3.94 - 4.14(m, 4 H), 3.81 - 3.92(m, 3 H), 3.39 - 3.49(m, 2 H), 3.08 - 3.18(m, 2 H), 2.88 - 3.04(m, 2 H), 2.75 - 2.87(m, 1 H), 2.59 - 2.75(m, 1 H), 1.59 - 2.04(m, 9 H), 1.38 - 1.57(m, 3 H), 1.15 - 1.35(m, 2 H)。

ＣＲ. (Ｚ)−Ｎ−イソプロピル−２−メチル−３−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イルアミノ}−アクリルアミド。

表題化合物は、アミド実施例６を４−アミノテトラヒドロピランに結合することで調製することができる。MS(ESI)m/z 447.4(M+1)。

ＣＳ. (４−{１−[４−(４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミン。

表題化合物は、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２−フルオロエチル)アミド実施例５Ｓから調製された。MS(ESI)m/z 455.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.61(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.77(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.88(s, 1 H), 6.28(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.29(t, J = 9.5 Hz, 2 H), 4.12 - 4.02(m, 2 H), 3.94 - 3.86(m, 1 H), 3.86(s, 3 H), 3.26 - 3.11(m, 2 H), 2.72 - 2.57(m, 1 H), 2.22 - 2.05(m, 4 H)。

ＣＴ. (１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−{４−[１−(４−オキサゾール−２−イルピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}アミン。

表題化合物は、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２.２−ジフルオロエチル)アミド実施例５Ｔから調製される。MS(ESI)m/z 453.1(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.30(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.80(d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.63(s, 1 H), 7.45(dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.08(d, J = 0.9 Hz, 1 H), 6.90(s, 1 H), 6.27(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.15 - 4.04(m, 2 H), 3.86(s, 3 H), 3.34 - 3.24(m, 2 H), 3.22 - 3.09(m, 1 H), 2.35 - 2.17(m, 4 H)。

実施例９
Ａ. ４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

０℃のＤＣＭ１.８０ｍＬ中の４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル(１２０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ)の懸濁液に、ピペットで一滴ずつＴＦＡ０.６０ｍＬを添加する。得られる茶色がかった橙色の溶液を室温にまで温め、１時間攪拌し、この時点で真空濃縮させて琥珀色の油が得られる。残渣はＭｅＯＨおよび少量の水に溶解させ、その後に分取逆相ＨＰＬＣにより精製し(X-Bridge Ｃ_１８カラム、流速＝４０ｍＬ／分、勾配１０％→８０％アセトニトリル／５ｍＭ含水水酸化アンモニウムで２０分間)、淡黄色の固体としての表題化合物(６６ｍｇ、６８％)が得られる。MS(ESI)m/z 391.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.30(d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.58(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.03(m, 2 H), 7.98(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.42(s, 1H), 7.29(dd, J = 5.7, 1.6 Hz, 1 H), 3.99(m, 3 H), 3.59(m, 6H), 3.14(dd, J = 5.6, 4.0 Hz, 4 H), 2.03(dd, J = 12, 2.8 Hz, 2 H), 1.58(m, 2 H)。

下記の化合物は、類似の方法により調製することができる。
Ｂ.(２−メトキシエチル)−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 365.4(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ 9.36(d, J = 0.76 Hz, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.88(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.36(d, J = 0.76 Hz, 1 H), 7.20(dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.71(m, 1 H), 3.49(m, 4 H), 3.43(m, 4 H), 3.29(s, 3 H), 2.98(m, 4 H)。

Ｃ. イソプロピル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 349.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.31(d, 1 H), 8.59(d, 1 H), 8.04(d, 2 H), 7.99(d, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.29(d, 1 H), 4.05(m, 1 H)3.40(m, 4 H), 3.15(m, 4 H), 1.30(d, 6 H))。

Ｄ. フェニル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 383.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.29(s, 1 H), 8.57(d, 1 H), 8.18(d, 1 H), 8.04(s, 1 H), 7.96(d, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.48(m, 3 H), 7.30(m, 2 H), 6.98(t, 1 H), 3.55(br d, 4 H), 3.10(br d, 4 H)。

Ｅ.(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 387.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.60(d, 1 H), 8.25(d, 1 H), 7.89(d, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.41(dd, 1 H), 7.25(d, 1 H), 6.89(s, 1 H), 6.30(d, 1 H), 3.84(s, 3 H), 3.52(m, 4 H), 3.10(br d, 4H)。

Ｆ. シクロペンチル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 375.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.26(s, 1 H), 8.55(d, 1 H), 7.99(d, 2 H), 7.94(d, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.22(d, 1 H), 4.12(m, 1 H), 3.56(dd, 4 H), 3.13(dd, 4 H), 2.02(m, 2 H), 1.77(m, 2H), 1.64(m, 2 H), 1.52(m, 2 H)。

Ｇ. シクロヘキシル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 389.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.35(s, 1 H), 8.62(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 8.07(s, 1 H), 8.05(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.02(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.44(s, 1 H), 7.30(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.80 - 3.71(m, 1 H), 3.71(s, 1 H), 3.63(t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.20(t, J = 4.8 Hz, 4 H), 2.15 - 2.08(m, 2 H), 1.90 - 1.82(m, 2 H), 1.78 - 1.71(m, 1 H), 1.58 - 1.46(m, 2 H), 1.40 - 1.09(m, 3 H)。

Ｈ.(４−メチルシクロヘキシル)−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 403.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.25(s, 1 H), 8.55(d, 1 H), 7.94(m, 3 H), 7.33(s, 1 H), 7.22(m, 1 H), 3.60(m, 1 H), 3.53(dd, 4 H), 3.11(dd, 4 H), 2.08(d, 1 H), 1.80 - 1.65(m, 3 H), 1.60(m, 1 H), 1.38(m, 2 H), 1.25(m, 1 H), 1,10(m, 1 H), 0.95(ddd, 3 H)。

Ｉ.(２−メチルシクロヘキシル)−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 403.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.29(s, 1 H), 8.57(d, 1 H), 7.99(m, 3 H), 7.38(s, 1 H), 7.22(dd, 1 H), 3.58(dd, 4 H), 3.41(m, 1 H), 3.12(dd, 4 H), 2.07(m, 1 H), 1.90 - 1.55(m, 4 H), 1.45(m, 2 H), 1.32(m, 1 H), 1.18(m, 1 H), 1.0(dd, 3 H)。

Ｊ.(３−メトキシフェニル)−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 413.3(M+1)。

Ｋ. ベンジル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

MS(ESI)m/z 396.5(M+1)。

Ｌ. ｔｅｒｔ−ブチル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン。

HRMS(ESI)m/z 363.2301(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.35(s, 1 H), 8.61(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.06(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.90 - 7.83(m, 1 H), 7.36(s, 1 H), 7.16 - 7.10(m, 1 H), 6.36(s, 1 H), 3.48 - 3.39(br m, 4 H), 3.05 - 2.95(br m, 4 H), 2.48 - 2.23(br s, 1 H), 1.43(s, 9 H)。

Ｍ. [３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−(Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミン。

HRMS(ESI)m/z 389.2466(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.16(s, 1 H), 8.58(d, J = 5.68 Hz, 1 H), 8.17(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.69(d, J = 5.68 Hz, 1 H), 7.49(s, 1 H), 7.24 - 7.13(m, 2 H), 6.07(br s, 1 H), 4.86(dd, J = 6.32, 3.16 Hz, 1 H), 4.77 - 4.62(m, 1 H), 3.83 - 3.61(m, 2 H), 3.37(dd, J = 11.31, 6.13 Hz, 1 H), 3.30 - 3.20(m, 1 H), 3.17(dd, J = 11.37, 2.78 Hz, 1 H), 3.11 - 2.99(m, 1 H), 2.40 - 2.26(m, 1 H), 2.20 - 2.03(m, 2 H), 1.99 - 1.87(m, 1 H), 1.86 - 1.53(m, 3 H), 1.52 - 1.11(m, 5 H)。

Ｎ. [３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−(Ｒ)−ピロリジン−３−イルアミン。

HRMS(ESI)m/z 389.2454(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.20(s, 1 H), 8.58(d, J = 5.56 Hz, 1 H), 8.28(d, J = 3.79 Hz, 1 H), 8.03(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.25(s, 1 H), 7.12(d, J = 6.57 Hz, 1 H), 4.76(br s, 1 H), 3.86 - 3.62(m, 2 H), 3.15 - 2.92(m, 4 H), 2.37 - 2.17(m, 1 H), 2.08 - 1.89(m, 3 H), 1.81 - 1.53(m, 3 H), 1.42 - 1.08(m, 6 H)。

Ｏ. {４−[１−(４−アミノメチルピペリジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}シクロヘキシルアミン。

MS(ESI)m/z 417.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, CD₃OD)δ 9.28(s, 1 H), 8.56(d, 1 H), 8.00(d, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.94(d, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.26(d, 1 H), 4.11(d, 2 H), 3.69(m, 1 H), 3.13(t, 2 H), 2.76(d, 2 H), 2.05(m, 2 H), 1.95(m, 2 H), 1.80(m, 3 H), 1.69(m, 1H), 1.61(m, 2 H), 1.46(m, 2 H), 1.28(m, 3 H)。

実施例１０
Ａ. {４−[１−(４−イソブチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]ピリジン−２−イル}−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル](テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の２−メチルプロピオンアルデヒドで還元的アミノ化することにより調製する。こうして、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(３３９ｍｇ、１.５９ｍｍｏｌ)を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル](テトラヒドロピラン−４−イル)アミン(１４８ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ)および２−メチルプロピオンアルデヒド(４２μＬ、０.４６ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(８ｍＬ)に溶かした溶液に加えて、１２時間攪拌する。この反応物を回転蒸発器で濃縮し、１２ｇ(Redisep, Isco)シリカゲルカラム上で０〜１０％メタノール／塩化メチレン勾配で部分的に精製する。その結果生じる生成物を、逆相ＨＰＬＣにより３０〜９５％アセトニトリル／水勾配でさらに精製する。これにより、留分の統合および濃縮後、４１.２ｍｇ(２４％)が得られる。HRMS(ESI)m/z 447.2717(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.64(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.22(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.78(s, 1 H), 7.30 - 7.28(m, 1 H), 7.27(s, 1 H), 4.57(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 4.15 - 3.98(m, 3 H), 3.73 - 3.53(m, 6 H), 2.73(t, J = 4.55 Hz, 4 H), 2.25(d, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.15(dd, J = 12.57, 2.08 Hz, 2 H), 1.98 - 1.77(m, 1 H), 1.70 - 1.54(m, 2 H), 0.99(d, J = 6.57 Hz, 6 H)。

Ｂ.(４−{１−[４−(２,２−ジメチルプロピル)ピペラジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジン−３−イル}ピリジン−２−イル)−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

この化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の２,２−ジメチルプロピオンアルデヒドで還元的アミノ化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 461.3041(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.19(d, J = 6.06 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 5.68 Hz, 1 H), 7.76(s, 1 H), 7.27 - 7.23(m, 2 H), 4.73(br s, 1 H), 4.10 - 3.97(m, 3 H), 3.66 - 3.52(m, 6 H), 2.88 - 2.77(m, 4 H), 2.21(s, 2 H), 2.12(dd, J = 12.63, 2.02 Hz, 2 H), 1.67 - 1.53(m, 2 H), 0.94(s, 9 H)。

Ｃ. シクロヘキシル−{４−[１−(４−イソブチルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]ピリジン−２−イル}アミン。

表題の化合物を、シクロヘキシル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]アミンを市販の２−メチルプロピオンアルデヒドで還元的アミノ化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 445.3087(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.26(s, 1 H), 8.61(d, J = 5.68 Hz, 1 H), 8.20 - 8.14(m, 1 H), 7.81(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.24 - 7.18(m, 2 H), 4.61(d, J = 7.71 Hz, 1 H), 3.77 - 3.65(m, 1 H), 3.65 - 3.57(m, 4 H), 2.74 - 2.65(m, 3 H), 2.22(d, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.13(dd, J = 12.63, 3.16 Hz, 2 H), 1.98 - 1.74(m, 4 H), 1.73 - 1.62(m, 1 H), 1.54 - 1.38(m, 2 H), 1.35 - 1.20(m, 3 H), 0.96(d, J = 6.57 Hz, 6 H)。

Ｄ. [３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−((Ｓ)−１−シクロプロピルメチルピロリジン−３−イル)アミン。

表題の化合物を、[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−(Ｓ)−ピロリジン−３−イルアミンを市販のシクロプロパンカルボアルデヒドで還元的アミノ化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 443.2932(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.16(s, 1 H), 8.57(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.16(d, J = 5.56 Hz, 1 H), 7.56(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.48(s, 1 H), 5.80(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 4.99 - 4.88(m, 1 H), 4.60(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 3.75 - 3.59(m, 1 H), 3.11 - 3.01(m, 1 H), 2.96(dd, J = 9.98, 2.91 Hz, 1 H), 2.83(dd, J = 9.98, 6.69 Hz, 1 H), 2.60 - 2.48(m, 1 H), 2.47 - 2.32(m, 3 H), 2.18 - 2.06(m, 2 H), 1.93 - 1.83(m, 1 H), 1.83 - 1.73(m, 2 H), 1.72 - 1.61(m, 1 H), 1.51 - 1.36(m, 2 H), 1.34 - 1.16(m, 4 H), 1.00 - 0.86(m, 2 H), 0.57 - 0.48(m, 2 H), 0.15(q, J = 4.88 Hz, 2 H)。

実施例１１
Ａ. ２−アミノ−２−メチル−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−イル)プロパン−１−オン

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−プロピオン酸でアシル化した後、ＢＯＣ保護基を除去することにより調製する。こうして、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロピオン酸(１０８.２ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)およびＨＢＴＵ(２３５.９ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)を混合して、ジメチルホルムアミド(６ｍＬ)中で１０分間攪拌する。次に、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン(１６１ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(５７.８μＬ、０.４２ｍｍｏｌ)をジメチルホルムアミド(１ｍＬ)に入れた混合物をこの反応物に加え、さらに１２時間攪拌した。この反応物を回転蒸発器で濃縮し、１２ｇ(Redisep, Isco)シリカゲルカラム上で０〜１０％メタノール／塩化メチレン勾配を使用して部分的に精製する。これにより、２４１ｍｇの[１,１−ジメチル−２−オキソ−２−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペラジン−１−イル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。この化合物(２３８ｍｇ、０.４２ｍｍｏｌ)をギ酸(５ｍＬ)中で１２時間攪拌する。この混合物を回転蒸発器で濃縮し、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで処理する。これを塩化メチレンで抽出し、それを塩水で洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮した後、逆相ＨＰＬＣで２５〜８０％アセトニトリル／水勾配を使用して精製した。これにより、留分の固定および濃縮後、７１ｍｇ(３６％)の生成物が白い固体として得られる。HRMS(ESI)m/z 476.2767(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.85 - 7.77(m, 2 H), 7.23(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 4.56(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 4.16(br s, 3 H), 4.09 - 3.97(m, 3 H), 3.66 - 3.51(m, 6 H), 2.11(dd, J = 12.57, 1.96 Hz, 2 H), 1.73 - 1.51(m, 4 H), 1.48(s, 6 H)。

Ｂ.(Ｓ)−ピロリジン−２−イル−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−イル)メタノン。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の(Ｓ)−ピロリジン−１,２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルでアシル化した後、ＢＯＣ保護基を除去することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 488.2752(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.31(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.81(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 5.37, 1.45 Hz, 1 H), 7.17(s, 1 H), 4.55(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 4.16 - 3.90(m, 6 H), 3.89 - 3.71(m, 2 H), 3.70 - 3.47(m, 6 H), 3.29 - 3.13(m, 1 H), 2.96 - 2.79(m, 1 H), 2.47(br s, 1 H), 2.24 - 2.05(m, 3 H), 1.93 - 1.67(m, 3 H), 1.66 - 1.48(m, 2 H)。

Ｃ.(Ｓ)−２−アミノ−３−フェニル−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−イル)プロパン−１−オン。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−フェニルプロピオン酸でアシル化した後、ＢＯＣ保護基を除去することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 538.2929(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.22(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.73(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.38 - 7.30(m, 2 H), 7.27 - 7.20(m, 4 H), 7.15(s, 1 H), 4.57(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 4.14 - 3.99(m, 4 H), 3.98 - 3.79(m, 2 H), 3.72 - 3.51(m, 4 H), 3.50 - 3.32(m, 3 H), 3.11 - 2.96(m, 2 H), 2.94 - 2.84(m, 1 H), 2.12(dd, J = 12.51, 2.02 Hz, 2 H), 1.79(br s, 2 H), 1.67 - 1.52(m, 2 H)。

Ｄ. (Ｓ)−２−アミノ−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−イル)プロパン−１−オン。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸でアシル化した後、ＢＯＣ保護基を除去することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 462.2639(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 4.60(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 4.11 - 3.98(m, 3 H), 3.97 - 3.84(m, 3 H), 3.79(br s, 2 H), 3.68 - 3.49(m, 5 H), 2.10(dd, J = 12.44, 1.83 Hz, 2 H), 1.96(br s, 3 H), 1.64 - 1.50(m, 2 H), 1.32(d, J = 6.82 Hz, 3 H)。

Ｅ. [(Ｒ)−２−メチル−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペラジン−１−カルボニル)プロピル]カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸によりアシル化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 590.3469(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.66(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.79(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.21(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.18(s, 1 H), 5.42(d, J = 9.22 Hz, 1 H), 4.64(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 4.55(dd, J = 9.22, 5.81 Hz, 1 H), 4.14 - 3.76(m, 6 H), 3.71 - 3.46(m, 6 H), 2.11(dd, J = 12.19, 1.58 Hz, 2 H), 2.07 - 1.96(m, 1 H), 1.91(br s, 1 H), 1.66 - 1.52(m, 2 H), 1.45(s, 9 H), 1.01(d, J = 6.69 Hz, 3 H), 0.94(d, J = 6.69 Hz, 3 H)。

Ｆ. Ｎ−[(Ｓ)−２−メチル−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−カルボニル)プロピル]アセトアミド。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の(Ｓ)−２−アセチルアミノ−３−メチル酪酸によりアシル化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 532.3059(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.30(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.78(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.21(dd, J = 5.43, 1.01 Hz, 1 H), 7.17(s, 1 H), 6.51(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 4.91(dd, J = 8.91, 6.38 Hz, 1 H), 4.75 - 4.64(m, 1 H), 4.13 - 3.92(m, 4 H), 3.92 - 3.80(m, 2 H), 3.67 - 3.48(m, 6 H), 2.16 - 1.99(m, 8 H), 1.66 - 1.52(m, 2 H), 1.00(d, J = 6.69 Hz, 3 H), 0.95(d, J = 6.82 Hz, 3 H)。

Ｇ.(Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−イル)ブタン−１−オン。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の(Ｓ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸によりアシル化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 490.2910(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.68 Hz, 1 H), 8.20(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.22(dd, J = 5.43, 1.26 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 4.60(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 4.12 - 3.88(m, 4 H), 3.80(t, J = 4.55 Hz, 2 H), 3.68 - 3.47(m, 7 H), 2.10(dd, J = 12.51, 2.02 Hz, 2 H), 2.01 - 1.76(m, 4 H), 1.65 - 1.50(m, 2 H), 1.03(d, J = 6.82 Hz, 3 H), 0.94(d, J = 6.82 Hz, 3 H)。

Ｈ. Ｎ−[２−オキソ−２−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペラジン−１−イル)エチル]アセトアミド。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販のアセチルアミノ−酢酸によりアシル化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 490.2543(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.31(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.79(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 5.43, 1.52 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 6.66(br s, 1 H), 4.64(d, J = 6.44 Hz, 1 H), 4.17(d, J = 3.92 Hz, 2 H)4.11 - 3.98(m, 3 H), 3.98 - 3.89(m, 2 H), 3.73(dd, J = 6.32, 3.54 Hz, 2 H), 3.65 - 3.51(m, 5 H), 2.16 - 2.03(m, 6 H), 1.66 - 1.50(m, 2 H)。

Ｉ.(Ｒ)−２−アミノ−３−メチル−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−イル)ブタン−１−オン。

表題の化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販の(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチル酪酸によりアシル化することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 490.2918(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.32(s, 1 H), 8.67(d, J = 5.68 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.81(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.24(dd, J = 5.43, 1.39 Hz, 1 H), 7.18(s, 1 H), 4.75(br s, 1 H), 4.12 - 3.89(m, 5 H), 3.82(t, J = 4.55 Hz, 2 H), 3.70 - 3.48(m, 7 H), 2.12(dd, J = 12.38, 2.02 Hz, 2 H), 1.99 - 1.87(m, 1 H), 1.77(br s, 2 H), 1.66 - 1.53(m, 2 H), 1.05(d, J = 6.82 Hz, 3 H), 0.96(d, J = 6.82 Hz, 3 H)。

Ｊ. ２−アミノ−１−(４−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−イル)エタノン。

この化合物を、４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミンを市販のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸でアシル化した後、ＢＯＣ基を酸性条件下で脱保護することにより調製する。HRMS(ESI)m/z 448.2459(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.31(s, 1 H), 8.66(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.21(d, J = 5.43 Hz, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.80(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 5.37, 0.95 Hz, 1 H), 7.16(s, 1 H), 4.55(d, J = 7.96 Hz, 1 H), 4.11 - 3.98(m, 3 H), 3.98 - 3.91(m, 2 H), 3.74 - 3.66(m, 2 H), 3.64 - 3.53(m, 8 H), 2.11(dd, J = 12.51, 1.89 Hz, 2 H), 1.70(br s, 2 H), 1.63 - 1.51(m, 2 H)。

Ｋ. ４−{３−[２−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ)ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペラジン−１−カルボン酸エチルアミド。

MS(ESI)m/z 486.2(M+H), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.20(s, 1 H), 9.14(s, 1 H), 8.52(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.16 - 8.06(m, 2 H), 7.94(s, 1 H), 7.85 - 7.76(m, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.33 - 7.25(m, 1 H), 6.34 - 6.23(m, 2 H), 3.92 - 3.83(m, 2 H), 3.70(s, 3 H), 3.55 - 3.45(m, 2 H), 3.01 - 2.86(m, 2 H), 2.58 - 2.48(m, 2 H), 1.93 - 1.79(m, 1 H), 1.75 - 1.61(m, 2 H), 1.14 - 0.99(m, 2 H), 0.91(t, J = 7.1 Hz, 3 H)。

Ｌ. {４−[１−(４−ベンゼンスルホニルピペラジン−１−イル)−[２,６]ナフチリジン−３−イル]ピリジン−２−イル}(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

HRMS(ESI)m/z 531.2178(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.37(s, 1 H), 8.58(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.11(s, 1 H), 8.07(d, J = 5.56 Hz, 1 H), 7.88 - 7.80(m, 3 H), 7.80 - 7.73(m, 1 H), 7.73 - 7.66(m, 2 H), 7.30(s, 1 H), 7.14(d, J = 5.56 Hz, 1 H), 6.65(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 4.06 - 3.94(m, 1 H), 3.94 - 3.84(m, 2 H), 3.63 - 3.52(m, 4 H), 3.49 - 3.38(m, 2 H), 3.27 - 3.19(m, 4 H), 1.92(dd, J = 12.63, 2.27 Hz, 1 H), 1.41 - 1.53(m, 2 H)。

実施例１２
Ａ.(４−{１−[４−((Ｓ)−４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル)−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

上記で調製した１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(〜１.９３ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５ｍＬ)に入れたものに、ＤＩＥＡ(１.１５ｍＬ、８.６９ｍｍｏｌ)、Ｌ−バリノール(０.６００ｇ、５.８０ｍｍｏｌ)、ＰｙＢＯＰ(３.００ｇ、５.８０ｍｍｏｌ)、およびＨＯＢｔ(０.７８３ｇ、５.８０ｍｍｏｌ)を順に加える。この混合物を室温で１時間攪拌した後、真空濃縮させる。次に、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液中に溶解させる。有機層を、さらに１０％のＬｉＣｌ水溶液、次に塩水で洗浄する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し濾過・濃縮させると、１−{３−[２−(クロロピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル)アミドが得られるが、これをそれ以上精製せずに使用する。

粗製の１−{３−[２−(クロロピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}ピペリジン−４−カルボン酸((Ｓ)−１−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル)アミド(〜１.９３ｍｍｏｌ)を、ＣＨ_２Ｃｌ_２(２０ｍＬ)、Ｅｔ_３Ｎ(０.８１ｍＬ、５.７９ｍｍｏｌ)中に溶解させ、塩化メタンスルホニル(０.２２ｍＬ、２.８９ｍｍｏｌ)で処理する。２時間後、さらに塩化メタンスルホニル(１.５当量)を加える。さらに２時間後、Ｅｔ_３Ｎ(３当量)を加える。その後さらに２時間後、ＬＣＭＳで判定して反応が終了し、この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(４０ｍＬ)およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液(５０ｍＬ)で希釈する。水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２(２×５０ｍＬ)で抽出する。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過・濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ)により分離すると、３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−[４−((Ｓ)−４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジンが得られる。MS(ESI)m/z 436.0(M+H), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm ¹H NMR δ ppm 9.28(s, 1 H), 8.65(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.49(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.93(dd, J = 5.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.80(d, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.30 - 4.22(m, 1 H), 3.92 - 4.10(m, 4 H), 3.24 - 3.12(m, 2 H), 2.72 - 2.59(m, 1 H), 2.22 - 1.99(m, 4 H), 1.86 - 1.74(m, 1 H), 0.98(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90(d, J = 6.7 Hz, 3 H)。

表題の化合物を、上記の実施例８Ａで説明したとおり、３−(２−クロロピリジン−４−イル)−１−[４−((Ｓ)−４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジンから調製する。MS(ESI)m/z 501.1(M+H), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm ¹H NMR 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.08(d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.88(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.18(dd, J=5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.67(d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.22(dd, J=9.6, 8.3 Hz, 1 H), 3.81 - 4.05(m, 7 H), 3.38 - 3.49(m, 2 H), 3.11 - 3.22(m, 2 H), 2.57 - 2.69(m, 1 H), 1.86 - 2.11(m, 6 H), 1.60 - 1.72(m, 1 H), 1.39 - 1.53(m, 2 H), 0.90(d, J=6.8 Hz, 3 H), 0.84(d, J=6.8 Hz, 3 H)。

下記の化合物は、類似した方法で調製される。
Ｂ.(４−{１−[４−((Ｓ)−４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル)−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミン。

MS(ESI)m/z 497.2(M+H), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.38(s, 1 H), 9.32(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.25(s, 1 H), 8.22(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.11(s, 1 H), 7.89(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.42(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.30(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 4.26 - 4.18(m, 1 H), 4.05 - 3.97(m, 2 H), 3.97 - 3.91(m, 1 H), 3.90 - 3.82(m, 1 H), 3.77(s, 3 H), 3.27 - 3.16(m, 2 H), 2.69 - 2.60(m, 1 H), 2.10 - 1.99(m, 2 H), 2.00 - 1.89(m, 2 H), 1.71 - 1.61(m, 1 H), 0.89(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.83(d, J = 6.6 Hz, 3 H)。

Ｃ. (４−{１−[４−((Ｒ)−４−イソプロピル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル)−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミン。

MS(ESI)m/z 497.2(M+H), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.26(s, 1 H), 8.61(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.29(d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.06(s, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.78(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.41(m, 1 H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.02 - 6.87(m, 1 H), 6.28(d, J=2.3 Hz, 1 H), 4.31 - 4.21(m, 1 H), 4.12 - 4.03(m, 2 H), 4.03 - 3.90(m, 2 H), 3.88 - 3.82(m, 3 H), 3.23 - 3.11(m, 2 H), 2.72 - 2.58(m, 1 H), 2.21 - 2.02(m, 4 H), 1.88 - 1.73(m, 1 H), 0.98(d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.91(d, J = 6.8 Hz, 3 H)。

Ｄ.(４−{１−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)−ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル)−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)アミン。

MS(ESI)m/z 483.3(M+H), ¹H NMR(400MHz, CD₃CN)δ ppm 9.29(s, 1 H), 8.59(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.28(s, 1 H), 8.23(d, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.96(s, 1 H), 7.87(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.57(br s, 1 H), 7.46(dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1 H), 7.39(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.25(d, J = 2.3 Hz, 1 H), 4.09 - 3.99(m, 2 H), 3.91(s, 2 H), 3.81(s, 3 H), 3.28 - 3.16(m, 2 H), 2.64 - 2.52(m, 1 H), 2.11 - 2.04(m, 2 H), 2.03 - 1.97(m, 2 H), 1.22(s, 6 H)。

Ｅ.(４−{１−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロオキサゾール−２−イル)ピペリジン−１−イル]−[２,６]ナフチリジン−３−イル}−ピリジン−２−イル)−(テトラヒドロピラン−４−イル)アミン。

MS(ESI)m/z 487.3(M+H), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.36(s, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.08(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.87(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.32(s, 1 H), 7.18(dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.67(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.05 - 3.82(m, 7 H), 3.48 - 3.38(m, 2 H), 3.24 - 3.11(m, 2 H), 2.65 - 2.55(m, 1 H), 2.10 - 2.00(m, 2 H), 1.98 - 1.84(m, 4 H), 1.54 - 1.39(m, 2 H), 1.19(s, 6 H)。

実施例１３
Ａ. ３−[２−(テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−オール

表題の化合物は、実施例６ＡＲで概説した方法と類似した方法で、１Ｉおよび４−アミノテトラヒドロピランから調製できる。MS(ESI)m/z 323.2(M+1)。

Ｂ. [４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−アミン。

表題の化合物は、上記の中間体１３Ａから実施例３Ｃで概説した方法と類似した方法で調製できる。MS(ESI)m/z 341.1(M+1)。

Ｃ. １−{３−[２−(テトラヒドロピラン−４−イルアミノ)−ピリジン−４−イル]−[２,６]ナフチリジン−１−イル}−ピペリジン−４−カルボニトリル。

表題の化合物は、上記の中間体２および４−シアノピペリジンから実施例４Ｏで概説した方法と類似した方法で調製できる。HRMS(ESI)m/z 415.2238(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 9.38(s, 1 H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 8.10(s, 1 H), 8.08(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.33(s, 1 H), 7.18(dd, J = 5.6, 1.5 Hz, 1 H), 6.68(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.06 - 3.93(m, 1 H), 3.92 - 3.84(m, 2 H), 3.73 - 3.61(m, 2 H), 3.48 - 3.36(m, 4 H), 3.27 - 3.18(m, 1 H), 2.24 - 2.11(m, 2 H), 2.10 - 1.98(m, 2 H), 1.96 - 1.86(m, 2 H), 1.54 - 1.38(m, 2 H)。

実施例１４
シクロヘキシル−[４−(４−メチル−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

実施例１Ｍの化合物を実施例９Ａの調製と類似した方法で処理して、表題の化合物を得ることができる。HRMS(ESI)m/z 403.2609(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.49(d, J = 0.76 Hz, 1 H), 8.68(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.16(dd, J = 5.31, 0.51 Hz, 1 H), 7.86(dd, J = 5.81, 0.76 Hz, 1 H), 6.76(dd, J = 5.18, 1.39 Hz, 1 H), 6.59(s, 1 H), 4.56(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 3.67 - 3.55(m, 1 H), 3.45 - 3.39(m, 4 H), 3.19 - 3.11(m, 4 H), 2.67(s, 3 H), 2.15 - 2.05(m, 2 H), 1.83 - 1.71(m, 4 H), 1.70 - 1.61(m, 1 H), 1.49 - 1.34(m, 2 H), 1.33 - 1.22(m, 2 H)。

実施例１５
Ａ. ４−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

臭素(１６４μＬ、３.１９ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(５００μＬ)に溶かした溶液を、４−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.２３ｇ、２.９ｍｍｏｌ)を塩化メチレン(１１.６ｍＬ)に溶かし攪拌した溶液に、１０分間にわたり滴下して加える。ＴＬＣモニタリング(シリカゲル、溶出剤として８０％酢酸エチル／ヘキサン)により、１０分以内に反応が完了したと判定される。反応混合物を酢酸エチル(１５０ｍＬ)で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した後、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄する。酢酸エチル層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過・濃縮させると、１.４３ｇの生成物(収率９８％)が黄色の発泡体として得られる。MS(ESI)m/z 504.12/506.14/508.20(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.72(d, J = 0.51 Hz, 1 H), 8.80(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.52(dd, J = 5.18, 0.63 Hz, 1 H), 7.80(dd, J = 5.81, 0.76 Hz, 1 H), 7.75 - 7.72(m, 1 H), 7.64(dd, J = 5.18, 1.39 Hz, 1 H), 3.74 - 3.66(m, 4 H), 3.54 - 3.45(m, 4 H), 1.50(s, 9 H)。

Ｂ. ４−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−４−フェニル−[２,６]ナフチリジン−１−イル]ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

４−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９４.７ｍｇ、０.１８８ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(３４.３８ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ)、およびテトラキス・トリフェニルホスフィン・パラジウム(２１.７ｍｇ、０.０２ｍｍｏｌ)を、アルゴンバルーン下で５０ｍＬシュレンク管に固体として入れる。トルエン(１０ｍＬ)およびエタノール(３ｍＬ)を加え、溶解するまで混合物を攪拌する。炭酸ナトリウム(１３６.６ｍｇ、１.２９ｍｍｏｌ)を水(５ｍＬ)に溶かし、この溶液を反応混合物に加える。反応混合物を吸引で脱気し、アルゴンで３回にわたり雰囲気置換する。次に、反応混合物を１００℃の油浴中で加熱する。反応は逆相ＬＣ／ＭＳで追跡する。４０分後、ジクロロ[１,１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(１０ｍｇ、０.０１２ｍｍｏｌ)を加えて速度を増す。２時間後、反応物を熱から取り出して、冷まし、水(３０ｍＬ)で希釈し、酢酸エチル(２×３０ｍＬ)で抽出する。酢酸エチル層を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、１７２.６ｍｇの褐色の油に濃縮する。残渣を、５０％酢酸エチル／ヘプタンから８０％への勾配を使用して１０分間以上にわたり、１２ｇ RediSepシリカゲルカラム上で精製する。５８.９ｍｇの生成物が得られる(収率６３％)。MS(ESI)m/z 502.29/506.14/504.21(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.08(s, 1 H), 8.72(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 8.17(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.52 - 7.44(m, 3 H), 7.41(s, 1 H), 7.31 - 7.22(m, 2 H), 7.10(dd, J=5.18, 1.39 Hz, 1 H), 3.81 - 3.69(m, 4 H), 3.62 - 3.49(m, 4 H), 1.52(s, 9 H)。

Ｃ. シクロヘキシル−[４−(４−フェニル−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)ピリジン−２−イル]アミン。

この化合物を、実施例８Ａの調製で使用したものと類似した方法を使用して上記の実施例１５Ｂから調製する。HRMS(ESI)m/z 465.2770(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.03(s, 1 H), 8.64(d, J = 5.81 Hz, 1 H), 7.94(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 7.90 - 7.84(m, 1 H), 7.48 - 7.37(m, 3 H), 7.32 - 7.27(m, 2 H), 6.67(dd, J = 5.31, 1.52 Hz, 1 H), 6.33(s, 1 H), 4.38(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 3.59 - 3.50(m, 4 H), 3.24 - 3.15(m, 4 H), 3.15 - 3.03(m, 1 H), 1.88 - 1.58(m, 6 H), 1.38 - 1.02(m, 5 H)。

下記の化合物は、類似した方法で調製される。
Ｄ. シクロヘキシル−{４−[４−(４−フルオロフェニル)−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−アミン。

HRMS(ESI)m/z 483.2661(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.98(s, 1 H), 8.63(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.24(dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 2 H), 7.12(t, J = 8.6 Hz, 2 H), 6.59(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.28(s, 1 H), 4.44(br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.59 - 3.49(m, 4 H), 3.23 - 3.14(m, 4 H), 3.14 - 3.05(m, 1 H), 2.06(br s, 1 H), 1.91 - 1.77(m, 2 H), 1.77 - 1.55(m, 3 H), 1.39 - 1.00(m, 4 H)。

Ｅ. シクロヘキシル−[４−(１−ピペラジン−１−イル−４−ｐ−トリル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン。

HRMS(ESI)m/z 479.2933(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.04(d, J=1.0 Hz, 1 H), 8.62(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.94(dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.85(dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.25 - 7.20(m, 2 H), 7.19 - 7.11(m, 2 H), 6.69(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.31(s, 1 H), 4.39(br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.58 - 3.48(m, 4 H), 3.23 - 3.12(m, 4 H), 3.12 - 2.98(m, 1 H), 2.41(s, 3 H), 1.89 - 1.75(br m, 2 H), 1.75 - 1.56(m, 3 H), 1.38 - 1.15(m, 3 H), 1.15 - 1.00(m, 2 H)。

Ｆ. シクロヘキシル−{４−[４−(４−トリフルオロメチルフェニル)−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−アミン。

HRMS(ESI)m/z 532.6176(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.95(d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.66(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.95(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.87(dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.43(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.60(dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.20(s, 1 H), 4.43(br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.60 - 3.51(m, 4 H), 3.22 - 3.14(m, 4 H), 3.12 - 2.99(m, 1 H), 1.84 - 1.73(m, 2 H), 1.74 - 1.56(m, 3 H), 1.35 - 1.15(m, 3 H), 1.15 - 1.00(m, 2 H)。

Ｇ. シクロヘキシル−{４−[４−(３−フルオロフェニル)−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−アミン。

HRMS(ESI)m/z 483.2691(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.98(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.94(dd, J = 5.4, 0.6 Hz, 1 H), 7.86(dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.40(dt, J = 8.0, 6.1 Hz, 1 H), 7.14 - 7.08(m, 1 H), 7.08 - 7.00(m, 2 H), 6.62(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.33(s, 1 H), 4.43(br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.60 - 3.48(m, 4 H), 3.22 - 3.15(m, 4 H), 3.15 - 3.06(m, 1 H), 1.94 - 1.77(m, 2 H), 1.77 - 1.57(m, 3 H), 1.39 - 1.15(m, 3 H), 1.15 - 1.03(m, 2 H)。

Ｈ. シクロヘキシル−{４−[４−(３−クロロフェニル)−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−アミン。

HRMS(ESI)m/z 499.2382(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.98(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.95(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.85(dd, J = 5.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.37(m, 1 H), 7.37 - 7.31(m, 2 H), 7.14(dt, J = 7.2, 1.5, 1.4 Hz, 1 H), 6.63(dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1 H), 6.30(s, 1 H), 4.43(br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.58 - 3.50(m, 4 H), 3.21 - 3.14(m, 4 H), 3.15 - 3.05(m, 1 H), 1.91 - 1.78(m, 2 H), 1.76 - 1.57(m, 3 H), 1.39 - 1.15(m, 3 H), 1.15 - 1.03(m, 2 H)。

Ｉ. シクロヘキシル−{４−[４−(４−クロロフェニル)−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−アミン。

HRMS(ESI)m/z 499.2382(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 8.99(s, 1 H), 8.64(d, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.95(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.86(dd, J = 5.8, 0.5 Hz, 1 H), 7.44 - 7.39(m, 2 H), 7.25 - 7.20(m, 2 H), 6.64(dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.25(s, 1 H), 4.48(br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.57 - 3.51(m, 4 H), 3.21 - 3.14(m, 4 H), 3.13 - 3.01(m, 1 H), 1.86 - 1.77(m, 2 H), 1.77 - 1.56(m, 3 H), 1.37 - 1.16(m, 3 H), 1.16 - 1.03(m, 2 H)。

Ｊ. シクロヘキシル−{４−[４−(３−メトキシフェニル)−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル]−ピリジン−２−イル}−アミン。

HRMS(ESI)m/z 495.2878(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.04(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 8.63(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.94(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.85(dd, J = 5.7, 0.9 Hz, 1 H), 7.38 - 7.31(m, 1 H), 6.94(ddd, J = 8.3, 2.5, 0.8 Hz, 1 H), 6.88(dt, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H), 6.82(dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1 H), 6.69(dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.38(s, 1 H), 4.40(br d, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.76(s, 3 H), 3.56 - 3.50(m, 4 H), 3.22 - 3.15(m, 4 H), 3.16 - 3.04(m, 1 H), 1.89 - 1.58(m, 5 H), 1.37 - 1.15(m, 3 H), 1.15 - 1.03(m, 2 H)。

Ｋ. [３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−４−イル]−フェニルアミン。

HRMS(ESI)m/z 480.2882(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 9.35(d, J = 1.0 Hz, 1 H), 8.65(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.09(d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.84(dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.16(m, 2 H), 6.92 - 6.82(m, 2 H), 6.70 - 6.60(m, 3 H), 5.53(br s, 1 H), 4.53(br d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.54 - 3.46(m, 4 H), 3.23 - 3.05(m, 5 H), 1.96 - 1.75(m, 4 H), 1.70 - 1.50(m, 3 H), 1.27 - 1.04(m, 3 H)。

実施例１６
Ａ. １−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル。

臭素(３.４３ｍＬ、１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２)溶液を、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル(１.２５ｇ、３.２７ｍｍｏｌ)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(２０ｍＬ)の溶液に室温で加える。１０分後、溶液に５％のＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液および５％のＮａＨＣＯ_３水溶液(１５０ｍＬ)を１：１で混合した物を加えて停止させる。次に、得られる混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(１５０ｍＬ)で希釈する。層を分離し、水相をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２(２×１５０ｍＬ)で抽出する。次に、混合した有機層を乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濾過・濃縮させる。次に、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)により分離すると、１−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステルが得られる。ＭS(ESI)m/z 460.9, 462.8および464.8(M+1)。

Ｂ. １−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

１−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸メチルエステル(１.１３ｇ、２.４５ｍｍｏｌ)、ＴＨＦ(２５ｍＬ)、および水(５ｍＬ)の溶液に、ＬｉＯＨＨ_２０(０.５１４ｇ、１２.２ｍｍｏｌ)を加える。５時間後、さらに水(５ｍＬ)およびＬｉＯＨＨ_２０(２当量)を加える。さらに１時間後、ＨＣｌをＥｔ_２Ｏに入れたもの(１７.１ｍＬ、１Ｍ)を加える。次に、得られる混合物を真空乾燥させると、粗製の１−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸が得られる。
１−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸(２.４５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１５ｍＬ)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(１５ｍＬ)に入れた懸濁液に、イソブチルアミン(０.７３ｍＬ、７.３４ｍｍｏｌ)およびＰｙＢＯＰ(登録商標)(３.８２ｇ、７.３４ｍｍｏｌ)を加える。２時間後、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離すると、１−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミドが得られる。MS(ESI)m/z 501.9, 503.9, 506.0(M+1)。

Ｃ. １−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド。

１−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド(０.３９０ｇ、０.７７６ｍｍｏｌ)、４−フルオロフェニルボロン酸(０.１０８ｇ、０.７７６ｍｍｏｌ)、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２(０.０３２ｇ、０.０３８ｍｍｏｌ)、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液(０.７８ｍＬ、２Ｍ)、およびＤＭＥ(１０ｍＬ)の混合物を９０℃で３時間加熱する。次に、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン)で分離すると、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−４−(４−フルオロ−フェニル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミドが得られる. MS(ESI)m/z 518.1(M+1)。

Ｄ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノピリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド。

表題の化合物を、１−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−４−(４−フルオロフェニル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミドから実施例６ＡＲと類似した方法で調製する。MS(ESI)m/z 581.2(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 8.78(s, 1 H), 8.66(d, J=5.7 Hz, 1 H), 7.94(d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.88(m, 1 H), 7.75(d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43(m, 2 H), 7.25 - 7.34(m, 2 H), 6.48(s, 1 H), 6.21 - 6.30(m, 2 H), 3.90 - 4.03(m, 2 H), 3.33 - 3.48(m, 1 H), 2.97 - 3.10(m, 2 H), 2.91(t, J=6.3 Hz, 2 H), 2.37 - 2.47(m, 1 H), 1.75 - 2.05(m, 6 H), 1.62 - 1.74(m, 3 H), 1.54 - 1.62(m, 1 H), 1.20 - 1.35(m, 2 H), 1.04 - 1.20(m, 3 H), 0.85(d, 6 H)。

Ｌ. １−[３−(２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−４−メチル−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチル−アミド。

ＤＭＦ(６.５ｍＬ)中の上述の１−[４−ブロモ−３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソブチルアミド(３２０ｍｇ、０.６３６ｍｍｏｌ)に、Ｋ_２ＣＯ_３(２６４ｍｇ、１.９１ｍｍｏｌ)、トリメチルボロキシン(８０ｍｇ、０.６４ｍｍｏｌ)を加える。混合物を窒素で脱気した後、Ｐｄ(ＰＰｈ_３)_４(７４ｍｇ、０.０６３６ｍｍｏｌ)を加える。反応物を密封し、１２０℃で一晩加熱する。冷却後、反応物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配する。分離した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮させる。粗製残渣をジオキサン(７ｍＬ)に溶かした溶液に、シクロヘキシルアミン(０.４４ｍＬ、３.８２ｍｍｏｌ)およびＮａＯｔＢｕ(１２２ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)を加える。溶液を窒素で脱気した後、Ｐｄ((ｔＢｕ_３Ｐ)Ｐ)_２(６５ｍｇ、０.１２７ｍｍｏｌ)を加える。反応物を１３０℃で３時間加熱する。冷却後、反応物をセライト上で濾過し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて濾塊を洗浄する。濾液をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈する。分離した有機相を塩水(３ｘ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮させる。残渣を、ＲＰ_１８ｘ−架橋３０ｘ１００ｍｍカラムおよび４０〜９０％ＣＨ_３ＣＮ／水の溶媒勾配法を用いてＨＰＬＣで精製すると、表題の化合物が得られる。MS(ESI)m/z 501.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 0.92(d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.16 - 1.35(m, 4 H), 1.37 - 1.53(m, 3 H), 1.59 - 1.72(m, 1 H), 1.72 - 1.85(m, 4 H), 1.84 - 1.96(m, 3 H), 1.98 - 2.14(m, 4 H), 2.39 - 2.54(m, 1 H), 2.63(s, 3 H), 2.95 - 3.08(m, 5 H), 3.63 - 3.73(m, 1 H), 3.90 - 3.98(m, 2 H), 6.72(s, 2 H), 9.46(s, 1 H)。

実施例１７
Ａ. [５−ブロモ−４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

[４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン(上記の実施例３Ｃ)(２３０ｍｇ、０.６７８ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３.４ｍＬ)に溶かした溶液に、−１０℃で、ＮＢＳ(１２０ｍｇ、０.６７ｍｍｏｌ)をＤＭＦに溶かした溶液を滴下して加える。反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＣｌ飽和水溶液で希釈する。分離した有機相を塩水(３ｘ)で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで、１〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して精製すると、３００ｍｇの表題の臭化物が得られる。MS(ESI)m/z 417.1, 419.1(M+1)。

Ｂ. シクロヘキシル−[３,５−ジブロモ−４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−アミン。

[４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン(上記の実施例３Ｃ)(１００ｍｇ、０.２９５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(３.０ｍＬ)に溶かした溶液に、ＮＢＳ(１０８ｍｇ、０.６ｍｍｏｌ)を加える。１８時間後、反応物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配する。分離した有機層を塩水で洗浄し(３ｘ)、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、減圧下で濃縮させると、表題の二臭化物が得られる。MS(ESI)m/z 495.0, 497.0, 499.0(M+1)。

Ｃ. [５−クロロ−４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミンおよび[３−クロロ−４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

[４−(１−クロロ−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン(上記の実施例３Ｃ)(３３８ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)およびＮＣＳ(１３４ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(１０ｍＬ)に溶かした溶液を、８０℃で加熱する。冷却後、反応物を真空濃縮させ、残渣をＥｔＯＡｃおよび水で希釈する。分離した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮させると、５−クロロピリジンを主な位置異性体とする表題の化合物の４：１の混合物が得られる。MS(ESI)m/z 373.2および375.2(M+1)。

Ｄ. ４−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。

表題の化合物を、上記の実施例１７Ａおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、実施例４Ｏの調製で概説した方法と類似した方法で調製する。MS(ESI)m/z 567.3および569.2(M+1)。

Ｅ. １−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。

表題の化合物を、上記の実施例１７Ａおよびピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例４Ｓの調製で概説した方法と類似した方法で調製する。MS(ESI)m/z 538.4および540.4(M+1)。

Ｆ. １−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

表題の化合物を、実施例１７Ｅから、ＬｉＯＨＨ_２Ｏを使用してエチルエステルを加水分解し、結果として生じるカルボン酸をイソプロピルアミンにＨＡＴＵカップリングしてＮ−イソプロピルアミドを得ることで調製する。アミドをX-Bridge ＲＰ_１８３０ｘ１００ｍｍカラムのＲＰＨＰＬＣで、３０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏの勾配を使用して精製する。MS(ESI)m/z 551.2139(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.05(d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.12 - 1.40(m, 5 H), 1.54 - 1.65(m, 1 H), 1.67 - 1.77(m, 2 H), 1.78 - 1.99(m, 6 H), 2.29 - 2.40(m, 1 H), 2.91 - 3.04(m, 2 H), 3.64 - 3.76(m, 1 H), 3.80 - 3.91(m, 1 H), 3.93 - 4.02(m, 2 H), 6.70 - 6.80(m, 2 H), 7.68(d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.89(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.65(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.36(s, 1 H)。

Ｇ. [５−ブロモ−４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

表題の化合物を、実施例１７Ｄ(１２５ｍｇ、０.２２ｍｍｏｌ)から、室温で４ＮＨＣｌをジオキサンに入れたものを使用してＢＯＣ−保護基を除去して調製する。揮発物を減圧下で除去し、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配する。分離した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、減圧下で濃縮させる。残渣を５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏを使用してＲＰＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物が得られる。MS(ESI)m/z 469.1505(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.27 - 1.53(m, 5 H), 1.68 - 1.76(m, 1 H), 1.82 - 1.90(m, 2 H), 2.02 - 2.11(m, 2 H), 3.50 - 3.56(m, 4 H), 3.59 - 3.69(m, 1 H), 3.78 - 3.86(m, 4 H), 7.27(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 8.12(d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.16(s, 1 H), 8.75(d, J=5.9 Hz, 1 H), 9.43(s, 1 H)。

Ｈ. [５−クロロ−４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

表題の化合物を、実施例１７Ｃの塩化物およびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、実施例４Ｏの調製で概説した方法と類似した方法で調製したものを、実施例１７Ｇと同様にＢＯＣ−保護基を除去して調製する。MS(ESI)m/z 423.2061(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.25 - 1.58(m, 5 H), 1.65 - 1.77(m, 1 H), 1.82 - 1.92(m, 2 H), 2.03 - 2.13(m, 2 H), 3.48 - 3.60(m, 4 H), 3.66 - 3.75(m, 1 H), 3.92 - 4.02(m, 4 H), 7.65(s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 8.76(d, J=6.6 Hz, 1 H), 8.86(d, J=6.6 Hz, 1 H), 9.97(s, 1 H)。

Ｉ. １−[３−(５−クロロ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

表題の化合物を、上記の実施例１７Ｃと同様の塩化物の混合物とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１７Ｆの調製で概説した方法と類似した方法で調製する。ＬｉＯＨＨ_２Ｏを使用したメチルエステルの加水分解およびイソプロピルアミンへのカップリングにより、Ｎ−イソプロピルアミドが得られる。アミドをＲＰＨＰＬＣによりX-Bridge Ｃ_１８３０ｘ５０ｍｍカラムおよび２５〜８５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏを使用して分離する。MS(ESI)m/z 507.264および509.264(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.15(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.19 - 1.35(m, 3 H), 1.36 - 1.50(m, 2 H), 1.61 - 1.72(m, 1 H), 1.73 - 1.84(m, 2 H), 1.85 - 1.94(m, 2 H), 1.98 - 2.14(m, 4 H), 2.37 - 2.52(m, 1 H), 3.01 - 3.14(m, 2 H), 3.61 - 3.72(m, 1 H), 3.94 - 4.03(m, 1 H), 4.04 - 4.16(m, 2 H), 6.88(s, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.96 - 8.00(m, 2 H), 8.61(d, J=6.1 Hz, 1 H), 9.26(s, 1 H)。

Ｊ. １−[３−(３−クロロ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

表題の化合物を、上記の実施例１７Ｃと同様の塩化物の混合物とピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルから、実施例１７Ｆの調製で概説した方法と類似した方法で調製する。ＬｉＯＨＨ_２Ｏを使用したメチルエステルの加水分解およびイソプロピルアミンへのカップリングにより、Ｎ−イソプロピルアミドが得られる。表題の化合物を、ＲＰＨＰＬＣにより、微量の構成要素として単離する。MS(ESI)m/z 507.26および509.26(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.15(d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.24 - 1.54(m, 5 H), 1.64 - 1.74(m, 1 H), 1.76 - 1.93(m, 4 H), 1.98 - 2.14(m, 4 H), 2.37 - 2.50(m, 1 H), 2.98 - 3.14(m, 2 H), 3.87 - 4.03(m, 2 H), 4.02 - 4.12(m, 2 H), 6.85(d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.92 - 8.04(m, 2 H), 8.60(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.27(s, 1 H)。

Ｋ. [３,５−ジブロモ−４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

表題の化合物を、上記の実施例１７Ｂおよびピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルから、実施例１７Ｇの調製で概説した方法と類似した方法で調製する。MS(ESI)m/z 545.0649, 547.0550, および549.0590(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 1.11 - 1.37(m, 4 H), 1.37 - 1.53(m, 2 H), 1.58 - 1.82(m, 2 H), 1.97 - 2.14(m, 2 H), 3.00 - 3.20(m, 4 H), 3.45 - 3.60(m, 4 H), 3.88 - 4.04(m, 1 H), 5.06 - 5.24(m, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.83(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.23(s, 1 H), 8.65(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.23(s, 1 H)。

Ｌ. [５−メチル−４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

上記の実施例１７Ｄの４−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを実施例１６Ｌと類似した方法でトリメチルボロキシンと反応させる。実施例１７Ｇで概説した手順を使用してＢＯＣ基を除去すると、表題の化合物が得られる。MS(ESI)m/z 403.2629(M+1), ¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ ppm 1.09 - 1.42(m, 5 H), 1.53 - 1.65(m, 1 H), 1.66 - 1.77(m, 2 H), 1.89 - 1.97(m, 2 H), 2.18(s, 3 H), 2.91 - 3.03(m, 4 H), 3.33 - 3.40(m, 4 H), 3.61 - 3.78(m, 1 H), 6.20(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.66(s, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.79 - 7.96(m, 2 H), 8.63(d, J=5.8 Hz, 2 H), 9.30(s, 1 H)。

Ｍ. [５−フェニル−４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

上記の実施例１７Ｄの４−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００ｍｇ、０.３５２ｍｍｏｌ)、Ｎａ_２ＣＯ_３(２５４ｍｇ、２.４０ｍｍｏｌ)、フェニルボロン酸(６４ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ)をトルエン(１４ｍＬ)、ＥｔＯＨ(４.５ｍＬ)、および水(７.３ｍＬ)に入れた混合物を、窒素で脱気する。前触媒ＰｄＣｌ_２(ｄｐｐｆ)_２(２６ｍｇ、０.０３５ｍｍｏｌ)を加え、反応物を１００℃で３時間加熱する。冷却後、反応物をセライトを通過させて濾過し、ろ液をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈する。分離した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮させる。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーで２.５〜５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２を使用して精製すると、１７０ｍｇのＢＯＣ保護された表題の化合物が得られる。４ＮＨＣｌをジオキサン(１０ｍＬ)およびＣＨ_２Ｃｌ_２(２.０ｍＬ)に入れたものの中で、ＢＯＣ基の除去をする。反応の完了後、揮発物を真空除去し、残渣をＨＰＬＣにより精製すると、表題の化合物が得られる。ＭS(ESI)m/z 465.2776(M+1), ¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ ppm 1.18 - 1.37(m, 3 H), 1.35 - 1.51(m, 2 H), 1.57 - 1.71(m, 1 H), 1.71 - 1.90(m, 3 H), 2.06 - 2.20(m, 2 H), 2.86 - 3.01(m, 4 H), 3.06 - 3.19(m, 4 H), 3.59 - 3.75(m, 1 H), 4.61(d, J=8.1 Hz, 1 H), 6.77(s, 1 H), 7.05 - 7.13(m, 2 H), 7.15 - 7.21(m, 3 H), 7.27(d, J=0.6 Hz, 1 H), 7.72(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.55(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.05(s, 1 H)。

Ｎ. [５−アミノ−４−(１−ピペラジン−１−イル−[２,６]ナフチリジン−３−イル)−ピリジン−２−イル]−シクロヘキシル−アミン。

表題の化合物を、実施例１７Ｄの臭化物から、実施例１７Ｒで概説した手順と同様の手順で調製した後、ＢＯＣ基を脱保護すると、表題のピペリジンが得られる。MS(ESI)m/z 404.2560(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.08 - 1.38(m, 5 H), 1.52 - 1.62(m, 1 H), 1.64 - 1.74(m, 2 H), 1.86 - 1.96(m, 2 H), 2.96 - 3.06(m, 4 H), 3.24 - 3.47(m, 4 H), 3.48 - 3.61(m, 1 H), 5.36 - 5.49(m, 1 H), 6.70(s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.90(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.62(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.36(s, 1 H)。

Ｏ. １−[３−(５−メチル−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

１−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(実施例１７Ｅ)を、実施例１６Ｌで概説した手順に従いトリメチルボロキシンと反応させると、１−[３−(５−メチル−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られるが、これをカラムクロマトグラフィーで３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用して精製する。アミド(実施例１７Ｆ)の調製と類似した方法でのエチルエステルの変換により、表題の化合物が得られるが、これをX-Bridge ３０ｘ１００ｍｍカラムで２０〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏを使用したＲＰ−ＨＰＬＣにより精製する。MS(ESI)m/z 487.3(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.15(d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.18 - 1.35(m, 3 H), 1.35 - 1.52(m, 2 H), 1.60 - 1.72(m, 1 H), 1.72 - 1.83(m, 2 H), 1.85 - 1.95(m, 2 H), 1.97 - 2.14(m, 4 H), 2.24(s, 3 H), 2.37 - 2.50(m, 1 H), 3.00 - 3.11(m, 2 H), 3.58 - 3.69(m, 1 H), 3.92 - 4.08(m, 3 H), 6.72(s, 1 H), 7.60(s, 1 H), 7.82(s, 1 H), 7.97(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.58(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.25(s, 1 H)。

Ｐ. １−[３−(５−シクロプロピル−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

１−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(実施例１７Ｅ)(２００ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ)、シクロプロピルボロン酸(９６ｍｇ、１.１１ｍｍｏｌ)、Ｋ_３ＰＯ_４(３１５ｍｇ、１.４９ｍｍｏｌ)、およびトリシクロヘキシルホスフィン(２５ｍｇ、０.０８９ｍｍｏｌ)をトルエン(５ｍＬ)に入れたものを、窒素で脱気した後、Ｐｄ(ＯＡｃ)_２(１０ｍｇ、０.０４４５ｍｍｏｌ)を加える。反応物を１００℃で６時間加熱する。冷却後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配する。分離した有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、真空濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製すると、１−[３−(５−シクロプロピル−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られる。
上記のエチルエステルを、ＨＡＴＵを使用して上記のアミドと類似した方法で鹸化しイソプロピルアミンと結合させる。アミドをＲＰ−ＨＰＬＣによりX-Bridge ３０ｘ１００ｍｍカラムおよび２５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／水を使用して精製すると、表題のアミドが得られる。MS(ESI)m/z 513.33(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 0.37 - 0.48(m, 2 H), 0.64 - 0.77(m, 2 H), 1.14(d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.18 - 1.32(m, 3 H), 1.36 - 1.50(m, 2 H), 1.56 - 1.72(m, 1 H), 1.73 - 1.83(m, 2 H), 1.84 - 1.93(m, 2 H), 1.96 - 2.13(m, 5 H), 2.34 - 2.50(m, 1 H), 2.97 - 3.15(m, 2 H), 3.56 - 3.69(m, 1 H), 3.90 - 4.10(m, 3 H), 6.72(s, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.97(d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.56(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.24(s, 1 H)。

Ｑ. １−[３−(５−シアノ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

１−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル(実施例１７Ｅ)(２００ｍｇ、０.３７１ｍｍｏｌ)、Ｚｎ(ＣＮ)_２(２６ｍｇ、０.２２２ｍｍｏｌ)、およびｄｐｐｆ(２５ｍｇ、０.０４４５ｍｍｏｌ)をＤＭＦ(４.０ｍＬ)および水(０.１ｍＬ)に入れたものを、窒素で１０分間脱気する。Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(１７ｍｇ、０.０１８５ｍｍｏｌ)を加え、密封した反応物を１２０℃まで２０時間加熱する。冷却後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２および水で希釈する。分離した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、真空濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(３０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)により精製すると、１−[３−(５−シアノ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルが得られる。エチルエステルを、ＨＡＴＵを使用して上記の実施例１７Ｆと類似した方法で鹸化しイソプロピルアミンと結合させる。表題の化合物を、ＲＰ−ＨＰＬＣ(X-Bridge ３０ｘ１００ｍｍカラムおよび２５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ)を使用して精製すると、微白色の粉末が得られる。MS(ESI)m/z 498.2986(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.14(d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.23 - 1.37(m, 3 H), 1.37 - 1.52(m, 2 H), 1.64 - 1.73(m, 1 H), 1.75 - 1.85(m, 2 H), 1.85 - 1.94(m, 2 H), 1.98 - 2.13(m, 4 H), 2.37 - 2.52(m, 1 H), 3.08 - 3.19(m, 2 H), 3.79 - 3.92(m, 1 H), 3.92 - 4.05(m, 1 H), 4.13 - 4.24(m, 2 H), 6.96(s, 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.96(d, J=5.8 Hz, 1 H), 8.39(s, 1 H), 8.61(d, J=6.1 Hz, 1 H), 9.29(s, 1 H)。

Ｒ. １−[３−(５−アミノ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド。

１−[３−(５−ブロモ−２−シクロヘキシルアミノ−ピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−ピペリジン−４−カルボン酸イソプロピルアミド(実施例１７Ｆ)(２７０ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)、ベンゾフェノンイミン(３３７ｍｇ、１.８５ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(２２９ｍｇ、０.３６７ｍｍｏｌ)、およびＮａＯｔＢｕ(１４６ｍｇ、１.５２ｍｍｏｌ)をトルエン(５.０ｍＬ)中で懸濁させる。混合物を窒素で脱気した後、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(１１２ｍｇ、０.１２３ｍｍｏｌ)を加える。反応物を１００℃で１６時間加熱する。冷却後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で分配する。分離した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(２０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製するとイミンが得られる。イミン(１１０ｍｇ、０.１６８ｍｍｏｌ)の加水分解を、４ＮＨＣｌをジオキサン(５.０ｍＬ)、ＴＨＦ(５.０ｍＬ)、および水(０.１ｍＬ)に入れたものの中で、室温で一晩行う。反応物を減圧下で濃縮させる。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２およびＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で希釈する。分離した有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮させる。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣにより、Ｃ_１８ X-Bridge ３０ｘ１００ｍｍカラム上で２５〜１００％ＣＨ_３ＣＮ／水を使用して精製すると、表題の化合物が得られる。MS(ESI)m/z 488.3147(M+1), ¹H NMR(400MHz, MeOD)δ ppm 1.16(d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.18 - 1.35(m, 3 H), 1.36 - 1.51(m, 2 H), 1.59 - 1.71(m, 1 H), 1.72 - 1.84(m, 2 H), 1.87 - 1.97(m, 2 H), 1.98 - 2.15(m, 4 H), 2.40 - 2.53(m, 1 H), 3.01 - 3.14(m, 2 H), 3.50 - 3.63(m, 1 H), 3.92 - 4.09(m, 3 H), 6.85(s, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.85(s, 1 H), 7.95(d, J=6.1 Hz, 1 H), 8.56(d, J=5.8 Hz, 1 H), 9.28(s, 1 H)。

実施例１８
Ａ. ３−[２−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−オキソエチル]イソニコチノニトリルおよび３−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−オキソエチル]イソニコチノニトリル。

還流冷却器が備わった三口丸底フラスコ内で、鉱油中６０％のＮａＨ(１.３５ｇ、３３.９ｍｍｏｌ)をＤＭＥ(７０ｍＬ)に加える。懸濁液を９５℃に加熱し、３−メチルイソニコチノニトリル(１.００ｇ、８.４７ｍｍｏｌ)および２−クロロイソニコチン酸メチルエステル(２.１８ｇ、１２.７１ｍｍｏｌ)をＤＭＥ(１５ｍＬ)に溶かした溶液を加える。得られる反応混合物を９５℃で一晩攪拌する。室温まで冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃと水で分配する。水相をＥｔＯＡｃで抽出した後、混合有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、３−[２−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−オキソエチル]イソニコチノニトリルおよび３−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−オキソエチル]イソニコチノニトリルの１：２の混合物が茶色の固体(２.２５ｇ、８.４７ｍｍｏｌ、１００％)として得られる。３−[２−(２−クロロピリジン−４−イル)−２−オキソエチル]イソニコチノニトリル。ＭＳ(ＥＳ^＋)：２５８(Ｍ(Ｃ_１３Ｈ_８ＣｌＮ_３Ｏ)＋Ｈ)^＋、３−[２−(２−メトキシ−ピリジン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−イソニコチノニトリル。MS(ES⁺):254(M(C₁₄H₁₁N₃O₂)+H)⁺。

Ｂ. Ｎ^＊１^＊−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン。

３−[２−(２−クロロ−ピリジン−４−イル)−２−オキソ−エチル]−イソニコチノニトリルおよび３−[２−(２−メトキシピリジン−４−イル)−２−オキソエチル]イソニコチノニトリル(１.５ｇ、５.８２ｍｍｏｌ)の１：２混合物を、ＥｔＯＡｃ／酢酸７：３(５８ｍＬ)の混合物に溶かした溶液に、２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(３.０８ｇ、３４.９ｍｍｏｌ)を加える。シリカゲル６０(６.９８ｇ)を加え、反応混合物を室温で２時間攪拌する。反応混合物を濾過し、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄する。濾液を回転式蒸発で濃縮させ、残渣をＥｔＯＡｃと１ＭＮａＯＨ水溶液で分配する。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させる。分取逆相ＨＰＬＣでの精製により、表題の化合物が黄色の粉末として得られる(２５６ｍｇ、０.７８０ｍｍｏｌ、１３％、ＴＦＡ塩)。¹H NMR(400MHz, DMSO-d₆):δ ppm 9.27(s, 1 H), 8.72(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.54(d, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.27(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.22(s, 1 H), 8.21(d, J = 5.9 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 8.01(t, J = 6.1 Hz, 1 H), 7.97(bs, 2 H), 3.91(d, J = 6.1 Hz, 2 H), 1.37(s, 6H). MS(ES⁺):328(M(C₁₇H₁₈ClN₅)+H)⁺。

Ｃ. Ｎ^＊１^＊−[３−(２−イソプロピルアミノピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン。

Ｎ^＊１^＊−[３−(２−クロロピリジン−４−イル)−[２,６]ナフチリジン−１−イル]−２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(８０.０ｍｇ、０.２４４ｍｍｏｌ)をトルエン(１０ｍＬ)に入れた懸濁液を、アルゴンで１０分間パージする。続いて、イソプロピルアミン(３６.１ｍｇ、０.６１０ｍｍｏｌ)、Ｐｄ_２(ｄｂａ)_３(２２.３ｍｇ、０.０２４４ｍｍｏｌ)、ＢＩＮＡＰ(１５.２ｍｇ、０.０２４４ｍｍｏｌ)およびＮａＯｔＢｕ(１１７ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ)を加え、得られる反応混合物を、アルゴン雰囲気下９０℃で１８時間加熱する。反応混合物をハイフロで濾過し、濾液を真空濃縮させる。残渣を分取逆相ＨＰＬＣで精製すると、表題の化合物が黄色の粉末として得られる(２４.０ｍｇ、０.０３４７ｍｍｏｌ、１４％、ＴＦＡ塩)、^１H NMR(400MHz, DMSO-d₆,):δ ppm 9.31(s, 1 H), 8.76(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.25(d, J = 5.7 Hz, 1 H), 8.08 - 7.97(m, 3 H), 7.92(s, 1 H), 7.78(s, 1 H), 7.56(d, J = 6.9 Hz, 1 H), 4.07-3.98(m, 1 H), 3.89(d, J = 5.9 Hz, 2 H), 1.35(s, 6 H), 1.29(d, J = 6.4 Hz, 6 H). MS(ES⁺):351(M(C₂₀H₂₆N₆)+H)⁺。

Claims

式(Ｉ)

〔式中、
Ｒ_１およびＲ_２は独立して水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルであり、その各々は１〜２つのＲ_８により所望により置換されていてよく、ここでＲ_８は水素、ハロゲン、アルキル、Ｒ_９−Ｏ−−、(Ｒ_１０)(Ｒ_１１)Ｎ−−、(Ｒ_１２)(Ｒ_１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、アリール、またはヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは１つまたは２つのアルキル基により所望により置換されていてよく、
Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により４−７員環を形成してよく、
Ｒ_３は(Ｒ_１４)(Ｒ_１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６およびＲ_７は独立して水素、ハロゲン、アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、アリール−アルキル、アリール、またはアルコキシであり、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３は独立して水素、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル−−、Ｒ_１６−ＳＯ_２−−、Ｒ_１７−Ｃ(Ｏ)−−、ヘテロシクリルまたはアルキルであり、上記ヘテロシクリルは１つまたは２つのシクロアルキル−アルキル−−基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記アルキルはヒドロキシ、アルコキシ、アルキルアミン、ジアルキルアミン、またはヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１０およびＲ_１１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ_１２およびＲ_１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ_１４およびＲ_１５は独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリール−アルキル−−、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり、上記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールはアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、シアノ、またはＲ_１８−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１６はアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ_１７はヘテロシクリル、またはアルキルはＨ_２Ｎ−−、アリール−アルキル−−、またはアルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−から選ばれる１つまたは２つの基により所望により置換されていてよいアルキルであり、
Ｒ_１８はヘテロシクリル−アルキル−である。〕
の化合物、その薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
Ｒ_１およびＲ_２が独立して水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(４−７員)−ヘテロシクリルであり、その各々が１〜２つのＲ_８により所望により置換されていてよく、ここでＲ_８が水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、Ｒ_９−Ｏ−−、(Ｒ_１０)(Ｒ_１１)Ｎ−−、(Ｒ_１２)(Ｒ_１３)Ｎ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール、(５−７員)−ヘテロアリール、または(４−７員)−ヘテロシクリルであり、
Ｒ_３が(Ｒ_１４)(Ｒ_１５)Ｎ−−、またはハロゲンであり、
Ｒ_４およびＲ_５が独立して水素、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、または(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシであり、
Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２およびＲ_１３が独立して水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、Ｒ_１６−ＳＯ_２−−、Ｒ_１７−Ｃ(Ｏ)−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルであり、上記(４−７員)−ヘテロシクリルが１つまたは２つの(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル基によりさらに所望により置換されていてよく、そして上記(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルがヒドロキシ、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシ、(Ｃ_１−Ｃ_７)ジアルキルアミン、または(５−７員)−ヘテロアリールから選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１２およびＲ_１３が、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により５−７員環を形成してよく、
Ｒ_１４およびＲ_１５が独立して水素、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−−、(４−７員)−ヘテロシクリルまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、上記(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_３−Ｃ_７)シクロアルキル、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリールおよび(５−７員)−ヘテロアリールが、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_７)アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、(Ｃ_１−Ｃ_７)ハロアルキル、またはＲ_１４−ＮＨ−Ｃ(Ｏ)−−から選ばれる１つまたは２つの基によりさらに所望により置換されていてよく、
Ｒ_１６が(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリールまたは(５−７員)−ヘテロアリールであり、
Ｒ_１７がＨ_２Ｎ−−、(Ｃ_６−Ｃ_１０)アリール−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−−、または(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−−から選ばれる１つまたは２つの群により所望により置換されていてよい(４−７員)−ヘテロシクリル、または(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキルであり、
Ｒ_１８が(４−７員)−ヘテロシクリル−(Ｃ_１−Ｃ_７)アルキル−−である、
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその光学異性体、または光学異性体の混合物。
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物の対象への投与を含む、対象のＰＫＤ活性を阻害する方法。
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物の対象への投与を含む、ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患を治療する方法。
対象の障害または疾患がＰＫＤの異常活性を特徴とする、請求項４に記載の方法。
対象の障害または疾患がＰＫＤの異常な発現を特徴とする、請求項４に記載の方法。
障害または疾患が、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害から選ばれる、請求項４に記載の方法。
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
治療効果のある量の請求項１に記載の化合物および(ｉ)ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(ii)アンジオテンシンII受容体拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(iii)アンジオテンシン変換酵素(ＡＣＥ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(iv)カルシウム経路遮断薬(ＣＣＢ)またはその薬学的に許容される塩、(ｖ)二重アンジオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ(ＡＣＥ／ＮＥＰ)阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(vi)エンドセリン拮抗薬またはその薬学的に許容される塩、(vii)レニン阻害剤またはその薬学的に許容される塩、(viii)利尿薬またはその薬学的に許容される塩、(ix)ＡｐｏＡ−Ｉ模倣体、(ｘ)抗糖尿病薬、(xi)肥満減少剤、(ｘｉｉ)アルドステロン受容体遮断薬、(xiii)エンドセリン受容体遮断薬、(xiv)ＣＥＴＰ阻害剤から選ばれる１つまたは複数の薬学活性のある薬剤を含む、医薬組成物。
薬物として使用する、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
ＰＫＤの異常活性を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
ＰＫＤの異常な発現を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための医薬組成物の調製のための、請求項１に記載の式Ｉの化合物の使用。
ＰＫＤにより介在される対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
ＰＫＤの異常活性を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
ＰＫＤの異常な発現を特徴とする対象の障害または疾患の治療のための薬物の調製のための、請求項８または９に記載の医薬組成物の使用。
障害または疾患が、心不全、結腸直腸がん、細胞成長の調節、自己免疫障害、または過剰増殖性皮膚障害から選ばれる、請求項１１に記載の使用。