JP7240319B2 - アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物 - Google Patents

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Description

この出願は、２０１７年１月２３日に出願された米国仮出願第６２／４４９，５３０号の利益を主張し、その内容は、その全体で参照によって本明細書に組み入れられる。
本開示は、疾患または障害の処置において有用なタンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の阻害剤に関する。詳細には、この開示は、ＳＨＰ２を阻害する化合物および組成物、ＳＨＰ２に関連する疾患を処置する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関係する。
ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）は、増殖、分化、細胞周期維持および遊走を含めた複数の細胞機能に寄与するＰＴＰＮｌ１遺伝子によってコード化される非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、Ｒａｓ－マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴまたはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴの経路を介するシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２およびＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）およびＣ末端尾部を有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内の局在化および機能調節を制御する。該分子は、Ｎ－ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方からの残基を伴う結合性ネットワークによって安定化される不活性な自己阻害コンフォメーションに存在する。例えば、サイトカインまたは成長因子による刺激は、触媒部位の曝露に至り、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＰＴＰＮｌ１遺伝子および引き続いてＳＨＰ２における突然変異は、いくつかのヒト疾患、例えばヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんにおいて同定されている。ＳＨＰ２は、そのため、様々な疾患の処置のための新規な治療の開発にとって高度に魅力的な標的を表す。本開示の化合物は、ＳＨＰ２の活性を阻害する小分子の必要性を満たす。
本開示は、ＳＨＰ２の活性を阻害できる化合物に関する。本開示は、本明細書において開示されている化合物の製造のためのプロセス、こうした化合物を含む医薬調製物、ならびにＳＨＰ２の異所性活性に関連する疾患または障害の管理においてこうした化合物および組成物を使用する方法をさらに提供する。
本開示の一態様は、式Ｉ’：
Figure 0007240319000001
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000002
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＲｂ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで、２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＨＲｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、－ＮＨＣＯＯＲｂ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の別の態様は、式Ｉ：
Figure 0007240319000003
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＲｂ、－ＮＲ５Ｒ６，－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＨＲｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、－ＮＨＣＯＯＲｂ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の別の態様は、式ＩＩ：
Figure 0007240319000004
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５、または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＲｂ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルまたはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで、２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＨＲｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、－ＮＨＣＯＯＲｂ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：
Figure 0007240319000005
 （式中：
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＲｂ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＨＲｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、－ＮＨＣＯＯＲｂ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の一態様は、式ＩＶ：
Figure 0007240319000006
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000007
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
Figure 0007240319000008
 ではないことを条件とし；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ５、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ３およびＲａの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の一態様は、式ＩＶ－Ｑ：
Figure 0007240319000009
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000010
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
Figure 0007240319000011
 ではないことを条件とし；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されており；
Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ３およびＲａの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物である式ＩＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法に関する。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２を阻害する方法に関する。該方法は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈液または界面活性剤をさらに含むことができる。該医薬組成物は、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置することに有効であり得る。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法に関する。
本開示の別の態様は、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＳＨＰ２を阻害する方法に関する。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）に関する。本開示の一態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の使用に関する。本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。
本開示の別の態様は、医薬としての使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）に関する。本開示の別の態様は、医薬としての使用のための、本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態において、該医薬は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するために使用される。
本開示は、ＳＨＰ２を阻害することにおいて有用である化合物および医薬組成物も提供する。
第１の態様において、式Ｉ’：
Figure 0007240319000012
 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体が記載され、式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹ２は、上記の通りに記載される。
別の態様において、式Ｉ：
Figure 0007240319000013
 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ１、Ｙ２およびｎは、上記の通りに記載される。
別の態様において、式ＩＩ：
Figure 0007240319000014
 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ２およびｎは、上記の通りに記載される。
別の態様において、式ＩＩＩ：
Figure 0007240319000015
 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体が記載され、式中、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ２およびｎは、上記の通りに記載される。
第１の態様において、式ＩＶ：
Figure 0007240319000016
 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体が記載され、式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹ２は、上記の通りに記載される。
本開示の詳細は、下記の添付記載において説明されている。本明細書に記載されているものと同様または同等の方法および材料は、本開示の実践または試験において使用することができるが、例示的な方法および材料がここに記載されている。開示の他の特徴、目的および利点は、記載および請求項から明らかである。本明細書および添付の請求項において、単数形は、別段に文脈が明らかに指示していない限り、複数形も含む。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および科学的用語は、この開示が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。この明細書において引用されている全ての特許および公報は、それらの全体で参照により本明細書に組み入れられる。
一般情報
「ａ」および「ａｎ」という品詞は、この開示において使用され、該品詞の文法上の目的語の１つまたは１つ超（即ち、少なくとも１つ）を指すことができる。例として、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ」は、１つの要素または１つ超の要素を意味することができる。
「および／または」という用語は、この開示において、おそらく、別段に表示されていない限り「および」または「または」のいずれかを意味するために使用される。
本明細書で使用される場合、「任意選択の」または「場合により」は、引き続いて記載されている事象または状況は発生し得るまたは発生し得ないこと、ならびに該記載は、事象または状況が発生する場合およびそれが発生しない場合を含むことを意味することができる。例えば、「場合により置換されているアリール」は、本明細書において定義されている通りの「アリール」および「置換アリール」の両方を包含することができる。１つまたはそれ以上の置換基を含有する任意の基に関して、こうした基は、立体的に非実際的、合成的に実行不可能および／または本質的に不安定である任意の置換または置換パターンを導入すると意図されないことは、当業者によって理解されよう。
「場合により置換されている」という用語は、おそらく、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（が、必要とはされていない）ことを意味すると理解される。例えば、場合により置換されているアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（即ち、純粋な炭化水素）であり得る。代替として、同じ場合により置換されているアルキル基は、水素と異なる置換基を有することができる。例えば、それは、該鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載されている任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「場合により置換されている」という用語は、所与の化学的部分が他の官能基を含有する潜在性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有しているわけでないことを意味することができる。
「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式基または二環式基を含めて、１個から２個の芳香族環を有する環式の芳香族炭化水素基を指すことができる。２個の芳香族環を含有する場合（二環式、など）、アリール基の芳香族環は、単一の点で接合（例えば、ビフェニル）または縮合する（例えば、ナフチル）ことができる。アリール基は、任意の付着点で、１つまたはそれ以上の置換基、例えば、１個から５個の置換基によって場合により置換することができる。例証的な置換基としては、以下に限定されないが、－Ｈ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＯＣ２－Ｃ６アルケニル、－ＯＣ２－Ｃ６アルキニル、－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、－Ｃ２－Ｃ６アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ１－Ｃ６アルキルおよび－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１～Ｃ６アルキル）２が挙げられる。該置換基は、それら自体、場合により置換することができる。
別段に具体的に定義されていなければ、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１つまたはそれ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５個から２４個の環原子の一価または多価の単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味することができる。本明細書において定義されている通りのヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される二環式複素芳香族基も意味することができる。該用語は、少なくとも１つのこうした芳香族環を有する多縮合環系を含むこともでき、多縮合環系は、下でさらに記載されている。該用語は、ヘテロアリール基が、上記で定義されている通り、ヘテロアリール（例えば、１，８－ナフチリジニルなどのナフチリジニルを形成する）、複素環、（例えば、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，８－ナフチリジニルなどの１，２，３，４－テトラヒドロナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば、５，６，７，８－テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えば、インダゾリルを形成する）から選択される１個またはそれ以上の環と縮合されることで多縮合環系を形成することができる多縮合環系（例えば、２個、３個または４個の環を含む環系）を含むこともできる。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。多縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で接続することができると理解されるべきである。多縮合環系の付着点（ヘテロアリールについて上記で定義されている通り）は、多縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環部分を含めた多縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた多縮合環系の任意の適当な原子にあってよいことも理解されるべきである。ヘテロ芳香族ラジカルは、本明細書に記載されている１つまたはそれ以上の置換基で独立して場合により置換され得る。例としては、以下に限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル、インダゾリル、１－メチル－１Ｈ－インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、イソインドリン－１－オン、インドリン－２－オン、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、２－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、１－メチル－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、キノキサリニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、および前述のいずれかの誘導体が挙げられる。
「アルキル」は、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指すことができる。Ｃ１～Ｃ６アルキル基は、１個から６個の炭素原子を含有する。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチルならびにネオペンチルが挙げられ得る。
「アルケニル」という用語は、炭素－炭素二重結合を含有するとともに鎖中に約２個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味することができる。ある特定のアルケニル基は、鎖中に約２個から約４個の炭素原子を有することができる。分枝状とは、１つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルケニル鎖に付着されていることを意味することができる。例証的なアルケニル基としては、以下に限定されないが、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニルおよびｉ－ブテニルを挙げることができる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基は、２個から６個の間の炭素原子を含有するアルケニル基である。
「アルキニル」という用語は、炭素－炭素三重結合を含有するとともに鎖中に約２個から約６個の炭素原子を有する直鎖または分枝状であり得る脂肪族炭化水素基を意味することができる。ある特定のアルキニル基は、鎖中に約２個から約４個の炭素原子を有することができる。分枝状とは、１つまたはそれ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが、線状アルキニル鎖に付着されていることを意味することができる。例証的なアルキニル基としては、以下に限定されないが、エチニル、プロピニル、ｎ－ブチニル、２－ブチニル、３－メチルブチニルおよびｎ－ペンチニルを挙げることができる。Ｃ２～Ｃ６アルキニル基は、２個から６個の間の炭素原子を含有するアルキニル基である。
「シクロアルキル」という用語は、３～１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和炭素環を意味することができる。シクロアルキル基の例としては、限定せずに、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルまたはビシクロ［２．２．２］オクテニルを挙げることができる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、３個から８個の間の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合（例えば、デカリン）または架橋（例えば、ノルボルナン）することができる。
「シクロアルケニル」という用語は、４～１８個の炭素原子を含有する単環式の非芳香族不飽和炭素環を意味することができる。シクロアルケニル基の例としては、限定せずに、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルおよびノルボレニルを挙げることができる。Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニルは、４個から８個の間の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
一部の実施形態において、「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」という用語は、炭素ならびに酸素、リン、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有するとともに環炭素またはヘテロ原子の間で共有されている非局在化π電子（芳香族性）がない、単環式または多環式の３員から２４員の環を指すことができる。ヘテロシクリル環としては、以下に限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニルおよびホモトロパニルを挙げることができる。ヘテロシクリル環またはヘテロシクロアルキル環は、縮合または架橋することもでき、例えば、二環式環であり得る。
一部の実施形態において「ヘテロシクリル」もしくは「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される３～２４個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり得、別段に特定されていない限り、炭素または窒素連結されており、ここで、－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－によって場合により置き換えることができ、または環硫黄原子は、場合により酸化されることで、Ｓ－オキシドを形成することができる。「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が窒素、硫黄または酸素から選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環または二環式環であり得、別段に特定されていない限り、炭素または窒素連結されており、ここで、－ＣＨ２－基は、－Ｃ（Ｏ）－によって場合により置き換えることができ、または環硫黄原子は、場合により酸化されることで、Ｓ－オキシド（単数または複数）を形成する。「ヘテロシクリル」という用語の非限定的な例および適当な値としては、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オン、ピロリニル、２－ピロリドニル、２，５－ジオキソピロリジニル、２－ベンゾオキサゾリノニル、１，１－ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４－ジオキソイミダゾリジニル、２－オキソ－１，３，４－（４－トリアゾリニル）、２－オキサゾリジノニル、５，６－ジヒドロウラシリル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，２，４－オキサジアゾリル、２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４－チアゾリドニル、モルホリノ、２－オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１－オキソ－１，３－ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１－ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３－ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４－ピリドニル、キノリルおよび１－イソキノロニルを挙げることができる。
本明細書で使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味することができる。
「カルボニル」という用語は、酸素原子に二重結合されている炭素原子を含む官能基を指すことができる。それは、本明細書において、「オキソ」、Ｃ（Ｏ）またはＣ＝Ｏと省略することができる。
「スピロ環」または「スピロ環式」は、両環が単一の原子を介して接続されている炭素二環式環（carbogenic bicyclic ring）系を意味することができる。該環は、サイズおよび性質が異なっていてよいまたはサイズおよび性質が同一であってよい。例としては、以下に限定されないが、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナンまたはスピロデカンを挙げることができる。スピロ環における環の一方または両方は、別の炭素環式環、複素環式環、芳香族環またはヘテロ芳香族環に縮合することができる。スピロ環における炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換することができる。Ｃ５～Ｃ１２スピロ環は、５個から１２個の間の炭素原子を含有するスピロ環である。該炭素原子の１個またはそれ以上は、ヘテロ原子で置換することができる。
「スピロ環式複素環」、「スピロヘテロシクリル」または「スピロ複素環」という用語は、おそらく、該環の少なくとも１つが複素環である（例えば、該環の少なくとも１つが、フラニル、モルホリニルまたはピペラジニルである）スピロ環を意味すると理解される。スピロ環式複素環は、少なくとも１個がＮ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である５個から１２個の間の原子を含有することができる。
本開示は、１種またはそれ以上の開示化合物の有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体、希釈液または賦形剤」としては、限定せずに、ヒトまたは家畜における使用が許容されていると合衆国食品医薬品局によって承認された任意のアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈液、保存料、染料／着色料、香味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤または乳化剤を挙げることができる。
本開示は、本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される塩を含むことができる。代表的な「薬学的に許容される塩」としては、例えば、水溶性および水不溶性の塩、例えば酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物塩、酪酸塩、カルシウム塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナレート塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロミド塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エインボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩および吉草酸塩を挙げることができる。
「薬学的に許容される塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方も含む。「薬学的に許容される酸付加塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくなくないとともに、無機酸、例えば、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸など、ならびに有機酸、例えば、以下に限定されないが、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸の酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２－オキソ－グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸の酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４－アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびウンデシレン酸などで形成されることができる、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指すことができる。
「薬学的に許容される塩基付加塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくなくない、遊離酸の生物学的有効性および特性を保持するような塩を指すことができる。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の添加から製造され得る。無機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩およびアルミニウム塩などを挙げることができる。例えば、無機塩としては、以下に限定されないが、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を挙げることができる。有機塩基から誘導される塩としては、以下に限定されないが、第一級、第二級および第三級アミン、自然置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジンおよびポリアミン樹脂などの塩を挙げることができる。
「互変異性体」という用語は、同じ数および型の原子を有するが結合接続性が異なり互いに平衡状態である一連の化合物を指すことができる。「互変異性体」は、この一連の化合物の単一のメンバーである。典型的に、単一の互変異性体が描かれているが、この単一の構造は、存在し得る全ての可能な互変異性体を表すことができると意味されることが理解され得る。例としては、エノール－ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが描かれている場合、エノール形態およびケトン形態の両方が本開示の一部であると理解され得る。
例えば、本開示の化合物は、互変異性体形態で存在することができる。本明細書において開示されている化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物）の一部の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨであってよく、該化合物の互変異性体は、平衡状態：
Figure 0007240319000017
 で存在することができる。
本開示は、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグを含むことができる。「プロドラッグ」という用語は、この開示において使用される場合、インビボにおいて代謝手段によって（例えば、加水分解によって）開示化合物に変換可能である化合物を意味することができる。さらに、本明細書で使用される場合、プロドラッグは、体内で不活性であるが体内にて典型的に胃腸管から吸収中または吸収後のいずれかで活性化合物に転化することができる薬物であり得る。体内におけるプロドラッグから活性化合物への変換は、化学的または生物学的に（即ち、酵素を使用する）行うことができる。
本開示は、本明細書に記載されている化合物の溶媒和物を含むことができる。「溶媒和物」という用語は、溶質および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体を指すことができる。本開示の目的のためのこうした溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しないことがある。適当な溶媒の例としては、以下に限定されないが、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨおよびＡｃＯＨを挙げることができる。水が溶媒分子である溶媒和物は、水和物と典型的に称される。水和物は、化学量論量の水を含有する組成物、ならびに可変量の水を含有する組成物を含むことができる。
本開示は、本明細書に記載されている化合物の異性体を含むことができる。「異性体」という用語は、同じ組成物および分子量を有するが物理的および／または化学的な特性が異なる化合物を指すことができる。構造差は、構成（幾何異性体）に、または偏光の平面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関して、本開示の化合物は、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして生じることができる。
本開示は、本明細書に記載されている化合物の立体異性体を含むことができる。「立体異性体」という用語は、原子の同じ数および型を有するとともにそれらの原子間に同じ結合接続性を共有するが三次元構造が異なる該一連の化合物を指すことができる。「立体異性体」という用語は、この一連の化合物の任意のメンバーを指すことができる。例えば、立体異性体は、エナンチオマーまたはジアステレオマーであり得る。
加えて、本開示は、全ての幾何学的異性体および位置異性体を包含することができる。例えば、本開示の化合物が二重結合または縮合環を組み込むならば、シスおよびトランス形態の両方ならびに混合物が、本開示の範疇内に包含される。該化合物が二重結合を含有するならば、置換基は、ＥまたはＺ立体配置であり得る。該化合物が二置換シクロアルキルを含有するならば、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス立体配置を有し得る。
「エナンチオマー」という用語は、互いに重ねることができない鏡像である１対の立体異性体を指すことができる。「エナンチオマー」という用語は、この対の立体異性体の単一のメンバーを指すことができる。「ラセミの」という用語は、１対のエナンチオマーの１：１混合物を指すことができる。本開示は、本明細書に記載されている化合物のエナンチオマーを含むことができる。本明細書において開示されている各化合物は、化合物の一般構造に適合する全てのエナンチオマーを含む。該化合物は、ラセミ形態もしくはエナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学の観点における任意の他の形態であり得る。一部の実施形態において、該化合物は（Ｓ）－エナンチオマーであり得る。他の実施形態において、該化合物は（Ｒ）－エナンチオマーであり得る。なお他の実施形態において、該化合物は、（＋）または（－）エナンチオマーであり得る。
一部の実施形態において、本開示の化合物および組成物は、本明細書に記載されている化合物の１つのエナンチオマーを主に提供するために富化することができる。エナンチオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのエナンチオマーを少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５もしくはさらに１００ｍｏｌパーセント含むことができる。一部の実施形態において、１つのエナンチオマーで富化された本明細書に記載されている化合物は、他のエナンチオマーを実質的に含み得ず、ここで、実質的に含まずとは、当該の物質が、例えば、該組成物または化合物混合物において、他のエナンチオマーの量と比較した場合に、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味することができる。例えば、組成物または化合物混合物が、第１のエナンチオマー９８グラムおよび第２のエナンチオマー２グラムを含有するならば、第１のエナンチオマーを９８ｍｏｌパーセントおよび第２のエナンチオマーを２ｍｏｌパーセントだけ含有すると言える。
「ジアステレオマー」という用語は、単結合周りの回転によって重ねることができない一連の立体異性体を指すことができる。例えば、シスおよびトランス二重結合、二環式環系上のエンドおよびエキソ置換、ならびに異なる相対的立体配置を有する複数の不斉中心を含有する化合物は、ジアステレオマーであると考えられ得る。「ジアステレオマー」という用語は、この一連の化合物の任意のメンバーを指すことができる。提示されている一部の例において、合成経路は、単一のジアステレオマーまたはジアステレオマーの混合物を生成することができる。本開示は、本明細書に記載されている化合物のジアステレオマーを含むことができる。
一部の実施形態において、本開示の化合物および組成物は、本明細書において開示されている化合物の１つのジアステレオマーを主に提供するために富化することができる。ジアステレオマー的に富化された混合物は、例えば、１つのジアステレオマーを少なくとも６０ｍｏｌパーセント、またはより好ましくは少なくとも７５、９９、９５、９６、９７、９８、９９もしくはさらに１００ｍｏｌパーセント含むことができる。
本明細書に記載されている化合物は、全ての薬学的に許容される同位体標識化化合物をさらに含む。「同位体的に」または「放射標識化された」化合物は、１個またはそれ以上の原子が、自然界で典型的に見出される（即ち、自然発生の）原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているまたは置換されている化合物であり得る。例えば、一部の実施形態において、本明細書に記載されている化合物において、水素原子は、１つまたはそれ以上の重水素またはトリチウムによって置き換えられているまたは置換されている。この開示のある特定の同位体標識化化合物、例えば、放射性同位元素を組み込むものは、薬物および／または基質組織分布の研究において有用であり得る。放射性同位元素トリチウム、即ち３Ｈ、および炭素１４、即ち１４Ｃは、それらの組み込み簡便さおよび容易な検出手段の点からこの目的に特に有用であり得る。より重い同位体、例えば重水素、即ち２Ｈとの置換は、より大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または投与量要求の低減に起因するある特定の治療的利点を可能にすることができ、それゆえに、一部の状況において好ましいことがある。本明細書に記載されている化合物に組み込むことができる適当な同位体としては、以下に限定されないが、２Ｈ（重水素についてＤとも記述される）、３Ｈ（トリチウムについてＴとも記述される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉおよび１３１Ｉが挙げられる。ポジトロン放出性同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎとの置換は、ポジトロンエミッショントモグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用であり得る。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」は、本明細書に記載されている通りの対象における疾患を処置または防止するのに有効な量であり得る。
「担体」という用語は、この開示において使用される場合、担体、賦形剤および希釈剤を包含し得、医薬剤を保有するまたは対象の１つの器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に輸送することに関与する材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈液、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を意味することができる。
対象に関して「処置すること」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指すことができる。処置することは、障害を治癒すること、改善することまたは少なくとも部分的に寛解させることを含むことができる。
対象に関して「防止する」または「防止すること」という用語は、疾患または障害が対象を苦しめないようにすることを指すことができる。防止することは予防処置を含むことができる。例えば、防止することは、対象が疾患に苦しめられる前に本明細書において開示されている１種またはそれ以上の化合物を対象に投与することを含み、投与は、対象が疾患に苦しめられないようにする。
「障害」という用語は、この開示において使用され、別段に表示されていない限り疾患、状態または疾病という用語と相互交換可能に使用され得る。
「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、この開示において使用される場合、１種もしくはそれ以上の開示化合物、もしくは１種もしくはそれ以上の開示化合物の薬学的に許容される塩、もしくは１種またはそれ以上の開示化合物を含む組成物のいずれかを対象に直接投与すること、または１種もしくはそれ以上の開示化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体、もしくは１種もしくはそれ以上の開示化合物もしくは組成物の薬学的に許容される塩を対象に投与することを指し、これは、対象の体内で等量の活性化合物を形成することができる。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えばモンキー、チンパンジー、ヒヒまたはアカゲザルであり得る。
本開示の化合物
本開示の化合物としては、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、および前述のいずれかの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体が挙げられる。
式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式Ｉ－Ａ：
Figure 0007240319000018
 （式中：
Ａはアリールであり；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＲｂ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＨＲｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、－ＮＨＣＯＯＲｂ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式Ｉ－Ｂ：：
Figure 0007240319000019
 （式中：
Ａはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＲｂ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＨＲｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、－ＮＨＣＯＯＲｂ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ａ：
Figure 0007240319000020
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ａ１：
Figure 0007240319000021
 （式中：
Ｃは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨまたは－ＮＨ２で場合により置換されている）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ａ２：
Figure 0007240319000022
 の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ａ３：
Figure 0007240319000023
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｂ：
Figure 0007240319000024
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｂ１：
Figure 0007240319000025
 （式中：
Ｃは、それが付着されている炭素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨまたは－ＮＨ２で場合により置換されている）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｂ２：
Figure 0007240319000026
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｂ３：
Figure 0007240319000027
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｂ４：
Figure 0007240319000028
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｂ５：
Figure 0007240319000029
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｂ６：
Figure 0007240319000030
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｃ：
Figure 0007240319000031
 （式中：
Ｃは、３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、または－ＮＨ２で場合により置換されている）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｃの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｃ１：
Figure 0007240319000032
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｄ：
Figure 0007240319000033
 （式中：
Ｃは、３員から１２員の単環式または多環式の複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、または－ＮＨ２で場合により置換されている）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩ－Ｄの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｄ１：
Figure 0007240319000034
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｅ：
Figure 0007240319000035
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｆ：
Figure 0007240319000036
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩ－Ｇ：
Figure 0007240319000037
 （式中、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリールである）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩＩの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ－Ａ：
Figure 0007240319000038
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩＩ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ－Ａ１：
Figure 0007240319000039
 （式中：
Ｃは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨまたは－ＮＨ２で場合により置換されている）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩＩ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ－Ａ２：
Figure 0007240319000040
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＩＩ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ－Ａ３：
Figure 0007240319000041
 およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
一部の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＶ：
Figure 0007240319000042
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000043
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
Figure 0007240319000044
 ではないことを条件とし；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ５、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ３およびＲａの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007240319000045
 である。ある特定のこうした実施形態において、Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式ＩＶの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つもしくは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は、Ｈである；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000046
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000047
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000048
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000049
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000050
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000051
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000052
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000053
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000054
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000055
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000056
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000057
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000058
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000059
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000060
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000061
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は－Ｓ－である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000062
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000063
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000064
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000065
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000066
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000067
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000068
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000069
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000070
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000071
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000072
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000073
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000074
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000075
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000076
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
一部の実施形態において、式ＩＶの本開示化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体は、以下の特徴の１つ、２つまたは３つまたはそれ以上を有する：
ａ）Ｒ４は
Figure 0007240319000077
 であり、Ａは単環式または多環式のアリールまたはピリジニルであり、Ｙ１は直接結合である；
ｂ）Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである；
ｃ）Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている；
ｄ）Ｒ２は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２である；
ｅ）Ｙ２は－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されている；
ｆ）Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ａ：
Figure 0007240319000078
 （式中、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＳである。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＯである。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＳである。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＯである。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＳである。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＯである。
式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。
式ＩＶ－Ａの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ａの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ａのある特定の実施形態において、
Figure 0007240319000079
 （式中、
Figure 0007240319000080
 が単結合または二重結合であることで原子価規則を満たす）
は、
Figure 0007240319000081
 である。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007240319000082
 である。ある特定のこうした実施形態において、Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式ＩＶ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｂ：
Figure 0007240319000083
 （式中、ＸＢ４は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ５は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ６は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ７は、ＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮである。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＮである。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＮである。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＮである。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｂのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮであり、ＸＢ５はＣＲ９であり、ＸＢ６はＮであり、ＸＢ７はＣＲ９である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈである。
式ＩＶ－Ｂの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ｂの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007240319000084
 である。ある特定のこうした実施形態において、Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式ＩＶ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ｂの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｂの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｃ：
Figure 0007240319000085
 ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007240319000086
 である。ある特定のこうした実施形態において、Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｃの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｄ：
Figure 0007240319000087
 （式中：
Ｃは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式複素環、３員から１２員の多環式複素環、または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。式ＩＶ－Ｄの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｄの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｄのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｄのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環である。式ＩＶ－Ｄのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である。
式ＩＶ－Ｄのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000088
 である。式ＩＶ－Ｄのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000089
 である。式ＩＶ－Ｄのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000090
 である。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007240319000091
 である。ある特定のこうした実施形態において、Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｄの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｅ：
Figure 0007240319000092
 （式中、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＳである。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＯである。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＳである。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＯである。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＳである。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＯである。
式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。
式ＩＶ－Ｅの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ｅの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ｅのある特定の実施形態において、
Figure 0007240319000093
 （式中、
Figure 0007240319000094
 が単結合または二重結合であることで原子価規則を満たす）
は、
Figure 0007240319000095
 である。
式ＩＶ－Ｅの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ｅの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｅの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｆ：
Figure 0007240319000096
 （式中、ＸＢ４は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ５は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ６は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ７は、ＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮである。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＮである。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＮである。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＮである。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｆのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮであり、ＸＢ５はＣＲ９であり、ＸＢ６はＮであり、ＸＢ７はＣＲ９である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈである。
式ＩＶ－Ｆの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ｆの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ｆの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ｆの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｆの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｇ：
Figure 0007240319000097
 ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｇの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｈ：
Figure 0007240319000098
 （式中：
Ｃは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式複素環、３員から１２員の多環式複素環、または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。式ＩＶ－Ｈの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｈの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｈのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｈのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環である。式ＩＶ－Ｈのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である。
式ＩＶ－Ｈのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000099
 である。式ＩＶ－Ｈのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000100
 である。式ＩＶ－Ｈのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000101
 である。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｈの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｉ：
Figure 0007240319000102
 （式中、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＳである。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＯである。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＳである。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＯである。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＳである。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＯである。
式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。
式ＩＶ－Ｉの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ｉの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ｉのある特定の実施形態において、
Figure 0007240319000103
 （式中、
Figure 0007240319000104
 が単結合または二重結合であることで原子価規則を満たす）
は、
Figure 0007240319000105
 である。
式ＩＶ－Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ｉの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｉの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｊ：
Figure 0007240319000106
 （式中、ＸＢ４は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ５は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ６は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ７は、ＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮである。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＮである。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＮである。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＮである。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｊのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮであり、ＸＢ５はＣＲ９であり、ＸＢ６はＮであり、ＸＢ７はＣＲ９である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈである。
式ＩＶ－Ｊの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ｊの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ｊの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ｊの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｊの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｋ：
Figure 0007240319000107
 ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｌ：
Figure 0007240319000108
 （式中：
Ｃは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式複素環、３員から１２員の多環式複素環、または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。式ＩＶ－Ｌの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｌの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｌのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｌのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環である。式ＩＶ－Ｌのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である。
式ＩＶ－Ｌのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000109
 である。式ＩＶ－Ｌのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000110
 である。式ＩＶ－Ｌのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000111
 である。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｋの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｌの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｍ：
Figure 0007240319000112
 （式中、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９、ＣＲ９、ＳまたはＯであり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ１、ＸＢ２およびＸＢ３の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＳである。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＯである。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＳである。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＯである。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＳである。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＯである。
式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ２は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９であり；ＸＢ３は、Ｎ、ＮＲ９またはＣＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ１は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ１はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ２は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ２はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ３は、ＮまたはＮＲ９である。式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、ＸＢ３はＣＲ９である。
式ＩＶ－Ｍの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ｍの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ｍのある特定の実施形態において、
Figure 0007240319000113
 （式中、
Figure 0007240319000114
 が単結合または二重結合であることで原子価規則を満たす）
は、
Figure 0007240319000115
 である。
式ＩＶ－Ｍの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ｍの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｍの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｎ：
Figure 0007240319000116
 （式中、ＸＢ４は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ５は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ６は、ＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ７は、ＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆであり、ただし、Ｘ１がＣであるならば、ＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の少なくとも１つはＣＲ９ではないことを条件とし、またはＸＢ４、ＸＢ５、ＸＢ６およびＸＢ７の各々がＣＲ９であるならば、Ｘ１はＮでなければならないことを条件とする）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮである。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＮである。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＮである。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＮである。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＣＲ９である。式ＩＶ－Ｎのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮであり、ＸＢ５はＣＲ９であり、ＸＢ６はＮであり、ＸＢ７はＣＲ９である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈである。
式ＩＶ－Ｎの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式ＩＶ－Ｎの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式ＩＶ－Ｎの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式ＩＶ－Ｎの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｎの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｏ：
Figure 0007240319000117
 ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｏの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｐ：
Figure 0007240319000118
 （式中：
Ｃは、それが付着されている窒素原子と一緒に、３員から１２員の単環式複素環、３員から１２員の多環式複素環、または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。式ＩＶ－Ｐの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｐの一部の実施形態において、Ｃ環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｐのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式ＩＶ－Ｐのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環である。式ＩＶ－Ｐのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環である。
式ＩＶ－Ｐのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000119
 である。式ＩＶ－Ｐのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000120
 である。式ＩＶ－Ｐのある特定の実施形態において、Ｃ環は、それが付着されている窒素原子と一緒に、場合により置換されている
Figure 0007240319000121
 である。
式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｐの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶのある特定の実施形態において、化合物は、式ＩＶ－Ｑ：
Figure 0007240319000122
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000123
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
Figure 0007240319000124
 ではないことを条件とし；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されており；
Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ３およびＲａの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、フェニルである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式ＩＶ－Ｑの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
１つまたはそれ以上の実施形態において、本開示の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物）は：
Figure 0007240319000125
Figure 0007240319000126
Figure 0007240319000127
Figure 0007240319000128
Figure 0007240319000129
Figure 0007240319000130
Figure 0007240319000131
Figure 0007240319000132
 および前述のいずれかの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体から選択することができる。
一部の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｖ：
Figure 0007240319000133
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000134
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
Figure 0007240319000135
 ではないことを条件とし；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ５、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ３およびＲａの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
Ｒ１０は、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007240319000136
 である。ある特定のこうした実施形態において、Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式Ｖの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式Ｖの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式Ｖの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１０は－Ｈである。式Ｖの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１０は－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－ＯＲ５またはハロゲンである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員の複素環である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の７員から１２員の複素環である。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている。式Ｖの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。
式Ｖのある特定の実施形態において、化合物は、式Ｖ－Ａ：
Figure 0007240319000137
 （式中、ＸＢ４はＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ５はＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ６はＮまたはＣＲ９であり；ＸＢ７はＮまたはＣＲ９であり、ここで、Ｒ９は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆである）
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体である。
式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＮである。式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ４はＣＲ９である。式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＮである。式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ５はＣＲ９である。式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＮである。式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ６はＣＲ９である。式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＮである。式Ｖ－Ａのある特定の実施形態において、ＸＢ７はＣＲ９である。
式Ｖ－Ａの一部の実施形態において、Ｒ９は－（ＣＨ２）ｎＯＨであり、ｎは１である。式Ｖ－Ａの一部の実施形態において、Ｒ９はＨである。
式Ｖ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１０は－Ｈである。式Ｖ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１０は－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は、
Figure 0007240319000138
 である。ある特定のこうした実施形態において、Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式Ｖ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式Ｖ－Ａの化合物の１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のシクロアルキルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはフェニルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはピリジニルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａはインダゾリルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールである。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、０、１、２または３である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、ｎは独立して、各出現で、１または２である。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、両方とも－Ｈである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＣＮまたはハロゲンである。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｈである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。ある特定のこうした実施形態において、Ｒ２はメチルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ５Ｒ６である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＮＨ２である。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＮＨ２、－ＯＨ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２または－ＮＨ２で場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。ある特定のこうした実施形態において、ｎは１である。式Ｖ－Ａの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている１０員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式Ｉ’、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４はＨである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ４は
Figure 0007240319000139
 である。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のアリールである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は－Ｓ－である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ１は直接結合である。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－ＮＲａ－である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－（ＣＲａ ２）ｍ－である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は－Ｃ（Ｏ）－である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－または－（ＣＲａ ２）ｍＯ－である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－または－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｙ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－である。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－ＯＨである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されている－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されている－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されている－Ｃ２～Ｃ６アルキニルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ２は、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている単環式または多環式のヘテロシクリルである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－Ｈである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは－ＯＨである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは、場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒａは、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、ＲｂはＨである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒｂは、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒｂは、場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒｂは、場合により置換されている－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒｂは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている単環式または多環式のヘテロシクリルである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３は、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｒ３およびＲａは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて、場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ２はＮである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ２はＣＨである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＮである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＮである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｘ１はＣであり、Ｘ２はＣＨである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式または多環式の５員から１２員の複素環である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から６員の複素環である。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員の複素環である。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、多環式の５員から１２員のヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル環は縮合されている。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、ヘテロシクリル環は架橋されている。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式または多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式の７員から１２員のヘテロアリールである。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、多環式の５員から１２員のヘテロアリールである。式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、多環式ヘテロアリールは、上に記載されている通りの多縮合環である。多縮合環系の環は、原子価の要件によって許される場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに接続することができる。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、
Figure 0007240319000140
 であり、Ｘ１はＮであり、それによって
Figure 0007240319000141
 を形成する。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、
Figure 0007240319000142
 であり、Ｘ１はＣであり、それによって
Figure 0007240319000143
 を形成する。
式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの１つまたはそれ以上の実施形態において、Ｂは、付着点の原子を含めて、
Figure 0007240319000144
 であり、Ｘ１はＣであり、それによって
Figure 0007240319000145
 を形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つの変形において、Ｒ２は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｒ２は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員ヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｒ２は、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の６員ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つの変形において、Ｒ２は－ＯＨであり、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員から６員のヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｒ２は－ＯＨであり、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の５員ヘテロアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｒ２は－ＯＨであり、Ｂは、付着点の原子を含めて、場合により置換されている単環式の６員ヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つの変形において、Ｙ１は－Ｓ－であり、Ａは、場合により置換されている５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｙ１は－Ｓ－であり、Ａは、場合により置換されている単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｙ１は－Ｓ－であり、Ａは、場合により置換されている単環式または多環式のアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｙ１はＳであり、Ａは、場合により置換されている単環式または多環式のヘテロアリールである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの１つの変形において、Ｙ１は直接結合であり、Ａは、場合により置換されている５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｙ１は直接結合であり、Ａは、場合により置換されている単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｙ１は直接結合であり、Ａは、場合により置換されている単環式または多環式のアリールである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのある特定の例において、Ｙ１は直接結合であり、Ａは、場合により置換されている単環式または多環式のヘテロアリールである。
開示化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準化学を含めて、様々な方法によって作製することができる。適当な合成経路は、下記に示されているスキームに図示されている。
本明細書に記載されている式のいずれかの化合物は、以下の合成スキームおよび実施例によって一部説明されている通り、有機合成の技術分野において公知の方法によって製造することができる。下に記載されているスキームにおいて、感受性基または反応性基のための保護基は、一般の原則または化学に従って必要な場合に用いられることがよく理解される。保護基は、有機合成の標準的方法（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）に従って操作される。これらの基は、当業者に容易に明らかである方法を使用して、化合物合成の好都合な段階で除去される。選択プロセス、ならびに反応条件およびそれらの実行の順序は、本開示の化合物の製造と一致する。
当業者は、立体中心が本開示の化合物のいずれかに存在するかどうかを認識されよう。したがって、本開示は、（合成において特定されていない限り）両方の可能な立体異性体を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも同様に含むことができる。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして所望される場合、それは、立体特異的合成によってまたは最終生成物もしくは任意の好都合な中間体の分割によって得ることができる。最終生成物、中間体または出発材料の分割は、当技術分野において公知の任意の適当な方法によって達成することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓ．Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、１９９４）を参照されたい。
化合物の製造
本明細書に記載されている化合物は、市販されている出発材料から作製することができ、または公知の有機、無機および／もしくは酵素的プロセスを使用して合成することができる。
本開示の化合物は、有機合成の当業者周知の多数のやり方で製造することができる。例として、本開示の化合物は、合成有機化学の技術分野において公知の合成方法または当業者によって認識されているその変形と一緒に、下に記載されている方法を使用して合成することができる。これらの方法としては、以下に限定されないが、下に記載されているような方法が挙げられる。
スキーム１．１－（５－アリール（またはヘテロアリール）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－４－アミンの一般的合成。
Figure 0007240319000146
 １－（５－アリール（またはヘテロアリール）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－４－アミンの一般的合成は、スキーム１である。２－クロロ－３－シアノ－５－メチルピラジンは、適切に置換されているアミンにカップリングし、臭素化し、引き続いて、パラジウムベースの触媒の存在下で適切に置換されているアリールまたはヘテロアリールボロン酸にカップリングすることができる。結果として得られたビ－アリール化合物は、次いで、ホルミル化および環化することで、適切に置換されているイミダゾール－ピラジンを形成することができる。最終化合物を生成するために、追加の脱保護および／または官能化ステップが必要な場合がある。
スキーム２．アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（または代替の二環式構造）の一般的合成。
Figure 0007240319000147
 アミノイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（または代替の二環式構造）の一般的合成は、スキーム２に概説されている。５－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（または代替の二環式構造）は、置換されている第一級または第二級アミンにカップリングすることで、５－ブロモ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－アミンを得ることができる。結果として得られた中間体は、銅触媒（例えば、ＣｕＩ）の存在下またはＳＮＡｒ条件下で置換アリール－またはヘテロアリール－チオールにカップリングすることができ、代替として、結果として得られた中間体は、Ｐｄ触媒の存在下で適切に置換されているアリールまたはヘテロアリールボロン酸にカップリングすることができる。最終化合物を生成するために、追加の脱保護および／または官能化ステップが必要な場合がある。
開示されている化合物および組成物を使用する方法
本開示の方法および使用
本開示の別の態様は、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法に関する。該方法は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患または障害のための処置を必要とする患者に、本開示の１種もしくはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）または本開示の１種もしくはそれ以上の医薬組成物の有効量を投与することを伴うことができる。一部の実施形態において、疾患は、以下に限定されないが、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病ならびに乳房、肺および結腸のがんであり得る。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ－Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ｒ）および上皮成長因子（ＥＧＦ－Ｒ）の受容体を含めて、様々な受容体チロシンキナーゼにとって重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２は、がんの発症のための前提条件である細胞形質転換に至り得るマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化にとって重要な下流シグナル伝達分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転移を有する肺がん細胞株、ならびにＥＧＦＲ増幅乳がんおよび食道がんの細胞成長を著しく阻害した。ＳＨＰ２は、その上、胃癌腫、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
加えて、ＳＨＰ２は、以下に限定されないが、プログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ－１）および細胞傷害性Ｔ－リンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）を含めて、免疫チェックポイント分子由来のシグナルを伝達するのに役割を果たす。この文脈において、ＳＨＰ２機能のモジュレーションは、免疫活性化、具体的には抗がん免疫応答に至り得る。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２を阻害する方法を対象とする。該方法は、本開示の１種もしくはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）または本開示の１種もしくはそれ以上の医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを伴う。
本開示は、ＳＨＰ２の活性をモジュレートできる（例えば、阻害できる）本明細書において開示されている化合物または組成物に関する。本開示は、こうした化合物および組成物の治療的使用にも関する。
１種またはそれ以上の開示されている化合物または組成物は、対象において障害を処置もしくは防止するおよび／またはその発症を防止するための有効量で投与することができる。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物１０００ｎＭ未満を用いる処置後に阻害される。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物約１ｎｍから約１０ｎｍを用いる処置後に阻害される。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物約１ｎＭ未満を用いる処置後に阻害される。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物約１０ｎＭから約１００ｎＭを用いる処置後に阻害される。一部の実施形態において、ＳＨＰ２は、本開示の化合物約１００ｎＭから約１０μＭを用いる処置後に阻害される。
本開示の別の態様は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、本開示の１種もしくはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）または本開示の１種もしくはそれ以上の組成物に関する。一部の実施形態において、疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病ならびに乳房、肺および結腸のがんである。ＳＨＰ２は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ－Ｒ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－Ｒ）および上皮成長因子（ＥＧＦ－Ｒ）の受容体を含めて、様々な受容体チロシンキナーゼにとって重要な下流シグナル伝達分子である。ＳＨＰ２は、がんの発症のための前提条件である細胞形質転換に至り得るマイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化にとって重要な下流シグナル伝達分子でもある。ＳＨＰ２のノックダウンは、ＳＨＰ２突然変異またはＥＭＬ４／ＡＬＫ転移を有する肺がん細胞株ならびにＥＧＦＲ増幅乳がんおよび食道がんの細胞成長を著しく阻害した。ＳＨＰ２は、その上、胃癌腫、未分化大細胞リンパ腫および神経膠芽腫における癌遺伝子の下流で活性化される。
別の態様において、本開示は、疾患を処置または防止するための医薬の製造における、本開示の１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）の使用に関する。一部の実施形態において、疾患は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する。
別の態様において、本開示は、医薬としての使用のための、本開示の１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）に関する。一部の実施形態において、該医薬は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するために使用される。
一態様において、本開示は、医薬としての使用のための、本開示の１種またはそれ以上の化合物（例えば、式Ｉ’、Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶの化合物、およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体）を含む１種またはそれ以上の組成物に関する。一部の実施形態において、該医薬は、ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するために使用される。
本開示の医薬組成物および投与モード
本開示の別の態様は、本開示の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈液または界面活性剤をさらに含むことができる。
本開示の組成物は、それぞれ従来の混合、顆粒化またはコーティングの方法に従って製造することができ、本医薬組成物は、重量または体積により１種またはそれ以上の開示化合物を約０．１％から約９９％、約５％から約９０％、または約１％から約２０％含有することができる。
開示されている化合物および組成物の投与は、治療剤の任意の投与モードを介して達成することができる。これらのモードとしては、全身性または局所性投与、例えば経口、経鼻、非経口、静脈内、経皮、皮下、腟内、頬側、直腸または局所の投与モードを挙げることができる。
意図される投与モードに依存して、開示されている化合物または医薬組成物は、例えば、時々単位投与量でおよび従来の薬務と一致する、注射剤、錠剤、坐剤、丸剤、徐放性カプセル、エリキシル、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末、液体または懸濁液など、固体、半固体または液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内の形態、および医薬技術分野の当業者周知の形態を使用する全てで投与することもできる。
例示的な医薬組成物としては、本開示の１種またはそれ以上の化合物および薬学的に許容される担体、例えば、以下に限定されないが、ａ）希釈液、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば水素化もしくは部分硬化植物油、もしくはその混合物、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡ、もしくはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、もしくはその混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、それのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；その上錠剤用に；ｃ）バインダー、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えばグルコースもしくはベータ－ラクトース、コーン甘味料、天然もしくは合成ガム、例えばアカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、所望であれば；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそれのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色料、風味料および甘味料；ｆ）乳化剤または分散剤、例えばツイーン８０、ラブラソール、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、カプロイル９０９、ラブラファク、ラブラフィル、ペセオール、トランスクトール、カプムルＭＣＭ、カプムルＰＧ－１２、カプテックス３５５、ゲルシア、ビタミンＥＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤；ならびに／またはｇ）化合物の吸収を増強する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００を含む錠剤およびゼラチンカプセルを挙げることができる。
液体、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって製造することができる。例えば、１種またはそれ以上の開示化合物は、薬学的に許容される溶媒、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなどの中に溶解されるまたはそれと混合されて、それによって注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。タンパク質、例えばアルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質は、開示化合物を可溶化するために使用することができる。
１種またはそれ以上の開示化合物または組成物は、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造することができる坐剤として；プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して担体として製剤化することもできる。
１種またはそれ以上の開示化合物または組成物は、小単層小胞、大単層小胞および多層状小胞などのリポソーム送達システムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成することができる。一部の実施形態において、脂質構成成分の膜は、内容が本明細書によって参照によって組み入れられる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されている通り、薬物の水溶液で水和されることで薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
１種またはそれ以上の開示されている化合物または組成物は、開示化合物がカップリングされる個々の担体として、モノクローナル抗体の使用によって送達することもできる。開示化合物は、標的化可能な薬物担体として、可溶性ポリマーとカップリングすることもできる。こうしたポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、１種またはそれ以上の開示化合物は、薬物の制御放出を達成することにおいて有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーにカップリングすることができる。一部の実施形態において、１種またはそれ以上の開示化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合的に結合されない。
１種またはそれ以上の開示化合物または組成物は、非経口投与によって送達することができる。非経口注射剤投与は、一般に、皮下、筋肉内または静脈内の注射および注入のために使用される。注射剤は、従来の形態で、注射の前に液体中に溶解させるのに適当な溶液形態または懸濁液形態または固体形態のいずれかとして調製することができる。
本開示の投与レジメン
１種またはそれ以上の開示化合物または組成物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種別、年齢、重量、性別および病状；処置されるべき状態の重症度；投与の経路；患者の腎機能または肝機能；ならびに用いられる特別な開示化合物を含めて、様々な因子に従って選択され得る。当業における通常技能の医師または獣医は、状態の進行を防止、対抗または抑止するのに必要とされる薬物の有効量を容易に決定および処方することができる。
開示化合物の有効投薬量は、表示効果のために使用される場合、状態を処置するために必要とされるのに応じて開示化合物約０．５ｍｇから約５０００ｍｇを範囲とすることができる。インビボまたはインビトロの使用のための組成物は、開示化合物約０．５ｍｇ、５ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１２５０ｍｇ、２５００ｍｇ、３５００ｍｇまたは５０００ｍｇを含有することができ、または用量のリストにおける１つの量から別の量の範囲であり得る。一部の実施形態において、該組成物は、切れ目を入れることができる錠剤の形態である。
所望であれば、この開示の１種またはそれ以上の化合物または組成物の有効な日用量は、場合により単位剤形で、１日を通して適切な間隔で別々に投与される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つまたはそれ以上のサブ用量として投与することができる。この開示の一部の実施形態において、この開示の１種もしくはそれ以上の化合物もしくは組成物またはその混合物は、１日２回または３回投与することができる。一部の実施形態において、この開示の１種またはそれ以上の化合物または組成物は、１日１回投与される。
一部の実施形態において、本明細書に記載されている１種またはそれ以上の化合物または組成物は、単独でもしくは一緒に使用することができ、または共同投与することができ、または別の型の治療剤との組合せで使用することができる。共同投与または組合せで使用されるのは、前に投与された治療的化合物または組成物が体内でまだ有効である間に第２の化合物または組成物が投与されるような、２つ以上の異なる治療的化合物または組成物の任意の投与形態を指すことができる。例えば、異なる治療的化合物または組成物は、同じ製剤または別々の製剤のいずれかにおいて、同時に、逐次に、または処置の個々の構成成分を別々の投薬によってのいずれかで投与することができる。一部の実施形態において、異なる治療的化合物または組成物は、互いに１時間内、１２時間内、２４時間内、３６時間内、４８時間内、７２時間内または１週間内に投与することができる。したがって、こうした処置を受容する個体は、異なる治療的化合物または組成物の組合せ効果から利益を得ることができる。
キット
一部の実施形態において、この開示は、この開示の少なくとも１種の化合物または組成物が充填された１つまたはそれ以上の容器を含む医薬パッケージまたはキットも提供する。こうした容器（単数または複数）に場合により関連するのは、医薬品または生物学的生成物の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形式における通知であり得、この通知は、（ａ）ヒト投与についての製造、使用または販売の機関による認可、（ｂ）使用説明書、または両方を反映する。一部の実施形態において、該キットは少なくとも２つの容器を含み、このうちの少なくとも１つは、この開示の少なくとも１種の化合物または組成物を含有する。一部の実施形態において、該キットは少なくとも２つの容器を含有し、少なくとも２つの容器の各々は、この開示の少なくとも１種の化合物または組成物を含有する。
一部の実施形態において、該キットは、対象化合物および組成物の送達を容易にするために追加の材料を含む。例えば、該キットは、カテーテル、管類、注入バッグおよびシリンジなどの１つまたはそれ以上を含むことができる。一部の実施形態において、該化合物および組成物は凍結乾燥形態でパッケージ化され得、該キットは、少なくとも２つの容器：凍結乾燥させた化合物または組成物を含む容器および適当な量の水、緩衝液、または凍結乾燥材料を再構成するのに適当な他の液体を含む容器を含む。
前述は、本明細書に記載されている化合物、組成物、方法および使用のいずれにも当てはまる。この開示は、こうした化合物、組成物、方法および使用と（単独でまたは組合せで）、このセクションに記載されている様々なキットについて記載されている特徴との特徴の任意の組合せを具体的に企図する。
例証的な実施形態
この開示の一部の実施形態は、以下の通り、実施形態Ｉである：
実施形態Ｉ－１。式Ｉ’：
Figure 0007240319000148
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000149
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＲｂ、－ＮＲ５Ｒ６，－ＣＮ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、各出現で、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂからなる群から選択され、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環もしくはスピロ複素環は、１つもしくはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－ＣＯＯＲｂ、－ＣＯＮＨＲｂ、－ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲｂ、－ＮＨＣＯＯＲｂ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２もしくは－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態Ｉ－２。Ｒ４が－Ｈである、実施形態Ｉ－１の化合物。
実施形態Ｉ－３。Ｒ４が、
Figure 0007240319000150
 である、実施形態Ｉ－１の化合物。
実施形態Ｉ－４。Ａが、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキルである、実施形態Ｉ－１またはＩ－３の化合物。
実施形態Ｉ－５。Ａが、単環式または多環式のヘテロシクロアルキルである、実施形態Ｉ－１またはＩ－３の化合物。
実施形態Ｉ－６。Ａが単環式または多環式アリールである、実施形態Ｉ－１またはＩ－３のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－７。Ａが単環式または多環式ヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１またはＩ－３のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－８。Ｙ１が－Ｓ－である、実施形態Ｉ－１またはＩ－３からＩ－７のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－９。Ｙ１が直接結合である、実施形態Ｉ－１またはＩ－３からＩ－７のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１０。Ｙ２が－ＮＲａ－である、実施形態Ｉ－１からＩ－９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１１。Ｙ２が－（ＣＲａ ２）ｍ－である、実施形態Ｉ－１からＩ－９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１２。Ｙ２が－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態Ｉ－１からＩ－９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１３。Ｙ２が－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－または－（ＣＲａ ２）ｍＯ－である、実施形態Ｉ－１からＩ－９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１４。Ｙ２が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、または－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－である、実施形態Ｉ－１からＩ－９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１５。Ｙ２が－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－である、実施形態Ｉ－１からＩ－９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１６。Ｙ２が－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－である、実施形態Ｉ－１からＩ－９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１７。Ｒ２が－ＯＲｂである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１８。Ｒ２が、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－１９。Ｒ２が－ＣＮである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２０。Ｒ２が場合により置換されている－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２１。Ｒ２が場合により置換されている－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニルである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２２。Ｒ２が場合により置換されている－Ｃ２～Ｃ６アルキニルである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２３。Ｒ２が場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２４。Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する場合により置換されているヘテロシクリルである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２５。Ｒ２が、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する場合により置換されているヘテロアリールである、実施形態Ｉ－１からＩ－１６のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２６。Ｒａが－Ｈである、実施形態Ｉ－１からＩ－２５のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２７。Ｒａが－ＯＨである、実施形態Ｉ－１からＩ－２５のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２８。Ｒａが場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態Ｉ－１からＩ－２５のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－２９。Ｒａが場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態Ｉ－１からＩ－２５のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３０。Ｒｂが－Ｈである、実施形態Ｉ－１からＩ－２９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３１。Ｒｂが場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態Ｉ－１からＩ－２９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３２。Ｒｂが場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態Ｉ－１からＩ－２９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３３。Ｒｂが場合により置換されている－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである、実施形態Ｉ－１からＩ－２９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３４。Ｒｂが、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する場合により置換されているヘテロシクリルである、実施形態Ｉ－１からＩ－２９のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３５。Ｒ３が場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態Ｉ－１からＩ－３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３６。Ｒ３が、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である、実施形態Ｉ－１からＩ－３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３７。Ｒ３が、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である、実施形態Ｉ－１からＩ－３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３８。Ｒ３が、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である、実施形態Ｉ－１からＩ－３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－３９。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環を形成する、実施形態Ｉ－１からＩ－２５またはＩ－３０からＩ－３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４０。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて場合により置換されている３員から１２員の多環式複素環を形成する、実施形態Ｉ－１からＩ－２５またはＩ－３０からＩ－３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４１。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて場合により置換されている５員から１２員のスピロ複素環を形成する、実施形態Ｉ－１からＩ－２５またはＩ－３０からＩ－３４のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４２。Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、実施形態Ｉ－１からＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４３。Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、実施形態Ｉ－１からＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４４。Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮである、実施形態Ｉ－１からＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４５。Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＣＨである、実施形態Ｉ－１からＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４６。Ｂが、付着点の原子を含めて、単環式の３員から１２員のヘテロアリールである、先行する実施形態のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４７。Ｂが、付着点の原子を含めて、
Figure 0007240319000151
 であり、Ｘ１がＮであり、それによって
Figure 0007240319000152
 を形成する、実施形態Ｉ－１からＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４８。Ｂが、付着点の原子を含めて、
Figure 0007240319000153
 であり、Ｘ１がＣであり、それによって
Figure 0007240319000154
 を形成する、実施形態Ｉ－１からＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－４９。Ｂが、付着点の原子を含めて、
Figure 0007240319000155
 であり、Ｘ１がＣであり、それによって
Figure 0007240319000156
 を形成する、実施形態Ｉ－１からＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態Ｉ－５０。
Figure 0007240319000157
 である、化合物。
実施形態Ｉ－５１。
Figure 0007240319000158
 である、化合物。
実施形態Ｉ－５２
実施形態Ｉ－１からＩ－５１のいずれか１つの化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態Ｉ－５３。実施形態Ｉ－１からＩ－５１のいずれか１つの化合物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
実施形態Ｉ－５４。疾患が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、実施形態Ｉ－５３の方法。
実施形態Ｉ－５５。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、実施形態Ｉ－１からＩ－５１のいずれか１つの化合物。
実施形態Ｉ－５６。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、実施形態Ｉ－１からＩ－５１のいずれか１つの化合物の使用。
この開示の一部の実施形態は、以下の通り、実施形態ＩＩである：
実施形態ＩＩ－１．式ＩＶ：
Figure 0007240319000159
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000160
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
Figure 0007240319000161
 ではないことを条件とし；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ５、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、－Ｃ（Ｏ）Ｒ５または－ＣＯ２Ｒ５であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
Ｙ１は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ２）－、－ＣＨ－または－Ｓ（Ｏ）－であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－ＮＨ２、ハロゲン、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、ヘテロシクリルは、窒素原子を介して付着されておらず；
Ｙ２は、－ＮＲａ－、－（ＣＲａ ２）ｍ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－、－（ＣＲａ ２）ｍＯ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－であり；ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒａは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されており、ここで２つのＲａは、それらが共に付着されている炭素原子と一緒に、組み合わされて３員から８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒｂは独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ５、－ＯＲ５、－ＮＲ５Ｒ６、－ＳＲ５、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）２Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－Ｓ（Ｏ）Ｒ５、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、－ＮＲ５Ｓ（Ｏ）Ｒ６、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ３は、－Ｈ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルまたは－（ＣＨ２）ｎ－Ｒｂであり、ここで、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＯＲｂ、－ＮＨＲｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで場合により置換されており；または
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ３およびＲａの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ７、－ＳＲ７、ハロゲン、－ＮＲ７Ｒ８、－ＮＯ２または－ＣＮであり；
Ｒ７およびＲ８は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ２～Ｃ６アルケニル、－Ｃ４～Ｃ８シクロアルケニル、－Ｃ２～Ｃ６アルキニル、－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２または－ＣＮで場合により置換されており；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ－２。Ｙ２が－ＮＲａ－である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－３。Ｙ２が－（ＣＲａ ２）ｍ－である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－４。Ｙ２が－Ｃ（Ｏ）－である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－５。Ｙ２が、－Ｃ（Ｒａ）２ＮＨ－または－（ＣＲａ ２）ｍＯ－である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－６。Ｙ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）－または－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－７。Ｙ２が、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒａ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）－、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｏ－である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－８。Ｙ２が、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－９。Ｒａが－Ｈである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１０。Ｒａが－ＯＨである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１１。Ｒａが、場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１２。Ｒａが、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１３。Ｒｂが－Ｈである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１２のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１４。Ｒｂが、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１２のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１５。Ｒｂが、場合により置換されている－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１２のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１６。Ｒｂが、場合により置換されている－Ｃ２～Ｃ６アルケニルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１２のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１７。Ｒｂが、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有する、場合により置換されているヘテロシクリルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１２のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１８。Ｒ３が、場合により置換されている－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－１９。Ｒ３が、場合により置換されている３員から１２員の単環式または多環式の複素環である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２０。Ｒ３が、場合により置換されている３員から１２員の単環式複素環である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２１。Ｒ３が、場合により置換されている５員から１２員の多環式複素環である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－１７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２２。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２３。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて３員から１２員の多環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２４。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２５。複素環が、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－２２またはＩＩ－２３の化合物。
実施形態ＩＩ－２６。複素環が、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で場合により置換されており、ここでｎは１である、実施形態ＩＩ－２２、ＩＩ－２３またはＩＩ－２５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２７。複素環が、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されている、実施形態ＩＩ－２２、ＩＩ－２３、ＩＩ－２５またはＩＩ－２６のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－２８。スピロ複素環が、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－２４の化合物。
実施形態ＩＩ－２９。スピロ複素環が、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で場合により置換されており、ここでｎは１である、実施形態ＩＩ－２４またはＩＩ－２８の化合物。
実施形態ＩＩ－３０。スピロ複素環が、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されている、実施形態ＩＩ－２４、ＩＩ－２８またはＩＩ－２９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－３１。式ＩＶの化合物が、式ＩＶ－Ｑ：
Figure 0007240319000162
 （式中：
Ｒ４は、Ｈまたは
Figure 0007240319000163
 であり；
Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
Figure 0007240319000164
 ではないことを条件とし；
Ｒ１は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５、ハロゲン、－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ５Ｒ６であり；
Ｙ１は、－Ｓ－または直接結合であり；
Ｘ１は、ＮまたはＣであり；
Ｘ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｂは、付着点の原子を含めて、単環式もしくは多環式の５員から１２員の複素環または単環式もしくは多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており；
Ｒ２は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ５Ｒ６、－Ｃ１～Ｃ６アルキルまたは－ＮＨ２であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されており；
Ｙ２は、－ＮＲａ－であり、ここで、Ｙ２の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ２部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ３に結合されており；
Ｒ３は、Ｒａと組み合わされて、３員から１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ３およびＲａの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
Ｒ５およびＲ６は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
ｍは独立して、各出現で、１、２、３、４、５または６であり；
ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体である、実施形態ＩＩ－１の化合物。
実施形態ＩＩ－３２。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて３員から１２員の単環式複素環を形成し、ここで複素環は１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２で場合により置換されている、実施形態ＩＩ－３１の化合物。
実施形態ＩＩ－３３。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて３員から１２員の多環式複素環を形成し、ここで複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－３１の化合物。
実施形態ＩＩ－３４。Ｒ３およびＲａが、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここでスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－３１の化合物。
実施形態ＩＩ－３５。複素環が、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－３２またはＩＩ－３３の化合物。
実施形態ＩＩ－３６。複素環が、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で場合により置換されており、ここでｎは１である、実施形態ＩＩ－３２、ＩＩ－３３またはＩＩ－３５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－３７。複素環が、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されている、実施形態ＩＩ－３２、ＩＩ－３３、ＩＩ－３５またはＩＩ－３６のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－３８。スピロ複素環が、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－３４の化合物。
実施形態ＩＩ－３９。スピロ複素環が、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で場合により置換されており、ここでｎは１である、実施形態ＩＩ－３４またはＩＩ－３８の化合物。
実施形態ＩＩ－４０。スピロ複素環が、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で場合により置換されている、実施形態ＩＩ－３４、ＩＩ－３８またはＩＩ－３９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－４１。Ｒ４が、
Figure 0007240319000165
 である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４０のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－４２。Ａが、単環式または多環式のアリールである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－４３。Ａがフェニルである、実施形態ＩＩ－４２の化合物。
実施形態ＩＩ－４４。Ａが、単環式または多環式のヘテロアリールである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－４５。Ａがピリジニルである、実施形態ＩＩ－４４の化合物。
実施形態ＩＩ－４６。Ｙ１が－Ｓ－である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－４７。Ｙ１が直接結合である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４５のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－４８。Ｒ１が独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５またはハロゲンである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－４９。Ｒ１が独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ５または－ＮＲ５Ｒ６である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－５０。Ｒ１が独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ５Ｒ６である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－５１。Ｒ１が独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＯＲ５である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－５２。Ｒ５が、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩ－４８またはＩＩ－５１の化合物。
実施形態ＩＩ－５３。Ｒ１が独立して、各出現で、－Ｈまたはハロゲンである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－５４。Ｒ１が独立して、各出現で、－Ｈまたは－ＮＲ５Ｒ６である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－５５。Ｒ１が独立して、各出現で、－Ｈ、メチル、フルオロ、クロロまたは－ＮＨ２である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－５６。Ｒ５およびＲ６が独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩ－４９、ＩＩ－５０またはＩＩ－５４のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－５７。Ｒ５およびＲ６が独立して、各出現で、－Ｈである、実施形態ＩＩ－５６の化合物。
実施形態ＩＩ－５８。Ｒ５およびＲ６が独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩ－５６の化合物。
実施形態ＩＩ－５９。Ｒ４が－Ｈである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－４０のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６０。Ｒ２が－ＯＨである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－５９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６１。Ｒ２が－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、ここでアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ５、または－ＮＲ５Ｒ６で場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－５９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６２。Ｒ２がメチルである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－５９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６３。Ｒ２が－ＮＲ５Ｒ６である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－５９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６４。Ｒ５およびＲ６が独立して、各出現で、－Ｈである、実施形態ＩＩ－６３の化合物。
実施形態ＩＩ－６５。Ｒ５およびＲ６が独立して、各出現で、－Ｃ１～Ｃ６アルキルである、実施形態ＩＩ－６３の化合物。
実施形態ＩＩ－６６。Ｒ２が－Ｈである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－５９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６７。Ｒ２が－ＮＨ２である、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－５９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６８。Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＮである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－６９。Ｘ１がＮであり、Ｘ２がＣＨである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７０。Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＮである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７１。Ｘ１がＣであり、Ｘ２がＣＨである、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－６７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７２。Ｂが、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員の複素環であり、ここで、各複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７３。Ｂが、付着点の原子を含めて、多環式の５員から１２員の複素環であり、ここで、各複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７４。Ｂ複素環が、１つまたはそれ以上のオキソで置換されている、実施形態ＩＩ－７２またはＩＩ－７３の化合物。
実施形態ＩＩ－７５。Ｂが、付着点の原子を含めて、単環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７６。Ｂが、付着点の原子を含めて、多環式の５員から１２員のヘテロアリールであり、ここで、各ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ２、オキソ、－（ＣＨ２）ｎＮＨ２、－（ＣＨ２）ｎＯＨ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２または－ＣＨ２Ｆで場合により置換されている、実施形態ＩＩ－１からＩＩ－７１のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７７。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－Ｃ１～Ｃ６アルキルで置換されている、実施形態ＩＩ－７５またはＩＩ－７６の化合物。
実施形態ＩＩ－７８。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－ＯＨで置換されている、実施形態ＩＩ－７５からＩＩ－７７のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－７９。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－ＮＨ２で置換されている、実施形態ＩＩ－７５からＩＩ－７８のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－８０。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＮＨ２で置換されている、実施形態ＩＩ－７５からＩＩ－７９のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－８１。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－（ＣＨ２）ｎＯＨで置換されている、実施形態ＩＩ－７５からＩＩ－８０のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－８２。ｎが１である、実施形態ＩＩ－８０またはＩＩ－８１の化合物。
実施形態ＩＩ－８３。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－ＣＦ３で置換されている、実施形態ＩＩ－７５からＩＩ－８２のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－８４。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－ＣＨＦ２で置換されている、実施形態ＩＩ－７５からＩＩ－８３のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－８５。Ｂヘテロアリールが、１つまたはそれ以上の－ＣＨ２Ｆで置換されている、実施形態ＩＩ－７５からＩＩ－８４のいずれか１種の化合物。
実施形態ＩＩ－８６。
Figure 0007240319000166
Figure 0007240319000167
Figure 0007240319000168
Figure 0007240319000169
Figure 0007240319000170
Figure 0007240319000171
Figure 0007240319000172
Figure 0007240319000173
 からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ－８７。実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－８６のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
実施形態ＩＩ－８８。実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－８６のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
実施形態ＩＩ－８９。疾患が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、実施形態ＩＩ－８８の方法。
実施形態ＩＩ－９０。医薬としての使用のための、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－８６のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ－９１。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－８６のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体。
実施形態ＩＩ－９２。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、実施形態ＩＩ－１～ＩＩ－８６のいずれか１種の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体の使用。
実施形態ＩＩ－９３。実施形態ＩＩ－８７の医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法。
実施形態ＩＩ－９４。疾患が、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、実施形態ＩＩ－９３の方法。
実施形態ＩＩ－９５。医薬としての使用のための、実施形態ＩＩ－８７の医薬組成物。
実施形態ＩＩ－９６。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止することにおける使用のための、実施形態ＩＩ－８７の医薬組成物。
実施形態ＩＩ－９７。ＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置または防止するための医薬の製造における、実施形態ＩＩ－８７の医薬組成物の使用。
〔実施例〕
本開示を以下の実施例および合成例によりさらに例示するが、これらは、範囲または精神において本開示を本明細書に記載されている特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。実施例はある特定の実施形態を例示するために提供されるものであり、これにより本開示の範囲を何ら限定することを意図するものではないことを理解されたい。本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく当業者に示唆される様々な他の実施形態、改変およびそれらの均等物を用いてもよいことをさらに理解されたい。
以下の実施例および本明細書中の他の箇所で使用される定義は次の通りである：
Figure 0007240319000174
４－メチル－１－（６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）ピペリジン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000175
ステップ１．
水（２０ｍＬ）中のアミノマロン酸ジエチル塩酸塩（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ）の溶液に、ｐＨ＞７になるまで固体炭酸水素ナトリウムを添加した。酢酸エチルで抽出した後、有機相を分離し、減圧下で蒸発させた。残留物をメタノール性アンモニア溶液（６Ｍ、３００ｍＬ）に入れ、反応混合物を高圧反応器内、８０℃で終夜加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメタノールおよびジエチルエーテルで連続的に洗浄して、アミノマロンアミド（１０ｇ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.41 (s, 3H), 7.25 (s, 3H), 3.76 (s, 1H).
ステップ２．
重亜硫酸ナトリウム（２４ｇ、０．２３ｍｏｌ）を４０％メチルグリオキサール溶液２５ｍＬに添加し、続いて水酸化ナトリウム（０．８６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を含有する水８６ｍＬを徐々に添加した。溶液を８０℃に１時間加熱し、アミノマロンアミド（１８ｇ、０．１５ｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら溶液の温度を８０℃にさらに２時間維持した。酢酸ナトリウム（３２．７８ｇ、０．４ｍｏｌ）を添加し、溶液を２０℃に冷却し、６０～６５℃で撹拌しながら３０％過酸化水素２５ｍＬを徐々に添加した。室温に冷却した後、生成物を取り出し、冷水で洗浄して、５－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボキサミド（８．５ｇ、３６％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 13.21 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).
ステップ３．
５－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロピラジン－２－カルボキサミド（２．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（３．６３ｍＬ、０．０２６ｍｏｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却し、ＰＯＣｌ３３６．５ｍＬと反応させた。混合物を２時間加熱還流し、減圧下で濃縮した。得られた黒色油状物をエーテル（５×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を１０％Ｎａ２ＣＯ３（１５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－クロロ－５－メチルピラジン－２－カルボニトリル（１．５ｇ、７５％）を綿毛状固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.77 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
ステップ４．
３－クロロ－５－メチルピラジン－２－カルボニトリル（１．１ｇ、０．００７ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．７４ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．８４ｇ、０．００８ｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、２％ＮａＣｌ（水溶液）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／アセトン ９７：３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（３－シアノ－６－メチルピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメートを淡黄色固体（２．１４ｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 6.67 (bs, 1H), 3.96 (dt, J = 13.7, 4.3 Hz, 2H), 3.39 (dd, J = 13.4, 10.3 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.15 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.51 (ddd, J = 14.1, 10.6, 3.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.27 (s, 3H).
ステップ５．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（３－シアノ－６－メチルピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、ヘキサン中ＤＩＢＡＬ－Ｈ １Ｍ（９ｍＬ、０．００９ｍｏｌ）を少しずつ添加した。１時間後、反応混合物を室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（４ｍＬ）および酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（３０ｍＬ）を添加した。この溶液を、有機層および水層が分離するまで撹拌した。水層を除去し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［３－（アミノメチル）－６－メチルピラジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（１ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (s, 1H), 6.53 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.27 (s, 3H).
ステップ６．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［３－（アミノメチル）－６－メチルピラジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（０．８８ｇ、０．００２ｍｏｌ）をギ酸（１７．６ｍＬ）に溶解し、１０５℃で２時間撹拌した。ギ酸を減圧下で除去し、得られた赤色油状物を水とＤＣＭとの間で分配した。有機層を除去し、水相をＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ１１に塩基性化し、次いでイソプロピルアルコールおよびクロロホルム １：３の混合物（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。所望の生成物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨとＮＨ３ ３Ｍ／ＤＣＭ ０：１００～３：９７）により精製して、４－メチル－１－｛６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝ピペリジン－４－アミンを黄色油状物（０．２２４ｇ、２５％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.37 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.19 (ddd, J = 12.7, 9.0, 3.5 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (ddd, J = 12.9, 9.1, 3.8 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.10 (s, 3H).
ステップ７．
４－メチル－１－｛６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝ピペリジン－４－アミン（０．２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）中に懸濁させ、９０℃で２時間撹拌した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、得られた固体を水とＤＣＭとの間で分配した。層を分離し、水層をＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、イソプロピルアルコールおよびクロロホルム １：３の混合物で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣクロマトグラフィー（１０００ミクロン）（ＭｅＯＨとＮＨ３ ３Ｍ／ＤＣＭ ８：９２；２回展開させた）により精製した結果、４－メチル－１－（６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）ピペリジン－４－アミンを黄色油状物（１６．６ｍｇ、９％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 2.12 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.54 - 1.41 (m, 4H), 1.09 (s, 3H); LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C13H20N5の計算値: 246.2; 実測値246.3.
１－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000176
ステップ１．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（３－シアノ－６－メチルピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（１ｇ、０．００３ｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応フラスコをアルミニウム箔で光から保護した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＢＳを添加した（０．８ｇ、０．００４ｍｏｌ）。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を１０％ＮａＣｌ（水溶液）（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモ－３－シアノ－６－メチルピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメートを淡黄色固体（１ｇ、８１％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 6.69 (s, 1H), 4.00 (dt, J = 14.1, 4.2 Hz, 2H), 3.46 - 3.35 (m, 2H), 2.15 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.50 (ddd, J = 14.0, 10.7, 3.9 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.26 (s, 3H). UPLC [M+1] = 409.9.
ステップ２．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモ－３－シアノ－６－メチルピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（０．２ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６．６ｍＬ）およびトルエン（５ｍＬ）中に懸濁させ、得られた溶液をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、０．００２ｍｏｌ）、続いて２，３－ジクロロフェニルボロン酸（０．１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに１５分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加した（０．０３ｇ、２ｍｍｏｌ）。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、得られた固体を水とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル ４：１）で精製した結果、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［３－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメートを淡黄色固体（０．３５ｇ、１０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.14 - 4.05 (m, 2H), 3.48 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.20 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); UPLC [M+1] = 475.55.
ステップ３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［３－シアノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（０．０４ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＡｒ下で無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却し、ヘキサン中ＤＩＢＡＬ－Ｈ １Ｍ（０．３ｍＬ、２５．１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。１時間後、反応混合物を室温に加温し、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（１ｍＬ）および酒石酸ナトリウムカリウムの飽和溶液（７ｍＬ）を添加した。得られた溶液を、有機層および水層が分離するまで撹拌した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［３－（アミノメチル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（０．０３ｇ、７５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (m, 3H), 3.19 - 3.05 (m, 2H), 2.19 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.17 - 2.12 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.29 (d, J = 3.9 Hz, 3H); UPLC [M+1] = 480.15.
ステップ４．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［３－（アミノメチル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラジン－２－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（０．０８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をギ酸（１．６ｍＬ）に溶解し、１０５℃で２時間撹拌した。ギ酸を減圧下で除去し、得られた赤色油状物を水とＤＣＭとの間で分配した。水相をＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ１１に塩基性化し、次いでイソプロピルアルコールおよびクロロホルム １：３の混合物（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨとＮＨ３ ３Ｍ／ＤＣＭ ４：９６）により精製した結果、Ｎ－｛［３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メチル｝ホルムアミド（０．０１７ｇ、２５％）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.31 - 3.14 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 4H), 1.13 (s, 3H). UPLC [M+1] = 409.5.
ステップ５．
Ｎ－｛［３－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチルピラジン－２－イル］メチル｝ホルムアミド（０．０１７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１ｍＬ）中に懸濁させ、９０℃で２時間、次いで室温で終夜撹拌した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣにより精製した結果、１－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン３．４ｍｇ（２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 3H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.82 - 3.72 (m, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.76 - 1.61 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 3H); LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C19H22Cl2N5の計算値: 390.1; 実測値390.3.
（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンの合成。
（１Ｒ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンは、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（３－シアノ－６－メチルピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－（８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）カルバメートと置き換えた以外は実施例２と同様の様式で合成した。1H NMR 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 4.48 - 4.33 (m, 2H), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.78 - 1.16 (m, 8H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] C22H26Cl2N5の計算値: 431.3; 実測値431.5
（１Ｒ）－８－［６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンの合成。
Figure 0007240319000177
ステップ１．
３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（５．００ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３・１０Ｈ２Ｏ（２０．６ｇ、７２．０ｍｍｏｌ）を、混合物ジオキサン：水、４：１中に懸濁させた。溶媒を、これにアルゴンを通気することにより脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１１０℃で６時間行った。反応混合物をセライトパッド（ＡｃＯＥｔ）に通して濾過した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＡｃＯＥｔ、９：１→４：１）により精製して、６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン４．６３ｇ（７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 実測値275.7.
ステップ２．
６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン（１．８ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、次いで０℃まで冷却した。この温度で、ＮＢＳ（１．７５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応を室温で終夜行った。反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、有機相を水およびブラインで洗浄した。次に、合わせた水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン２．１４ｇ（９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7.76 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 6.92 (s, 2H).
ステップ３．
５－ブロモ－６－クロロ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン（２．１４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦに溶解し、次いでＣｕＣＮ（１．０９ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で終夜行った。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（３．２ｇ、１７６％）を精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.97 (s, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.39 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M - H] 実測値498.6 (負のイオン化).
ステップ４．
５－アミノ－３－クロロ－６－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－カルボニトリル（１．８１ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ中に懸濁させ、次いでＢｏｃ２Ｏ（４．６２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（０．０４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で終夜行い、次いで次のＤＭＡＰ（０．２２ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で４時間継続させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を精製のためにシリカゲルに吸着させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－クロロ－５－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル］カルバメート１．０９ｇ（４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 1.30 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M - H] 実測値398.5 (負のイオン化).
ステップ５．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－クロロ－５－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル］カルバメート（１．０９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．４３ｍＬ、８．１８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦに溶解した。１５分後、Ｎ－｛８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル｝－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．７８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で終夜行った。反応混合物をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。分離した水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－［（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］カルバメート（１．１８ｇ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.80 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 6.9, 2.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.55 - 4.40 (m, 2H), 3.28 - 3.12 (m, 3H), 2.01 - 1.82 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.42 - 1.32 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.12 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 実測値622.9.
ステップ６．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－［（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］カルバメート（０．５０ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭに溶解し、－７８℃に冷却した。ヘキサン中ＤＩＢＡＬ－Ｈの１Ｍ溶液（２．４１ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を－７８℃で２時間行い、混合物を０℃に加温した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液、続いてロッシェル塩飽和水溶液の添加によりクエンチした。この得られた混合物を、有機層および水層が分離するまで撹拌した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（アミノメチル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－［（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］カルバメート（０．４８ｇ、収率９５％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 1H), 3.20 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.91 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 2.14 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.48-1.41 (m, 1H), 1.40 - 1.30 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 実測値626.6.
ステップ７．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［５－（アミノメチル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－［（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］カルバメート（０．４８ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭに溶解し、０℃に冷却した。酢酸ギ酸無水物（０．３９ｍＬ、５．３７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応物を４℃で終夜撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（ホルムアミドメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］カルバメート０．２７ｇ（５４％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (s, 1H), 8.38 - 8.28 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.20 (q, J = 7.8 Hz, 1H), 2.94 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 2.04 - 1.90 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.61 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 1H), 1.49 - 1.42 (m, 1H), 1.40-1.34 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 1.14 (s, 9H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 実測値654.8.
ステップ８．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（ホルムアミドメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［（２－メチルプロパン－２－スルフィニル）アミノ］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］ピラジン－２－イル］カルバメート（０．１０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ポリリン酸（１．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を１００℃に加熱し、反応をこの温度で１時間行った。得られた混合物を減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製した結果、（１Ｒ）－８－［６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンをギ酸塩として得た。1H NMR (300 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 3H), 7.81 - 7.67 (m, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.66 - 3.54 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.96 (m, 5H), 1.89 - 1.78 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.39 - 1.27 (m, 2H). LC-MS (ESI) m/z: [M+1]+ C21H25N6Cl2の計算値: 431.1; 実測値431.2.
１－［６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000178
ステップ１．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－クロロ－５－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル］カルバメート（０．７ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．９２ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦに溶解した。１５分後、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．４５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で７２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＣｌ溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル］カルバメート（０．９９ｇ、９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.13 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.18 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.28 (s, 12H).
ステップ２．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－シアノ－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル］カルバメート（０．８３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を真空ポンプ上で終夜乾燥させ、無水ＤＣＭに溶解した。溶液を－６０℃に冷却し、ヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１０ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を－３０℃で４時間行った。この後、反応混合物を０℃に加温した。次いで、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液、続いて酒石酸ナトリウムカリウム飽和水溶液の添加によりクエンチした。この得られた混合物を、有機層および水層が分離するまで撹拌した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（アミノメチル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル］カルバメート（０．６ｇ、収率７１％）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 - 7.55 (m, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.28 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 実測値582.4.
ステップ３．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（アミノメチル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル］カルバメート（０．６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭに溶解し、氷浴中で０℃に冷却した。酢酸ギ酸無水物（０．７０ｍＬ、９．６３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を４℃で終夜継続させた。反応物を水の添加によりクエンチした。層を分離し、次の水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（ホルムアミドメチル）ピラジン－２－イル］カルバメート０．３０ｇ（３６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.6, 3.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.43 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 3.10 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M + H] 実測値610.2.
ステップ４．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－（ホルムアミドメチル）ピラジン－２－イル］カルバメート（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ、１６．１ｍｍｏｌ）と混合した。反応混合物を９０℃まで加熱し、３時間撹拌した。ＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。分取ＨＰＬＣにより精製した結果、１－［６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－アミン４．５ｍｇを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.32 (s, 3H). LC-MS (ESI) m/z: [M+1]+ C18H21N6Cl2の計算値: 391.1; 実測値391.2.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000179
ステップ１．
ＥｔＯＨ（２０００ｍＬ）中のプロパン－１，２－ジアミン（４６．２８ｇ、６２４．３４ｍｍｏｌ、５３．３２ｍＬ）の溶液に、ジエチルプロパンジオエート（１００ｇ、６２４．３４ｍｍｏｌ、９４．３４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１．５時間撹拌し、次いで１２０℃に加熱し、Ｏ２下で２０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（２４ｇ、６５８．７０ｍｍｏｌ、収率２１．１０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z: [M +H] C8H11N2O3の計算値: 183.07; 実測値183.1.
ステップ２．
ＤＣＭ（１５００ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（１６６ｇ、９１１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１７８．４０ｇ、１．００ｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０００ｍＬ）で希釈し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、エチル６－ブロモ－３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（２３０ｇ、粗製）を暗褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 4.54 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 2.77 (s, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3 H)
ステップ３．
ＤＭＦ（２．１Ｌ）中のエチル６－ブロモ－３－ヒドロキシ－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（１１５ｇ、４４０．４９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１８２．６４ｇ、１．３２ｍｏｌ）の溶液に、ＰＭＢ－Ｃｌ（１０３．４８ｇ、６６０．７４ｍｍｏｌ、８９．９８ｍＬ）をＮ２下、２０℃で一度に添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（６０ｇ、収率３５．７３％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +Na] C16H17BrN2O4Naの計算値: 403.04; 実測値403.1.
ステップ４．
ＭｅＯＨ（１３００ｍＬ）中のエチル６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボキシレート（１５０ｇ、３９３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４７．１２ｇ、１．９７ｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１５時間撹拌した。得られた混合物に、ｐＨ＝６に達するまでＨＣｌ水溶液（１Ｍ）を反応混合物中に滴下添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮して、６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸（１３８ｇ、粗製）を薄黄色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +Na] C14H13BrN2O4Naの計算値: 375.01; 実測値375.1.
ステップ５．
トルエン（１８００ｍＬ）中の６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－カルボン酸（１００ｇ、２８３．１５ｍｍｏｌ）およびＤＰＰＡ（１１６．８９ｇ、４２４．７３ｍｍｏｌ、９２．０４ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（５７．３０ｇ、５６６．３０ｍｍｏｌ、７８．８２ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（２０９．８７ｇ、２．８３ｍｏｌ、２７０．８０ｍＬ）をＮ２下で一度に添加した。得られた混合物を１１０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機画分をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～０：１）により精製して、６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－アミン（５ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ、収率５．４５％）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－イル］カルバメート（９０ｇ、２１２．１２ｍｍｏｌ、収率７４．９１％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H23BrN3O4の計算値: 424.08; 実測値424.2.
ステップ６．
ＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（８７．９５ｇ、６３６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－イル］カルバメート（９０ｇ、２１２．１２ｍｍｏｌ）を７０℃で一度に添加した。反応物を７０℃で１５時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－アミン（９０ｇ、粗製）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.38 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 6.99 - 6.86 (m, 2 H) 5.30 (s, 2 H) 4.87 (br s, 2 H) 3.87 - 3.77 (m, 3 H) 2.49 - 2.38 (m, 3 H).
ステップ７．
Ｈ２Ｏ中の２－クロロアセトアルデヒド（２７２．４２ｇ、１．３９ｍｏｌ、２２３．２９ｍＬ）の４０％溶液に、６－ブロモ－３－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］－５－メチル－ピラジン－２－アミン（５０ｇ、１５４．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を１２０℃で１時間撹拌した。得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－オール（７ｇ、３０．７０ｍｍｏｌ、収率１９．９０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C7H7BrN3Oの計算値: 227.97; 実測値228.1.
ステップ８．
ＰＯＣｌ３（１００．８６ｇ、６５７．７６ｍｍｏｌ、６１．１２ｍＬ）中の５－ブロモ－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－オール（５ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．２２ｇ、２１．９３ｍｍｏｌ、３．０５ｍＬ）の溶液を、１２０℃に０．５時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を取り出し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製して、５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３．８３ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、収率４９．１９％、純度６９．４１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.93 (d, J=0.88 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=1.10 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M +H] C7H5BrClN3の計算値: 245.94; 実測値245.9.
ステップ９．
ＤＭＡ（５．４６ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１３５ｍｇ、５４７μｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）－４－アンモニオ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イウムクロリド（１５９ｍｇ、６５６μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７４μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンを得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C16H23BrN5Oの計算値: 380.1; 実測値380.4.
ステップ１０．
バイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１６２ｍｇ、４２５μｍｏｌ）、カリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（１２６ｍｇ、６３７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３．２ｍｇ、２５．４μｍｏｌ）、キサントホス（２４．５ｍｇ、４２．５μｍｏｌ）を入れた。反応バイアルを排気し、Ｎ２で３回パージした。ジオキサンおよびＤＩＰＥＡ（２２１μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残留物を分取相ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６０．０ｍｇ、１３０μｍｏｌ、３０．７％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 31.5, 13.9 Hz, 3H), 4.38 - 4.24 (m, 1H), 4.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.51 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H27ClN7OSの計算値: 460.2; 実測値460.5.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000180
 バイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１２５ｍｇ、３２８μｍｏｌ）、（３－クロロフェニル）ボロン酸（６１．４ｍｇ、３９３μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（５３．５ｍｇ、６５．６μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、バイアルを排気し、Ｎ２で３回パージした。脱気したＡＣＮ（３．２８ｍＬ）を添加し、反応混合物を１０５℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残りの残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（４８．０ｍｇ、１１６μｍｏｌ、３５．５％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 7.39 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.89 (m, 3H), 4.31 (qd, J = 6.6, 4.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.45 (dddd, J = 35.4, 13.9, 10.8, 3.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C22H27ClN5Oの計算値: 412.2; 実測値412.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000181
 （３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンは、（３－クロロフェニル）ボロン酸を（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸で置き換えた以外は実施例７と同様の様式で合成した。生成物はギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 1H), 4.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 3H), 2.67 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] C23H28N7Oの計算値: 418.2; 実測値418.5.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000182
 バイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１００ｍｇ、２６２μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（５９．９ｍｇ、３１４μｍｏｌ）、アントホス（１９．４ｍｇ、５２．４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．８８ｍｇ、２６．２μｍｏｌ）、およびＫ３（ＰＯ）４（１６６ｍｇ、７８６μｍｏｌ）を添加した。混合物を減圧下で１０分間排気した後、脱気したジオキサン（２．６１ｍＬ）を添加して入れた。得られた混合物を脱気し、蓋をしたバイアル内、１２５℃で終夜撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１７．０ｍｇ、３８．０μｍｏｌ、１４．６％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 2H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.84 - 4.79 (m, 1H), 4.35 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.51 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 33.3, 13.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H26Cl2N5Oの計算値: 446.1; 実測値446.3.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンは、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸を（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例９と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d6) δ 7.72 (ddd, J = 7.8, 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 7.17 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 4.99 - 4.88 (m, 2H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.73 - 3.44 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.16 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.00 - 1.85 (m, 3H), 1.84 - 1.69 (m, 1H), 1.28 (dd, J = 6.5, 1.6 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H26ClFN5Oの計算値: 430.2; 実測値430.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（３－クロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000183
ステップ１．
ＡＣＮ（２Ｌ）中のメチル１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（９６ｇ、７６１．２２ｍｍｏｌ）および１－クロロプロパン－２－オン（１０５．６５ｇ、１．１４ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１０．４１ｇ、１．５２ｍｏｌ）を７５℃で一度に添加した。混合物を７５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残りの残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で摩砕し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、メチル３－アセトニルイミダゾール－４－カルボキシレート（１４４ｇ、収率４１．５４％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z [M+H] C8H11N2O3の計算値: 183.07; 実測値183.3.
ステップ２．
ＣＨ３ＣＯＯＨ（７００ｍＬ）中のメチル３－アセトニルイミダゾール－４－カルボキシレート（１３０ｇ、７１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（２７５．０３ｇ、３．５７ｍｏｌ）を１３０℃で一度に添加した。反応混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（４０ｇ、２３０．６４ｍｍｏｌ、収率３２．３２％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z [M+H] C8H11N2O3の計算値: 150.06; 実測値150.02.
ステップ３．
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（１０ｇ、６７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１２．１７ｇ、６８．３９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（６０ｍＬ）の添加によりクエンチし、これにより生成物が白色固体として析出した。固体を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（１１．１ｇ、収率７２．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.13 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H).
ステップ４．
５－ブロモ－６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（８．９ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１４６．８５ｇ、９５７．７３ｍｍｏｌ、８９ｍＬ）を窒素の正圧下、２５℃で一度に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で４５分間撹拌した。完了したら、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、残りのＰＯＣｌ３を全て除去した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（７．８ｇ、収率７８．２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M+H] C7H6BrClN3の計算値: 245.94; 実測値245.90.
ステップ５．
５－ブロモ－８－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（４５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を、２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（８４２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（９．０９ｍＬ）を含有するフラスコに添加し、続いてＤＩＥＡ（１．５８ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２０分間撹拌し、その時点でＬＣＭＳは生成物へのほぼ完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水／ＮＨ４ＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３６４ｍｇ、４１．３％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H22BrN5Oの計算値: 380.1; 実測値380.1.
ステップ６．
Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９０ｍｇ、１８５μｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（３０．２ｍｇ、３７．０μｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０２ｍｇ、７４０μｍｏｌ）および（３－クロロフェニル）ボロン酸（３７ｍｇ、２４０μｍｏｌ）を秤量して、スクリューキャップセプタムおよび撹拌子を備えた２ドラムバイアルに入れた。反応容器をＮ２で３回フラッシュした。ＡＣＮ（１．８４ｍＬ、Ｎ２で１時間パージすることにより脱気した）をＮ２に対して添加し、反応容器のヘッドスペースをＮ２で３回フラッシュした。混合物を、１０５℃で予熱した加熱ブロックに入れ、１．５時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）に再溶解した。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｎ、２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（３－クロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２２．１ｍｇ、５３．６μｍｏｌ、２９％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.52 (td, J = 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 13.8, 10.4, 3.5 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.8, 10.9, 2.9 Hz, 1H), 3.35 - 3.33 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.00 - 1.86 (m, 3H), 1.77 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H26ClN5Oの計算値: 412.2; 実測値412.3.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000184
ステップ１．
５－ブロモ－８－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（８５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）およびＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－クロロ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］クロランアミン（ｃｈｌｏｒａｎａｍｉｎｅ）（９０３ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１７．２ｍＬ）中に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（２．９７ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、密封した４０ｍＬバイアル内で１００℃に加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１．２０ｇ、９２．３％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C16H22BrN5Oの計算値: 380.1; 実測値380.1.
ステップ２．
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（４６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．１０ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（４１４μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（２５０μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート２４４ｍｇ（４２％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C21H30BrN5O3の計算値: 480.1; 実測値480.2.
ステップ３．
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）、（３－クロロ－２－フルオロフェニル）ボロン酸（２５．８ｍｇ、１４８μｍｏｌ）、アントホス（９．１８ｍｇ、２４．８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．７８ｍｇ、１２．４μｍｏｌ）およびＫ３（ＰＯ）４（７８．９ｍｇ、３７２μｍｏｌ）を添加した。混合物をハウス真空下で１０分間排気した後、脱気したジオキサン（１．２４ｍＬ）を添加して入れた。得られた混合物をＮ２で充填し、３回排気した後、蓋をしたバイアル内、１２５℃で終夜撹拌した。得られた反応混合物をＤＣＭおよびＭｅＯＨでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメートを得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C27H34ClFN5O3の計算値: 530.2; 実測値530.2.
ステップ４．
ＭｅＯＨ（２６４μＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（２８ｍｇ、５２．８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１３２μＬ、５２８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３．０ｍｇ、１３．２％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.43 (m, 2H), 3.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.01 - 1.87 (m, 1H), 1.79 (dd, J = 36.5, 14.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H26ClFN5Oの計算値: 430.2; 実測値430.1.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000185
ステップ１．
ＡＣＮ（２Ｌ）中のメチル１Ｈ－イミダゾール－５－カルボキシレート（９６ｇ、７６１．２２ｍｍｏｌ）および１－クロロプロパン－２－オン（１０５．６５ｇ、１．１４ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１０．４１ｇ、１．５２ｍｏｌ）を７５℃で一度に添加した。混合物を７５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残りの残留物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で摩砕し、濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、メチル３－アセトニルイミダゾール－４－カルボキシレート（１４４ｇ、収率４１．５４％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z [M+H] C8H11N2O3の計算値: 183.07; 実測値183.3.
ステップ２．
ＣＨ３ＣＯＯＨ（７００ｍＬ）中のメチル３－アセトニルイミダゾール－４－カルボキシレート（１３０ｇ、７１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨＮＨ３（２７５．０３ｇ、３．５７ｍｏｌ）を１３０℃で一度に添加した。反応混合物を１３０℃で４８時間撹拌した。完了したら、混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（４０ｇ、収率３２．３％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z: [M+H] C8H11N2O3の計算値: 150.06; 実測値150.02.
ステップ３．
ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（１０ｇ、６７．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１２．１７ｇ、６８．３９ｍｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２ＳＯ３水溶液（６０ｍＬ）の添加によりクエンチし、これにより生成物が白色固体として析出した。固体を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（１１．１ｇ、収率７２．６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 11.13 (br s, 1 H) 8.28 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 2.18 (s, 3 H).
ステップ４．
５－ブロモ－６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（８．９ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１４６．８５ｇ、９５７．７３ｍｍｏｌ、８９ｍＬ）を窒素の正圧下、２５℃で一度に添加した。混合物を１２０℃に加熱し、１２０℃で４５分間撹拌した。完了したら、過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、残りのＰＯＣｌ３を全て除去した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－８－クロロ－６－メチル－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（７．８ｇ、収率７８．２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 2.53 (s, 3 H) LCMS: m/z: [M+H] C7H6BrClN3の計算値: 245.94; 実測値245.90.
ステップ５．
ＤＭＡ（９．０９ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（４５０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）および２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（８４２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．５８ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１３０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残留物を水／ＮＨ４ＯＨとＥｔＯＡｃとの間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３６４ｍｇ、４１．３％）を黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H22BrN5Oの計算値: 380.1; 実測値380.1.
ステップ６．
バイアルに、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）、カリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（３６．５ｍｇ、１８４μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．７４ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）、キサントホス（７．０５ｍｇ、１２．２μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（６４．１μＬ、３６９μｍｏｌ）を入れた。反応バイアルを排気し、Ｎ２で３回パージした。ジオキサンを添加し、溶液を１４０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C25H35ClN7O2S2の計算値: 564.2; 実測値564.5.
ステップ７．
ＭｅＯＨ（１．７６ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１００ｍｇ、１７７μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４４０μＬ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２０．０ｍｇ、２４．５％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.44 (m, 3H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.55 (dddd, J = 38.4, 13.8, 10.1, 3.8 Hz, 2H), 2.44 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.77 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H27ClN7OSの計算値: 460.2; 実測値460.5.
１－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000186
ステップ１．
ＤＭＡ（３．１８ｍＬ）中の７－ブロモ－４－クロロ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（１６０ｍｇ、６３８μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（４０９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５５５μＬ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、１００℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、可能な限り多くのＤＭＡを除去した。残留物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－ブロモ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C16H22BrN5O2Sの計算値: 427.07; 実測値427.9.
ステップ２．
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－ブロモ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（４０．０ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２２．８ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（７７．３ｍｇ、５６０μｍｏｌ）を添加した。バイアルをハウス真空下で１５分間排気した後、脱気したＡＣＮ（１．３９ｍＬ）を添加して入れた。得られた混合物をＮ２で充填し、３回排気した後、蓋をしたバイアル内、１００℃で終夜撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H25Cl2N5O2Sの計算値: 493.11; 実測値493.9.
ステップ３．
メタノール（１．３８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（６９ｍｇ、１３９μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３４７μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、蓋をしたバイアル内、３５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、５～３５％ＡＣＮ＋０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ＋０．１％ギ酸を使用する分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物である１－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－アミン（３０．０ｍｇ、５４．７％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.54 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 4.01 - 3.83 (m, 4H), 1.97 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.57 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] C17H18Cl2N5Sの計算値: 394.1; 実測値394.1.
４－（（４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－アミンの合成。
Figure 0007240319000187
ステップ１．
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－ブロモ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル（ｐｏｔａｓｓｉｏｓｕｌｆａｎｙｌ））ピリジン－２－アミン（３６．５ｍｇ、１８４μｍｏｌ）、カリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（４１．７ｍｇ、２１０μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２．８ｍｇ、１４．０μｍｏｌ）、キサントホス（１６．２ｍｇ、２８．０μｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７３．０μＬ、４２０μｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、脱気したジオキサン（１．３９ｍＬ）を添加した。反応バイアルを排気し、Ｎ２で３回パージした後、マイクロ波条件下、１４０℃で３時間撹拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを得た。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C21H26ClN7O2S2の計算値: 507.13; 実測値508.1.
ステップ２．
メタノール（１．２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（６１ｍｇ、１２０μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３００μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、蓋をしたバイアル内、３５℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－アミン（４０．０ｍｇ、９８．０μｍｏｌ、８１．７％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (d, J = 37.7 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03 - 3.90 (m, 4H), 2.07 - 1.87 (m, 4H), 1.57 (d, J = 0.9 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] C16H19ClN7S2の計算値: 408.1; 実測値408.2.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛８－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000188
ステップ１．
８－ブロモ－５－クロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（１７９ｍｇ、７３２μｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１７５ｍｇ、７３２μｍｏｌ）をＤＭＡ（３．６６ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１．２７ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を１２０℃に３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛８－ブロモピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１８２ｍｇ、６５．９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C16H20BrN5Oの計算値: 379.3; 実測値379.9.
ステップ２．
３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（７８．６ｍｇ、３９６μｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛８－ブロモピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１００ｍｇ、２６４μｍｏｌ）、キサントホス（３０．５ｍｇ、５２．８μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２４．１ｍｇ、２６．４μｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９１．７μＬ、５２８μｍｏｌ）を秤量して、撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに入れた。反応容器をＮ２でパージし、ジオキサン（２．６３ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（９１．７μＬ、５２８μｍｏｌ）を添加した。反応容器のヘッドスペースをＮ２で３回再充填し、混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。得られた混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより直接精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛８－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（５．７０ｍｇ、４．７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.57 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 2H), 4.27 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.0, 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.49 - 3.47 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H25ClN7OSの計算値: 458.1; 実測値458.5.
（１Ｒ）－８－［８－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンの合成。
Figure 0007240319000189
ステップ１．
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の８－ブロモ－５－クロロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ、１０２μｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（２８．９ｍｇ、１１２μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８８．８μＬ、５１０μｍｏｌ）を添加した。混合物に蓋をし、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳによれば反応は完了した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、次いでＨ２Ｏでさらに３回洗浄した。得られた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物であるＮ－（（Ｒ）－８－（８－ブロモピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０．０ｍｇ、８４．２％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C20H29BrN5OSの計算値: 466.12; 実測値466.3.
ステップ２．
反応バイアルに、Ｎ－（（Ｒ）－８－（８－ブロモピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２０ｍｇ、４２．８μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１２．２ｍｇ、６４．１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．６ｍｇ、１２８μｍｏｌ）、およびテトラキス（２．９５ｍｇ、２．５６μｍｏｌ）を添加した。バイアルを高真空下で１０分間排気した後、脱気したエチルアルコール（５４８μＬ）を添加して入れた。得られた混合物をパージし、Ｎ２で３回排気し、次いで８０℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（Ｒ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１１ｍｇ、４８．４％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C27H32Cl2N5OSの計算値: 533.5; 実測値533.3.
ステップ３．
Ｎ－（（Ｒ）－８－（８－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５ｍｇ、４６．９μｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、蓋をしたバイアル内で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（１Ｒ）－８－［８－（２，３－ジクロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン（８．７９ｍｇ、４３．９％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.59 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 25.8, 13.6 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.30 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.76 (m, 5H), 1.76 - 1.53 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] C22H24Cl2N5の計算値: 428.1; 実測値428.4.
（１Ｒ）－８－［８－（３－クロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンの合成。
Figure 0007240319000190
 （１Ｒ）－８－［８－（３－クロロフェニル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－５－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンは、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸を（３－クロロフェニル）ボロン酸と置き換えた以外は実施例１７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 9.58 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.73 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 8.0, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.23 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.17 (m, 1H), 2.07 - 1.78 (m, 5H), 1.78 - 1.53 (m, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H25ClN5の計算値: 394.2; 実測値394.3.
４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの合成。
Figure 0007240319000191
ステップ１．
４－クロロ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン（５０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３１７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１．４７ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５１４μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に４時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－１－｛１－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート（７２．０ｍｇ、７０．５％）を褐色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H26N4O3の計算値: 347.2; 実測値347.5.
ステップ２．
ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（４－メチル－１－｛１－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２８８μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１．４４ｍＬ）に溶解し、ＮＢＳ（５６．２ｍｇ、３１６μｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（１－｛７－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（９８．０ｍｇ、８０．３％）をベージュ色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H25BrN4O3の計算値: 424.1; 実測値423.7.
ステップ３．
ジオキサン（３ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（１－｛７－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１５ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。水１ｍＬ中のＣｓ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。反応物を密封し、１００℃で２時間マイクロ波処理した。次いで、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を白色固体として得た。固体をジオキサン（２ｍＬ）に溶かし、ジオキサン中ＨＣｌの溶液（１Ｍ、１ｍＬ、過剰）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌して、黄色沈殿物を得、これを濾過し、風乾して、４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンのＨＣｌ塩（２０ｍｇ、２７％）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.00 (s, 1H), 7.65 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.18 (s, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C19H21Cl2N4Oの計算値: 391.1; 実測値391.3.
７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オンの合成。
Figure 0007240319000192
 ３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（５２．４ｍｇ、２６４μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（７５ｍｇ、１７６μｍｏｌ）、キサントホス（２０．３ｍｇ、３５．２μｍｏｌ）およびＰｄ２ｄｂａ３（１６．１ｍｇ、１７．６μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアル内に添加した。反応容器をＮ２でパージし、ジオキサン（１．７５ｍＬ）、続いてＤＩＥＡ（６１．１μＬ、３５２μｍｏｌ）を添加した。反応容器のヘッドスペースをＮ２で３回再充填し、混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。粗混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶かした。ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ，２Ｈ，３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－１－オン４．６ｍｇ（６％）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.18 (dt, J = 14.2, 4.6 Hz, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 1.97 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C18H22ClN6OSの計算値: 405.1; 実測値405.3.
１－｛１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝メタンアミンの合成。
Figure 0007240319000193
ステップ１．
ＤＭＡ（１０．１ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１－クロロ－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル］カルバメート（５８３ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、１００℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１－｛５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）メチル］カルバメート（５８０ｍｇ、６５％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C19H29BrN5O2の計算値: 438.1; 実測値438.4.
ステップ２．
バイアルに、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ、６３８μｍｏｌ）、アントホス（３４ｍｇ、９１．２μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２８８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、４５．６μｍｏｌ）を添加した。混合物をハウス真空下で１０分間排気した後、脱気したジオキサン（４．５６ｍＬ）を添加して入れた。得られた混合物をＮ２で充填し、３回脱気した後、１１０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした。ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－｛１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝メタンアミン（４．４０ｍｇ、２．３９％）を無色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 2H), 3.80 (dtd, J = 13.6, 10.3, 3.2 Hz, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.72 (ddt, J = 13.4, 10.1, 3.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.55 (m, 2H), 1.24 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H24Cl2N5の計算値: 404.1; 実測値404.1.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000194
ステップ１．
２０ｍＬのバイアルに、７－ブロモ－４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－クロロ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］クロランアミン（３５２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（６ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を順次入れた。次いで、フラスコを密封し、８５℃に加温した。１６時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。次いで、有機溶液を水（１０ｍＬ）、半飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油状物を得た。この粗油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（４７５．７ｍｇ、収率８２％）を淡桃色泡状物として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C21H31BrN5O3の計算値: 480.1; 実測値480.0.
ステップ２．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（９５．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（２６３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、４－（アントラセン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチル－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサホスホール（３０．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、および脱気したジオキサン（４ｍＬ）を入れた。次いで、得られたスラリーを１０分間脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．３４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、橙色混合物をさらに５分間脱気した。この後、バイアルを密封し、１０５℃に加温した。２時間撹拌した後、反応物をセライトの短いパッドに通して濾過し、次いで濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメートを不純な橙色油状物として得た。この油状物をさらに操作することなく次のステップに持ち越した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C27H34Cl2N5O3の計算値: 546.2; 実測値546.1.
ステップ３．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２２７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で順次入れた。得られた黄色溶液を１時間撹拌放置した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色残留物を得た。この粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６．９ｍｇ、収率３．７％）を綿毛状白色固体として、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンをギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.41 - 4.26 (m, 3H), 3.99 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H26Cl2N5Oの計算値: 446.1; 実測値446.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000195
ステップ１．
２０ｍＬのバイアルに、７－ブロモ－４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－クロロ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］クロランアミン（３５２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（６ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０５ｍＬ、６．０４ｍｍｏｌ）を順次入れた。次いで、フラスコを密封し、８５℃に加温した。１６時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３６０ｍｇ、７８％）を得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C16H23BrN5Oの計算値: 380.1; 実測値380.1.
ステップ２．
ＤＭＥ（９９０μＬ）およびＨ２Ｏ（１９７μＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛８－ブロモ－７－メチルイミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．３９４４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物をセライトのパッドに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン１０ｍｇ（１７％）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.76 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.3, 7.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.49 (ddt, J = 13.8, 10.3, 3.5 Hz, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 3.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (dddt, J = 27.6, 14.1, 10.3, 3.9 Hz, 2H), 1.84 - 1.69 (m, 2H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C23H29ClN5O2の計算値: 442.2; 実測値442.4.
４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミンの合成。
Figure 0007240319000196
ステップ１．
４ｍＬのバイアルに、４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（２ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８１μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を順次入れた。次いで、フラスコを密封し、１２０℃に加温した。１６時間後、反応物を酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、脱水した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油状物を得た。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－１－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート（１０１ｍｇ、収率９４．３％）を淡黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H26N5O2の計算値: 332.2; 実測値332.0.
ステップ２．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－１－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝ピペリジン－４－イル）カルバメート（１０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（２．５４ｍＬ）を入れた後、これを０℃に冷却した。冷却したら、ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に１０分間かけて滴下添加して、バーガンディ色溶液を得た。０．５時間後、反応物を水（５ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。二相混合物を分離し、有機溶液を水（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、合わせた水性洗液を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を濃縮して橙色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３７．３ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H25BrN5O2の計算値: 410.1; 実測値409.9.
ステップ３．
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、脱気したジオキサン（９１０μＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７．４μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次入れた。得られた混合物を、溶液に窒素ガスを１０分間バブリングすることにより脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をバイアルに一度に添加した。次いで、混合物をさらに５分間脱気した後、これを密封した。次いで、混合物をマイクロ波放射により１２０℃に加温し、１．５時間撹拌した。この後、次いで混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮して橙色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを不純な橙色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H29ClN7O2Sの計算値: 490.2; 実測値490.5.
ステップ４．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を順次入れて、明赤橙色溶液を得た。この溶液を２３℃で１時間撹拌放置した。この後、反応混合物を濃縮して赤橙色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４６％）を白色固体として、４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミンをギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 13.9, 4.6 Hz, 2H), 3.67 (dt, J = 14.0, 6.9 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 6.8, 4.6 Hz, 4H), 1.55 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C17H21ClN7Sの計算値: 390.1; 実測値390.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000197
ステップ１．
２０ｍＬのバイアルに、４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３７９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（７ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を順次入れた。次いで、フラスコを密封し、１２０℃に加温した。６０時間撹拌した後、反応物を室温に冷却し、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１．４１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。１時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。次いで、有機溶液を水（５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、合わせた水性洗液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。次いで、脱水した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油状物を得た。この粗油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５０３ｍｇ、収率１００％）を緑色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H30N5O3の計算値: 388.2; 実測値388.1.
ステップ２．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－｛ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５５５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１１ｍＬ）を入れた。次いで、得られた淡黄褐色溶液を０℃に冷却した。冷却したら、ＤＭＡ（３ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（２２７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を反応物にゆっくりと滴下して添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌放置した。この後、反応混合物を水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を水（２×１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を濃縮して、橙色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（９２ｍｇ、収率１４％）を白色泡状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H29BrN5O3の計算値: 466.1; 実測値466.2.
ステップ３．
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、脱気したジオキサン（１ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５９．２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を順次入れた。得られた混合物を、溶液に窒素ガスを１０分間バブリングすることにより脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をバイアルに一度に添加した。次いで、混合物をさらに５分間脱気した後、これを密封した。次いで、混合物をマイクロ波放射により１２０℃に加温し、１．５時間撹拌した。この後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮して橙色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメートを不純な橙色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C25H33ClN7O3Sの計算値: 546.2; 実測値546.5.
ステップ４．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（６２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を入れて、橙色溶液を得た。ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を溶液に添加し、得られた混合物を１時間撹拌放置した。この後、反応混合物を濃縮して橙赤色残留物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２３．４ｍｇ、収率４６．２％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.44 (m, 2H), 3.40 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 3H), 1.78 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H25ClN7OSの計算値: 446.1; 実測値446.2.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000198
ステップ１．
２ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（３２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および脱気したアセトニトリル（６７７μＬ）を入れた。得られた混合物を、溶液に窒素ガスを１０分間バブリングすることにより脱気し、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）をバイアルに添加した。次いで、混合物をさらに５分間脱気し、１０５℃に２時間加温した。得られた混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。次いで、濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（３６ｍｇ、収率１００％）を橙色泡状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに持ち越した。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C26H31Cl2N5O3の計算値: 532.2; 実測値532.1.
ステップ２．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を順次入れた。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、濃厚な赤橙色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（５．５４ｍｇ、収率１８．９％）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 3H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.46 - 3.32 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 3H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H24Cl2N5Oの計算値: 432.1; 実測値432.3.
［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］メタノールの合成。
Figure 0007240319000199
ステップ１．
４０ｍＬのバイアルに、エチル４－クロロ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（５３３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡ（１０ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を順次入れた。次いで、フラスコを密封し、１２０℃に加温した。１６時間撹拌した後、反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機相を水（１０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を濃縮して橙色油状物を得た。この粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（８３６ｍｇ、収率９６．３％）を淡黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H32N5O4の計算値: 418.2; 実測値418.1.
ステップ２．
８ｍＬのバイアルに、エチル４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。得られた淡黄褐色溶液を０℃に冷却した。冷却したら、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のＮ－ブロモスクシンイミド（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を反応物にゆっくりと滴下して添加した。得られた溶液を０℃で１時間撹拌放置した。この後、反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（２×５ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で順次洗浄した。次いで、洗浄した有機溶液を硫酸ナトリウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を濃縮して桃色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル７－ブロモ－４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１６５．７ｍｇ、収率６９．６％）を白色泡状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H31BrCl2N5O4の計算値: 496.11; 実測値496.0.
ステップ３．
２０ｍＬのバイアルに、エチル７－ブロモ－４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１２８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、４－（アントラセン－９－イル）－３－ｔｅｒｔ－ブチル－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサホスホール（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および脱気したジオキサン（２ｍＬ）を入れた。次いで、得られたスラリーを１０分間脱気した後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．５１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、橙色混合物をさらに５分間脱気した。この後、バイアルを密封し、１０５℃に加温した。２時間後、反応混合物を冷却し、セライトのパッドに通して濾過した。次いで、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（７５．８ｍｇ、収率６７％）を得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C27H34Cl2N5O4の計算値: 562.2; 実測値562.2.
ステップ４．
２０ｍＬのバイアルに、エチル４－（４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－４－メチルピペリジン－１－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（７６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．３ｍＬ）を入れた後、これを－７８℃に冷却した。冷却したら、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、５３８μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加完了後、反応物を－７８℃で３０分間撹拌放置した後、これを０℃に加温し、さらに３０分間撹拌した。この後、反応物をもう一度－７８℃に冷却した。この時点で、反応溶液を、０℃に予め冷却したロッシェル塩の飽和水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、反応混合物を室温に加温し、終夜激しく撹拌放置した。次いで、層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメートを透明無色グレーズとして得、これをさらに精製することなく次の反応に供した。
ステップ５．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を順次入れた。得られた淡黄色溶液を１時間撹拌放置した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］メタノール（２０．６ｍｇ、収率５６％）を綿毛状白色固体として得た。［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］メタノールはそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.50 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.35 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 4H), 1.54 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H24Cl2N5Oの計算値: 420.13; 実測値420.1.
｛４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メタノールの合成。
｛４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メタノールは、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンをｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートに置き換えた以外は実施例２７と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 3.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.49 - 3.34 (m, 2H), 3.27 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.72 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C23H28Cl2N5O2の計算値: 476.2; 実測値476.4.
｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メタノールの合成。
Figure 0007240319000200
ステップ１．
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、エチル７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、キサントホス（４２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、脱気したジオキサン（３．６ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を順次入れた。得られた混合物を、溶液に窒素ガスを１０分間バブリングすることにより脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３３．１ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）をバイアルに一度に添加した。次いで、混合物をさらに５分間脱気した後、これを密封した。次いで、混合物をマイクロ波放射により１２０℃に加温し、１．５時間撹拌した。この後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して橙色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１９７ｍｇ、収率８６％）を橙色泡状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C29H39ClN7O5Sの計算値: 632.2; 実測値632.5.
ステップ２．
２０ｍＬのバイアルに、エチル７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－カルボキシレート（１９７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を入れた。次いで、得られた橙色溶液を－７８℃に冷却した。冷却したら、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＤＣＭ中１Ｍ、１．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を溶液に滴下して添加し、得られた混合物を－７８℃で３０分間撹拌放置した。この後、反応混合物を０℃に加温し、さらに３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をもう一度－７８℃に冷却した。次いで、反応混合物を、０℃に予め冷却した飽和ロッシェル塩水溶液（１０ｍＬ）に注ぎ入れ、二相混合物を、混合物を室温に加温しながら、終夜激しく撹拌した。この後、二相混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。次いで、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。次いで、このようにして得られた粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（９３ｍｇ、収率５１％）を黄褐色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C27H37ClN7O4Sの計算値: 590.2; 実測値590.6.
ステップ３．
室温で２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（９３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を順次入れた。得られた黄色溶液を１時間撹拌放置した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、濃厚な金色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル｝メタノール（４０．２ｍｇ、収率５２％）をそのギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.11 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (ddt, J = 13.5, 5.4, 2.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.99 - 1.89 (m, J = 4.2 Hz, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H29ClN7O2Sの計算値: 490.2; 実測値490.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000201
ステップ１．
８ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモ－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．４１６３ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（９９．２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、キサントホス（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、脱気したジオキサン（４．１６ｍＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１５μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を順次入れた。得られた混合物を、溶液に窒素ガスを１０分間バブリングすることにより脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３８．１ｍｇ、０．０４１６３ｍｍｏｌ）をバイアルに一度に添加した。次いで、混合物をさらに５分間脱気した後、これを密封した。次いで、混合物をマイクロ波放射により１２０℃に加温し、１．５時間撹拌した。この後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して橙色油状物を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製した結果、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２３３ｍｇ、収率１００％）を橙色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C26H34ClN7O3Sの計算値: 560.2; 実測値560.3.
ステップ２．
室温で２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（１ｍＬ）を順次入れた。得られた赤橙色溶液を１時間撹拌放置した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、濃厚な赤色油状物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（５４ｍｇ、収率２６％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.21 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.62 - 4.56 (m, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.32 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.38 (ddd, J = 14.0, 11.3, 2.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.99 - 1.91 (m, J = 4.2 Hz, 4H), 1.81 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H27ClN7OSの計算値: 460.2; 実測値460.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000202
ステップ１．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（３１．５ｍｇ、１５９μｍｏｌ）、［５－（ジフェニルホスファニル）－９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４－イル］ジフェニルホスファン（キサントホスとして公知）（１２．２ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１０ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）およびテフロンコーティングした磁気撹拌子を、２．５ｍＬのマイクロ波バイアルに順次添加した。バイアルに蓋をし、次いで窒素ガスで３分間パージした。次いで、このバイアルに、窒素ガスで３０分間パージしたジオキサン（１．１ｍＬ）を添加し、続いてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６．７μＬ、２１２μｍｏｌ）を添加した。次いで、この不均一混合物をマイクロ波中、１２０℃に１．５時間加熱した。反応物をセライトのパッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。LCMS (ESI): m/z: [M + H] C24H32ClN8O3Sの計算値: 547.2; 実測値547.2.
ステップ２．
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５８ｍｇ、１０６μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（７０６μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２０ｍｇ、３８．６％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.38 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.20 (m, 2H), 4.35 (qd, J = 6.5, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 - 3.51 (m, 2H), 3.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (dt, J = 14.1, 3.6 Hz, 2H), 1.35 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M + H] C19H24ClN8OSの計算値: 447.1; 実測値447.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000203
ステップ１．
反応バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１００ｍｇ、２１３μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（６０．８ｍｇ、３１９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３４．７ｍｇ、４２．６μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、８５２μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で１０分間スパージした後、ＡＣＮ（２．１ｍＬ）を添加して入れた。反応物を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H31Cl2N6O3の計算値: 533.2; 実測値533.5.
ステップ２．
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５６ｍｇ、１０４μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２６０μＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１８．５ｍｇ、３８．５μｍｏｌ、３７％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 5.15 (ddt, J = 28.2, 13.7, 3.2 Hz, 2H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.4 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.1, 9.9, 4.3 Hz, 1H), 3.55 (ddd, J = 13.8, 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H23Cl2N6Oの計算値: 433.1; 実測値433.2.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000204
ステップ１．
ＤＭＡ（７ｍＬ）中の４－クロロ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－クロロ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］クロランアミン（４５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物に蓋をし、１１０℃に２時間加熱した。この後、反応物を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに供した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H20N5OSの計算値: 306.14; 実測値306.1.
ステップ２．
ＡＣＮ（３．９４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－｛［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル｝－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（４０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２６１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次のステップに供した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H19BrN5OSの計算値: 384.04; 実測値384.2.
ステップ３．
マイクロ波バイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（８０ｍｇ、２０８μｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（８２．６ｍｇ、４１６μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１９．０ｍｇ、２０．８μｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、４１．６μｍｏｌ）、およびＤＩＥＰＡ（５３ｍｇ、４１６μｍｏｌ）、および脱気したジオキサン（１ｍＬ）を添加した。混合物をＮ２でパージし、３回排気した。反応混合物をマイクロ波条件下、１３０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（７８．０ｍｇ、１６８μｍｏｌ、８０．８％）を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 0.8 Hz, 1H), δ3.73 - 3.56 (m, 2H), 3.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.33 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C19H23ClN7OS2の計算値: 464.10; 実測値464.3.
４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミンの合成。
Figure 0007240319000205
ステップ１．
ＤＭＡ（９．９０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－３－ニトロピリジン－４－アミン（０．５０ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．６３ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を１００℃に１時間加熱し、減圧下で濃縮し、得られた残留物を精製することなく次のステップに供した。LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H25BrN5O4の計算値: 430.1; 実測値430.1.
ステップ２．
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－アミノ－５－ブロモ－３－ニトロピリジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル］カルバメート（６５０ｍｇ、１．５１μｍｏｌ）をベンゼン（７．５５ｍＬ、０．２Ｍ）に入れた。（アセチルオキシ）（フェニル）－λ３－ヨーダニルアセテート（０．５３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、ｐＨ８になるまでＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を次のステップに供した。LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H23BrN5O4の計算値: 428.1; 実測値427.9.
ステップ３．
ＰｈＭｅ（０．５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＰｈＭｅ（１．２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－メチルピペリジン－１－イル）－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン３－オキシド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、シリカゲルパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく次のステップに供した。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H23BrN5O3の計算値: 412.1; 実測値412.0.
ステップ４．
マイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－ブロモ－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（０．０７５ｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（０．０７２ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０１６ｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０２ｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４４ｍＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を脱気した後、脱気したジオキサン（１．８０ｍＬ、０．１Ｍ）を添加して入れた。反応バイアルを排気し、Ｎ２で３回パージした後、マイクロ波条件下、１３０℃で２時間撹拌した。１．５時間後、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、その温度で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムに供した。逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミン（５２．７ｍｇ、収率６１％）を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.37 (s, 2H), 5.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.33 (s, 4H), 1.89 (s, 4H), 1.42 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H19ClN7OSの計算値: 392.1; 実測値392.3.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000206
ステップ１．
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５－メチルピラジン－２－アミン（１０ｇ、９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（１６ｇ、９１．６３ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に添加した。混合物を３０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－アミン（１２ｇ、収率６９％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.82 (s, 1 H) 4.79 - 5.03 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H).
ステップ２．
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－ピラジン－２－アミン（３１ｇ、１６４．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＯＭｅ（１４ｇ、２６３．７９ｍｍｏｌ）をＮ２下、３０℃で一度に添加した。混合物を１００℃で６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（１００ｍＬ）に溶解した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－メトキシ－５－メチル－ピラジン－２－アミン（２１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.39 (s, 1 H) 4.59 (br s, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 2.29 (s, 3 H)
ステップ３．
ＣＨ２Ｉ２（４０ｍＬ）中の３－メトキシ－５－メチル－ピラジン－２－アミン（２１ｇ、１５０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸イソペンチル（３５．３６ｇ、３０１．８２ｍｍｏｌ、４０．６４ｍＬ）およびＩ２（４５．９６ｇ、１８１．０９ｍｍｏｌ、３６．４８ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を３０℃に加温し、３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液３００ｍＬに注ぎ入れ、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ヨード－３－メトキシ－５－メチル－ピラジン（２１ｇ、収率５５．６５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.81 (s, 1 H) 3.99 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H)
ステップ４．
Ｎ２下、７０℃でＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２－ヨード－３－メトキシ－５－メチル－ピラジン（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヒドラジン一水和物（５．０１ｇ、１００ｍｍｏｌ、４．９ｍＬ）を一度に添加した。混合物を７０℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－メトキシ－５－メチル－ピラジン－２－イル）ヒドラジン（２．１６ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ、収率７０％）を薄黄色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C6H11N4Oの計算値: 155.1; 実測値155.2.
ステップ５．
（３－メトキシ－５－メチル－ピラジン－２－イル）ヒドラジン（２ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１７．８ｇ、１２０．２４ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１４０℃で１時間加熱した。反応溶液を濾過し、濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、８－メトキシ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１．５ｇ、収率７０．４％）を薄黄色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C7H9N4Oの計算値: 165.1; 実測値165.1.
ステップ６．
ＣＨ３ＣＯＯＨ（１８ｍＬ）中の８－メトキシ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（７４０ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（１Ｎ、６ｍＬ）を一度に添加した。混合物を１０５℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－オール（７４０ｍｇ）を褐色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C6H7N4Oの計算値: 151.1; 実測値151.1.
ステップ７．
ＰＯＣｌ３（２９．７０ｇ、１９３．７０ｍｍｏｌ、１８．００ｍＬ）中の６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－オール（９００ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、残りのＰＯＣｌ３を全て除去した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－クロロ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（９００ｍｇ、収率８４．６１％）を黒褐色固体として得た。
ステップ８．
ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中の８－クロロ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（４００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（４０３．４９ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１．５３ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。１時間後、Ｂｏｃ２Ｏ（５１７．２５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、５４４．４７μＬ）を添加し、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（８００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率８２．１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 4.63 (br d, J=10.80 Hz, 2 H) 4.17 - 4.24 (m, 1 H) 4.01 (br dd, J=10.69, 4.30 Hz, 1 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 2.26 (s, 2 H) 1.82 - 1.96 (m, 2 H) 1.53 - 1.59 (m, 4 H) 1.52 (s, 1 H) 1.49 (s, 1 H) 1.45 (s, 9 H) 1.18 - 1.25 (m, 4 H).
ステップ９．
ＤＭＦ（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（７００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（３０９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５００ｍｇ、収率５９．７％）を赤色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H30BrN6O3の計算値: 481.15; 実測値481.3.
ステップ１０．
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２００ｍｇ、４１５μｍｏｌ）の溶液に、２－アミノ－３－クロロ－ピリジン－４－チオール（１６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７６ｍｇ、８３０μｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１４．９ｍｇ、８３．１μｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．９１ｍｇ、４１．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応物を濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１、０：１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（８０ｍｇ、収率３２．７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H34ClN8O3Sの計算値: 561.2; 実測値561.3.
ステップ１１．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２０ｍｇ、３５．６μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を濃縮乾固し、－７８℃にてＭｅＯＨ中ＮａＯＨでｐＨ＝７に調整し、次いで濾過し、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H26ClN8OSの計算値: 461.16; 実測値461.2.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 7.60 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.88 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.26 - 4.96 (m, 1 H) 4.57 (s, 1 H) 4.34 - 4.21 (m, 1 H) 4.05 - 3.71 (m, 4 H) 3.07 (d, J = 5.01 Hz, 1 H) 2.48 (s, 3 H) 2.03 - 1.67 (m, 4 H) 1.25 (d, J = 6.48 Hz, 3 H).
４－［［８－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－イル］スルファニル］－３－クロロ－ピリジン－２－アミンの合成。
Figure 0007240319000207
ステップ１．
ジオキサン（２ｍＬ）中の２－アミノ－３－クロロ－ピリジン－４－チオール（１２２ｍｇ、７６４μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１３０ｍｇ、３０５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１２９ｍｇ、６１１μｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１１．０ｍｇ、６１．１μｍｏｌ）およびＣｕＩ（６ｍｇ、３０．５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（６０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C22H30ClN8O2Sの計算値: 505.18; 実測値505.3.
ステップ２．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（３０ｍｇ、５９μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残りの残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、溶液のｐＨをＭｅＯＨ中ＮａＯＨの添加により－７８℃でｐＨ７に調整した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、４－［［８－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－５－イル］スルファニル］－３－クロロ－ピリジン－２－アミン（１０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た；実測値４０５．３。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.96 (s, 1 H) 7.57 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.85 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 3.34 (s, 2 H) 2.45 (s, 3 H) 1.79 - 1.59 (m, 4 H) 1.25 (s, 2 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C17H22ClN8Sの計算値: 405.1; 実測値405.1.
１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000208
ステップ１．
６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－オール（１２０ｍｇ、７９９．２７μｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（３．３０ｇ、２１．５２ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）の混合物を、１２０℃に加熱し、１時間撹拌した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で除去した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチして、残りのＰＯＣｌ３を全て除去した。得られた混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、２分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－クロロ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、収率８０．２％）を黒褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 2.09 (s, 3 H).
ステップ２．
ｉ－ＰｒＯＨ（２ｍＬ）中の８－クロロ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、７１１．８１μｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）カルバメート（１９８ｍｇ、９２５．３６μｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（４６０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、６１９．９３μＬ）を添加した。混合物を８０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－メチル－１－（６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－４－ピペリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、収率５５％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.99 (s, 1 H) 7.55 (d, J=0.98 Hz, 1 H) 3.68 (br t, J=11.13 Hz, 2 H) 2.26 (d, J=0.98 Hz, 3 H) 2.21 (br d, J=13.08 Hz, 2 H) 2.02 (s, 1 H) 1.58 - 1.67 (m, 2 H) 1.43 - 1.51 (m, 9 H) 1.37 (s, 3 H).
ステップ３．
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－メチル－１－（６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－４－ピペリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、４６１．８６μｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（８２．２０ｍｇ、４６１．８６μｍｏｌ）を０℃で一度に添加した。混合物を０℃で１０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１８０ｍｇ、収率９１．６％）を赤色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.82 (s, 1 H) 4.83 (br s, 2 H) 4.46 (br s, 1 H) 3.82 (br s, 2 H) 2.41 (s, 3 H) 2.16 (br d, J=15.21 Hz, 2 H) 2.06 (s, 1 H) 1.70 (ddd, J=14.22, 10.47, 3.97 Hz, 2 H) 1.46 (s, 9 H) 1.42 (s, 3 H)
ステップ４．
ＤＭＥ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（５－ブロモ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１８０ｍｇ、４２３．２１μｍｏｌ）および（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１２１ｍｇ、６３４．８１μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６３．５８ｍｇ、５５．０２μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１１２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残りの残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１００ｍｇ、収率４７．６％）を薄黄色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C23H29Cl2N6O2の計算値: 491.2; 実測値491.2.
ステップ５．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１００ｍｇ、２０３．５μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－アミン（６６ｍｇ、１６０．２４μｍｏｌ、収率７８％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.86 (s, 1 H) 7.84 (dd, J=7.89, 1.75 Hz, 1 H) 7.55 - 7.60 (m, 1 H) 7.50 - 7.55 (m, 1 H) 5.10 (br s, 2 H) 3.99 (br s, 2 H) 2.17 (s, 3 H) 2.05 (br t, J=5.26 Hz, 5 H) 1.59 (s, 3 H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H21Cl2N6の計算値: 391.11; 実測値391.1.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000209
ステップ１．
ＤＭＥ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（１５０ｍｇ、３１１．６０μｍｏｌ）および（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（８９．１９ｍｇ、４６７．４０μｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．８１ｍｇ、４０．５１μｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８２．５７ｍｇ、７７９．００μｍｏｌ）を添加した。混合物を加熱し、８０℃で２時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（９０ｍｇ、収率５１．７０％）を白色固体として得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C26H32Cl2N6O3の計算値: 547.19; 実測値547.3.
ステップ２．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（４０ｍｇ、７３．０６μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（２９ｍｇ、収率７７．９４％ＨＣｌ塩）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.92 (s, 1 H) 7.86 (dd, J=7.64, 1.65 Hz, 1 H) 7.57 - 7.61 (m, 1 H) 7.56 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 5.36 (br s, 1 H) 5.17 (br s, 1 H) 4.36 (dd, J=6.42, 4.10 Hz, 1 H) 4.08 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 3.96 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 3.80 (br s, 2 H) 3.55 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.07 - 2.17 (m, 3 H) 1.91 (br d, J = 12.47 Hz, 1 H) 1.32 - 1.39 (m, 3 H). LMS (ESI): m/z [M +H] C21H25Cl2N6Oの計算値: 447.1; 実測値447.1.
１－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000210
ステップ１．
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－クロロ－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（０．５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＥＭ－Ｃｌ（１．２４ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３．８６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、５．２０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ入れ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２－［（４－クロロ－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３６５ｍｇ、収率４１．１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.69 (s, 2 H) 3.66 - 3.60 (m, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 0.98 - 0.91 (m, 2 H), 0.01 -0.05 (m, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C13H21ClN3OSiの計算値: 298.1; 実測値298.3;
ステップ２．
ｉ－ＰｒＯＨ（１ｍＬ）中の２－［（４－クロロ－６－メチル－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（３５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（９１１ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチル－４－ピペリジル）カルバメート（７５５ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－メチル－１－［６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（３８４ｍｇ、収率６８．７％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.52 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 5.54 - 5.49 (m, 2 H) 4.01 - 3.96 (m, 1 H) 3.53 ( t, J = 8.11 Hz, 1 H) 3.48 - 3.30 (m, 3 H) 2.25 (s, 2 H) 2.09 ( d, J = 12.72 Hz, 2 H) 1.91 (s, 1 H) 1.59 - 1.49 (m, 2 H) 1.34 (s, 9 H) 1.26 (s, 3 H) 0.85 - 0.72 (m, 2 H) -0.12 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H42N5O3Siの計算値: 476.3; 実測値476.3.
ステップ３．
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－メチル－１－［６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－ピペリジル］カルバメート（２５０ｍｇ、５２５μｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１１２ｍｇ、６３０μｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（９ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－ブロモ－６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１６０ｍｇ、収率５４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.19 (s, 1 H) 5.68 (s, 2 H) 4.43 ( s, 1 H) 4.04 ( d, J = 12.96 Hz, 2 H) 3.71 - 3.63 (m, 2 H) 3.45 - 3.55 (m, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 2.19 - 2.07 (m, 2 H) 1.78 - 1.66 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.41 (s, 3 H) 0.99 - 0.80 (m, 2 H) 0.09 - 0.01 (m, 9 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C24H41BrN5O3Siの計算値: 556.2; 実測値556.0.
ステップ４．
Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）およびＤＭＥ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－ブロモ－６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（５０ｍｇ、９０．２μｍｏｌ）の溶液に、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１８．９ｍｇ、９９．２μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１９．１ｍｇ、１８０μｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０．４ｍｇ、９．０２μｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で６時間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（２０．０ｍｇ、３２．２μｍｏｌ、収率３５．７％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C30H43Cl2N5O3Siの計算値: 620.3; 実測値620.3.
ステップ５．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（各２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［１－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（４０ｍｇ、６４．５μｍｏｌ）の混合物を、２５℃で０．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－ピペリジン－４－アミン（２．７ｍｇ、収率１０．７０％，）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.37 ( s, 1 H) 8.10 (s, 1 H) 7.53 ( J =8.07, 1.34 Hz, 1 H) 7.30 (t, J = 7.89 Hz, 1 H) 7.16 ( J = 7.58, 1.47 Hz, 1 H) 4.31 (t, J =14.12 Hz, 2 H) 3.58 - 3.33 (m, 2 H) 2.06 (s, 3 H) 1.92 - 1.75 (m, 4 H) 1.42 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H22Cl2N5の計算値: 390.1; 実測値390.3.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000211
ステップ１．
ＤＭＡ（６．７ｍＬ）中の４－クロロ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２３０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（４５４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物に蓋をし、１１０℃に２時間加熱し、２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに供した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H20N5OSの計算値: 306.14; 実測値306.1.
ステップ２．
アセトニトリル（３．９４ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－｛［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル｝－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（４０９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２６１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した後、粗残留物をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をさらに精製することなく次のステップに使用した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C14H19BrN5OSの計算値: 384.04; 実測値384.2.
ステップ３．
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモ－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１６６ｍｇ、４３１μｍｏｌ）を含有する２０ｍＬのバイアルに、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１２３ｍｇ、６４６μｍｏｌ）、パラジウム（２＋）ビス（シクロペンタ－１，３－ジエン－１－イルジフェニルホスファン）メチレンクロリド鉄ジクロリド（７０．３ｍｇ、８６．２μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２３７ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルをＮ２でフラッシュし、ＡＣＮ（４．３１ｍＬ）を添加し、バイアルを密封し、１００℃に加熱した。１時間後、反応物を２５℃に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで溶出し、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，５］チアジアゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１２．１ｍｇ、収率５．７％）を白色固体として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 2H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.77 (ddd, J = 13.9, 10.4, 3.4 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 13.9, 10.5, 2.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.06 - 1.86 (m, 3H), 1.80 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C20H22Cl2N5OSの計算値: 450.1; 実測値450.3.
４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミンの合成。
Figure 0007240319000212
ステップ１．
０℃で２Ｎ ＨＣｌ水溶液（１２．４ｍＬ）中の２，５－ジブロモピリジン－３，４－ジアミン（２．５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウムの水溶液（水３．７ｍＬ、９６５ｍｇ）を添加した。添加が完了したら、反応温度を０℃に維持しながら、溶液を２時間激しく撹拌した。この後、反応混合物を濾過し、収集した固体を氷冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４，７－ジブロモ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（２．３８ｇ、収率９１％）を薄黄褐色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C5H2Br2N4の計算値: 276.9; 実測値277.0.
ステップ２．
バイアルに、４，７－ジブロモ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン（７５３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（８６７ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（５１．４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（５７３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ビス（２，４，６－トリメトキシフェニル）オキサルアミド（ＢＴＭＰＯ、１１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、および脱気したＤＭＳＯ（５ｍＬ）を順次入れた。次いで、バイアルを密封し、反応ヘッドスペースを排気し、Ｎ２で充填した。この手順を２回繰り返し、次いでバイアルを１２０℃の予熱した反応ブロックに入れた。１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を酢酸エチルでさらに希釈し、水（４×５０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５ｍＬ）で順次洗浄した。洗浄した溶液を硫酸マグネシウムで脱水した。脱水した溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（７－ブロモ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２１３ｍｇ、収率１９％）を黄色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: [M + H] C16H23BrN6O2の計算値: 411.1; 実測値410.9.
ステップ３．
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３７．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（２１．６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、脱気したジオキサン（９０９μＬ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７．４μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を順次入れた。得られた混合物を、溶液に窒素ガスを１０分間バブリングすることにより脱気し、次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８．３２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をバイアルに一度に添加した。次いで、混合物をさらに５分間脱気した後、これを密封し、混合物をマイクロ波放射により１２０℃に加温し、１．５時間撹拌した。この後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して橙色油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメートを不純な橙色油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに供した。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C21H27ClN8O2Sの計算値: 491.2; 実測値491.4.
ステップ４．
２０ｍＬのバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（３３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍＬ）、およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温で順次入れた。得られた黄色溶液を１時間撹拌放置した。この後、反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色残留物を得た。この粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミン（７．７ｍｇ、収率２９％）を綿毛状白色固体として得た。４－｛［４－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｃ］ピリジン－７－イル］スルファニル｝－３－クロロピリジン－２－アミンをそのギ酸塩として単離した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.88 (ddd, J = 14.0, 9.5, 4.0 Hz, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 4H), 1.57 (s, 3H); LC-MS (ESI): m/z [M + H] C16H20ClN8Sの計算値: 391.1; 実測値391.2.
１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000213
ステップ１．
ＤＭＡ（１６．２ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（８００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（７６２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、１００℃で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して、可能な限り多くのＤＭＡを除去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１．１０ｇ、８０％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H27BrN5O2の計算値: 424.13; 実測値424.4.
ステップ２．
バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－｛５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル｝－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、２３５μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（５３．８ｍｇ、２８２μｍｏｌ）、アントホス（１７．４ｍｇ、４７．０μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１４９ｍｇ、７０５μｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（５．２７ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）を添加した。混合物をハウス真空下で１０分間排気した後、脱気したジオキサン（２．３４ｍＬ）を添加して入れた。得られた混合物をＮ２で充填し、３回脱気した後、１０５℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（９５．０ｍｇ、８２．６％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M+H] C24H30Cl2N5O2の計算値: 490.2; 実測値490.4.
ステップ３．
メタノール（１．９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－｛１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－イル｝カルバメート（１１５ｍｇ、２３４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（４８２μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、蓋をしたバイアル内で４時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｂｉｏｔａｇｅ）により精製して、所望の生成物である１－［５－（２，３－ジクロロフェニル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル］－４－メチルピペリジン－４－アミン（１０．０ｍｇ、２５．６μｍｏｌ、１３．２％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.77 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 11.7, 4.8 Hz, 6H), 1.49 (s, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H22Cl2N5の計算値: 390.1; 実測値390.1.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000214
ステップ１．
反応バイアルに、７－ブロモ－４－クロロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１３０ｍｇ、５５９μｍｏｌ）、２－メチル－Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］プロパン－２－スルフィンアミド（１５３ｍｇ、５５９μｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０６ｍｇ、５５９μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１８ｍｇ、５５９μｍｏｌ）、およびＢＴＭＰＯ（２３５ｍｇ、５５９μｍｏｌ）を添加した。バイアルを排気し、Ｎ２で３回充填した後、ジメチルスルホキシド（１ｍＬ）を添加して入れた。反応物を、蓋をしたバイアル内、１２０℃で２４時間撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。得られた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（６０ｍｇ、２２．９％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H29BrN5O2Sの計算値: 470.1; 実測値470.2.
ステップ２．
反応バイアルに、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（３０．３ｍｇ、１５９μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１７．３ｍｇ、２１．２μｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４３．９ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を添加した。混合物を排気し、Ｎ２で３回充填した後、アセトニトリル（１．０５ｍＬ）を添加して入れた。反応物を１００℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５．０ｍｇ、４４．０％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H32Cl2N5O2Sの計算値: 536.1; 実測値536.3.
ステップ３．
メタノール（１ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（７－（２，３－ジクロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５ｍｇ、４６．５μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の塩化水素の４Ｍ溶液（３４．７μＬ、１３９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で２時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－（２，３－ジクロロフェニル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（５．００ｍｇ、２４．８％）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.32 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 6.5, 4.8 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 41.6 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.96 (dd, J = 16.0, 10.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 4H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H24Cl2N5Oの計算値: 432.1; 実測値432.2.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000215
ステップ１．
ＤＭＡ（１ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、１２９μｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）プロパン－２－スルフィンアミド（３８．６ｍｇ、１４１μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、６４５μｍｏｌ）を添加した。混合物に蓋をし、８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。有機層を分離し、次いでＨ２Ｏでさらに３回洗浄した。合わせた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０．０ｍｇ、４９．５％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H29BrN5O2Sの計算値: 470.1; 実測値470.3.
ステップ２．
マイクロ波バイアル内に、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３０ｍｇ、６３．７μｍｏｌ）、２，３－ジクロロベンゼンチオール（２２．７ｍｇ、１２７μｍｏｌ）、キサントホス（７．３４ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．８４ｍｇ、６．３７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．４ｍｇ、１２７μｍｏｌ）を添加した。バイアルを１０分間排気した後、脱気したジオキサン（６３７μＬ）を添加して入れた。混合物をパージし、Ｎ２ガスで３回排気した。反応物を１１０℃で２時間マイクロ波条件に供した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３．０ｍｇ、６３．５％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H32Cl2N5O2S2の計算値: 568.1; 実測値568.3.
ステップ３．
メタノール（２ｍＬ）中のＮ－（（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２３ｍｇ、４０．４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、蓋をしたバイアル内、室温で１時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－［（２，３－ジクロロフェニル）スルファニル］イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（７．００ｍｇ、３７．４％）を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.70 - 3.50 (m, 2H), 2.04 - 1.84 (m, 4H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H24Cl2N5OSの計算値: 464.1; 実測値464.2.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000216
ステップ１．
ＤＭＡ（２ｍＬ）中の５－ブロモ－８－クロロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン（１２０ｍｇ、５１６μｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１３５ｍｇ、５６７μｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４４７μＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に蓋をし、８０℃で２時間撹拌した。得られた反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮＨ４ＯＨで希釈した。有機層を分離し、次いでＨ２Ｏでさらに３回洗浄した。得られた有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１１３ｍｇ、６０．１％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M + H] C15H21BrN5Oの計算値: 366.09; 実測値366.2.
ステップ２．
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－ブロモイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１１３ｍｇ、３０８μｍｏｌ）、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（８８．１ｍｇ、４６２μｍｏｌ）、テトラキス（２１．２ｍｇ、１８．４μｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１２７ｍｇ、９２４μｍｏｌ）を、マイクロ波バイアルに添加した。バイアルをＮ２でフラッシュした後、脱気したＥｔＯＨ（３．９４ｍＬ）を添加して入れた。混合物をパージし、Ｎ２で３回排気した。反応物をマイクロ波照射下、１１０℃で２時間加熱した。得られた反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を逆相により精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２，３－ジクロロフェニル）イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３５．０ｍｇ、２６．３％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (s, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.58 - 4.39 (m, 2H), 4.33 (qd, J = 6.5, 4.1 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.49 - 3.45 (m, 2H), 1.95 (s, 4H), 1.79 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H24Cl2N5Oの計算値: 432.1; 実測値432.2.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000217
ステップ１．
ジメチルアセトアミド（５．３５ｍＬ）中の７－ブロモ－４－クロロフロ［３，２－ｃ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３１１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３１μＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、溶液を１４０℃で１８時間加熱した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（３９０ｍｇ、１００％）を粘性黄色油状物として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C16H21BrN3O2の計算値: 366.1; 実測値366.2.
ステップ２．
５ｍＬのマイクロ波バイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－ブロモフロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１００ｍｇ、２７３μｍｏｌ）、３－クロロ－４－（ポタシオスルファニル）ピリジン－２－アミン（８１ｍｇ、４０９μｍｏｌ）、キサントホス（３２ｍｇ、５４．６μｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２５ｍｇ、２７．３μｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルに蓋をし、Ｎ２でパージし、続いて脱気したジオキサン（３ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（９５μＬ、５４６μｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波照射下で１２０℃に２時間加熱した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛７－［（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）スルファニル］フロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（７．９ｍｇ、収率７％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.39 (dt, J = 14.2, 4.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.26 (m, 2H), 4.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 14.0, 10.0, 4.1 Hz, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H]+ C21H25ClN5O2Sの計算値: 446.1; 実測値446.3.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（２Ｈ－インダゾール－６－イル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000218
 ４０ｍＬのシンチレーションバイアルに、（３Ｓ，４Ｓ）－８－｛５－ブロモ－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル｝－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（０．１ｇ、２６２μｍｏｌ）、（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（５０．８ｍｇ、３１４μｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２１．３ｍｇ、２６．２μｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、次いでヘッドスペースを窒素ガスで３分間パージした。次いで、固体の混合物に、窒素ガスで４５分間スパージしたＡＣＮ（３．６１ｍＬ）を添加した。次いで、不均一溶液を１００℃に１時間加熱した。ジメチルアセトアミド（０．５ｍＬ）、ＡＣＮ（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２１．３ｍｇ、２６．２μｍｏｌ）、および（１Ｈ－インダゾール－６－イル）ボロン酸（２０ｍｇ、１２３μｍｏｌ）を、溶液に添加した。次いで、溶液を窒素ガスで１０分間スパージした。次いで、反応物を１１５℃でさらに１６時間撹拌した。得られた混合物をセライトのパッドに通して濾過し、これを２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［５－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－６－メチルイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（８．０ｍｇ、収率７％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.7, 1.0 Hz, 2H), 7.19 (dt, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.21 (m, 3H), 3.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 14.4, 9.3 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.09 (m, 1H), 2.13 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C23H28N7Oの計算値: 418.2; 実測値418.4.
４－（（７－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－アミンの合成。
Figure 0007240319000219
ステップ１．
４－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１６．３ｍｇ、０．０８６０３ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１８２ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ビス（２，４，６－トリメトキシフェニル）オキサルアミド（ＢＴＭＰＯ）（３６．１ｍｇ、０．０８６０３ｍｍｏｌ）を入れたバイアルに、脱気したＤＭＳＯ（８６０μＬ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応ヘッドスペースを排気し、Ｎ２で充填し、混合物を１２０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、６８％）を得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H24BrN5O2の計算値: 410.1; 実測値409.9.
ステップ２．
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（４７ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、カリウム２－アミノ－３－クロロピリジン－４－チオレート（３４．１ｍｇ、０．１７１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６．２９ｍｇ、０．００６９ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（６．６２ｍｇ、０．０１１５ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルに、脱気したジオキサン（１．１４ｍＬ）、続いてＤＩＰＥＡ（６０μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルに蓋をし、反応ヘッドスペースを排気し、Ｎ２で充填した。バイアルに蓋をし、反応ヘッドスペースを排気し、Ｎ２で充填し、混合物を１２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート、１９ｍｇ（３３％）を薄黄色膜として得た。LC-MS (ESI): m/z [M + H] C22H28ClN7O2Sの計算値: 490.2; 実測値490.5.
ステップ３．
ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメート（１９ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（５００μＬ）を添加した。得られた均一溶液を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、４－（（７－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－４－イル）チオ）－３－クロロピリジン－２－アミン（１０．７ｍｇ、７１％）をギ酸塩として得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.26 (br s, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.48 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 3.77 (m, 2H), 1.96 (m, 4H), 1.58 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C17H21ClN7Sの計算値: 390.1; 実測値390.4.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－［６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000220
ステップ１．
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のメチル４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１５ｇ、１１８．０２ｍｍｏｌ）および２－クロロアセトニトリル（１３ｇ、１７７．０２ｍｍｏｌ、１１．２３ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３２ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に２４時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（シアノメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（５ｇ、収率２５．５０％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C6H7N4O2の計算値:167.1; 実測値167.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 1 H) 5.79 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H).
ステップ２．
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ、３０％）中のメチル２－（シアノメチル）－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（５ｇ、３０．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、２５℃で２４時間撹拌した。ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）を反応混合物中に滴下添加し、形成される沈殿物を濾過により単離して、６－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（３．４ｇ、２２．５ｍｍｏｌ、収率７４％）を得た。LCMS (ESI): m/z: [M +H] C5H6N5Oの計算値:152.1; 実測値152.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.24 (br s, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 5.35 (s, 2 H).
ステップ３．
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の６－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－オール（３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（６．０３ｇ、５９．５５ｍｍｏｌ、８．３ｍＬ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１３．００ｇ、５９．５５ｍｍｏｌ、１３．６８ｍＬ）およびＤＭＡＰ（２４２．５２ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（８－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）カルバメート（７００ｍｇ、収率１０．０４％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C15H22N5O5の計算値: 352.1; 実測値352.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 12.51 (br s, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 1.41 (s, 18 H).
ステップ４．
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｎ－（８－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＢＳ（２２２．８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で添加した。混合物を０℃で５分間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ３（飽和水溶液）でクエンチした。黄色沈殿物が形成され、これを濾過により単離して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－８－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（４３０ｍｇ、収率８３．４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br s, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 1.41 (s, 18 H).
ステップ５．
ジオキサン（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－８－ヒドロキシ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－カルバメート（４３０ｍｇ、９９９．４１μｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ３（５２１．６５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）およびＮＣＳ（２７２．２５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で８時間撹拌し、次いで室温に冷却した。ＴＥＡ（５ｍＬ）を１５分間かけて添加し、続いてＭＴＢＥ（１０ｍＬ）を添加した。形成される沈殿物を濾過により単離し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）カルバメート（１００ｍｇ、収率２８．７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.99 - 9.04 (m, 1 H) 1.40 (s, 9 H).
ステップ６．
ｉ－ＰｒＯＨ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（５－ブロモ－８－クロロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル）カルバメート（５０ｍｇ、１４３．４４μｍｏｌ）および（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン塩酸塩（２９ｍｇ、１４３．４μｍｏｌ、ＨＣｌ）の混合物に、ＤＩＥＡ（９２ｍｇ、７１７μｍｏｌ、１２４μＬ）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］カルバメート（２０ｍｇ、収率２８．９１％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C19H29BrN7O3の計算値: 482.1, 実測値482.2.
ステップ７．
ＤＭＥ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－ブロモ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］カルバメート（２２ｍｇ、４５．６μｍｏｌ）の溶液に、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸（１３．０ｍｇ、６８．４μｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）中Ｎａ２ＣＯ３（９．６７ｍｇ、９１．２μｍｏｌ、３．１１μＬ）、およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５．２７ｍｇ、４．５６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［８－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］カルバメート（１２ｍｇ、収率４７．９％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C25H32Cl2N7O3の計算値: 548.2; 実測値548.2.
ステップ８．
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［８－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－５－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－６－イル］カルバメート（１０ｍｇ、１８．２μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、ＭｅＯＨに再溶解した。溶液を－７８℃にてＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（０．５Ｎ）でｐＨ７に調整した。次いで、混合物を濃縮し、いずれの固体も濾過により除去した。最終濾液をＭｅＯＨで溶解し、陰イオン交換樹脂とともに４時間撹拌した。次いで、樹脂を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－［６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピラジン－８－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１ｍｇ、収率１２．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.66 - 8.36 (m, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.68 ( d, J = 7.02 Hz, 1 H) 7.51 - 7.37 (m, 1 H) 5.23 - 5.00 (m, 1 H) 4.61 (s, 1 H) 4.35 - 4.24 (m, 1 H) 4.04 - 3.99 (m, 1 H) 3.89 (d, J = 9.65 Hz, 1 H) 3.60 - 3.53 (m, 2 H) 1.93 - 1.88 (m, 2 H) 1.74 -1.71 (m, 1 H) 1.30 (d, J = 6.14 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H24Cl2N7Oの計算値: 448.1; 実測値448.2.
４－［［４－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－７－イル］スルファニル］－３－クロロ－ピリジン－２－アミンの合成。
Figure 0007240319000221
ステップ１．
脱気したジオキサン（４．００ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－ブロモ－６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（６０ｍｇ、１０８μｍｏｌ）、２－アミノ－３－クロロ－ピリジン－４－チオール（３４．８ｍｇ、２１６μｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（５．８５ｍｇ、３２．５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４５．９ｍｇ、２１６μｍｏｌ）およびＣｕＩ（４．１２ｍｇ、２１．６μｍｏｌ）の混合物にＮ２下で添加し、混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１５．０ｍｇ、１５．８μｍｏｌ、収率２１．９％）を得た。LCMS (ESI): m/z: [M +H] C29H45ClN7O3SSiの計算値634.27; 実測値634.4.
ステップ２．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－６－メチル－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－４－メチル－４－ピペリジル］カルバメート（１５ｍｇ、２３．７μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＮａＯＨ／ＭｅＯＨ（０．５Ｍ）でｐＨ約８に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に懸濁させた。混合物を濾過し、濾液から、４－［［４－（４－アミノ－４－メチル－１－ピペリジル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－７－イル］スルファニル］－３－クロロ－ピリジン－２－アミン（３．３０ｍｇ、７．８６μｍｏｌ、収率３３．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.25 (s, 1 H) 7.49 (d, J = 5.26 Hz, 1 H) 5.68 (d, J=5.70 Hz, 1 H) 4.40 ( d, J = 13.15 Hz, 2 H) 3.75 ( s, 2 H) 2.51 (s, 3 H) 1.87 ( s, 4 H) 1.46 (s, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C18H23ClN7Sの計算値404.13; 実測値404.3.
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（７－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンの合成。
Figure 0007240319000222
ステップ１．
無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２ｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６２５ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、６０％）を０℃で添加した。２５℃で２０分間撹拌した後、ＳＥＭ－Ｃｌ（２．８２ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を０℃で滴下添加した。反応物を２５℃で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏをゆっくりと添加することによりクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出した後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（１．７ｇ、５．９９ｍｍｏｌ、収率４６％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C12H19ClN3OSiの計算値: 284.1; 実測値284.1.
ステップ２．
ｉ－ＰｒＯＨ（８ｍＬ）中の４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンビス－塩酸塩（３７７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．２７ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．７２ｍＬ）を添加した。反応混合物を８５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮して、（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６００ｍｇ、粗製）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI): m/z [M +H] C21H36N5O2Siの計算値: 418.3; 実測値418.3.
ステップ３．
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（６００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、３９９μＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（６２７ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、６６０μＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、収率４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.06 (s, 1 H) 8.01 (d, J = 5.99 Hz, 1 H) 6.86 (d, J = 5.87 Hz, 1 H) 5.69 (s, 2 H) 4.67 (d, J = 10.64 Hz, 1 H) 4.20 - 4.04 (m, 3 H) 3.81 - 3.74 (m, 3 H) 3.70 - 3.56 (m, 3 H) 2.22 (s, 1 H) 2.03 - 1.82 (m, 3 H) 1.77 - 1.68 (m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3 H) 0.00 (s, 9 H); LCMS (ESI): m/z: [M +H] C26H44N5O4Siの計算値: 518.3; 実測値518.4.
ステップ４．
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メチル－８－［１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（３００ｍｇ、５７９μｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１２３ｍｇ、６９５μｍｏｌ）を－２０℃で添加した。反応混合物を－２０℃で３０分間撹拌し、次いでＮａ２ＳＯ３（飽和水溶液）を添加することによりクエンチした。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、収率７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.06 (d, J = 1.34 Hz, 1 H) 6.05 (s, 1 H) 4.66 (d, J = 10.64 Hz, 1 H) 4.27 - 4.20 (m, 1 H) 4.09 - 3.94 (m, 3 H) 3.79 - 3.71 (m, 3 H) 3.69 - 3.61 (m, 3 H) 2.01 - 1.81 (m, 3 H) 1.76 - 1.67(m, 1 H) 1.50 (s, 9 H) 1.26 (d, J = 6.36 Hz, 3 H) 1.02 - 0.892 (m, 2 H) -0.02 - 0.05 (m, 8 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C26H43BrN5O4Siの計算値: 598.2; 実測値598.4.
ステップ５．
ジオキサン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－ブロモ－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、４１９μｍｏｌ）の溶液に、２－アミノ－３－クロロ－ピリジン－４－チオール（１３４ｍｇ、８３８μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１７７ｍｇ、８３８μｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（１５．１ｍｇ、８３．８μｍｏｌ）およびＣｕＩ（７．９８ｍｇ、４１．９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２下、１３０℃で４８時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（５０ｍｇ、７３．９μｍｏｌ、収率１７％）を得た。LCMS (ESI): m/z [M +H] C31H47ClN7O4SSiの計算値: 676.3; 実測値676.1.
ステップ６．
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ，４Ｓ）－８－［７－［（２－アミノ－３－クロロ－４－ピリジル）スルファニル］－１－（２－トリメチルシリルエトキシメチル）ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル］－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－イル］カルバメート（４０ｍｇ、５９．１μｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（７－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン（１６ｍｇ、収率６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 8.61 - 8.42 (m, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 7.97 (s, 1 H) 7.48 (d, J = 5.50 Hz, 1 H) 5.72 (d, J = 5.62 Hz, 1 H) 4.61 - 4.42 (m, 2 H) 4.36 - 4.25 (m, 1 H) 4.00 (d, J = 9.05 Hz, 1 H) 3.88 (d, J = 9.05 Hz, 1 H) 3.60 - 3.37 (m, 2 H) 3.34 (d, J = 4.40 Hz, 1 H) 1.97 - 1.84 (m, 3 H) 1.76 (d, J = 13.08 Hz, 1 H) 1.30 (d, J = 6.48 Hz, 3 H); LCMS (ESI): m/z [M +H] C20H25ClN7OSの計算値: 446.2; 実測値446.0.
３－｛４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル｝－２－クロロベンゾニトリルの合成。
３－｛４－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－６－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン－７－イル｝－２－クロロベンゾニトリルは、（２，３－ジクロロフェニル）ボロン酸の代わりに（２－クロロ－３－シアノフェニル）ボロン酸を使用した以外は実施例２２と同様の様式で合成した。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 7.99 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.20 (m, 1H), 3.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.63 - 3.42 (m, 2H), 3.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.95 (dtd, J = 28.8, 9.9, 5.0 Hz, 2H), 1.79 (dd, J = 27.2, 13.3 Hz, 2H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LC-MS (ESI): m/z [M + H] C23H26ClN6Oの計算値: 437.2; 実測値437.4.
生物学的実施例－ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
理論に拘束されることを望まないが、ＳＨＰは、ビス－チロシル－リン酸化ペプチドとそのＳｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメインとの結合を介して、アロステリックに活性化される。後者の活性化ステップによりＳＨＰ２の自己阻害界面の放出が起こり、次にこれによりＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）が活性となり、基質認識および反応触媒作用に利用可能となる。ＳＨＰ２の触媒活性は、即発蛍光アッセイフォーマットで代用基質ＤｉＦＭＵＰを使用してモニターした。
ホスファターゼ反応は、１００μＬの最終反応体積および以下のアッセイ緩衝液条件：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％Ｐ－２０、１ｍＭ ＤＴＴを使用して、９６ウェル黒色ポリスチレンプレート、平底、非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６５０）中、室温で行った。
本開示の化合物（濃度が０．００００５～１０μＭで変化する）によるＳＨＰ２の阻害を、０．２ｎＭのＳＨＰ２を０．５μＭの活性化ペプチド１（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド）または活性化ペプチド２（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＡＱＬＷＨＡ（ｄＰＥＧ８）ＬＴＩ（ｐＹ）ＡＴＩＲＲＦ－アミド）とともにインキュベートしたアッセイを使用してモニターした。２５℃で３０～６０分間のインキュベーション後、代用基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に添加し、活性を、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ－ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した動力学的読み取りにより決定した。励起波長および発光波長は、それぞれ３４０ｎｍおよび４５０ｎｍとした。初期速度をデータの線形適合から決定し、阻害剤用量応答曲線を、対照に基づく正規化と適合する正規化ＩＣ５０回帰曲線を使用して分析した。
上記プロトコールを使用して、ＳＨＰ２阻害を表１に示すように測定した。
Figure 0007240319000223
一部の実施形態において、本開示の化合物は、１０００ｎＭ未満の活性を有し得る。一部の実施形態において、本開示の化合物は、約１ｎＭから約１０ｎＭの活性を有し得る。一部の実施形態において、本開示の化合物は、約１ｎＭ未満の活性を有し得る。一部の実施形態において、本開示の化合物は、約１０ｎＭから約１００ｎＭの活性を有し得る。一部の実施形態において、本開示の化合物は、約１００ｎＭから約１０μＭの活性を有し得る。
均等物
本開示は、上で説明されている具体的な実施形態に関連して記載されているが、それらの多くの代替物、改変および他の変形は、当業者に明らかである。全てのこうした代替物、改変および変形は、本開示の精神および範囲内であることが意図される。

Claims (23)

  1. 式ＩＶ：
    Figure 0007240319000224
     （式中：
    Ｒ4は、
    Figure 0007240319000225
     であり；
    Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
    Figure 0007240319000226
     ではないことを条件とし；
    Ｒ1は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－Ｃ2～Ｃ6アルケニル、－Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、－Ｃ2～Ｃ6アルキニル、－Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ5、ハロゲン、－ＮＯ2、－ＣＮ、－ＮＲ5Ｒ6、－ＳＲ5、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）Ｒ5、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、－Ｃ（Ｏ）Ｒ5または－ＣＯ2Ｒ5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ2、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ5、－ＯＲ5、－ＮＲ5Ｒ6、－ＳＲ5、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）Ｒ5、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；
    Ｙ1は、－Ｓ－、直接結合、－ＮＨ－、－Ｓ（Ｏ）2－、－Ｓ（Ｏ）2－ＮＨ－、－Ｃ（＝ＣＨ2）－、－ＣＨ 2 －または－Ｓ（Ｏ）－であり；
    Ｘ1は、Ｎであり；
    Ｘ2は、Ｎであり；
    Ｂは、付着点での原子を含めて、単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ2は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ5Ｒ6、－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－Ｃ2～Ｃ6アルケニル、－Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、－Ｃ2～Ｃ6アルキニル、－ＮＨ2、ハロゲン、－Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ2、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ5、－ＯＲ5、－ＮＲ5Ｒ6、－ＳＲ5、－Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、－Ｓ（Ｏ）Ｒ5、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、－ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールで場合により置換されており；ここで、該ヘテロシクリルは、窒素原子を介して付着されておらず；
    Ｙ2は、－ＮＲ a －であり；ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
    Ｒ 3 は、Ｒaと組み合わされて６員の単環式もしくは多環式の複素環または６員から１２員のスピロ複素環、ここでスピロ複素環のＹ 2 の窒素原子を含む第一の環は６員である、を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、オキソ、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ3およびＲaの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
    Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－Ｃ2～Ｃ6アルケニル、－Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、－Ｃ2～Ｃ6アルキニル、－Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環、－ＯＲ7、－ＳＲ7、ハロゲン、－ＮＲ7Ｒ8、－ＮＯ2または－ＣＮであり；
    Ｒ7およびＲ8は独立して、各出現で、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－Ｃ2～Ｃ6アルケニル、－Ｃ4～Ｃ8シクロアルケニル、－Ｃ2～Ｃ6アルキニル、－Ｃ3～Ｃ8シクロアルキル、または単環式もしくは多環式の３員から１２員の複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ2、－ＮＯ2または－ＣＮで場合により置換されており；
    ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  2. Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて６員の単環式複素環または６員の多環式複素環を形成し、ここで該複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されている、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  3. Ｒ3およびＲaは、それらが付着されている原子と一緒に、組み合わされて５員から１２員のスピロ複素環を形成し、ここで該スピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されている、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  4. スピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキルで場合により置換されている、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  5. スピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－ＮＨ2で場合により置換されている、請求項３または４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  6. 式ＩＶの化合物は、式ＩＶ－Ｑ：
    Figure 0007240319000227
     （式中：
    Ｒ4は、
    Figure 0007240319000228
     であり；
    Ａは、５員から１２員の単環式または多環式のアリールまたはヘテロアリールであり、ただし、ヘテロアリールは
    Figure 0007240319000229
     ではないことを条件とし；
    Ｒ1は独立して、各出現で、－Ｈ、－ＯＲ5、ハロゲン、－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＣＮまたは－ＮＲ5Ｒ6であり；
    Ｙ1は、－Ｓ－または直接結合であり；
    Ｘ1は、Ｎであり；
    Ｘ2は、Ｎであり；
    Ｂは、付着点での原子を含めて、単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで、各複素環またはヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、オキソ、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されており；
    Ｒ2は、－Ｈ、－ＯＨ、－ＮＲ5Ｒ6、－Ｃ1～Ｃ6アルキルまたは－ＮＨ2であり；ここで、各アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ5または－ＮＲ5Ｒ6で場合により置換されており；
    Ｙ2は、－ＮＲa－であり、ここで、Ｙ2の左側の結合は、描かれている通り、環に結合されており、Ｙ2部分の右側の結合は、描かれている通り、Ｒ3に結合されており；
    Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、６員の単環式もしくは多環式の複素環または６員から１２員のスピロ複素環、ここでスピロ複素環のＹ 2 の窒素原子を含む第一の環は６員である、を形成し、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されており、ただし、Ｒ3およびＲaの組合せによって形成される複素環は、場合により置換されているピペラジニルではないことを条件とし；
    Ｒ5およびＲ6は独立して、各出現で、－Ｈまたは－Ｃ1～Ｃ6アルキルであり；
    ｎは独立して、各出現で、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）
    の化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  7. Ｒ4は、
    Figure 0007240319000230
     である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  8. Ａは、単環式または多環式のアリールである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  9. Ａは、単環式または多環式のヘテロアリールである、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  10. Ｙ1は－Ｓ－である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  11. Ｙ1は直接結合である、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  12. Ｒ1は独立して、各出現で、－Ｈ、ハロゲンまたは－ＮＲ5Ｒ6である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  13. Ｒ2は－Ｃ1～Ｃ6アルキルであり、ここで該アルキルは、１つまたはそれ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＯＲ5または－ＮＲ5Ｒ6で場合により置換されている、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  14. Ｒ2はメチルである、請求項１から１２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  15. Ｘ1はＮであり、Ｘ2はＮである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、
    またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  16. Ｘ1はＣであり、Ｘ2はＮである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  17. Ｂは、付着点での原子を含めて、単環式の５員の複素環であり、ここで各複素環は、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、オキソ、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されている、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  18. Ｂは、付着点での原子を含めて、単環式の５員のヘテロアリールであり、ここで各ヘテロアリールは、１つまたはそれ以上の－Ｃ1～Ｃ6アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ2、オキソ、－（ＣＨ2）nＮＨ2、－（ＣＨ2）nＯＨ、－ＣＦ3、－ＣＨＦ2または－ＣＨ2Ｆで場合により置換されている、請求項１から１６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  19. Figure 0007240319000231
    Figure 0007240319000232
    Figure 0007240319000233
    Figure 0007240319000234
    Figure 0007240319000235
    Figure 0007240319000236
    Figure 0007240319000237
    Figure 0007240319000238
     からなる群から選択される化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  20. Figure 0007240319000239
    Figure 0007240319000240
     からなる群から選択される、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体。
  21. 請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  22. それを必要とする対象におけるＳＨＰ２モジュレーションに関連する疾患を処置する方法において使用するための、請求項２１に記載の医薬組成物であって、該方法は該医薬組成物の有効量を対象に投与することを含む、上記医薬組成物。
  23. 疾患は、ヌーナン症候群、レオパード症候群、若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、メラノーマ、急性骨髄球性白血病、ならびに乳房、肺および結腸のがんから選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
JP7044375B2 (ja) 2016-05-31 2022-03-30 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｐｔｐｎ１１の複素環式阻害剤
US10934285B2 (en) 2016-06-14 2021-03-02 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
IL264186B1 (en) 2016-07-12 2024-04-01 Revolution Medicines Inc 2,5-dimutomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimutomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
IL296456A (en) 2017-01-23 2022-11-01 Revolution Medicines Inc Bicyclics as allosteric shp2 inhibitors
CN110431134A (zh) 2017-01-23 2019-11-08 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的吡啶化合物
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
BR112020004246A2 (pt) 2017-09-07 2020-09-01 Revolution Medicines, Inc. composições inibidoras de shp2 e métodos para o tratamento de câncer
CN111201223B (zh) 2017-09-11 2024-07-09 克鲁松制药公司 SHP2的八氢环戊二烯并[c]吡咯别构抑制剂
WO2019067843A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Relay Therapeutics, Inc. PYRAZOLO [3,4-B] PYRAZINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF PHOSPHATASE SHP2
BR112020007058A2 (pt) 2017-10-12 2020-10-06 Revolution Medicines, Inc. compostos de piridina, pirazina, e triazina como inibidores de shp2 alostéricos
BR112020009757A2 (pt) * 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
US20190292188A1 (en) 2018-02-27 2019-09-26 Incyte Corporation Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as a2a / a2b inhibitors
RU2020133727A (ru) 2018-03-21 2022-04-21 Сучжоу Пухе Биофарма Ко., Лтд. Ингибиторы shp2 и их применение
JP7418395B2 (ja) 2018-03-21 2024-01-19 リレー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｓｈｐ２ホスファターゼ阻害剤およびこれらの使用方法
CN112351780B (zh) 2018-05-02 2023-12-01 纳维尔制药有限公司 Ptpn11的取代的杂环抑制剂
CA3100731A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
CA3105721A1 (en) 2018-07-05 2020-01-09 Incyte Corporation Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors
IL307361A (en) 2018-08-10 2023-11-01 Navire Pharma Inc History of 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(3,2-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(H3)-one and compounds associated as PTPN11 (SHP2) inhibitors for cancer treatment
MX2021003158A (es) 2018-09-18 2021-07-16 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2.
JP7386855B2 (ja) 2018-09-29 2023-11-27 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物及び組成物の製造
KR20210068473A (ko) * 2018-09-29 2021-06-09 노파르티스 아게 Shp2 활성 억제용 화합물의 제조 방법
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
CN113473990A (zh) 2018-10-08 2021-10-01 锐新医药公司 用于治疗癌症的shp2抑制剂组合物
CN114341124A (zh) * 2018-10-17 2022-04-12 Array生物制药公司 蛋白质酪氨酸磷酸酶抑制剂
CN111138412B (zh) 2018-11-06 2023-09-15 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
EP3878853A4 (en) * 2018-11-07 2022-12-14 Shanghai Ringene BioPharma Co., Ltd. NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC SHP2 INHIBITOR COMPOUND, METHOD OF PREPARATION AND USE
CN111153899B (zh) * 2018-11-08 2023-12-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途
CA3120791A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
KR20210146287A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
JP2022524759A (ja) 2019-03-07 2022-05-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体
SG11202110502PA (en) 2019-04-02 2021-10-28 Array Biopharma Inc Protein tyrosine phosphatase inhibitors
US11001561B2 (en) 2019-04-08 2021-05-11 Merck Patent Gmbh Pyrimidinone derivatives as SHP2 antagonists
EP3968999B1 (en) 2019-05-13 2023-12-27 Relay Therapeutics, Inc. Fgfr inhibitors and methods of use thereof
WO2020259679A1 (zh) 2019-06-28 2020-12-30 上海拓界生物医药科技有限公司 嘧啶并五元氮杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111704611B (zh) * 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN112300160A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物、其制备及应用
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
TW202126660A (zh) 2019-09-24 2021-07-16 美商傳達治療有限公司 Ｓｈｐ２磷酸酶抑制劑及其製備與使用方法
TW202132314A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
KR20220100903A (ko) 2019-11-08 2022-07-18 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021115286A1 (zh) * 2019-12-10 2021-06-17 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
AU2021206217A1 (en) 2020-01-07 2022-09-01 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021143680A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
CN111393459B (zh) * 2020-04-16 2022-07-22 南京安纳康生物科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
CN113754683A (zh) 2020-06-05 2021-12-07 上海奕拓医药科技有限责任公司 同位素取代的螺芳环化合物及其应用
AU2021287845A1 (en) * 2020-06-11 2023-02-02 Betta Pharmaceuticals Co., Ltd SHP2 inhibitors, compositions and uses thereof
JP2023530351A (ja) 2020-06-18 2023-07-14 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤への獲得耐性を遅延させる、防止する、及び、治療する方法
CN111925333A (zh) * 2020-09-01 2020-11-13 济南悟通生物科技有限公司 一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法及产品与应用
IL301062A (en) 2020-09-03 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
AU2021345111A1 (en) 2020-09-15 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as Ras inhibitors in the treatment of cancer
CA3199082A1 (en) 2020-10-27 2022-05-05 Amgen Inc. Heterocyclic spiro compounds and methods of use
CN112194652B (zh) * 2020-11-30 2021-03-05 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物、制备方法及应用
CN112402385B (zh) * 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
CN116669734A (zh) * 2020-12-25 2023-08-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种嘧啶并五元氮杂环类衍生物的晶型及其制备方法
EP4039685A1 (en) 2021-02-08 2022-08-10 Irbm S.P.A. Azabicyclic shp2 inhibitors
US11926625B2 (en) * 2021-03-05 2024-03-12 Nimbus Saturn, Inc. HPK1 antagonists and uses thereof
EP4067358A1 (en) 2021-04-02 2022-10-05 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
JP2024517693A (ja) 2021-04-29 2024-04-23 アムジエン・インコーポレーテツド ２－アミノベンゾチアゾール化合物及びその使用方法
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
MX2023013084A (es) 2021-05-05 2023-11-17 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer.
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2022259157A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Novartis Ag A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, trametinib and a shp2 inhibitor
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
WO2023031781A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a tead inhibitor and uses thereof for the treatment of cancers
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023109761A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 贝达药业股份有限公司 吡唑并嘧啶酮类化合物及其盐的结晶
WO2023159086A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Amgen Inc. Quinazoline compounds and use thereof as inhibtors of mutant kras proteins
WO2023159087A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Amgen Inc. Quinazoline compounds and use thereof as inhibtors of mutant kras proteins
WO2023160577A1 (zh) * 2022-02-23 2023-08-31 正大天晴药业集团股份有限公司 含有吡咯啉酮的稠合双环化合物
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
CN114685301A (zh) * 2022-03-31 2022-07-01 山东省药学科学院 一种2-氨基丙二酰胺的生产改良方法
TW202404581A (zh) 2022-05-25 2024-02-01 美商醫肯納腫瘤學公司 Ｍｅｋ抑制劑及其用途
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
WO2024035830A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Relay Therapeutics, Inc. Solid forms of a cdk inhibitor
WO2024040131A1 (en) 2022-08-17 2024-02-22 Treeline Biosciences, Inc. Pyridopyrimidine kras inhibitors
EP4345101A1 (en) 2022-09-29 2024-04-03 Irbm S.P.A. Azole derivatives as shp2 inhibitors

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508382A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 スージェン・インコーポレーテッド リン酸模倣体およびホスファターゼ阻害剤を用いる治療方法
JP2008503591A (ja) 2004-06-22 2008-02-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼ阻害剤
WO2010011666A2 (en) 2008-07-21 2010-01-28 University Of South Florida Indoline scaffold shp-2 inhibitors and cancer treatment method
CN103554038A (zh) 2013-06-19 2014-02-05 云南大学 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2572728A (en) 1949-01-07 1951-10-23 American Cyanamid Co Hydroxybenzenesulfonamidopyra-zines and preparation of same
US2636882A (en) 1950-08-11 1953-04-28 Quaker Oats Co Preparation of 3-pyridols from 2-acylfurans
BE758503A (fr) 1969-11-07 1971-05-05 Shell Int Research Compositions pesticides
GB1459571A (en) 1974-09-12 1976-12-22 Pfizer Ltd Thiophene-2-sulphonamide derivatives and their use as therapeutic agents sheet orienting apparatus
JPS5762269A (en) 1980-10-03 1982-04-15 Ogawa Koryo Kk 2,3,5-trisubstituted pyrazine derivative
US4513135A (en) 1982-03-05 1985-04-23 Eli Lilly And Company Diaryl-pyrazine derivatives affecting GABA binding
DE3242195A1 (de) 1982-11-15 1984-05-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Neue 2-aminopyrazine und verfahren zur herstellung von 2-aminopyrazinen und pyrazinen
JPH0249775A (ja) 1988-05-19 1990-02-20 Nippon Soda Co Ltd ６員環又は７員環を有する複素環化合物及びその製造方法
JPH04112877A (ja) 1990-09-04 1992-04-14 Nippon Soda Co Ltd 新規シアノピラジン誘導体及びその製造方法
EP0579835A4 (en) 1991-11-12 1994-06-01 Nippon Soda Co Wavelength conversion material for agriculture
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
GB9504854D0 (en) 1994-03-31 1995-04-26 Zeneca Ltd Nitrogen derivatives
CN1090189C (zh) 1996-02-07 2002-09-04 詹森药业有限公司 吡唑并嘧啶类化合物
EP1007042A4 (en) 1997-06-13 2001-07-04 Sugen Inc NEW HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MODULATING THE PROTEIN-TYROSIN-ENZYME-RELATED CELLULAR SIGNAL TRANSDUCTION
BR0108363A (pt) 2000-02-16 2004-02-10 Neurogen Corp Composto, métodos para modular função de receptor de crf e acoplado a proteìna g, para tratar um distúrbio ou doença do snc, para localizar receptores de crf em amostras de seção de tecidos, para inibir a ligação de crf a um receptor de crf¹ e para alterar a atividade de transdução de sinal de um receptor de crf¹ e composição farmacêutica
EP1448587B1 (en) 2001-10-01 2009-09-02 Mount Sinai School of Medicine Noonan syndrome gene
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
CA2467870A1 (en) 2001-11-21 2003-06-05 Pharmacia & Upjohn Company Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
CA2494975A1 (en) 2002-09-12 2004-03-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Substituted 1,4-pyrazine derivatives
ES2367430T3 (es) 2002-12-23 2011-11-03 Wyeth Llc Anticuerpos contra pd-1 y sus usos.
US7157460B2 (en) * 2003-02-20 2007-01-02 Sugen Inc. Use of 8-amino-aryl-substituted imidazopyrazines as kinase inhibitors
MXPA05012082A (es) 2003-05-09 2006-02-22 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compuestos como antagonistas del receptor crf1.
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
FR2856684B1 (fr) 2003-06-26 2008-04-11 Sanofi Synthelabo Derives de diphenylpyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US20050070542A1 (en) 2003-09-03 2005-03-31 Hodgetts Kevin J. 5-Aryl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidines, pyridines, and pyrazines and related compounds
CA2541832C (en) * 2003-10-10 2009-11-24 Pfizer Products Inc. Substituted 2h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as gsk-3 inhibitors
RU2006118325A (ru) 2003-10-27 2007-12-10 Астеллас Фарма Инк. (Jp) Производные пиразина и их фармацевтическое применение
DE102004015954A1 (de) 2004-04-01 2005-11-10 Ina-Schaeffler Kg Umschlingungstrieb
CA2562126A1 (en) 2004-04-01 2005-10-13 Astellas Pharma Inc. Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
ES2345209T3 (es) 2004-12-23 2010-09-17 Mallinckrodt Inc. Derivados de pirazina fluorescentes y metodo de uso de los mismos en la evaluacion de la funcion renal.
JP2008536950A (ja) 2005-04-18 2008-09-11 ニューロジェン・コーポレーション 置換ヘテロアリールのｃｂ１拮抗薬
RS52010B (en) 2005-06-22 2012-04-30 Plexxikon Inc. DERIVATI PIROLO [2, 3-B] PIRIDINA KAO INHIBITORI PROTEIN KINAZE
EP1948827B1 (en) 2005-10-21 2016-03-23 The Regents of The University of California C-kit oncogene mutations in melanoma
US9283288B2 (en) 2006-02-24 2016-03-15 Medibeacon, Inc. Methods of using optical agents
JP2007277097A (ja) 2006-04-03 2007-10-25 Mie Univ 発光化合物、発光方法、及びその製造方法
WO2007117699A2 (en) 2006-04-07 2007-10-18 University Of South Florida Inhibition of shp2/ptpn11 protein tyrosine phosphatase by nsc-87877, nsc-117199 and their analogs
WO2007127375A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Formulations containing pyridazine compounds for treating neuroinflammatory diseases
EP2015751A2 (en) 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Salts of pyridazine compounds
US7893058B2 (en) * 2006-05-15 2011-02-22 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolopyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
EA200870592A1 (ru) * 2006-05-31 2009-08-28 Галапагос Н.В. Триазолопиразиновые соединения, пригодные для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний
MX2008015747A (es) * 2006-06-06 2008-12-19 Schering Corp Imidazopirazinas como inhibidores de la proteina quinasa.
CN101687040A (zh) 2007-03-01 2010-03-31 马林克罗特公司 整合光活性的小分子及其用途
MX2009010697A (es) 2007-04-06 2009-12-11 Novartis Ag [2,6]-naftiridinas utiles como inhibidores de cinasa de proteina.
US8148369B2 (en) * 2007-05-10 2012-04-03 Janssen Pharmaceutica Nv Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
US8133895B2 (en) * 2007-05-10 2012-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
JPWO2008156174A1 (ja) 2007-06-21 2010-08-26 大正製薬株式会社 ピラジンアミド化合物
US8003797B2 (en) 2007-08-09 2011-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridine carboxamide orexin receptor antagonists
WO2009025823A1 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Amgen Inc. Phosphodiesterase 10 inhibitors
US8703770B2 (en) 2008-10-30 2014-04-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridazine carboxamide orexin receptor antagonists
PE20110924A1 (es) 2009-01-23 2011-12-24 Rigel Pharmaceuticals Inc Derivados de 2, 4-diamino-pirimidina n2, n4-disustituidos como inhibidores de jak3
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
WO2010141275A1 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazine carboxamide orexin receptor antagonists
US9567318B2 (en) 2009-08-17 2017-02-14 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Substituted pyrimidine compounds and uses thereof
AU2010291835A1 (en) 2009-09-03 2012-04-19 Vancouver Biotech Ltd. Monoclonal antibodies against gonadotropin-releasing hormone receptor
US8673913B2 (en) 2009-11-13 2014-03-18 Case Western Reserve University SHP-2 phosphatase inhibitor
WO2011131407A1 (en) 2010-03-05 2011-10-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human csf-1r and uses thereof
TW201200518A (en) 2010-03-10 2012-01-01 Kalypsys Inc Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease
EP2569304A1 (en) 2010-05-11 2013-03-20 Sanofi Substituted n-heteroaryl spirolactam bipyrrolidines, preparation and therapeutic use thereof
US8703768B2 (en) 2010-06-09 2014-04-22 Hoffmann-La Roche Inc. Nitrogen containing heteroaryl compounds
RS55856B1 (sr) 2010-07-14 2017-08-31 Novartis Ag Heterociklična jedinjenja agonisti ip receptora
GB201106829D0 (en) 2011-04-21 2011-06-01 Proximagen Ltd Heterocyclic compounds
JP5808826B2 (ja) * 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
WO2012149280A2 (en) 2011-04-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Novel tricyclic compounds
CN103181918B (zh) 2011-05-04 2014-10-29 厦门大学 脂肪酸类化合物在制备预防和治疗肝癌药物中的应用
US20150005311A1 (en) 2012-01-13 2015-01-01 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
US9725462B2 (en) * 2012-08-07 2017-08-08 Merck Patent Gmbh Pyridopyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US20150291625A1 (en) * 2012-11-08 2015-10-15 Pfizer Inc. Heteroaromatic Compounds and their Use as Dopamine D1 Ligands
MX359651B (es) * 2012-11-29 2018-10-05 Chemocentryx Inc Antagonistas de cxcr7.
US20150352131A1 (en) 2013-01-16 2015-12-10 Rhode Island Hospital Compositions and Methods for the Prevention and Treatment of Osteolysis and Osteoporosis
AU2014214326B2 (en) 2013-02-07 2018-07-05 Prexton Therapeutics Sa Substituted quinoxaline derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR4
RU2708032C2 (ru) 2013-02-20 2019-12-03 Новартис Аг ЛЕЧЕНИЕ РАКА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ХИМЕРНОГО АНТИГЕНСПЕЦИФИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА НА ОСНОВЕ ГУМАНИЗИРОВАННОГО АНТИТЕЛА ПРОТИВ EGFRvIII
SG11201506244VA (en) 2013-03-13 2015-09-29 Prothena Biosciences Ltd Tau immunotherapy
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CA2946759A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Treatment of h-ras-driven tumors
WO2016007731A1 (en) * 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
SG10201900631TA (en) 2014-08-01 2019-02-27 Nuevolution As Compounds active towards bromodomains
JP6779204B2 (ja) 2014-11-18 2020-11-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． Ａ２ａ拮抗薬特性を有するアミノピラジン化合物
EP3234607B1 (en) 2014-12-17 2021-04-28 Siemens Healthcare Diagnostics Inc. Sandwich assay design for small molecules
ES2722048T3 (es) 2014-12-23 2019-08-07 Novartis Ag Compuestos de triazolopirimidina y usos de los mismos
EP3247378B8 (en) 2015-01-09 2023-08-23 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic compounds that participate in cooperative binding and medical uses thereof
WO2016125169A1 (en) 2015-02-05 2016-08-11 Tyrnovo Ltd. Combinations of irs/stat3 dual modulators and anti-cancer agents for treating cancer
US9944647B2 (en) 2015-04-03 2018-04-17 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as LSD1 inhibitors
JP6878316B2 (ja) 2015-06-19 2021-05-26 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物および組成物
WO2016203406A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017011618A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 The Curators Of The University Of Missouri Targeted nanoparticle conjugate and method for co-delivery of sirna and drug
JP7411326B2 (ja) 2015-10-01 2024-01-11 ワープ ドライブ バイオ インコーポレイテッド タンパク質－タンパク質インターフェースを分析するための方法および試薬
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
GB201604970D0 (en) 2016-03-23 2016-05-04 Syngenta Participations Ag Improvements in or relating to organic compounds
EA201990001A1 (ru) 2016-06-07 2019-05-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
US10934285B2 (en) 2016-06-14 2021-03-02 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
IL264186B1 (en) 2016-07-12 2024-04-01 Revolution Medicines Inc 2,5-dimutomers of 3-methylpyrazines and 2,5,6-dimutomers of 3-methylpyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
US20190343836A1 (en) 2017-01-10 2019-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
IL296456A (en) 2017-01-23 2022-11-01 Revolution Medicines Inc Bicyclics as allosteric shp2 inhibitors
CN110431134A (zh) 2017-01-23 2019-11-08 锐新医药公司 作为变构shp2抑制剂的吡啶化合物
US10988466B2 (en) 2017-03-23 2021-04-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic derivatives useful as SHP2 inhibitors
CA3058953A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Revolution Medicines, Inc. Compounds that participate in cooperative binding and uses thereof
BR112019020967A2 (pt) 2017-04-05 2020-05-05 Revolution Medicines Inc métodos e reagentes para analisar interfaces de proteína-proteína
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
BR112020004246A2 (pt) 2017-09-07 2020-09-01 Revolution Medicines, Inc. composições inibidoras de shp2 e métodos para o tratamento de câncer
BR112020007058A2 (pt) 2017-10-12 2020-10-06 Revolution Medicines, Inc. compostos de piridina, pirazina, e triazina como inibidores de shp2 alostéricos
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
CN115448923B (zh) 2018-02-13 2024-03-22 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
EP3753941B1 (en) 2018-02-13 2024-05-01 Shanghai Blueray Biopharma Co., Ltd. Pyrimidine-fused cyclic compound, preparation method therefor and application thereof
RU2020133727A (ru) 2018-03-21 2022-04-21 Сучжоу Пухе Биофарма Ко., Лтд. Ингибиторы shp2 и их применение
BR112020020743A2 (pt) 2018-04-10 2021-02-02 Revolution Medicines, Inc. composições de inibidor de shp2, métodos para tratar câncer e métodos para identificar um indivíduo com mutações de shp2
IL312291A (en) 2018-05-01 2024-06-01 Revolution Medicines Inc C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
FI3788049T3 (fi) 2018-05-01 2023-05-30 Revolution Medicines Inc C40-, c28- ja c-32-liittyneitä rapamysiinianalogeja mtor-estäjinä
CA3111980A1 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Mirati Therapeutics, Inc. Combination therapies
MX2021003158A (es) 2018-09-18 2021-07-16 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2.
US11179397B2 (en) 2018-10-03 2021-11-23 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyrimidine derivatives
CN113473990A (zh) 2018-10-08 2021-10-01 锐新医药公司 用于治疗癌症的shp2抑制剂组合物
EP3878853A4 (en) 2018-11-07 2022-12-14 Shanghai Ringene BioPharma Co., Ltd. NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC SHP2 INHIBITOR COMPOUND, METHOD OF PREPARATION AND USE
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
CA3120791A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
US20220073521A1 (en) 2018-11-30 2022-03-10 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine and five-membered nitrogen heterocycle derivative, preparation method therefor, and medical uses thereof
TW202039509A (zh) 2018-12-21 2020-11-01 美商銳新醫藥公司 參與協同結合之化合物及其用途
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003508382A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 スージェン・インコーポレーテッド リン酸模倣体およびホスファターゼ阻害剤を用いる治療方法
JP2008503591A (ja) 2004-06-22 2008-02-07 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼ阻害剤
WO2010011666A2 (en) 2008-07-21 2010-01-28 University Of South Florida Indoline scaffold shp-2 inhibitors and cancer treatment method
CN103554038A (zh) 2013-06-19 2014-02-05 云南大学 多卤代苯腈喹唑啉酮化合物及其制备方法和用途
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2016203404A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Heterocyclic Chemistry，1988年，Vol. 25, No. 3，Vol. 879-883
Proceedings of the Royal Irish Academy, Section B: Biological, Geological and Chemical Science，1974年，Vol. 74, No. 14，pp. 185-192
REGISTRY（STN）[online]，[検索日 2021.11.05]，2004年11月10日，CAS登録番号777880-58-7, 777873-58-2, 777873-55-9
REGISTRY（STN）[online]，[検索日 2021.11.10]，2016年05月26日，CAS登録番号1918848-03-9、1918847-95-6、1918768-32-7
Zhurnal Organicheskoi Khimii，1982年，Vol. 18, No. 3，pp. 656-662

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