CN111925333A - 一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法及产品与应用 - Google Patents
一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法及产品与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于化工合成领域，涉及一种2‑氨基‑5‑甲基吡嗪的制备方法及产品与应用，包括：使2‑氨基丙二酰胺和丙酮醛反应，生成2‑甲基‑5‑羟基‑4吡嗪酰胺；所述2‑甲基‑5‑羟基‑4吡嗪酰胺与三氯氧磷反应，生成2‑甲基‑5‑氯‑4‑氰基吡嗪；所述2‑甲基‑5‑氯‑4‑氰基吡嗪进行加氢反应，生成2‑甲基‑4‑氰基吡嗪，水解得到2‑甲基‑4‑酰胺吡嗪；所述2‑甲基‑4‑酰胺吡嗪经霍夫曼降解，得到2‑甲基‑5‑氨基吡嗪。该方法属于全新的2‑氨基‑5‑甲基吡嗪制备方法，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明属于化工合成领域，具体涉及一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2-氨基-5-甲基吡嗪是一种重要的药物中间体。但目前为止，仍然没有有效制备这一产品的工业合成方法。有国外研究以5-甲基吡嗪甲酸为原料，首先与草酰氯反应，再与叠单化钠反应，然后进过Curtius重排与苄醇原位反应得到Cbz保护的中间体，最后经过Pd/C加氢，得到目标化合物。改路线步骤较长，成本较高，反应过程中使用了NaN3，该试剂比较危险，不适合工厂生产。
有研究以5-甲基-2-吡嗪羧酸为原料，经叠氮化、Curtius重排、Boc脱除得到2-氨基-5-甲基吡嗪。该路线使用的5-甲基-2-吡嗪羧酸原料，该原料很难获得。此外，以2-甲基吡嗪为原料，首先氯化得到2-氯-5-甲基吡嗪，然后再与氨水在高压釜中反应，得到目标化合物。有研究者以2-甲基吡嗪为起始原料，经氯化制备中间体，氯化反应的区域选择性不高。但发明人发现：该工艺使用氯气，对设备要求较高，且比较危险。
发明内容
为了克服上述问题，本发明提供了一种2-氨基-5-甲基吡嗪的全新合成路线，更加适宜进行工业化生产的制备方法。
为实现上述技术目的，本发明采用如下技术方案：
本发明的第一个方面，提供了一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，包括：
使2-氨基丙二酰胺和丙酮醛反应，生成2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺；
所述2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与三氯氧磷反应，生成2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪；
所述2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪进行加氢反应，生成2-甲基-4-氰基吡嗪，水解得到2-甲基-4-酰胺吡嗪；
所述2-甲基-4-酰胺吡嗪经霍夫曼降解，得到2-甲基-5-氨基吡嗪。
本发明的合成路线如下：
本发明的第二个方面，提供了任一上述的方法制备的2-氨基-5-甲基吡嗪。
本发明提出全新的2-氨基-5-甲基吡嗪制备方法，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。
本发明的第三个方面，提供了上述的2-氨基-5-甲基吡嗪在化工和制药领域的应用。
由于本发明的方法操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产，因此，有望在制药和化工领域得到广泛的应用。
本发明的有益效果在于：
(1)该方法创新性的提出全新的2-氨基-5-甲基吡嗪制备方法，操作简便，收率高，成本低廉，并且适合工业化放大生产。
(2)本发明的原料安全、来源广泛、毒性小、合成方法对设备要求低、实用性强。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为实施例1的制备的2-氨基-5-甲基吡嗪的核磁图谱。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本发明使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
一种全新的2-氨基-5-甲基吡嗪的方法，包括如下的步骤：
在反应容器中，加入2-氨基丙二酰胺和丙酮醛，制备出2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺，再与三氯氧磷反应，得到2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪，再加氢得到2-甲基-4-氰基吡嗪，水解得到2-甲基-4-酰胺吡嗪，最后经霍夫曼降解，得到2-甲基-5-氨基吡嗪。
在一些实施例中，所述2-氨基丙二酰胺和丙酮醛的质量比为5～6：4～5，以使原料充分反应，提高2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺的得率。
在一些实施例中，所述2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与三氯氧磷的质量比为：12～15：13～16，以提高反应效率和得率。
在一些实施例中，所述2-氨基丙二酰胺和丙酮醛反应的具体步骤为：将丙酮醛水溶液与2-氨基丙二酰胺混合均匀，在4～6℃下，加入碱液，进行反应，再向体系中加入酸性溶液，析出棕黄色固体，过滤，洗涤，收集滤饼，干燥，即得，通过对反应条件的控制，提高了反应的速率，产品的得率和纯度提高；
在一些实施例中，所述反应在4～6℃下进行6～8h，以使丙酮醛与2-氨基丙二酰胺充分反应，提高原料利用率。
在一些实施例中，所述2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与三氯氧磷反应的具体步骤为：将2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与二甲苯、三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺混合均匀，升温至120～130℃，反应4～6h，降温，加水，分液，除掉有机相，得到2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪。
在一些实施例中，所述加氢方法的具体步骤为：将2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪与三乙胺、醇、钯炭催化剂混合均匀，依次进行氮气置换、氢气置换，升温，进行反应，反应结束，降温，卸压，过滤，滤液浓缩得到棕黄色粗品。
在一些实施例中，所述水解在氧化剂和碱性条形下进行，以提高水解的效率。
在一些实施例中，所述霍夫曼降解的具体步骤为：在-1～1℃的碱性溶液中加入溴素、保温，再加入5-甲基-2-酰胺吡嗪，保温；升温35～50℃，保温，再升温到60～80℃，保温，反应结束后，降温、萃取，合并有机层，干燥，抽滤、蒸干有机相，即得。
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的详细说明，应该指出，所述具体实施例是对本发明的解释而不是限定。
以下实施例中，钯炭催化剂为西安凯立新材料股份有限公司提供，其中，贵金属含量为5％。
实施例1：
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
在500ml三口烧瓶中，依次加入216g 40wt％的丙酮醛水溶液、117g 2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至5度左右，搅拌下缓慢向体系中滴加配制好的100g 40wt％氢氧化钠水溶液，控制滴加速度，保持内温在5度，6小时后，向体系中滴加10wt％的盐酸溶液，调节pH至6左右，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗涤一次，滤饼在烘箱中干燥，得到粗品120g。收率78％。
3-氯-5-甲基-2-氰基吡嗪的制备
将上步得到的粗品120g，加入到500ml三口烧瓶中，加入240ml二甲苯，加入130g三氯氧磷，80gN,N-二甲基苯胺。升温至120度，搅拌反应4小时。降至室温，加入200ml水，分液，减压除掉有机相二甲苯，得到粗品102g，收率85％。
5-甲基-2-氰基吡嗪的制备
将上步得到的102g粗品，加入到1L高压釜中，加入74g三乙胺做缚酸剂，500ml甲醇，5g钯炭催化剂(5％)，室温下，氮气置换三次，氢气置换三次，设置初始压力为2.0MPa，升温至100度，进行加氢反应。约10小时后反应结束，降温，卸压，过滤，滤液浓缩得到棕黄色粗品64g，收率80％。
5-甲基-2-酰胺吡嗪的制备
将上步得到的64g粗品加入到1L烧瓶中，加入200ml水，100ml质量分数为30％双氧水，100g 20wt％氢氧化钠水溶液逐滴加入反应液中，保证反应液pH在8-9之间，控制滴加速度，保持温度在55-60℃之间。氢氧化钠溶液滴加完成后，55℃反应1小时；用150ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，除掉溶剂，得到产品62.6g，收率83.5％。
5-甲基-2-氨基吡嗪的制备
烧瓶中加入80g氢氧化钠，溶于500ml水中，置于冰水浴中，在0度左右滴加80g溴素，保温0.5h后，分批次投入上步反应粗品62g，在0-5度保温1小时。然后撤去冰水浴慢慢升温到45度左右保温0.5h，再升温到70度保温2h，反应结束。降至室温后分层，用二氯烷萃取(100m L×2)水层，合并有机层并用无水硫酸镁干燥、抽滤、蒸干有机相，得到44.3g产品，收率90％。
实施例2：
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
在500ml三口烧瓶中，依次加入216g 40wt％的丙酮醛水溶液、117g 2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至4度左右，搅拌下缓慢向体系中滴加配制好的100g 40wt％氢氧化钠水溶液，控制滴加速度，保持内温在4度，6小时后，向体系中滴加10wt％的盐酸溶液，调节pH至6左右，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗涤一次，滤饼在烘箱中干燥，得到粗品124g。收率80％。
3-氯-5-甲基-2-氰基吡嗪的制备
将上步得到的粗品124g，加入到500ml三口烧瓶中，加入240ml二甲苯，加入130g三氯氧磷，80gN,N-二甲基苯胺。升温至125度，搅拌反应4小时。降至室温，加入200ml水，分液，减压除掉有机相二甲苯，得到粗品98g，收率82％。
5-甲基-2-氰基吡嗪的制备
将上步得到的98g粗品，加入到1L高压釜中，加入74g三乙胺做缚酸剂，500ml甲醇，5.5g钯炭催化剂(5％)，室温下，氮气置换三次，氢气置换三次，设置初始压力为2.0MPa，升温至90度，进行加氢反应。约8小时后反应结束，降温，卸压，过滤，滤液浓缩得到棕黄色粗品66g，收率82％。
5-甲基-2-酰胺吡嗪的制备
将上步得到的66g粗品加入到1L烧瓶中，加入200ml水，100ml质量分数为30％双氧水，80g 25wt％氢氧化钠水溶液逐滴加入反应液中，保证反应液pH在8-9之间，控制滴加速度，保持温度在55-60℃之间。氢氧化钠溶液滴加完成后，55℃反应1小时；用150ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，除掉溶剂，得到产品61.5g，收率82％。
5-甲基-2-氨基吡嗪的制备
烧瓶中加入80g氢氧化钠，溶于500ml水中，置于冰水浴中，在-1度左右滴加80g溴素，保温0.5h后，分批次投入上步反应粗品60g，在0-5度保温1小时。然后撤去冰水浴慢慢升温到35度保温1h，再升温到70度左右保温2h，反应结束。降至室温后分层，用二氯烷萃取(100m L×2)水层，合并有机层并用无水硫酸镁干燥、抽滤、蒸干有机相，得到产品。
实施例3：
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
在500ml三口烧瓶中，依次加入220g 40wt％的丙酮醛水溶液、117g 2-氨基丙二酰胺，置于冰水浴中，降温至6度左右，搅拌下缓慢向体系中滴加配制好的100g 40wt％氢氧化钠水溶液，控制滴加速度，保持内温在6度，4小时后，向体系中滴加10wt％的盐酸溶液，调节pH至6左右，析出大量棕黄色固体，过滤，水洗涤一次，滤饼在烘箱中干燥，得到粗品124g。收率81％。
3-氯-5-甲基-2-氰基吡嗪的制备
将上步得到的粗品124g，加入到500ml三口烧瓶中，加入240ml二甲苯，加入130g三氯氧磷，80gN,N-二甲基苯胺。升温至130度，搅拌反应5小时。降至室温，加入200ml水，分液，减压除掉有机相二甲苯，得到粗品106g，收率88％。
5-甲基-2-氰基吡嗪的制备
将上步得到的106g粗品，加入到1L高压釜中，加入74g三乙胺做缚酸剂，500ml甲醇，5g钯炭催化剂(5％)，室温下，氮气置换三次，氢气置换三次，设置初始压力为2.0MPa，升温至100度，进行加氢反应。约10小时后反应结束，降温，卸压，过滤，滤液浓缩得到棕黄色粗品68g，收率85％。
5-甲基-2-酰胺吡嗪的制备
将上步得到的68g粗品加入到1L烧瓶中，加入200ml水，100ml质量分数为30％双氧水，100g 20wt％氢氧化钠水溶液逐滴加入反应液中，保证反应液pH在8-9之间，控制滴加速度，保持温度在55-60℃之间。氢氧化钠溶液滴加完成后，55℃反应1小时；用150ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，除掉溶剂，得到产品64g，收率85.3％。
5-甲基-2-氨基吡嗪的制备
烧瓶中加入80g氢氧化钠，溶于500ml水中，置于冰水浴中，在1度左右滴加80g溴素，保温0.5h后，分批次投入上步反应粗品64g，在0-5度保温1小时。然后撤去冰水浴慢慢升温到50度左右保温0.5h，再升温到80度左右保温2h，反应结束。降至室温后分层，用二氯烷萃取(100m L×2)水层，合并有机层并用无水硫酸镁干燥、抽滤、蒸干有机相，得到产品。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。
Claims (10)
1.一种2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，包括：
使2-氨基丙二酰胺和丙酮醛反应，生成2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺；
所述2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与三氯氧磷反应，生成2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪；
所述2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪进行加氢反应，生成2-甲基-4-氰基吡嗪，水解得到2-甲基-4-酰胺吡嗪；
所述2-甲基-4-酰胺吡嗪经霍夫曼降解，得到2-甲基-5-氨基吡嗪。
2.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，所述2-氨基丙二酰胺和丙酮醛的质量比为5～6：4～5。
3.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与三氯氧磷的质量比为：12～15：13～16。
4.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，所述2-氨基丙二酰胺和丙酮醛反应的具体步骤为：将丙酮醛水溶液与2-氨基丙二酰胺混合均匀，在4～6℃下，加入碱液，进行反应，再向体系中加入酸性溶液，析出棕黄色固体，过滤，洗涤，收集滤饼，干燥，即得；
优选的，所述反应在4～6℃下进行6～8h。
5.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，所述2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与三氯氧磷反应的具体步骤为：将2-甲基-5-羟基-4吡嗪酰胺与二甲苯、三氯氧磷、N，N-二甲基苯胺混合均匀，升温至120～130℃，反应4～6h，降温，加水，分液，除掉有机相，得到2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪。
6.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，所述加氢方法的具体步骤为：将2-甲基-5-氯-4-氰基吡嗪与三乙胺、醇、钯炭催化剂混合均匀，依次进行氮气置换、氢气置换，升温，进行反应，反应结束，降温，卸压，过滤，滤液浓缩得到棕黄色粗品。
7.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，所述水解在氧化剂和碱性条形下进行。
8.如权利要求1所述的2-氨基-5-甲基吡嗪的制备方法，其特征在于，所述霍夫曼降解的具体步骤为：在-1～1℃的碱性溶液中加入溴素、保温，再加入5-甲基-2-酰胺吡嗪，保温；升温35～50℃，保温，再升温到60～80℃，保温，反应结束后，降温、萃取，合并有机层，干燥，抽滤、蒸干有机相，即得。
9.权利要求1-8任一项所述的方法制备的2-氨基-5-甲基吡嗪。
10.权利要求9所述的2-氨基-5-甲基吡嗪在化工和制药领域的应用。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20201113 |
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