CN114890942A - 3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种3‑溴‑6‑氯吡啶‑2‑甲酸及其制备方法，制备方法包括：采用已规模化生产、市售易得的化合物5‑溴‑2‑氯吡啶作为原料，在金属试剂二氯化镁(2,2,6,6‑四甲基哌啶)锂盐以及干冰的先后作用下，以高收率、一步反应获得目标化合物；整个合成路线步骤简短，原辅料均易得，反应活性高；反应完成后，经简单后处理，即可得到目标化合物，避免了色谱柱纯化所需的大量溶剂的使用，节能减排的同时，降低了生产成本；此外，该方法无需添加催化剂，避免了高毒试剂的使用，反应中也未产生高危中间体，反应安全可靠，具有良好的经济性，适合大规模生产，具有较高的经济效益。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸及其制备方法。
背景技术
吡啶类化合物常表现出优良的生物特性，是多种天然产物、多种生物活性分子、药物分子以及功能材料分子的重要片段，具有抗病毒、抗菌、抗癌等活性，例如该类化合物可作为腺苷受体的选择性配体，用于开发治疗帕金森、哮喘、肾病和癫痫等疾病的新药。3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸属于多卤代吡啶甲酸类化合物，也是一个极具应用价值的医药中间体，其吡啶环上的氯原子非常活泼，可经取代置换为所需原子或基团；吡啶环上的溴原子，也是一个高活性的反应位点，可以与一些中间体片段发生过渡金属催化的偶联反应，如Sonogashira反应、Buchwald-Hartwig反应、Heck反应、Suzuki反应和Still反应等，从而获得碳链延长、结构修饰的产物；此外，羧基基团也是一个良性活性位点，可进行缩合等高应用性的反应。基于3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸如此优越的可修饰特性，对3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的高效合成策略是十分必要的。
现有技术中，3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成主要采用两种方法：其一，采用2-氟-3-溴-6-氯吡啶作为原料，通过氰基取代反应生成3-溴-6-氯吡啶-2-氰，然后再通过水解得到目标化合物3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸；该方法所用原料2-氟-3-溴-6-氯吡啶的价格昂贵，且在取代反应中需使用剧毒氰化钠，合成中产生的化学废弃物容易导致环境污染与人身伤害；故而，该合成方法只适合试验室中的小规模生产，不适合大规模工业化生产，具有一定的局限性。其二，采用3-溴-6-氯吡啶为起始原料，与过氧化尿素、三氟乙酸酐发生氧化反应得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物，该氧化物再与三甲基硅氰、三乙胺反应得到3-溴-6-氯吡啶-2-氰，最后在硫酸中水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸；该合成方法需要经历不稳定，且有安全隐患的氮氧化物中间体，另外还需要上氰基，再水解，反应条件苛刻，步骤繁琐，不适合规模化生产。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，并对该路线进行合理优化，筛选出优惠反应条件，简化纯化方法，尽量减少或避免高毒化学品的使用，以提高生产安全性、经济效益以及反应收率，从而便于实现目标化合物的工业化生产。
本发明的次要目的是提供上述3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。
为达到上述首要目的，本发明的解决方案是：
一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其包括如下步骤：
(1)、将化合物5-溴-2-氯吡啶溶于溶剂中，控温，滴加金属试剂，保温继续反应，得到第一混合液；
(2)、干冰溶于溶剂中得到第二混合液，将第一混合液加入第二混合液中进行反应，然后用酸试剂调节反应液的pH值，乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。
作为本发明的优选实施例，步骤(1)中，金属试剂为二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(TMPMgCl·LiCl)。
作为本发明的优选实施例，步骤(1)中，化合物5-溴-2-氯吡啶与金属试剂的摩尔比为1:(1.0-3.0)，更优选为1:2.3。
作为本发明的优选实施例，步骤(1)中，控温的温度为(-78)-(-25)℃。
作为本发明的优选实施例，步骤(1)和步骤(2)中，溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和正己烷中的一种以上。
作为本发明的优选实施例，步骤(1)中，化合物5-溴-2-氯吡啶与溶剂的料液比为0.1-0.5g/mL。
作为本发明的优选实施例，步骤(1)中，反应的时间为0.5-5h。
作为本发明的优选实施例，步骤(1)中的化合物5-溴-2-氯吡啶与步骤(2)中的干冰的质量比为1：(1.0-2.0)。
作为本发明的优选实施例，步骤(2)中，干冰与溶剂的料液比为1/5-1/2g/mL。
作为本发明的优选实施例，步骤(2)中，反应的温度为10-40℃，时间为1-15h。
作为本发明的优选实施例，步骤(2)中，酸试剂选自水与盐酸、柠檬酸和醋酸任意混合中的一种以上。
作为本发明的优选实施例，步骤(2)中，pH值为4-5。
为达到上述次要目的，本发明的解决方案是：
一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸，其由上述的制备方法得到。
由于采用上述方案，本发明的有益效果是：
本发明提供了一种能高效合成具有4个不同官能团的吡啶衍生物—3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的方法，该方法采用已规模化生产、市售易得的化合物5-溴-2-氯吡啶作为原料，在金属试剂二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐以及干冰的先后作用下，以高收率、一步反应获得目标化合物；整个合成路线步骤简短，原辅料均易得，反应活性高；反应完成后，经简单后处理，即可得到目标化合物，避免了色谱柱纯化所需的大量溶剂的使用，节能减排的同时，降低了生产成本。此外，该方法收率理想，操作简便，无需添加催化剂，避免了高毒试剂的使用，反应中也未产生高危中间体，反应步骤简短、安全可靠，具有良好的经济性，适合大规模生产，具有较高的经济效益。
附图说明
图1为本发明的实施例中3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的核磁氢谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸及其制备方法。
<3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法>
本发明的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法包括如下步骤：
(1)、干燥的反应容器中，将化合物5-溴-2-氯吡啶溶于溶剂中，控温(T1)，滴加金属试剂，滴毕，保温继续反应，得到第一混合液；
(2)、干冰溶于溶剂中得到第二混合液，将第一混合液加入第二混合液中进行反应(T2)，然后用酸试剂调节反应液的pH值，乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，滤液脱溶后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。
上述合成路线：
其中，在步骤(1)中，金属试剂为二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐(TMPMgCl·LiCl)。
在步骤(1)中，化合物5-溴-2-氯吡啶与金属试剂的摩尔比可以为1:(1.0-3.0)，优选为1:2.3。
在步骤(1)中，控温的温度可以为(-78)-(-25)℃，优选为-78℃。
在步骤(1)和步骤(2)中，溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和正己烷中的一种以上。
在步骤(1)中，化合物5-溴-2-氯吡啶与溶剂的料液比0.1-0.5g/mL。
在步骤(1)中，反应的时间为0.5-5h，优选为1h。
步骤(1)中的化合物5-溴-2-氯吡啶与步骤(2)中的干冰的质量比为1：(1.0-2.0)。
在步骤(2)中，干冰与溶剂的料液比为1/5-1/2g/mL。
在步骤(2)中，反应的温度为10-40℃，优选为20-30℃，更优选为25℃；时间为1-15h，优选为12h。
在步骤(2)中，酸试剂选自水与盐酸、柠檬酸和醋酸任意混合中的一种以上，即酸试剂可以选自水与盐酸的混合、或者水与柠檬酸的混合、或者水与醋酸的混合。
在步骤(2)中，pH值为4-5。
<3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸>
本发明的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸由上述的制备方法得到。
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法包括如下步骤：
(1)、将化合物5-溴-2-氯吡啶(SM)(156.0g，0.81mol，1eq)加入到干燥后的三口瓶中，加入630mL甲苯，搅拌均匀后，体系降温至-78℃，逐滴加入1.0mol/L的TMPMgCl·LiCl(在THF，100.83g，1.86mol，2.3eq)，滴加完毕，保温继续反应1h，得到第一混合液。
(2)、200g干冰溶于800mL甲苯中得到第二混合液，将第一混合液加入第二混合液中，然后在室温(25℃)反应12h过夜，用2mol/L的盐酸调节反应液pH为4.5，然后加乙酸乙酯萃取，分液水相用乙酸乙酯再萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液旋干后得固体172.0g，收率为87.5％，纯度为97.5％。
目标化合物3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的核磁氢谱如图1所示：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ14.19(s,1H),8.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H).
为进一步获得反应的优惠条件，探究了各反应条件对反应的影响，所得反应结果如表1中所示，除所述变量外，其余操作和条件与实施例1相同。
表1各反应条件变化对反应的影响
比较实施例2及对比例1、对比例2，TMPMgCl·LiCl的反应效果最佳，反应可获得较为理想的收率；对比实施例2和实施例3，甲苯或四氢呋喃作为步骤(1)的溶剂时，二者效果差异不大，甲苯对反应的促进作用略优；对比实施例3至实施例5，将金属试剂用量提高至2.3eq时，收率得到提高，将其用量降低至1.5eq，则收率降低明显；对比实施例1和实施例4，将步骤1的反应时间缩短至60min，仍可保持较为完全的原料转化，收率理想；对比实施例1和实施例6，降低干冰用量，则收率降低；对比实施例1和实施例7，增加干冰用量，同等反应时间下，反应速率减慢，收率降低。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用本发明。熟悉本领域技术人员显然可以容易的对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中，而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例。本领域技术人员根据本发明的原理，不脱离本发明的范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：其包括如下步骤：
(1)、将5-溴-2-氯吡啶溶于溶剂中，控温，滴加金属试剂，保温继续反应，得到第一混合液；
(2)、干冰溶于溶剂中得到第二混合液，将所述第一混合液加入第二混合液中进行反应，然后用酸试剂调节反应液的pH值，乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。
2.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述金属试剂为二氯化镁(2,2,6,6-四甲基哌啶)锂盐。
3.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述5-溴-2-氯吡啶与金属试剂的摩尔比为1:(1.0-3.0)；
优选地，步骤(1)中，所述5-溴-2-氯吡啶与金属试剂的摩尔比为1:2.3；
优选地，步骤(1)中，所述控温的温度为(-78)-(-25)℃。
4.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)和步骤(2)中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃和正己烷中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述5-溴-2-氯吡啶与溶剂的料液比为0.1-0.5g/mL；
优选地，步骤(1)中，所述反应的时间为0.5-5h。
6.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的所述5-溴-2-氯吡啶与步骤(2)中的干冰的质量比为1：(1.0-2.0)；
优选地，步骤(2)中，所述干冰与溶剂的料液比为1/5-1/2g/mL。
7.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的温度为10-40℃，时间为1-15h。
8.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述酸试剂选自水与盐酸、柠檬酸和醋酸任意混合中的一种以上。
9.根据权利要求1所述的3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述pH值为4-5。
10.一种3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸，其特征在于：其由权利要求1-9任一项所述的制备方法得到。
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