CN112745205B - 辛波莫德中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及辛波莫德中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述制备方法包括：将中间体的底物经过取代偶联、脱保护，可以实现原料廉价易得，杂质去除简单的中间体合成反应。所得中间体化合物1‑(3‑乙基‑4‑(羟甲基)苯基)乙基酮再经还原等步骤得到辛波莫德。本发明的方法，降低了成本，杂质去除高效方便，节约多步后处理过程，能耗低，减少三废，环境友好，有利于大规模工业化生产。

Description

辛波莫德中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及辛波莫德中间体的制备方法。
背景技术
辛波莫德(SiponiMod)其化学名称是：1-{4-[1-(4-环己基-3-三氟甲基-苄氧基亚氨基)-乙基-苄基(benxyl)}-氮杂环丁烷-3-羧酸。化学结构式如式(I)所示。辛波莫德是一种口服的1-磷酸鞘氨醇受体调节剂，用于治疗多发性硬化症。
辛波莫德的结构如式(I)所示：
化合物1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙基酮是合成辛波莫德的常用中间体，其化学结构式如式(II)所示。
专利WO2004103306A2公开的一种制备1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙基酮的合成路线：其中化合物1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙基酮，是以4-氨基-3-乙基苯腈为原料，经重氮化反应，甲酰化，硼氢化钠还原，格氏反应制得。由于该方法需要使用易爆的重氮盐，以及活性较高的格氏试剂，其反应安全系数较低。且底物4-氨基-3-乙基苯腈成本较高，限制了该路线的工业应用。
Acs Medicinal Chemistry Letters,2013,4(3):333公开的一种制备1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙基酮的合成路线，：以3-溴-4-甲基苯乙酮为原料，溴化，水解，铃木偶联，钯催化氢化制得。由于该方法需要使用较为昂贵的乙烯基硼酸酯试剂，成本较高。
专利CN109456156A公开的一种制备1-(3-乙基-4-(羟甲基)苯基)乙基酮的合成路线：以4-羟甲基-3-溴苯乙酮为原料，经薗头偶联，氟化物脱硅，钯催化氢化制得。由于该方法需要使用相对昂贵的乙炔基TMS为试剂，其成本相对较高。
因此，仍然需要研究辛波莫德中间体的制备方法，以获得具有操作安全简便，生产周期短，成本低，收率高，纯度高，环境友好的方法。
发明内容
本发明的目的在于解决上述问题，提供一种操作安全简便，生产周期短，生产成本低，适合工业化生产的辛波莫德中间体的制备方法。
一方面，本发明提供一种制备化合物(B)的方法，其包括：在反应溶剂中，在催化剂、铜试剂、碱性试剂存在下，在惰性气体如氮气保护下，在一定温度条件下，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇发生反应，经过后处理，制备得到化合物(B)
本发明上述制备化合物(B)的反应，可以在一种反应溶剂中进行，也可以在多种反应溶剂的混合溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂选自TEA，DIPEA，DBU，吡啶，THF，二恶烷，DMF，甲苯，乙醇，异丙醇中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂是TEA，有利于反应进行和操作，有利于杂质的控制。
在一些实施方式中，上述反应的反应温度可以为40℃-100℃。在一些实施方式中，上述反应的反应温度为60℃-100℃，有利于反应控制。在一些实施方式中，上述反应的反应温度为70℃-90℃，有利于反应控制。在一些实施方式中，上述反应的反应温度为75℃-85℃，更有利于反应控制和产物生成。
所述的催化剂选自氯化钯，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，四三苯基膦钯，二氯二三苯基膦钯，二苯腈二氯化钯，乙酸钯，钯碳，氢氧化钯碳中的至少一种。在一些实施例中，所述的催化剂为氯化钯，更有利于反应控制和产物生成。
所述的铜试剂选自碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，氧化亚铜，铜粉中的至少一种。在一些实施例中，所述的铜试剂为碘化亚铜，更有利于反应进行和产物生成。
所述的碱性试剂选自氢化钠，氢化钙，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，TEA，DIPEA，DBU，吡啶中的至少一种。在一些实施例中，所述的碱性试剂为碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，TEA，DIPEA，DBU，吡啶中的至少一种。在一些实施例中，所述的碱性试剂为碳酸钠，碳酸钾，乙醇钠，甲醇钠，TEA，DIPEA，DBU，吡啶中的至少一种。在一些实施例中，所述的碱性试剂为碳酸钠，碳酸钾，乙醇钠，甲醇钠中的至少一种。在一些实施例中，所述的碱性试剂为碳酸钾，更有利于产物的生成，反应控制和处理。
前述方法中，所述的后处理：包括反应完毕后，停止反应，冷却至室温，抽滤，旋干滤液，向旋干物中加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，合并有机相，去除溶剂得到化合物(B)，任选地将化合物(B)结晶。
上述方法中，反应完毕后，停止反应，冷却至室温，抽滤，向旋干物中加水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，合并有机相，去除溶剂得到化合物(B)，所得化合物(B)用甲苯结晶。
在一些实施方式中，所述化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1:1.5-1:5.0；或者摩尔比为1:3.5-1:4.5。
在一些实施方式中，所述化合物(A)与催化剂的摩尔比为1:0.005-1:0.20。
在一些实施方式中，所述化合物(A)与铜试剂的摩尔比为1:0.01-1:1.00。
在一些实施方式中，所述化合物(A)与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-1:10。
在一些实施方式中，所述反应的反应时间为6h-36h；或者反应时间为12h-24h。
上述方法中，反应完毕后，停止反应，可将得到的含化合物(B)的混合液直接用于下一步，也可以进行处理，分离出化合物(B)再进行下一步反应。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(B)的制备方法包括：在反应溶剂中，在催化剂、铜试剂、碱性试剂存在下，氮气保护下，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇在60℃-100℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(B)。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(B)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇在催化剂、铜试剂、碱性试剂存在下，氮气保护下，在60℃-100℃进行反应；反应完毕后，经过后处理，制得化合物(B)。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(B)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(A)在催化剂、铜试剂、碱性试剂存在下，氮气保护下，与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇，在60℃-100℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(B)溶液。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(B)的制备方法包括：在TEA中，化合物(A)在催化剂、铜试剂、碱性试剂存在下，氮气保护下，与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇，在60℃-100℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(B)溶液。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(B)的制备方法包括：在TEA中，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇在室温下搅拌，然后加入催化剂、铜试剂、碱性试剂，氮气保护下，在60℃-100℃下继续反应6h-36h，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(B)。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(B)的制备方法包括：在TEA中，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇在室温下搅拌，然后加入催化剂、铜试剂、碱性试剂，氮气保护下，在60℃-100℃下继续反应，反应完毕后，制得化合物(B)溶液。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(B)的制备方法包括：在TEA中，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇在室温下搅拌，然后加入氯化钯、碘化亚铜、碳酸钾，在氮气保护下，在60℃-100℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(B)溶液；其中，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1:1.5-1:5.0，化合物(A)与氯化钯的摩尔比为1:0.005-1:0.20，化合物(A)与碘化亚铜的摩尔比为1:0.01-1:1.00，化合物(A)与碳酸钾的摩尔比为1:1.0-1:10。
上述反应，由化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇经过反应后，得到化合物(B)，该方法中，2-甲基-3-丁炔-2-醇廉价易得，反应条件温和易操作，收率近90％，成本更低，适合工业化生产。
本发明进一步提供了一种化合物(C)的制备方法。一种化合物(C)的制备方法，其包括：化合物(B)在反应溶剂中，在碱存在下，在一定温度下反应，反应完毕后经过后处理，得到化合物(C)；反应路线如下：
化合物(C)的制备方法中，化合物(B)可以按照前述的化合物(B)的制备方法获得。
本发明上述制备化合物(C)的反应，可以在一种反应溶剂中进行，也可以在多种反应溶剂的混合溶剂中进行。在一些实施例中，所述的反应溶剂选自二恶烷，甲苯，正己烷，正庚烷，甲基叔丁基醚，乙二醇二甲醚，DMF，DMAc，NMP，DMSO中的至少一种。在一些实施例中，所述的反应溶剂是二恶烷，有利于反应进行和操作，有利于杂质的控制。
化合物(C)的制备方法中，所述的碱为氢氧化钾，氢化钠，氢化钙，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯中的一种或多种。在一些实施方式中，化合物(C)的制备方法中，所述的碱为氢氧化钾，氢化钠，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠中的至少一种。在一些实施方式中，化合物(C)的制备方法中，所述的碱为氢氧化钾，更有利于反应操作和控制及产物的生成。
化合物(C)的制备方法中，所述的一定温度可以为40℃-100℃。在一些实施方式中，化合物(C)的制备方法中，所述的一定温度为70℃-80℃，更有利于产物的获得。
化合物(C)的制备方法中，所述的后处理包括，停止反应，冷却反应液至室温，向反应液中加入乙酸并旋干溶剂，向旋干物中加水，采用EA萃取水层，合并有机层。依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤有机层，弃去水层，得化合物(C)的EA溶液，旋干EA层，得到化合物(C)。
化合物(C)的制备方法中，所述化合物(B)与碱的摩尔比为1:1.0-1:10。在一些实施方式中，所述化合物(B)与碱的摩尔比可为1:3.0-1:5。
化合物(C)的制备方法中，所述反应的反应时间为6h-36h；或者反应时间为12h-24h。
化合物(C)的制备方法中，反应完毕后，停止反应，可将得到的含化合物(C)的混合液直接用于下一步，也可以进行处理，分离出化合物(C)再进行下一步反应。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(C)的制备方法包括：在反应溶剂中，化合物(B)在碱存在下，在70℃-80℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(C)。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(C)的制备方法包括：在二恶烷中，化合物(B)在碱存在下，在70℃-80℃进行反应，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(C)。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(C)的制备方法包括：在二恶烷中，化合物(B)在碱存在下，在70℃-80℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(C)溶液。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(C)的制备方法包括：在二恶烷中，化合物(B)在室温下搅拌，然后加入碱，在70℃-80℃下继续反应6h-36h，反应完毕后，经过后处理，制得化合物(C)。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(C)的制备方法包括：在二恶烷中，化合物(B)与碱，在70℃-80℃下反应，反应完毕后，制得化合物(C)溶液。
在一些实施方式中，一种辛波莫德中间体化合物(C)的制备方法包括：在二恶烷中，化合物(B)与氢氧化钾，在70℃-80℃进行反应，反应完毕后，制得化合物(C)溶液；其中，化合物(B)与氢氧化钾的摩尔比为1:1.0-1:10。
上述方法中，化合物(B)与碱经过反应后，得到化合物(C)，该反应脱除的片段为丙酮，易于蒸出或后处理，在杂质的去除方面非常有利。
在一些实施方式中，一种化合物(C)的制备方法，其包括：在TEA中，在催化剂、铜试剂、碱性试剂存在下，氮气保护下，在一定温度条件下，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇发生反应，经过后处理，制备得到化合物(B)；化合物(B)在二恶烷中，在碱存在下，在一定温度下反应，反应完毕后经过后处理；得到化合物(C)；其反应路线如下：
其中，化合物(B)的制备方法中，所述的催化剂为氯化钯、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，四三苯基膦钯，二氯二三苯基膦钯，二苯腈二氯化钯，氯化钯，乙酸钯，钯碳，氢氧化钯碳中的至少一种；所述的铜试剂为碘化亚铜、氯化亚铜，溴化亚铜，氧化亚铜，铜粉中的至少一种；所述的碱性试剂为碳酸钾、氢化钠，氢化钙，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，碳酸锂，碳酸钠，碳酸铯，TEA，DIPEA，DBU，吡啶中的至少一种；化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1:1.5-1:5.0；化合物(A)与催化剂的摩尔比为1:0.005-1:0.20；化合物(A)与铜试剂的摩尔比为1:0.01-1:1.00；化合物(A)与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-1:10；
化合物(C)的制备方法中，所述的碱为氢氧化钾，氢化钠，氢化钙，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯中的一种或多种；化合物(B)与碱的摩尔比为1:1.0-1:10。
化合物(C)进一步经还原等步骤可以得到辛波莫德。
本发明所提供的制备方法，使用了更为廉价易得的原料2-甲基-3-丁炔-2-醇，制备化合物(C)的反应中，脱除的片段为丙酮，易于蒸出，而现有技术CN109456156A需要脱去三甲基硅醇，该物质其沸点较高不易除去，难以使用HPLC检测，且其在碱性的反应条件下易于生成脱水物六甲基二硅氧烷等，相比较而言，本发明的方法在成本，操作控制，杂质去除，产物质量控制等方面具有显著优势。
综上所述，本发明的方法降低了成本，杂质去除高效方便，节约多步后处理过程，能耗低，减少三废，环境友好，有利于大规模工业化生产。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”的表述，表示的是同一个化合物。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，TEA表示三乙醇胺，DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺，DBU表示1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，THF表示四氢呋喃，DMF表示N,N-二甲基甲酰胺。
本发明中，EA表示乙酸乙酯，DMAc表示二甲基乙酰胺，NMP表示N-甲基吡咯烷酮，DMSO表示二甲基亚砜。
本发明中，HPLC表示高效液相色谱法。
本发明中，Pd(dppf)Cl2表示1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
本发明中，室温表示环境温度，一般在20℃-40℃或20℃-30℃。
实施例1化合物(B)的制备
往反应瓶中加入化合物(A)(15.00g)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(7.16g)、Pd(dppf)Cl2(0.96g)、碘化亚铜(0.62g)、和TEA(150mL)，氮气置换反应瓶内空气3次，搅拌下升温至80℃，继续反应，HPLC检测至反应完全。冷却反应液至室温，抽滤，旋干滤液，向旋干物中加水45ml，EA萃取30ml*3次，合并有机层旋干，旋干物在甲苯中重结晶，即得化合物(B)：13.42g；收率为88％，检测：纯度98％，MS:[M+1]＝233.1，核磁：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.50(6H,s),2.58(3H,s)4.67～4.69(2H,d),5.45～5.48(1H,t),5.52(1H,s),7.65～7.67(1H,d),7.86(1H,s),7.86～7.93(1H,d)。
实施例2化合物(B)的制备
往反应瓶中加入化合物(A)(15.00g)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(7.16g)、Pd(dppf)Cl2(0.96g)、碘化亚铜(1.24g)、和DIPEA(150mL)，氮气置换反应瓶内空气3次，搅拌下升温至80℃，继续反应，HPLC检测至反应完全。冷却反应液至室温，抽滤，旋干滤液，向旋干物中加水45ml，EA萃取30ml*3次，合并有机层旋干，旋干物在甲苯中重结晶，即得化合物(B)：11.44g；收率为75％，检测：纯度96％。
实施例3化合物(B)的制备
往反应瓶中加入化合物(A)(15.00g)、2-甲基-3-丁炔-2-醇(7.16g)、二氯二三苯基膦钯(0.92g)、碘化亚铜(0.93g)、和TEA(150mL)，氮气置换反应瓶内空气3次，搅拌下升温至80℃，继续反应，HPLC检测至反应完全。冷却反应液至室温，抽滤，旋干滤液，向旋干物中加水45ml，EA萃取30ml*3次，合并有机层旋干，旋干物在甲苯中重结晶，即得化合物(B)：12.35g；收率为81％，检测：纯度94％。
实施例4化合物(C)的制备
往反应瓶中往反应瓶中加入化合物(B)(10.00g)、二恶烷(100mL)，搅拌下升温反应至70℃后加入氢氧化钾粉末7.30g，80℃搅拌反应，HPLC检测至原料反应完全。停止反应，冷却反应液至室温，向反应液中加入乙酸(7ml)，旋干溶剂，向旋干物中加水30ml，EA萃取水层15ml*2次，合并有机层。依次用饱和碳酸氢钠15ml，水15ml洗涤有机层1次，弃去水层，得化合物(C)的EA溶液，旋干EA层，得化合物(C)：6.43g；收率86％，检测：纯度95％，MS:[M+1]＝175.1。核磁1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.70(d,J＝7.2Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.11(s,1H),2.79(bs,1H),2.52(s,3H)。
实施例5化合物(C)的制备
往反应瓶中往反应瓶中加入化合物(B)(10.00g)、甲苯(100mL)，搅拌下升温反应至80℃后加入氢氧化钠粉末9.70g，80℃搅拌反应，HPLC检测至原料反应完全。停止反应，冷却反应液至室温，向反应液中加入乙酸(7ml)，旋干溶剂，向旋干物中加水30ml，EA萃取水层15ml*2次，合并有机层。依次用饱和碳酸氢钠15ml，水15ml洗涤有机层1次，弃去水层，得化合物(C)的EA溶液，旋干EA层，得化合物(C)：4.86g；收率65％，检测：纯度93％。
实施例6化合物(C)的制备
往反应瓶中往反应瓶中加入化合物(B)(10.00g)、DMF(100mL)，搅拌下升温反应至80℃后加入氢氧化钾粉末3.64g，80℃搅拌反应，HPLC检测至原料反应完全。停止反应，冷却反应液至室温，向反应液中加入乙酸(7ml)，旋干溶剂，向旋干物中加水30ml，EA萃取水层15ml*2次，合并有机层。依次用饱和碳酸氢钠15ml，水15ml洗涤有机层1次，弃去水层，得化合物(C)的EA溶液，旋干EA层，得化合物(C)：5.30g；收率71％，检测：纯度95％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (8)

1.一种制备化合物(C)的方法，其包括，在反应溶剂中，化合物(B)在碱存在下，在70℃-80℃条件下反应，反应完毕后经过后处理，得到化合物(C)，反应式如下式所示：
其中，所述的碱选自氢氧化钾，氢化钠，氢化钙，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯中的至少一种，所述化合物(B)与碱的摩尔比为1:1.0-1:10；所述的反应溶剂为二恶烷。
2.权利要求1所述的制备化合物(C)的方法，所述的后处理包括，停止反应，冷却反应液至室温，向反应液中加入乙酸并旋干溶剂，向旋干物中加水，采用EA萃取水层，合并有机层；依次用饱和碳酸氢钠，水洗涤有机层，弃去水层，得化合物(C)的EA溶液，旋干EA层，得到化合物(C)。
3.权利要求1-2任一所述的制备化合物(C)的方法，所述化合物(B)的制备方法包括：在反应溶剂中，在催化剂、铜试剂、碱性试剂存在下，惰性气体保护下，在一定温度条件下，化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇发生反应，经过后处理，制得化合物(B)，反应式如下式所示：
其中，所述的催化剂选自氯化钯，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，四三苯基膦钯，二氯二三苯基膦钯，二苯腈二氯化钯，乙酸钯，钯碳，氢氧化钯碳中的至少一种；所述的铜试剂选自碘化亚铜，氯化亚铜，溴化亚铜，氧化亚铜，铜粉中的至少一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述化合物(B)的制备方法中所述的碱性试剂选自碳酸钾，氢化钠，氢化钙，乙醇钠，甲醇钠，异丙醇钠，叔丁醇钠，碳酸锂，碳酸钠，碳酸铯，TEA，DIPEA，DBU，吡啶中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的方法，所述化合物(B)的制备方法中所述化合物(A)与式(01)所示的2-甲基-3-丁炔-2-醇的摩尔比为1:1.5-1:5.0；或者所述化合物(B)的制备方法中所述化合物(A)与催化剂的摩尔比为1:0.005-1:0.20；或者所述化合物(B)的制备方法中所述化合物(A)与铜试剂的摩尔比为1:0.01-1:1.00；或者所述化合物(B)的制备方法中所述化合物(A)与碱性试剂的摩尔比为1:1.0-1:10。
6.根据权利要求3所述的方法，所述化合物(B)的制备方法中所述反应溶剂选自TEA，DIPEA，DBU，吡啶，THF，二恶烷，DMF，甲苯，乙醇，异丙醇中的至少一种。
7.根据权利要求3所述的方法，所述化合物(B)的制备方法中所述反应温度为40℃-100℃。
8.权利要求3所述的方法，所述化合物(B)的制备方法中所述后处理包括：反应完毕后，停止反应，冷却至室温，抽滤，旋干滤液，向旋干物中加入水和乙酸乙酯的混合溶液进行萃取，合并有机相，去除溶剂得到化合物(B)，任选地将化合物(B)结晶。
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