CN101486753A - 一种非那雄胺新的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种非那雄胺新的合成方法,属于药物合成技术领域。该方法包括以下步骤:a.合成双氢非那雄胺碘代物;b.合成非那雄胺;本发明的合成方法能使双氢非那雄胺(F9)转化为理论量的非那雄胺,两步反应总收率达90%以上,纯度达99.0%以上,避免使用对环境敏感的有害、有毒化学原料,产品收率好,纯度高,易精制,操作简便,成本低,三废少,符合绿色化学合成要求,能实现非那雄胺的高收率高纯度绿色化清洁工业化生产的要求等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗前列腺疾病药物的合成方法,特别涉及一种治疗前列腺疾病非那雄胺新的合成方法;属于药物合成技术领域。
背景技术
非那雄胺(finasteride)学名N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-酰胺,它是一种治疗老年男性常见疾病良性前列腺增生(BPH)的药物,商品名为保列治(Proscar)。该药在国内外已获广泛应用,市场需求量大。最近还发现它对防治前列癌、治疗男性脱发和妇女多毛症等疾病也有显著的疗效,说明该药物具有极好的应用前景和发展潜力。
双氢非那雄胺(Dihydrofinasteride)学名N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-酰胺(非那雄胺欧洲药典EP6.0杂质A,国内合成中间体通用名F9)的合成工艺在国内已趋完善,其合成的收率、质量均居世界前列。
由F9合成非那雄胺,虽然国内外有较多的报导,但均存在着工艺复杂、难度大、污染严重、安全性差、成本高等缺陷,因此开发一条工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废少的清洁生产工艺,对于提升该化合物的生产水平、改善生产环境,减轻患者的负担,和满足国内外对非那雄胺需求有着重要的意义。
由F9合成非那雄胺,国内外现有有较多的报导,但归纳起来主要有以下几种方法,
方法1:如国际专利(公开号:WO2005075497A)以F9为原料采用了苯亚硒酸酐法合成非那雄胺,其化学反应式如下所示:
该方法在反应过程中使用了价格昂贵,用一般方法不能分离且具有剧毒的苯亚硒酸酐,同时使用了有毒溶媒氯苯,得到的非那雄胺产品纯化困难,往往需要柱层析分离,不符合绿色化学合成要求且收率低,仅为50%左右。
方法2:如美国专利(公开号:US20070167477A1)以F9为原料采用DDQ/BSTFA(即3,3-二氯-5,6-二氰苯醌/双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)氧化得到。其化学反应式如下所示:
该方法在反应过程中使用了对环境不友好的DDQ-BSTFA反应试剂,醌类毒物残留难降解,含氟废水难处理;同样,收率也不高,仅为67.16%。
方法3:如国际专利(WO2008101308A)以F9为原料采用苯硫醚氧化法合成非那雄胺,其化学反应式如下所示:
该方法使用了价格昂贵且较难得到的合成试剂如双三甲基硅基氨基锂、碳酸二叔丁酯、二苯二硫化合物,反应步骤较多、操作复杂,能耗高,收率偏低,两步总收率仅为60.2%。
发明内容
本发明针对现有技术存在的缺陷,提供一种工艺简单,收率和纯度高,符合绿色化学合成要求的非那雄胺新的合成方法。
本发明的目的是通过下列技术方案来实现的:一种非那雄胺新的合成方法,该方法包括以下步骤:
a、合成双氢非那雄胺碘代物:在有机溶剂中加入双氢非那雄胺和缚酸剂后,通入惰性气体或氮气,在温度为-5℃~10℃的条件下加入催化剂,然后在1~3小时内加入碘,搅拌2~8小时进行反应,反应完成后除去反应体系中碘,然后经过分液、洗涤、减压浓缩、析晶、过滤和在温度为30~60℃条件下真空干燥后得到双氢非那雄胺碘代物结晶物;其中所述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种;所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、二叔丁基乙胺中的一种;所述的催化剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷中的一种;
b、合成非那雄胺:在有机溶剂中加入有机碱后搅拌充分溶解后,通入惰性气体或氮气在温度为-5℃~5℃的条件下备用,将步骤a中合成的双氢非那雄胺碘代物充分溶于有机溶剂中,然后在温度为-5℃~10℃滴加到上述有机碱溶剂中,搅拌反应完毕后除去反应体系中有机碱,然后经过分液、洗涤、常压浓缩、析晶、过滤和在温度为70~100℃条件下真空干燥后得到非那雄胺结晶粉状物;其中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种,所述的有机碱为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。
本发明步骤a中利用双氢非那雄胺(F9)2-位羰基α-H的活泼性,在催化剂、缚酸剂的作用下,在溶剂中F9与碘进行2-位碘代反应得碘代物F9-I,步骤b中利用双氢非那雄胺碘代物在有机碱的作用下脱去一分子碘化氢成功制备了非那雄胺,反应专属性好,虽增加了一步反应,但几乎能使F9转化为理论量的非那雄胺,两步反应总收率达90%以上,纯度达99.0%以上。产品结构可以如图1、图2、图3中1H NMR、IR、MS图谱予以确认。
此外由于反应中避免使用对环境敏感的氯化亚砜、二硫代吡啶、苯亚硒酸酐或DDQ/BSTFA等有害、有毒化学原料,工艺简便、收率高、质量好、成本低、三废少,符合绿色化学合成要求,适合工业化大规模生产。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,作为优选,步骤a中所述的双氢非那雄胺与碘的重量比为0.5~1.5:1,反应温度为0~5℃,反应时间为3~6小时。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,步骤a中除去反应体系中碘的具体反应过程为:在反应体系中滴加浓度为10~30%的硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中一种与反应体系中碘进行淬灭反应。步骤a中后处理需要除去体系中过量的碘,工艺废水中仅有无公害的无机盐及易降解的三乙胺盐酸盐,可以直接排放:本发明主要采用硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠溶液中的一种和碘进行淬灭反应除去体系中过量的碘。其反应方程式如下所示:
I2+2Na2S2O3=Na2S2O6+2NaI
4I2+Na2S2O3+10NaOH=2Na2SO4+8NaI+5H2O
2I2+Na2S2O4+4NaOH=Na2S2O6+4NaI+2H2O
I2+NaHSO3+3NaOH=Na2SO4+2NaI+2H2O
I2+Na2SO3+2NaOH=Na2SO4+2NaI+H2O
作为优选,用硫代硫酸钠溶液除去体系中过量的碘,用量最省,处理效果最好,成本最低。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,步骤a中析晶时采用的析晶剂为石油醚、正己烷中的一种。优选以石油醚作为析晶剂,析晶效果与正己烷相当,但工业化时价格相对低廉,更利于降低生产成本。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,步骤a中所述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种;优选以甲苯作为反应溶剂,因其冰点较高,沸点适中,浓缩时带水效果好且回收利用率相对较高,更利于回收处理套用,进一步降低生产成本。步骤a中所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、二叔丁基乙胺中的一种;优选以三乙胺为缚酸剂,以其分子量小,冰点较高,缚酸效果好,后处理简便,价格低廉。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,步骤a中所述的催化剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷中的一种;优选以三甲基氯硅烷作为催化剂,因其较三甲基碘硅烷稳定性好、易于贮存、价格较低、工业品有售,不需即时制备,可以提高生产工效。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,作为优选,步骤b中所述的双氢非那雄胺碘代物与有机碱的摩尔比为1:1~3,反应温度为0~5℃。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,步骤b中除去反应体系中有机碱的具体过程为:在反应体系中滴加体积比为1:1的水与冰醋酸的混合溶液与反应体系中有机碱进行反应。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,作为优选,步骤b中析晶时采用的析晶剂为醋酸异丙酯、醋酸乙酯中的一种。优选以醋酸异丙酯为步骤b中合成非那雄胺的析晶剂,以其沸点较高、除杂效果好、析晶收率高。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,步骤b中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种。优选以N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为步骤b中合成非那雄胺的有机溶剂,因为DMF对F9-I具有更好的溶解能力,使反应在更好的均相体系中进行而更趋彻底,提高物料的利用率与生成物的纯度。
在上述的非那雄胺新的合成方法中,步骤b中所述的有机碱为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。优选以叔丁醇钠为合成步骤b中合成非那雄胺的有机碱,叔丁醇钠碱性适中,反应效果好。
本发明在F9-I合成非那雄胺的反应中,采用叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠作为有机碱,并将有机碱的用量降低,作为优选,所述的F9-I与有机碱的摩尔比为1:1.5~2.0时反应的效果较好,几乎生成理论量的非那雄胺。这样既降低了有机碱的用量,节省了辅料成本,同时适当升高反应温度至0~5℃,降低了制冷能耗,并且适当延长反应时间更便于反应进程控制,更重要的是产物纯度高,精制简单方便,提高了效率,降低了操作难度,更便于工业规模生产。
步骤b的反应过程中及后处理过程中均避免了使用有害、有毒化学原料,无废气与废渣产生,废水中含有的少量叔丁醇与有机溶剂可回收利用,其余盐类均可直接排放,其反应方程式如下所示:
F9-I+t-BuONa=finasteride+NaI+t-BuOH
t-BuONa+HOAc=t-BuOH+NaOAc
HOAc+NaOH=NaOAc+H2O
本发明合成非那雄胺的整个工艺流程的反应方程式之一如下所示:
综上所述,本发明具有以下优点:
1、本发明的合成方法能使双氢非那雄胺(F9)转化为理论量的非那雄胺,两步反应总收率达90%以上,纯度达99.0%以上,MP:252.0℃以上。
2、本发明的合成方法避免使用对环境敏感的有害、有毒化学原料,产品收率好,纯度高,易精制,操作简便,成本低,三废少,符合绿色化学合成要求,能实现非那雄胺的高收率高纯度绿色化清洁工业化生产的要求。
附图说明
图1是利用本发明的方法合成的非那雄胺1H NMR图谱
图2是利用本发明的方法合成的非那雄胺IR图谱
图3是利用本发明的方法合成的非那雄胺MS图谱
具体实施方式
下面通过具体实施例并结合附图,对本发明的技术方案作进一步具体的说明;但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
步骤a:双氢非那雄胺碘代物(F9-I)的合成
在洁净干燥500ml反应瓶中,依次投入200ml甲苯、20.00g双氢非那雄胺(F9),25ml三乙胺,通氮气,冷冻至0~5℃,加入13.5ml三甲基氯硅烷,保温0~5℃左右分次加入20.5g碘,加毕,继续保温反应4小时,TLC监控终点。反应完成后,滴加浓度为20%硫代硫酸钠水溶液100ml进行淬灭反应;加入100ml异丙醇搅拌2小时,分液;有机相再用20%硫代硫酸钠水溶液100ml洗涤一次;合并水相,用20ml异丙醇和30ml甲苯的混合液反萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠水溶液100ml洗涤一次,再用自来水洗涤三次,分尽絮状物;有机相减压蒸去大部分溶剂,降至室温,搅拌下缓慢加入100ml石油醚,室温搅拌析晶;过滤,用少量石油醚洗涤,过滤,40℃真空干燥至恒重,得白色F9-I结晶物26.00g,收率97.27%(重量收率130.0%),MP:215.5-218.0℃,纯度99.25%。
步骤b:非那雄胺的合成
于500ml洁净干燥反应瓶中依次加入100ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、8.0g叔丁醇钠,搅拌,通氮气,冷冻至0℃备用;将25.00g步骤a制得的双氢非那雄胺碘代物(F9-I)溶于75ml无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中,控温0~5℃缓慢滴加到备用的叔丁醇钠溶剂中;滴毕,控温0~5℃搅拌反应,TLC监控终点;反应完成后,控制反应温度不超过10℃缓慢滴加1:1冰醋酸-水混和液70ml;滴毕,加入100ml氯仿,保温20℃左右搅拌1小时,分液;水相再用50ml氯仿萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠溶液洗涤三次,再用自来水洗涤三次至水相呈中性,水相弃去;有机相中加入100ml醋酸异丙酯,常压浓缩至内温上升至90℃,降温至室温,搅拌析晶3小时;过滤,少量醋酸异丙酯分多次洗涤滤饼,滤干,85℃真空干燥至恒重,得白色非那雄胺结晶性粉末物17.80g,收率为95.7%(重量收率71.2%),MP:252.5-254.0℃,HPLC检测其纯度为99.55%。合成的非那雄胺1H NMR图谱如图1所示:
1H NMR(CDCl3,δ):0.70(s,3H,C13-CH3),0.98(s,3H,C10-CH3),1.35(s,9H,NC(CH3)3),3.32~3.36(m,1H,5a-H),5.10(s,1H,NH),5.85(d,2H,HC=CH),6.83(d,1H,NH)。
合成的非那雄胺IR图谱如图2所示:
IR(KBr):v=3424,3238,1690,1668,1600,815,688cm-1.
合成的非那雄胺MS图谱如图3所示:
MS(EI,m/z):372[M]+、357、317、272、58。
实施例2
步骤a:双氢非那雄胺碘代物(F9-I)的合成
在洁净干燥500ml反应瓶中,依次投入200ml苯、20.00g双氢非那雄胺(F9),30ml四甲基乙二胺,通氮气,冷冻至-5℃~0℃,加入l6.5ml三甲基碘硅烷,保温-5℃~0℃左右分次加入25.00g碘,加毕,继续保温反应6小时,TLC监控终点。反应完成后,滴加浓度为15%焦亚硫酸钠水溶液150ml进行淬灭反应;加入100ml异丙醇搅拌2小时,分液;有机相再用15%焦亚硫酸钠水溶液150ml洗涤一次;合并水相,用20ml异丙醇和30ml苯的混合液反萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠水溶液100ml洗涤一次,再用自来水洗涤三次,分尽絮状物;有机相减压蒸去大部分溶剂,降至室温,搅拌下缓慢加入100ml正己烷,室温搅拌析晶;过滤,用少量正己烷洗涤,过滤,50℃真空干燥至恒重,得白色双氢非那雄胺碘代物F9-I结晶物,收率97.46%,MP:215.5-218.0℃,纯度99.12%。
步骤b:非那雄胺的合成
在500ml洁净干燥反应瓶中依次加入150ml无水四氢呋喃、10.0g乙醇钠,搅拌,通氮气,冷冻至-5℃备用;将25.00g步骤a制得的双氢非那雄胺碘代物(F9-I)溶于100ml无水四氢呋喃中,控温-5℃~0℃缓慢滴加到备用的乙醇钠溶剂中;滴毕,控温-5℃~0℃搅拌反应,TLC监控终点;反应完成后,控制反应温度不超过10℃缓慢滴加1:1冰醋酸-水混和液100ml;滴毕,加入100ml氯仿,保温20℃左右搅拌1小时,分液;水相再用50ml氯仿萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠溶液洗涤三次,再用自来水洗涤三次至水相呈中性,水相弃去;有机相中加入100ml醋酸异丙酯,常压浓缩至内温上升至90℃,降温至室温,搅拌析晶3小时;过滤,少量醋酸异丙酯分多次洗涤滤饼,滤干,75℃真空干燥至恒重,得白色非那雄胺结晶性粉末物,收率为95.8%,MP:252.5-254.0℃,HPLC检测其纯度为99.05%。
实施例3
步骤a:双氢非那雄胺碘代物(F9-I)的合成
在洁净干燥500ml反应瓶中,依次投入200ml二甲苯、20.00g双氢非那雄胺(F9),40ml二异丙基乙胺,通氮气,冷冻至0℃~5℃,加入14.5ml三甲基氯硅烷,保温0℃~5℃左右分次加入18.05g碘,加毕,继续保温反应8小时,TLC监控终点。反应完成后,滴加浓度为30%亚硫酸钠水溶液100ml进行淬灭反应;加入100ml异丙醇搅拌2小时,分液;有机相再用30%亚硫酸钠水溶液100ml洗涤一次;合并水相,用20ml异丙醇和30ml二甲苯的混合液反萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠水溶液100ml洗涤一次,再用自来水洗涤三次,分尽絮状物;有机相减压蒸去大部分溶剂,降至室温,搅拌下缓慢加入100ml正己烷,室温搅拌析晶;过滤,用少量正己烷洗涤,过滤,30℃真空干燥至恒重,得白色双氢非那雄胺碘代物F9-I结晶物,收率97.21%,MP:215.5-218.0℃,纯度99.28%。
步骤b:非那雄胺的合成
在500ml洁净干燥反应瓶中依次加入100ml无水丙酮、9.0g甲醇钠,搅拌,通氮气,冷冻至0℃备用;将25.00g步骤a制得的双氢非那雄胺碘代物(F9-I)溶于75ml无水丙酮中,控温0℃~5℃缓慢滴加到备用的甲醇钠溶剂中;滴毕,控温0℃~5℃搅拌反应,TLC监控终点;反应完成后,控制反应温度不超过10℃缓慢滴加1:1冰醋酸-水混和液100ml;滴毕,加入100ml氯仿,保温20℃左右搅拌1小时,分液;水相再用50ml氯仿萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠溶液洗涤三次,再用自来水洗涤三次至水相呈中性,水相弃去;有机相中加入100ml醋酸异丙酯,常压浓缩至内温上升至90℃,降温至室温,搅拌析晶3小时;过滤,少量醋酸异丙酯分多次洗涤滤饼,滤干,95℃真空干燥至恒重,得白色非那雄胺结晶性粉末物,收率为95.42%,MP:252.5-254.0℃,HPLC检测其纯度为99.65%。
实施例4
步骤a:双氢非那雄胺碘代物(F9-I)的合成
在洁净干燥500ml反应瓶中,依次投入200ml二氯甲烷、20.00g双氢非那雄胺(F9),25ml吡啶,通氮气,冷冻至0~5℃,加入13.5ml三甲基氯硅烷,保温0~5℃左右分次加入20.5g碘,加毕,继续保温反应4小时,TLC监控终点。反应完成后,滴加浓度为20%硫代硫酸钠水溶液100ml进行淬灭反应;加入100ml异丙醇搅拌2小时,分液;有机相再用20%硫代硫酸钠水溶液100ml洗涤一次;合并水相,用20ml异丙醇和30ml甲苯的混合液反萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠水溶液100ml洗涤一次,再用自来水洗涤三次,分尽絮状物;有机相减压蒸去大部分溶剂,降至室温,搅拌下缓慢加入100ml石油醚,室温搅拌析晶;过滤,用少量石油醚洗涤,过滤,60℃真空干燥至恒重,得白色F9-I结晶物,收率98.15%,MP:215.5-218.0℃,纯度99.05%。
步骤b:非那雄胺的合成
于500ml洁净干燥反应瓶中依次加入100ml无水乙醇、8.0g叔丁醇钠,搅拌,通氮气,冷冻至0℃备用;将25.00g步骤a制得的双氢非那雄胺碘代物(F9-I)溶于75ml无水乙醇中,控温0~5℃缓慢滴加到备用的叔丁醇钠溶剂中;滴毕,控温0~5℃搅拌反应,TLC监控终点;反应完成后,控制反应温度不超过10℃缓慢滴加1∶1冰醋酸-水混和液70ml;滴毕,加入100ml氯仿,保温20℃左右搅拌1小时,分液;水相再用50ml氯仿萃取一次,水相弃去;合并有机相,用2%的氢氧化钠溶液洗涤三次,再用自来水洗涤三次至水相呈中性,水相弃去;有机相中加入100ml醋酸异丙酯,常压浓缩至内温上升至90℃,降温至室温,搅拌析晶3小时;过滤,少量醋酸异丙酯分多次洗涤滤饼,滤干,100℃真空干燥至恒重,得白色非那雄胺结晶性粉末物,收率为96.5%,MP:252.5-254.0℃,HPLC检测其纯度为99.25%。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (9)
1、一种非那雄胺新的合成方法,该方法包括以下步骤:
a、合成双氢非那雄胺碘代物:在有机溶剂中加入双氢非那雄胺和缚酸剂后,通入惰性气体或氮气,在温度为-5℃~10℃的条件下加入催化剂,然后在1~3小时内加入碘,搅拌2~8小时进行反应,反应完成后除去反应体系中碘,然后经过分液、洗涤、减压浓缩、析晶、过滤和在温度为30~60℃条件下真空干燥后得到双氢非那雄胺碘代物结晶物;其中所述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种;所述的缚酸剂为三乙胺、吡啶、四甲基乙二胺、二异丙基乙胺、二叔丁基乙胺中的一种;所述的催化剂为三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷中的一种;
b、合成非那雄胺:在有机溶剂中加入有机碱后搅拌充分溶解后,通入惰性气体或氮气在温度为-5℃~5℃的条件下备用,将步骤a中合成的双氢非那雄胺碘代物充分溶于有机溶剂中,然后在温度为-5℃~10℃滴加到上述有机碱溶剂中,搅拌反应完毕后除去反应体系中有机碱,然后经过分液、洗涤、常压浓缩、析晶、过滤和在温度为70~100℃条件下真空干燥后得到非那雄胺结晶粉状物;其中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种,所述的有机碱为叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。
2、根据权利要求1所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤a中所述的双氢非那雄胺与碘的重量比为0.5~1.5∶1,反应温度为0~5℃,反应时间为3~6小时。
3、根据权利要求1或2所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤a中除去反应体系中碘的具体反应过程为:在反应体系中滴加浓度为10~30%的硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中一种与反应体系中碘进行淬灭反应。
4、根据权利要求1或2所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤a中析晶时采用的析晶剂为石油醚、正己烷中的一种。
5、根据权利要求1或2所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤a中所述的有机溶剂为甲苯、苯、二甲苯中的一种;所述的缚酸剂为三乙胺;所述的催化剂为三甲基氯硅烷。
6、根据权利要求1所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤b中所述的双氢非那雄胺碘代物与有机碱的摩尔比为1:1~3,反应温度为0~5℃。
7、根据权利要求1或6所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤b中除去反应体系中有机碱的具体过程为:在反应体系中滴加体积比为1:1的水与冰醋酸的混合溶液与反应体系中有机碱进行反应。
8、根据权利要求1或6所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤b中析晶时采用的析晶剂为醋酸异丙酯、醋酸乙酯中的一种。
9、根据权利要求1或6所述的非那雄胺新的合成方法,其特征在于:步骤b中所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,所述的有机碱为叔丁醇钠。
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