CN110229211A - 一种非那雄胺的精制脱色方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种非那雄胺的精制脱色方法。其使用硼氢化钠和还原性的硫酸盐的混合溶液使非那雄胺脱氢步骤残留的DDQ(二氯二氰基苯醌)转化成其还原态DDHQ(二氯二氰基氢醌)，最终在碱性条件下转化成盐除去，避免了传统工艺需要反复溶剂精制或者过柱脱色的方式，大大提高了产品收率及生产效率，通过此方法处理得到的非那雄胺为白色固体，收率可达93％，质量符合最新的药典标准。

Description

一种非那雄胺的精制脱色方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及到一种非那雄胺的精制脱色方法。
背景技术
非那雄胺是默克公司开发的一种主要用于治疗良性前列腺增生的甾体药物，其代表性制剂商品名为保列治(Proscar，波斯卡)，目前比较成熟的生产工艺一般是从中间体N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾- 17β-甲酰胺(二氢波斯卡)经过脱氢而得到：
文献报道的脱氢方法包括有：1)上碘脱碘法；2)硒试剂脱氢法；3)DDQ(二氯二氰基苯醌)脱氢法。其中DDQ脱氢工艺因为其选择性好，杂质少，是使用最为广泛的脱氢工艺，此工艺一般使用甲苯或者二氧六环作为溶剂，BSTFA作为反应助剂，在回流温度下，DDQ可以选择性对3-酮甾体的1,2位进行脱氢，其自身则转化为相应的还原态DDHQ，DDHQ则由于其酚式结构，可以在碱的作用下生成盐，最终通过水洗除去：
在生产时，为了保证反应完全，DDQ的用量一般会稍过量于理论值，因此反应结束后，体系中会有少量的DDQ残留，而DDQ本身的醌式结构限制了它不能转化成盐的结构，因此碱水洗涤很难将其去除干净。正是这些微量残留的DDQ使得非那雄胺带有黄色，无法达到药典上白色至类白色的颜色标准，且普通的活性炭等吸附脱色方式对其基本没有效果，生产中一般采用反复溶剂精制或者过柱的方式来除色，因此导致最终收率不高，为了达到药典要求，脱氢步骤收率一般只有80％左右，其中脱色造成的收率损失比较严重。
综合以上，开发一种能够去除微量DDQ残留的方法十分必要，不仅能避免反复溶剂精制造成的收率损失，而且能够简化生产过程，减少有机溶剂使用，对生产环保均十分有利。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种非那雄胺的精制脱色方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
提供一种非那雄胺的精制脱色方法，将二氢波斯卡经DDQ脱氢法脱氢反应得到的反应液降温后，加入亚硫酸氢钠水溶液，升温洗涤处理，此时大部分DDHQ从溶液中析出，过滤将之除去；滤液分层去掉水层，有机层用硼氢化钠和还原性硫酸盐的混合溶液洗涤萃取，分掉水层，得到的有机层再加碱水溶液洗涤，然后后处理即得白色的非那雄胺，具体流程如下所示：
按上述方案，所用的亚硫酸氢钠水溶液的浓度为5-10％，亚硫酸氢钠水溶液的用量与起始物二氢波斯卡的重量比为3～6:1，升温温度为40-50℃。
按上述方案，硼氢化钠与起始物二氢波斯卡的重量比例为0.02～0.1:1。
按上述方案，所用的还原性硫酸盐为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种。
按上述方案，所用的还原性硫酸盐与起始物二氢波斯卡的重量比例为0.25～0.5:1。
按上述方案，所述的后处理为水洗至中性，负压浓缩至干，加少量乙酸异丙酯回流析晶，过滤即得白色的非那雄胺。
按上述方案，所述的碱水溶液为碳酸钠水溶液，也可以使用如氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾等溶液。
按上述方案，将硼氢化钠加起始物料二氢波斯卡2～5倍重量的水溶解，再加入还原性硫酸盐配制成硼氢化钠和还原性硫酸盐的混合溶液。
按上述方案，硼氢化钠和还原性硫酸盐的混合溶液的洗涤温度为30～40℃，洗涤时间为0.5-1h。
本发明利用硼氢化钠和还原性硫酸盐的混合溶液可有效将体系残留的未反应DDQ转化成其还原态产物DDHQ，进而与碱反应得到相应的钠盐，最终通过水洗除去，得到的非那雄胺为白色固体，颜色符合药典白色至类白色的标准，质量也符合最新的药典标准，避免了反复的溶剂精制，提高了收率，总收率由以前的约80％可以提高至93％。所用的试剂硼氢化钠及硫酸盐均为常规试剂，不会对杂质造成影响，且容易通过水洗除去，不对额外造成试剂残留，整个工艺减少了有机溶剂的使用，操作简单，条件温和，成本低廉，对产业化和环保均十分有利，值得应用。
附图说明
图1为非那雄胺红外图谱。
图2为非那雄胺核磁氢谱。
图3为非那雄胺质谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行进一步阐述。实施例仅限于对本发明作进一步说明，并不用于限制本发明，不代表本发明的保护范围，依据本发明做出的非本质的调整和修改均属于本发明的保护范围。
实施例1：
10g N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡)加200ml甲苯、8g DDQ、35ml BSTFA经过回流反应6h得到脱氢反应液，降至室温后加入50g 5％的亚硫酸氢钠溶液，升温至约45℃剧烈搅拌0.5h，此时反应液析出大量固体，过滤，固体用少量甲苯洗涤，将甲苯液合并，向其中加入混合盐溶液(硼氢化钠0.5g+硫代硫酸钠4g+30g水)，升温至40℃剧烈搅拌0.5h，静置分层，甲苯层用5％的碳酸钠水溶液洗涤2次，用饮用水洗涤1次，负压浓缩至干，然后向其中加入约10ml乙酸异丙酯升温至回流打浆0.5h，冷却后过滤，得到白色的非那雄胺9.16g，经检测非那雄胺质量符合最新的药典标准。IR： 3427，3239，2968，2935，1687，1600，1505，815cm-1；HNMR：6.78-6.80,1H；5.80- 5.82,1H；5.13,1H；3.29-3.32,1H；1.33,9H；0.95,3H；0.66,3H；MS:[M+H]+373，非那雄胺红外图谱见图1。非那雄胺核磁氢谱见图2。非那雄胺质谱见图3。
实施例2：
10g N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡)加200ml甲苯、8g DDQ、35ml BSTFA经过回流反应6h得到脱氢反应液，降至室温后加入50g 5％的亚硫酸氢钠溶液，升温至约45℃剧烈搅拌0.5h，此时反应液析出大量固体，过滤，固体用少量甲苯洗涤，将甲苯液合并，向其中加入混合盐溶液(硼氢化钠0.4g+硫代硫酸钠3g+40g水)，升温至35℃剧烈搅拌1h，静置分层，甲苯层用5％的碳酸钠水溶液洗涤2次，用饮用水洗涤1次，负压浓缩至干，然后向其中加入约10ml乙酸异丙酯升温至回流打浆0.5h，冷却后过滤，得到白色的非那雄胺9.24g，经检测非那雄胺质量符合最新的药典标准。
实施例3：
10g N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡)加200ml甲苯、8g DDQ、35ml BSTFA经过回流反应6h得到脱氢反应液，降至室温后加入50g 5％的亚硫酸氢钠溶液，升温至约50℃剧烈搅拌0.5h，此时反应液析出大量固体，过滤，固体用少量甲苯洗涤，将甲苯液合并，向其中加入混合盐溶液(硼氢化钠0.6g+焦亚硫酸钠4g+30g水)，升温至30℃剧烈搅拌1h，静置分层，甲苯层用5％的碳酸钠水溶液洗涤2次，用饮用水洗涤1次，负压浓缩至干，然后向其中加入约10ml乙酸异丙酯升温至回流打浆0.5h，冷却后过滤，得到白色的非那雄胺9.28g，经检测非那雄胺质量符合最新的药典标准。
实施例4：
10g N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡)加200ml甲苯、8g DDQ、35ml BSTFA经过回流反应6h得到脱氢反应液，降至室温后加入50g 5％的亚硫酸氢钠溶液，升温至约45℃剧烈搅拌0.5h，此时反应液析出大量固体，过滤，固体用少量甲苯洗涤，将甲苯液合并，向其中加入混合盐溶液(硼氢化钠0.6g+焦亚硫酸钠4g+50g水)，升温至40℃剧烈搅拌1h，静置分层，甲苯层用5％的碳酸钠水溶液洗涤2次，用饮用水洗涤1次，负压浓缩至干，然后向其中加入约10ml乙酸异丙酯升温至回流打浆0.5h，冷却后过滤，得到白色的非那雄胺9.18g，经检测非那雄胺质量符合最新的药典标准。
实施例5：
10g N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡)加200ml甲苯、8g DDQ、35ml BSTFA经过回流反应6h得到脱氢反应液，降至室温后加入50g 5％的亚硫酸氢钠溶液，升温至约45℃剧烈搅拌0.5h，此时反应液析出大量固体，过滤，固体用少量甲苯洗涤，将甲苯液合并，向其中加入混合盐溶液(硼氢化钠0.5g+保险粉3g+50g水)，升温至30℃剧烈搅拌1h，静置分层，甲苯层用5％的碳酸钠水溶液洗涤2次，用饮用水洗涤1次，负压浓缩至干，然后向其中加入约10ml乙酸异丙酯升温至回流打浆0.5h，冷却后过滤，得到白色的非那雄胺9.31g，经检测非那雄胺质量符合最新的药典标准。
对比例1：
10g N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡)加200ml甲苯、8g DDQ、35ml BSTFA经过回流反应6h得到脱氢反应液，降至室温后加入50g 5％的亚硫酸氢钠溶液，升温至约50℃剧烈搅拌0.5h，此时反应液析出大量固体，过滤，固体用少量甲苯洗涤，将甲苯液合并，向其中加入硼氢化钠溶液(硼氢化钠0.6g+30g水)，升温至30℃剧烈搅拌1h，静置分层，甲苯层用5％的碳酸钠水溶液洗涤2次，用饮用水洗涤1次，负压浓缩至干，然后向其中加入约10ml乙酸异丙酯升温至回流打浆0.5h，冷却后过滤，得到非那雄胺9.23g，颜色为浅黄色。
对比例2：
10g N-叔丁基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-17β-甲酰胺(二氢波斯卡)加200ml甲苯、8g DDQ、35ml BSTFA经过回流反应6h得到脱氢反应液，降至室温后加入50g 5％的亚硫酸氢钠溶液，升温至约50℃剧烈搅拌0.5h，此时反应液析出大量固体，过滤，固体用少量甲苯洗涤，将甲苯液合并，向其中加入还原性硫酸盐溶液(焦亚硫酸钠4g+30g水)，升温至30℃剧烈搅拌1h，静置分层，甲苯层用5％的碳酸钠水溶液洗涤2次，用饮用水洗涤1次，负压浓缩至干，然后向其中加入约10ml乙酸异丙酯升温至回流打浆 0.5h，冷却后过滤，得到非那雄胺9.21g，颜色为浅黄绿色。
以上实验证实，单独使用NaBH4或还原性硫酸盐效果不理想，一定用量范围内的NaBH4和还原性硫酸盐协同配合作用可还原充分去除DDQ，得到的非那雄胺为白色固体，颜色符合药典白色至类白色的标准，质量也符合最新的药典标准。而少量或过量的NaBH4和还原性硫酸盐的混合液处理会使处理得到的非那雄胺样品颜色不符合标准或者导致非那雄胺样品杂质含量变大，不满足药典标准。本发明方法避免了反复的溶剂精制，提高了收率，总收率可由以前的约80％提高至93％。

Claims (9)

1.一种非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：将二氢波斯卡经DDQ脱氢法脱氢反应得到的反应液降温后，加入亚硫酸氢钠水溶液，升温洗涤处理，过滤；滤液分层去掉水层，有机层用硼氢化钠和还原性硫酸盐的混合溶液洗涤萃取，分掉水层，得到的有机层再加碱水溶液洗涤，然后后处理即得白色的非那雄胺。
2.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：所用的亚硫酸氢钠水溶液的浓度为5-10％，亚硫酸氢钠水溶液的用量与起始物二氢波斯卡的重量比为3～6:1，升温温度为40-50℃。
3.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：硼氢化钠与起始物二氢波斯卡的重量比例为0.02～0.1:1。
4.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：所用的还原性硫酸盐为硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、保险粉、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种。
5.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：所用的还原性硫酸盐与起始物二氢波斯卡的重量比例为0.25～0.5:1。
6.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：所述的后处理为水洗至中性，负压浓缩至干，加少量乙酸异丙酯回流析晶，过滤即得白色的非那雄胺。
7.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：所述的碱水溶液为碳酸钠水溶液、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾溶液。
8.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：将硼氢化钠加起始物二氢波斯卡2～5倍重量的水溶解，再加入还原性硫酸盐配制成硼氢化钠和还原性硫酸盐的混合溶液。
9.根据权利要求1所述的非那雄胺的精制脱色方法，其特征在于：硼氢化钠和还原性硫酸盐的混合溶液的洗涤温度为30～40℃，洗涤时间为0.5-1h。
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