CN111484542A - 一种非那雄胺母液物的处理方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非那雄胺母液物的处理方法，该方法通过对非那雄胺的母液脱油、氢化、脱氢、精制等步骤实现了含原料、杂质和产品多组分的母液回收利用，回收率高，回收得到的非那雄胺纯度可达到99.5％以上，大大减少了甾体危废的排放，具有明显的经济价值。
Description
技术领域
本发明属于甾体药物合成领域，具体涉及一种非那雄胺母液物的处理方法
背景技术
非那雄胺，即17β-(N-叔丁氨基甲酰)-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮，是一种4-氮杂甾体化合物，属于5α还原酶抑制剂，可以抑制睾酮转化成双氢睾酮(DHT)，从而使肥大的前列腺体积缩小而改善症状、增加尿流速率、预防良性的前列腺增生(BPH)。
国内非那雄胺的生产厂家主要通过薯蓣皂素或穿地龙皂素为起始原料，经过系列反应，得到非那雄胺的一个重要中间体，然后再经过氢化、脱氢得到非那雄胺。其最后两步的合成路线如下：
合成的非那雄胺粗品进行溶剂精制，可以得到非那雄胺合格品和非那雄胺母液物，非那雄胺的母液物的主要成分为：非那雄胺、未反应完全的二氢非那雄胺以及过度脱氢的17β-(N-叔丁氨基甲酰)-4-氮杂-雄甾-1,5-二烯-3-酮(5-脱氢非那雄胺，即EP标准中的C杂)这3种物质。这3种物质的化学结构十分接近，很难分离提纯，现有的常规技术通过多次溶剂精制仅仅能从母液物中得到少量的非那雄胺合格品，剩余的大量非那雄胺、二氢非那雄胺和5-脱氢非那雄胺将始终存在于母液中，只能当做危废处理，物料未得到充分利用的同时，也污染了环境。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种操作简易、物料利用率高、获得的非那雄胺产品质量好的非那雄胺母液物的处理方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种非那雄胺母液物的处理方法，包括如下步骤：
(1)将合成非那雄胺过程中产生的非那雄胺母液，浓干溶剂，得到非那雄胺母液物固体1，加入乙酸异丙酯回流打浆，冷却析晶，甩滤，去除黑色胶状及油性物质，得到浅黄色的非那雄胺母液固体物2，非那雄胺母液固体物2的主要成分为：5-脱氢非那雄胺、二氢非那雄胺以及非那雄胺：
(2)将非那雄胺母液物固体物2进行催化加氢反应，将非那雄胺母液物固体物2转化为二氢非那雄胺；
(3)将步骤(2)转化反应后的产物进行回流脱氢反应，后处理得到非那雄胺粗品。按上述方案，所述的非那雄胺母液为二氢非那雄胺DDQ脱氢合成得到非那雄胺过程中所得到的非那雄胺母液。
按上述方案，所述步骤(1)中的母液物固体1与乙酸异丙酯重量体积比为1:1～4，回流时间1～2h，析晶温度0～10℃，析晶时间1～3h。
按上述方案，步骤(2)为：将非那雄胺母液固体物2加入氢化反应瓶中溶解，加入5％-10％的钯碳催化剂，通惰性气体气置换空气，然后再通氢气置换惰性气体，然后升温保压反应，HPLC检测至所有原料反应完全，反应液经惰性气体置换后过滤去除钯碳催化剂，加水析晶得到二氢非那雄胺。
按上述方案，所述步骤(2)中溶解母液固体物2的溶剂为甲醇、乙醇或者冰乙酸，优选冰乙酸，母液固体物2与溶剂的质量体积比为1:5～20，5％-10％钯碳催化剂用量为溶解母液固体物2的0.1～0.3倍，反应温度为20～60℃，反应时间为3～20h，氢气压力为0.01～0.4Mpa。
按上述方案，步骤(3)为：将步骤(2)转化反应后的产物加入到甲苯的反应瓶中，加入DDQ(二氯二氰苯醌)、BSTFA(N,O-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺)进行回流脱氢反应，TLC检测至原料反应完全。
按上述方案，所述步骤(3)中二氢非那雄胺与甲苯的重量体积比1:15～30，DDQ用量为0.7～0.8W，BSTFA用量为3～5W，反应时间为4～8h。
按上述方案，所述步骤(3)的后处理为：将反应后体系冷却，加入还原性的硫酸盐，充分搅拌后过滤除去杂质如DDQ等，滤液分别用碳酸钠水溶液和水洗涤，浓干后加乙酸异丙酯析晶得到非那雄胺粗品。
按上述方案，上述后处理水的用量为浓缩后的溶剂5～10倍体积；还原性的硫酸盐为10％亚硫酸钠溶液，二氢非那雄胺与10％亚硫酸钠溶液的重量体积比1:5～10；二氢非那雄胺与乙酸异丙酯重量体积比为1:1～4，回流时间1～2h，析晶温度0～10℃，析晶时间1～3h。
按上述方案，上述方法进一步包括步骤(4)精制处理：将非那雄胺粗品用乙醇和乙酸乙酯精制得到非那雄胺成品，非那雄胺成品HPLC纯度99.5％以上。
按上述方案，所述步骤(4)精制处理中：非那雄胺粗品与乙醇的重量体积比为1:2～4，非那雄胺粗品与乙酸乙酯的重量体积比为1:1～2，析晶温度0～10℃，析晶时间3～5h。
本发明的非那雄胺母液物的处理路线如下：
该方法的优点为：
(1)本发明利用这3种物质氢化得到的产物均为二氢非那雄胺这一反应特性，由此直接将混合组分去除胶油后进行氢化反应和脱氢反应，可以得到纯度99.5％以上的非那雄胺，达到了有效处理利用非那雄胺母液物的目的，并无需对非那雄胺母液的3个主要成分：5-脱氢非那雄胺、二氢非那雄胺和非那雄胺进行分离，操作简便，得到的产品纯度高。
(2)母液可以重新利用，有效成分回收率高，有相当的经济价值。
(3)减少了激素类废弃物对环境的污染。
具体实施方式
实施例一：
取100g浓缩溶剂后的非那雄胺母液物固体1，加入200ml乙酸异丙酯，升温回流1小时，降温至0～10℃析晶3h，过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤，干燥固体，得到85g浅黄色的非那雄胺母液物固体2。
量取500ml冰乙酸入反应瓶中，加入85g母液物固体2，往反应瓶中加入5％的钯碳15g，用氮气置换空气三次，然后再通入氢气置换氮气三次，通入氢气，保持氢气压力在0.05MPa，50℃控温反应4小时，HPLC检测原料反应完全。氮气置换，抽滤除去钯碳，滤液浓缩至100ml，加水800ml析晶，过滤烘干，得到二氢非那雄胺84g，HPLC：97.9％。
量取甲苯1500ml入反应瓶中，搅拌下加入二氢非那雄胺84g，59g DDQ，260gBSTFA，缓慢升温至回流反应5小时，TLC检测确定反应完全，降温，加入10％的亚硫酸钠溶液600ml，充分搅拌，过滤去除生成的二氯二氰氢醌，滤液分层，有机层分别用碳酸钠、水洗涤，减压蒸干，加入100ml乙酸异丙酯回流2h，降温至0～10℃析晶2h，抽滤烘干，得到75.5g非那雄胺粗品，HPLC：99.2％。
75.5g非那雄胺粗品用200ml乙醇溶解，加入4g活性炭，升温回流1个小时后过滤，溶液浓缩至小体积，加入乙酸乙酯100ml降温0～10℃析晶4h，得到70.4g非那雄胺成品，HPLC：99.6％。
实施例二：
取100g浓缩溶剂后的非那雄胺母液物固体1，加入300ml乙酸异丙酯，升温回流1小时，降温至0～10℃析晶3h，过滤，滤饼用少量乙酸异丙酯洗涤，干燥固体，得到82g浅黄色的非那雄胺母液物固体2。量取800ml冰乙酸入反应瓶中，加入82g母液物固体2，往反应瓶中加入10％的钯碳10g，用氮气置换空气三次，然后再通入氢气置换氮气三次，通入氢气，保持氢气压力在0.3MPa，30℃控温反应8小时，HPLC检测原料反应完全。氮气置换，抽滤除去钯碳，滤液浓缩至150ml，加水1500ml析晶，过滤烘干，得到二氢非那雄胺80g，HPLC：98.2％。量取甲苯1500ml入反应瓶中，搅拌下加入二氢非那雄胺80g，56g DDQ，300g BSTFA，缓慢升温至回流反应6小时，TLC检测确定反应完全，降温，加入10％的亚硫酸钠溶液600ml，充分搅拌，过滤去除生成的二氯二氰氢醌，滤液分层，有机层分别用碳酸钠、水洗涤，减压蒸干，加入100ml乙酸异丙酯回流1h，降温至0～10℃析晶2h，抽滤烘干，得到74.3g非那雄胺粗品，HPLC：99％。
74.3g非那雄胺粗品用200ml乙醇溶解，加入4g活性炭，升温回流1个小时后过滤，溶液浓缩至小体积，加入乙酸乙酯100ml降温0～10℃析晶5h，得到69.2g非那雄胺成品，HPLC：99.7％。
Claims (10)
1.一种非那雄胺母液物的处理方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将合成非那雄胺过程中产生的非那雄胺母液，浓干溶剂，得到非那雄胺母液物固体1，加入乙酸异丙酯回流打浆，冷却析晶，甩滤，去除黑色胶状及油性物质，得到浅黄色的非那雄胺母液固体物2，非那雄胺母液固体物2的主要成分为：5-脱氢非那雄胺、二氢非那雄胺以及非那雄胺：
(2)将非那雄胺母液物固体物2进行催化加氢反应，将非那雄胺母液物固体物2转化为二氢非那雄胺；
(3)将步骤(2)转化反应后的产物进行回流脱氢反应，后处理得到非那雄胺粗品。
2.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：所述的非那雄胺母液为二氢非那雄胺DDQ脱氢合成得到非那雄胺过程中所得到的非那雄胺母液。
3.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：所述步骤(1)中的母液物固体1与乙酸异丙酯重量体积比为1:1～4，回流时间1～2h，析晶温度0～10℃，析晶时间1～3h。
4.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：步骤(2)为：将非那雄胺母液固体物2加入氢化反应瓶中溶解，加入钯碳催化剂，通惰性气体气置换空气，然后再通氢气置换惰性气体，然后升温保压反应，HPLC检测至所有原料反应完全，反应液经惰性气体置换后过滤去除钯碳催化剂，加水析晶得到二氢非那雄胺；
步骤(3)为：将步骤(2)转化反应后的产物加入到甲苯的反应瓶中，加入DDQ、BSTFA进行回流脱氢反应，TLC检测至原料反应完全。
5.根据权利要求4所述的处理方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶解母液固体物2的溶剂为甲醇、乙醇或者冰乙酸，母液固体物2与溶剂的质量体积比为1:5～20，钯碳催化剂为5％-10％的钯碳催化剂，5％-10％钯碳催化剂用量为溶解母液固体物2的0.1～0.3倍，反应温度为20～60℃，反应时间为3～20h，氢气压力为0.01～0.4Mpa。
6.根据权利要求4所述的处理方法，其特征在于：所述步骤(3)中二氢非那雄胺与甲苯的重量体积比1:15～30，DDQ用量为0.7～0.8W，BSTFA用量为3～5W，反应时间为4～8h。
7.根据权利要求6所述的处理方法，其特征在于：所述步骤(3)的后处理为：将反应后体系冷却，加入还原性的硫酸盐，充分搅拌后过滤除去杂质，滤液分别用碳酸钠水溶液和水洗涤，浓干后加乙酸异丙酯析晶得到非那雄胺粗品。
8.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：上述后处理水的用量为浓缩后的溶剂5～10倍体积；还原性的硫酸盐为10％亚硫酸钠溶液，二氢非那雄胺与10％亚硫酸钠溶液的重量体积比1:5～10；二氢非那雄胺与乙酸异丙酯重量体积比为1:1～4，回流时间1～2h，析晶温度0～10℃，析晶时间1～3h。
9.根据权利要求1所述的处理方法，其特征在于：上述处理方法进一步包括步骤(4)精制处理：将非那雄胺粗品用乙醇和乙酸乙酯精制得到非那雄胺成品，非那雄胺成品HPLC纯度99.5％以上。
10.根据权利要求9所述的处理方法，其特征在于：所述步骤(4)精制处理中：非那雄胺粗品与乙醇的重量体积比为1:2～4，非那雄胺粗品与乙酸乙酯的重量体积比为1:1～2，析晶温度0～10℃，析晶时间3～5h。
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