CN107629101B

CN107629101B - 17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法

Info

Publication number: CN107629101B
Application number: CN201710899932.8A
Authority: CN
Inventors: 甘红星; 胡爱国; 吴来喜; 谢来宾
Original assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hunan Kerey Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2017-09-28
Filing date: 2017-09-28
Publication date: 2020-06-26
Anticipated expiration: 2037-09-28
Also published as: CN107629101A

Abstract

17β‑雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17‑羧酸的制备方法，以4‑雄烯二酮（简称4AD）为原料，先将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下反应，经后处理得醚化物；再将醚化物溶解于有机溶剂中，在强碱催化下与三甲基碘化硫反应，经后处理后得环氧物；然后将环氧物溶入有机溶剂中，在酸催化下重排，得醛基物；最后将醛基物溶入有机溶剂中，用双氧水酸催化氧化得17β‑雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17‑甲酸。熔点244‑246℃，HPLC含量99.0%以上，反应重量总收率70‑72%。相对传统方法，本发明原料价廉易得，工艺简便环保，合成收率高，产品质量好；比传统方法降低成本30‑40%；十分利于工业化生产。

Description

17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法

技术领域

本发明涉及甾体激素药物中间体的制备技术，具体涉及到非那甾胺中间体17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法。

背景技术

非那甾胺是目前治疗老年男性前列腺肥大与前列腺增生的一线临床用药，同时也用于治疗早期前列腺癌。由于非那甾胺能选择性抑制人体内5α-还原酶的活性，从而阻断体内的睾酮转化为二氢睾酮，使增生的前列腺因得不到双氢睾酮而萎缩，此药副作用小，疗效确切，市场潜力巨大。非那甾胺的生产是以中间体17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸为原料，经开环、闭环、加氢、酰胺化、脱氢五步反应制得。

17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的传统生产方法，是从薯蓣植物中提取薯蓣皂素，经保护、氧化裂解、消除，获得关键中间体醋酸妊娠双烯醇酮(简称双烯)为原料，经催化加氢、溴仿反应、水解、奥氏氧化四步反应制得，其合成路线见附图1。其中薯蓣皂素的提取、氧化裂解、双烯加氢、溴仿反应等工艺，产生废水较多，不易处理，易污染环境；生产中采用的奥氏氧化工艺，需用水蒸汽蒸馏，水耗、能耗大；采用活性镍或钯碳催化加氢，存在安全隐患。更重要的是，随着野生薯蓣植物资源日益枯竭，而人工种植薯蓣植物，也因人工、化肥等种植成本的日益上升，导致皂素、双烯的生产成本成倍增长，致使17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的生产成本与市场价格大幅增长，业已对全球非那甾胺药物市场产生了重大影响。

发明内容

本发明的目的是解决传统生产工艺合成原料贵，生产周期长，工艺操作复杂，环保处理难，生产成本高等问题，提供一种新的17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法，实现原料价廉易得，工艺简便环保，合成路线短，合成收率高，产品质量好，降低生产成本。

本发明的技术方案是：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法，以4-雄烯二酮(简称4AD)为原料，先合成醚化物，次合成环氧物，再合成醛基物，最后合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸，即

A合成醚化物，是将4AD与原甲酸三乙酯在低碳醇有机溶剂中，酸催化反应得醚化物：3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

B合成环氧物，是将醚化物在有机溶剂中与三甲基碘化硫在碱催化下，跟17位酮基加成得环氧物：3-乙氧基-17β-环氧乙烷-雄甾-3,5,-二烯；

C合成醛基物，是将环氧物在有机溶剂中，酸催化重排，得醛基物：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛；

D将醛基物在有机溶剂中，用双氧水酸催化氧化得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸。

进一步地，合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的具体操作方法如下：

A、将4AD在有机溶剂中与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后，加入弱碱中和至pH7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5％，重量收率100～102％；

B、将上述醚化物溶解于有机溶剂中，加入三甲基碘化硫，在氢化钠类强碱催化下，于10～80℃反应4～8小时，反应完后，破坏过剩的碱，然后减压浓缩回收有机溶剂，再水析结晶，处理后得环氧物粗品，该粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得环氧物：3乙氧基-17-环氧乙烷-雄甾3,5,-二烯，HPLC含量99.0％以上，重量收率90～95％。

C、将上述环氧物溶入有机溶剂中，加入酸催化剂，搅拌，保温于10～80℃下反应10～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，回收有机溶剂，降温水析，得醛基物：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛。HPLC含量96.0-98.5，重量收率80-85％。

D、将上述17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛溶入有机溶剂中，加入少量酸催化剂，搅拌，再滴加双氧水，1-1.5小时滴完，然后保温于10～40℃下反应3～6小时，反应完后，先破坏残余的双氧水，再减压浓缩回收有机溶剂，然后降温水析，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品，粗品经C4以下低碳醇重结晶，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸；熔点244-246℃，HPLC含量99.0％以上，本步重量收率90-92％，四步重量总收率70-72％。

合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的工艺条件进一步说明如下：

上述A所述有机溶剂选用二氯甲烷或氯仿或C4以下低级醇中的一种；反应所用的酸催化剂选用盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、对甲苯磺酸、草酸中的一种；中和所用弱碱用碳酸钠或吡啶；反应温度20～50℃；反应物间的重量配比是，4AD：原甲酸三乙酯：酸＝1：0.5～1.0:0.01～0.05；反应物与溶剂间的配比是，4AD：有机溶剂＝1g：2～8ml；

上述B中所述有机溶剂选用二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或两种；碱催化剂选用氢化钠、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠中的一种；反应温度为10～80℃；反应物间的重量配比是，醚化物：三甲基碘化硫：碱＝1：0.5～0.8:0.05～0.15；反应物与溶剂间的配比是，醚化物：有机溶剂＝1g：4～8ml。

上述C中所述有机溶剂选用乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、HMPT、二甲亚砜、乙氰中的一种或两种；反应所用酸催化剂选用硫酸或三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、溴化锂中的一种或两种；反应温度10～80℃；反应物间的重量配比是，环氧物：酸催化剂＝1：0.6～1.2；反应物与溶剂间的配比是，环氧物：有机溶剂＝1g：10-20ml；

上述D中所述有机溶剂选用甲苯、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜、乙酸乙酯、甲酸、醋酸中的一种或两种；所述酸催化剂酸选用盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸中的一种；反应温度10～40℃；反应物间的重量配比是，醛基物：双氧水：酸＝1：0.2～0.5：0.05～0.1；反应物与溶剂间的配比是，醛基物：有机溶剂＝1g：8-12ml。

上述合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的优化条件如下：

上述A中合成醚化物的反应溶剂是乙醇；酸催化剂是对甲苯磺酸；反应温度20～30℃；反应物间的重量配，4AD：原甲酸三乙酯：酸＝1：0.8：0.02；反应物与溶剂间的配比优选，4AD：有机溶剂＝1g::6～8ml；

上述B中合成环氧物的反应溶剂是二甲亚砜；强碱催化剂是氢化钠；反应温度20～25℃；反应物间的重量配比，醚化物：三甲基碘化硫：碱催化剂＝1：0.6：0.1；反应物与溶剂间的配比优选，醚化物：有机溶剂＝1g：6ml；

上述C中合成醛基物的反应溶剂是乙醚或甲苯/HMPT；酸催化剂是三氟化硼或溴化锂；反应温度20～25℃或45-50℃；反应物间的重量配比，环氧物：酸催化剂＝1：0.8；反应物与溶剂间的配比，环氧物：有机溶剂＝1g：15ml；

上述D中合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的反应溶剂是甲苯；酸催化剂是甲酸；反应温度20～25℃；反应物间的重量配比，醛基物：双氧水：酸催化剂＝1：0.35：0.08；反应物与溶剂间的配比优选，醛基物：有机溶剂＝1g：10ml。

本发明的有益效果是：本发明采用4AD为原料，经3位醚化、17位环氧乙烷化、17位重排醛化、17位醛氧化等四步反应合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸，相对以薯蓣皂素为原料的传统方法，该法具有原料价廉易得，工艺简便环保，合成路线短，合成收率高，产品质量好等诸多优点；克服了传统生产工艺中合成原料贵，生产周期长，工艺操作复杂，环保处理难，生产成本高等诸多不足。以本发明方法的生产17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸，成本比传统方法降低30-40％；工艺中使用的溶剂，可回收循环套用，既经济，又环保，十分利于工业化生产。

附图说明

图1是传统方法生产17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的工艺路线图；

图2是本发明生产17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的工艺路线图。

具体实施方式

为了更详细地说明本发明的要点与精神，下面举三个实施例予以说明：

实施例一

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20-25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物101.6g，HPLC含量99.2％，重量收率101.6％。

B、环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述醚化物、600ml二甲亚砜、60g三甲基碘化硫，搅拌使其完全溶解，然后于20-25℃慢慢加入10g 80％的氢化钠，加完后，继续于20-25℃保温搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，慢慢滴加100g水破坏残余的氢化钠，然后减压浓缩，回收90-95％的二甲亚砜套用，再在所剩下残液中加入800ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩回收约85％酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物：3乙氧基-17-环氧乙烷-雄甾3,5,-二烯93.6g，HPLC含量98.2％，重量总收率93.6％。

C、醛基物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制环氧物、1500ml乙醚，常温搅拌使其完全溶解，再加入80g三氟化硼，然后于20～25℃保温反应10-16小时，TLC检测反应终点，反应完后，常压蒸馏，回收90-95％的乙醚，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醛基物：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛84.5g，HPLC含量97.5％，收率84.5％。

D、17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制醛基物、1000ml甲苯，8g甲酸，常温搅拌下滴加入35g双氧水，加完后再保温反应4～5小时，反应完后，减压蒸馏，回收90-95％的甲苯，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品。将上述粗品溶入600ml乙醇中，升温回流2-3小时，常压浓缩回收约70％的乙醇，然后降温至-5～0℃，冷冻析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，70℃以下烘干，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸91.5g，熔点244.5～245.5℃，HPLC含量99.5％，收率91.5％。母液回收溶剂和母液料套用于下批精制工艺中。

实施例二

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、600ml二氯甲烷、80ml原甲酸三乙酯、2g对甲苯磺酸，保温于20～25℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，减压浓缩，回收二氯甲烷，降温，加入100ml乙醇，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物100.2g，HPLC含量99.4％，重量收率100.2％。

B、环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述自制醚化物、600mlDME、60g三甲基碘化硫，搅拌使其完全溶解，然后于20-25℃慢慢加入10g 80％的甲醇钠，加完后，继续于20-25℃保温搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，慢慢滴加100g水破坏残余的甲醇钠，然后减压浓缩，回收90-95％的DME套用，再在所剩下残夜中加入800ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物：3乙氧基-17-环氧乙烷-雄甾3,5,-二烯92.8g，HPLC含量98.0％，重量总收率92.8％。

C、醛基物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入上述环氧物100g,甲苯1400ml，100ml的HMPT，常温搅拌使其完全溶解，再加入80g溴化锂，于40～45℃保温反应10-12小时，TLC检测反应终点，反应完后，减压蒸馏，回收90-95％的甲苯，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醛基物：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛83.6g，HPLC含量98.0％，收率83.6％。

D、17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述醛基物,1000ml乙酸乙酯，8g硫酸，常温搅拌下滴加35g双氧水，滴完后再保温反应4～5小时，反应完后，减压蒸馏，回收90-95％的乙酸乙酯，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品。将上述粗品溶入600ml乙醇中，升温回流2-3小时，常压浓缩回收约70％的乙醇，然后降温至-5～0℃，冷冻析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，70℃以下烘干，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸90.9g，熔点244.5～245.5℃，HPLC含量99.5％，收率90.9％。母液回收溶剂和母液料套用于下批精制工艺中。

实施例三

A、醚化物的制备

在一个1000ml三口瓶中，加入100g 4AD、200ml乙醇、80ml原甲酸三乙酯，通入HCl气体2g，密闭，保温于2025℃搅拌反应12～16小时，TLC检测反应终点，反应完后，加入3ml吡啶，搅拌20～25分钟中和酸，然后将体系冷却到-5～0℃，搅拌结晶2～3小时，抽滤，少量乙醇洗涤，洗液和滤液合并，回收溶剂和粗品套用；滤饼70℃以下烘干，得醚化物103.2g，

HPLC含量99.1％，重量收率103.2％。

B、环氧物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述醚化物,600ml四氢呋喃,60g三甲基碘化硫，搅拌使其完全溶解，然后于20-25℃慢慢加入80％的甲基锂10g，加完后，继续于40-45℃保温搅拌反应6～8小时，TLC检测反应终点，反应完后，慢慢滴加100g水破坏残余的甲基锂，然后减压浓缩，回收90-95％的四氢呋喃套用，再在所剩下残夜中加入800ml酒精，加热使其溶解，加入5g活性炭，回流脱色1～1.5小时，趁热过滤，滤饼用约80ml酒精泡洗，合并滤液与洗液，常压浓缩至回收约85％酒精，然后加入500ml纯净水，继续蒸出约150ml含乙醇50-60％的溶剂，再将体系降温至5～10℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量50％的乙醇溶液洗涤，70℃以下烘干，得环氧物：3乙氧基-17-环氧乙烷-雄甾3,5-二烯92.4g，HPLC含量97.8％，重量总收率92.4％。

C、醛基物的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述环氧物,1500m二氧六环，常温搅拌使其完全溶解，再加入60g硫酸与20g乙酸混合液，然后于40～45℃保温反应10-12小时，TLC检测反应终点，反应完后，减压蒸馏，回收约90-95％的二氧六环，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2-3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得醛基物：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛83.8g，HPLC含量98.0％，收率83.8％。

D、17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸的制备

在一个2000ml三口瓶中，加入100g上述醛基物,1000ml氯仿，8g对甲苯磺酸，常温搅拌下滴加35g双氧水，滴完后再保温反应4～5小时，反应完后，减压蒸馏，回收约90-95％的氯仿，然后加入600ml自来水，降温至10～15℃，搅拌析晶2～3小时，过滤，水洗至中性，滤饼70℃以下烘干，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸粗品。将上述粗品溶入600ml乙醇中，升温回流2-3小时，常压浓缩回收约70％的乙醇，然后降温至-5～0℃，冷冻析晶2～3小时，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，70℃以下烘干，得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸90.5g，熔点244.5～245.5℃，HPLC含量99.2％，收率90.5％。母液回收溶剂和母液料套用于下批精制工艺中。

Claims

1.17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法，其特征在于，以4-雄烯二酮为原料，先合成醚化物，次合成环氧物，再合成醛基物，最后合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸，即

A合成醚化物，是将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在二氯甲烷或氯仿或乙醇溶剂中，酸催化反应得醚化物：3-乙氧基-雄甾-3,5-二烯-17-酮；

C合成醛基物，是将环氧物在有机溶剂中，在酸催化下重排，得醛基物：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛；

D合成17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸，是将醛基物在有机溶剂中，用双氧水酸催化氧化得17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲酸。

2.如权利要求1所述17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法，其特征是，具体操作方法如下：

A、将4-雄烯二酮与原甲酸三乙酯在酸催化下，于20～50℃搅拌反应12～16小时，反应完后，加入弱碱中和至pH 7～7.5，进一步后处理，得醚化物3-乙氧基-雄甾-3,5二烯-17-酮，其HPLC含量98.5～99.5％，重量收率100～102％；

B、将上述醚化物溶解于有机溶剂中，加入三甲基碘化硫，在碱催化下，于10～80℃反应4～8小时，反应完后，破坏过剩的碱，然后减压浓缩回收有机溶剂，再水析结晶，处理后得环氧物粗品，该粗品以酒精、活性炭脱色重结晶，得环氧物：3-乙氧基-17-环氧乙烷-雄甾3,5,-二烯，HPLC含量99.0％以上，重量收率90～95％；

C、将上述环氧物溶入有机溶剂中，加入酸催化剂，搅拌，保温于10～80℃下反应10～16小时，TLC确认反应终点，反应完后，回收有机溶剂，降温水析，得醛基物：17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-甲醛。HPLC含量96.0-98.5，重量收率80-85％；

3.如权利要求1或2所述17β-雄甾-4-烯-3-酮-17-羧酸的制备方法，其特征是，上述B中所述有机溶剂选用二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚中的一种或两种；碱催化剂选用氢化钠、叔丁基锂、甲基锂、甲醇钠中的一种；

上述C中所述有机溶剂选用乙醚、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、HMPT、二甲亚砜、乙氰中的一种或两种；反应所用酸催化剂选用硫酸或三氟乙酸、对甲苯磺酸、三氟化硼、溴化锂中的一种或两种；

上述D中所述有机溶剂选用甲苯、氯仿、二氧六环、四氢呋喃、二甲亚砜、乙酸乙酯、甲酸、醋酸中的一种或两种；所述酸催化剂酸选用盐酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸中的一种。