CN113788874B - 黄体酮杂质的合成方法 - Google Patents

黄体酮杂质的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种黄体酮杂质的合成方法。所述方法包括:1)以黄体酮为起始原料，在第一反应条件下，使黄体酮3位酮基进行醚化保护产生在第一反应液中的中间体2，并从第一反应液中分离出中间体2；2)在第二反应条件下，在催化剂和第一溶剂的存在下，使中间体2与硼氢化钠发生还原反应，以产生在第二反应液中的中间体4，并从第二反应液中分离出中间体4；3)在第三反应条件下，在无机酸和第二溶剂的存在下，使中间体4发生脱醚反应，以产生在第三反应液中的产物2，从第三反应液中分离出产物2。本发明提供的合成方法，黄体酮杂质产物2的收率大大提高，在合成高纯度产物2时需要消耗的原料更少，大大降低了物料成本。

Description

黄体酮杂质的合成方法
技术领域
本发明属于有机甾族化合物合成领域，具体涉及一种黄体酮杂质的合成方法。
背景技术
黄体酮(结构式如下式)是由卵巢黄体和胎盘分泌的一种天然孕激素。与雌激素一起参与下丘脑-垂体-卵巢轴的调节，精细地介入排卵性月经周期。促进子宫内膜转变为分泌型、安胎、抑制排卵、促使乳房发育。口服后在肝内很快失活，因此无效，多采用肌内注射给药。黄体酮可促进输尿管结石的排出，其机制可能与黄体酮利尿和促进输尿管蠕动作用有关。
Figure BDA0003307278190000011
在黄体酮原料药工艺研究开发过程中，在20位会产生一个R构型的杂质(产物2，结构式如下式)，该杂质由于发生构型翻转，合成困难，收率低，而且很难通过传统的原料药杂质分离纯化方法得到纯净的对照品。
Figure BDA0003307278190000012
药物杂质存在药物中不仅无治疗作用，而且有可能影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害。因此，在药物的研究、生成、贮存和临床应用等方面，药物的杂质研究是必不可少的环节。
而研究药物的杂质的前提条件是该药物杂质的制备。对于杂质产物2的合成方法，专利EP3275888A1有报道，该方法是先将黄体酮用氢化铝锂还原，再用新鲜的二氧化锰进行选择性氧化，最后得到产物1和产物2，反应路线如下式。此方法得到的产物1和产物2的收率比例为9:1。由此可以看出，在该专利文献的反应条件下产物2的生成比例很低，想要得到比较大数量的产物2，需要消耗大量的物料成本。
Figure BDA0003307278190000021
因此，有必要提供一种新的产物2的合成方法，以提高反应收率，降低制备高纯度产物2的生产成本。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄体酮杂质的合成方法，所述方法能够提高产物2的收率，降低制备高纯度产物2的生产成本。
为了实现上述目的，本发明提供了一种黄体酮杂质的合成方法，包括:
1、一种黄体酮杂质的合成方法，其特征在于，包括:
1)以黄体酮为起始原料，在第一反应条件下，使黄体酮3位酮基进行醚化保护产生在第一反应液中的中间体2，并从所述第一反应液中分离出中间体2；
2)在第二反应条件下，在催化剂和第一溶剂的存在下，使所述中间体2与硼氢化钠发生还原反应，以产生在第二反应液中的中间体4，并从所述第二反应液中分离出所述中间体4；
3)在第三反应条件下，在无机酸和第二溶剂的存在下，使中间体4发生脱醚反应，以产生在第三反应液中的产物2，从所述第三反应液中分离出产物2，所述产物2为黄体酮杂质；
反应式如下：
Figure BDA0003307278190000022
在一种具体的实施方式中，所述第一反应条件包括有机溶剂、酸催化剂和醚化剂。
在一种具体的实施方式中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或至少两种的混合物；所述酸催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶硫酸盐中的一种或至少两种的混合物；所述醚化剂为原甲酸三甲酸或原乙酸三甲酯。
在一种具体的实施方式中，起始原料黄体酮：有机溶剂：醚化剂：酸催化剂质量比为1：(1～10)：(0.1～2)：(0.001～1)。
在一种具体的实施方式中，所述第一反应条件包括-10～10℃保温反应1.5～5h；优选地，0～5℃保温反应2～4h。
在一种具体的实施方式中，步骤2)中，所述催化剂为四丁基碘化铵，所述第一溶剂为四氢呋喃。
在一种具体的实施方式中，中间体2：硼氢化钠：第一溶剂：催化剂的质量比为1：(0.1～10)：(1～10)：(0.01～1)。
在一种具体的实施方式中，所述第二反应条件包括：升温至回流反应3～6h。
在一种具体的实施方式中，步骤3)中，所述无机酸为盐酸、硫酸、硼酸、碳酸、磷酸中的一种或至少两种的混合物，优选地，所述无机酸为盐酸或硫酸；所述第二溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
在一种具体的实施方式中，所述第三反应条件包括：在搅拌状态下，室温反应0.8～2.5h。
本发明的有益效果至少包括：
1、EP3275888A1专利公开的合成产物2的方法，先将黄体酮用氧化锂铝还原，再用新鲜的二氧化锰进行选择氧化，得到的产物1与产物2的比例约为9：1(1：0.111)；本发明以黄体酮为起始物料，经醚化保护、还原反应和脱醚反应得到产物1和产物2，产物1与产物2的比例约为1：(0.35～0.4)；这样，产物2的收率大大提高，在合成高纯度产物2时需要消耗的原料更少，大大降低了物料成本。
2、本发明提供的合成产物2的方法，具有生产成本低、反应条件温和等优点，且合成得到的产物2可以作为黄体酮质量研究的对照品，满足黄体酮药物的在研究、生成、贮存和临床应用等方面的需求。
3、通过添加催化剂，使中间体2与硼氢化钠发生还原反应产生中间体4的收率大大提高，进而提高了产物2的收率。
附图说明
图1是实施例1中产物1的液相谱图；
图2是实施例1中产物2的液相谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例和附图对本申请作进一步详细说明。以下实施例仅对本申请进行进一步说明，不应理解为对本申请的限制。
本发明提供一种黄体酮杂质的合成方法，所述方法以黄体酮为起始物料，经醚化保护、还原反应和脱醚反应得到产物2，反应式如下：
Figure BDA0003307278190000041
所述方法包括以下步骤
1)以黄体酮为起始原料，在第一反应条件下，使黄体酮3位酮基进行醚化保护产生在第一反应液中的中间体2，并从所述第一反应液中分离出中间体2；
所述第一反应条件包括有机溶剂、酸催化剂和醚化剂。
优选地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的一种或至少两种的混合物；所述酸催化剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、吡啶盐酸盐或吡啶硫酸盐中的一种或至少两种的混合物；所述醚化剂为原甲酸三甲酸或原乙酸三甲酯。
更为优选地，所述有机溶剂为甲醇，所述酸催化剂为对甲苯磺酸，所述醚化剂为原乙酸三甲酯。
优选地，起始原料黄体酮：有机溶剂：醚化剂：酸催化剂质量比为1：(1～10)：(0.1～2)：(0.001～1)。
通过控制起始原料、有机溶剂、酸催化剂和醚化剂的质量比，以在温和条件下使产生的中间体2具有较高的收率。
所述第一反应条件还包括：-10℃～10℃保温反应1.5～5h；优选地，0℃～5℃保温反应2～4h。
步骤1)具体为：按预设的质量比称取黄体酮、有机溶剂、酸催化剂和醚化剂备用，首先将黄体酮、有机溶剂和醚化剂加入到反应容器中，氮气保护下，室温搅拌10～20min使混合均匀，然后降温到-10～10℃，再加入酸催化剂，保温反应1.5～5h使原料反应完全，实验过程中通过TLC检测判断原料是否反应完全。反应完成后，滴加三乙胺调节第一反应液pH值为8～9，0～10℃析晶1～2h，过滤，固体用预冷甲醇淋洗，得到白色固体，50℃干燥10～24h，得到中间体2。
2)在第二反应条件下，在催化剂和第一溶剂的存在下，使所述中间体2与硼氢化钠发生还原反应，以产生在第二反应液中的中间体4，并从所述第二反应液中分离出所述中间体4；
优选地，所述催化剂为四丁基碘化铵，所述第一溶剂为四氢呋喃。
优选地，中间体2：硼氢化钠：第一溶剂：催化剂的质量比为1：(0.1～10)：(1～10)：(0.01～1)。
优选地，所述第二反应条件包括：升温至回流反应3～6h，更为优选地，升温至回流反应4～4.5h。实验过程中可通过TLC检测判断反应终点，反应终点为原料基本反应完全。
步骤2)具体为：根据步骤1得到的中间体2的质量，按预设的质量比称取硼氢化钠、溶剂、催化剂备用；首先将硼氢化钠和第一溶剂加入瓶中，室温搅拌均匀后，然后加入中间体2，升温至回流，再加入催化剂，反应3～6h，TLC检测原料基本反应完全，有个主产物点和一个副产物点，将第二反应液倒入100mL饱和硫酸钠溶液中，分出上层清液，下层水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，通过柱层析分离得到两个产物，分别为中间体3和中间体4。
3)在第三反应条件下，在无机酸和第二溶剂的存在下，使中间体4发生脱醚反应，以产生在第三反应液中的产物2，从所述第三反应液中分离出产物2，所述产物2为黄体酮杂质；
优选地，所述无机酸为盐酸、硫酸、硼酸、碳酸、磷酸中的一种或几种，更为优选地，所述无机酸为盐酸或硫酸；所述第二溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选地，所述无机酸的当量浓度为0.1～12N。
优选地，所述第三反应条件包括：在搅拌状态下，室温反应0.8～2.5h，更为优选地，在搅拌状态下，室温反应1～1.5h。实验过程中可通过TLC检测判断反应终点，反应终点为原料基本反应完全。
步骤3)具体为：首先将中间体4和乙酸乙酯加入瓶中，然后加入稀盐酸，在搅拌状态下，室温反应0.8～2.5h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到产物2。
需要说明的是，本发明为了证明产物2的收率相较于现有技术得到了提高，所述方法还包括步骤4)，所述步骤4)使中间体3发生脱醚反应生产物1，且步骤4)的工艺参数与步骤3)的工艺参数相同。具体为：首先将中间体3和乙酸乙酯加入瓶中，然后加入稀盐酸，室温搅拌0.8～2.5h使混合均匀，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到产物1。
实施例1
将黄体酮50g、甲醇200g、原乙酸三甲酯63g加入瓶中，氮气保护，室温搅拌10min，降温至5℃，加入对甲苯磺酸30g，保温反应3h，取样TLC，观察原料反应完全。反应完成后，加入三乙胺调节体系PH值为8～9，0～10℃析晶1h。过滤，固体用预冷甲醇淋洗，得到白色固体。50℃干燥过夜，得到55.2g中间体2。
将15g硼氢化钠和222g四氢呋喃加入瓶中，室温搅拌，再加入中间体2，升温至回流，加入2.76g四丁基碘化铵，反应4h，TLC检测有原料基本反应完全，有个主产物点和一个副产物点，将反应液倒入100mL饱和硫酸钠溶液中，分出上层清液，下层水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，通过柱层析分离得到两个产物，分别为28.2g中间体3和11.3g中间体4。
将中间体3和126.9g乙酸乙酯加入瓶中，并称取22.6g浓盐酸和45.2g水配成稀盐酸，加入反应液中，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到25.4g白色固体，所述白色固体为产物1，纯度为94.966％。产物1的高效液相色谱图详见图1。
将中间体4和50.85g乙酸乙酯加入瓶中，并称取9.0g浓盐酸和18.0g水配成稀盐酸，加入至反应液中，在搅拌状态下，室温反应1h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50度浓缩至干，得到9.8g白色固体，所述白色固体为产物2，纯度为98.765％。产物2的高效液相色谱图详见图2。
产物1与产物2的质量比为1：0.386。
实施例2
将黄体酮50g、甲醇250mL、原乙酸三甲酯63g加入瓶中，氮气保护，室温搅拌10min，降温至0℃，加入对甲苯磺酸，保温反应3h，取样TLC，观察原料反应完全。反应完成后，加入三乙胺调节体系PH值为8～9，0～10℃析晶1h。过滤，固体用预冷甲醇淋洗，得到白色固体。干燥过夜，得到54.9g中间体2。
将15g硼氢化钠和250mL四氢呋喃加入瓶中，室温搅拌，再加入中间体2，升温至回流，加入20g四丁基碘化铵，反应3h，TLC检测有原料基本反应完全，有个主产物点和一个副产物点，将反应液倒入100mL饱和硫酸钠溶液中，分出上层清液，下层水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，通过柱层析分离得到两个产物，分别为28.7g中间体3和11.5g中间体4。
将中间体3和129.2g乙酸乙酯加入瓶中，5.7g浓硫酸和57g水配成稀硫酸，加入反应液中，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到25.8g白色固体，所述白色固体为产物1。
将中间体4和51.8g乙酸乙酯加入瓶中，2.3g浓硫酸和23g水配成稀硫酸，加入反应液中，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到10.1g白色固体，所述白色固体为产物2。
产物1与产物2的质量比为1：0.391。
实施例3
将黄体酮50g、甲醇250mL、原乙酸三甲酯63g加入瓶中，氮气保护，室温搅拌10min，降温至10℃，加入对甲苯磺酸，保温反应2h，取样TLC，观察原料反应完全。反应完成后，加入三乙胺调节体系PH值为8～9，0～10℃析晶1h。过滤，固体用预冷甲醇淋洗，得到白色固体。干燥过夜，得到55.6g中间体2。
将15g硼氢化钠和250mL四氢呋喃加入瓶中，室温搅拌，再加入中间体2，升温至回流，加入0.8g四丁基碘化铵，反应6h，TLC检测有原料基本反应完全，有个主产物点和一个副产物点，将反应液倒入100mL饱和硫酸钠溶液中，分出上层清液，下层水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，通过柱层析分离得到两个产物，分别为28.5g中间体3和11.1g中间体4。
将中间体3和128.3g乙酸乙酯加入瓶中，14.3g磷酸和71.5g水配成稀磷酸，加入反应液中，室温搅拌1.5h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到25.3g白色固体，所述白色固体为产物1。
将中间体4和50.0g乙酸乙酯加入瓶中，5.6g磷酸和28.0g水配成稀磷酸，加入反应液中，室温搅拌1.5h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50度浓缩至干，得到10g白色固体产物2。
产物1与产物2的质量比为1：0.395。
实施例4
将黄体酮50g、甲醇400g、原乙酸三甲酯50g加入瓶中，氮气保护，室温搅拌15min，降温至5℃，加入对甲苯磺酸10g，保温反应4h，取样TLC，观察原料反应完全。反应完成后，加入三乙胺调节体系PH值为8～9，0～10℃析晶1h。过滤，固体用预冷甲醇淋洗，得到白色固体。50℃干燥过夜，得到54.8g中间体2。
将10g硼氢化钠和300g四氢呋喃加入瓶中，室温搅拌，再加入中间体2，升温至回流，加入5g四丁基碘化铵，反应4.8h，TLC检测有原料基本反应完全，有个主产物点和一个副产物点，将反应液倒入100mL饱和硫酸钠溶液中，分出上层清液，下层水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，通过柱层析分离得到两个产物，分别为28.5g中间体3和11.5g中间体4。
将中间体3和126.9g乙酸乙酯加入瓶中，并称取22.6g浓盐酸和45.2g水配成稀盐酸，加入反应液中，室温搅拌0.8h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到25.6g白色固体，所述白色固体为产物1。
将中间体4和50.85g乙酸乙酯加入瓶中，并称取9.0g浓盐酸和18.0g水配成稀盐酸，加入至反应液中，在搅拌状态下，室温搅拌0.8h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50度浓缩至干，得到9.6g白色固体，所述白色固体为产物2。
产物1与产物2的质量比为1：0.375。
对比例1
对比例1与实施例1的反应原料的加入量及反应条件基本相同，其区别在于中间体2发生还原反应制备中间体3和中间体4时，未加入催化剂四丁基碘化铵。
将黄体酮50g、甲醇200g、原乙酸三甲酯63g加入瓶中，氮气保护，室温搅拌10min，降温至5℃，加入对甲苯磺酸30g，保温反应3h，取样TLC，观察原料反应完全。反应完成后，加入三乙胺调节体系PH值为8～9，0～10℃析晶1h。过滤，固体用预冷甲醇淋洗，得到白色固体。50℃干燥过夜，得到55.2g中间体2。
将15g硼氢化钠和222g四氢呋喃加入瓶中，室温搅拌，再加入中间体2，升温至回流，反应4h，TLC检测有原料基本反应完全，有个主产物点和一个副产物点，将反应液倒入100mL饱和硫酸钠溶液中，分出上层清液，下层水相用乙酸乙酯洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，通过柱层析分离得到两个产物，分别为35.4g中间体3和3.9g中间体4。
将中间体3和126.9g乙酸乙酯加入瓶中，并称取22.6g浓盐酸和45.2g水配成稀盐酸，加入反应液中，室温搅拌1h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50℃浓缩至干，得到31.15g白色固体，所述白色固体为产物1。
将中间体4和50.85g乙酸乙酯加入瓶中，并称取9.0g浓盐酸和18.0g水配成稀盐酸，加入至反应液中，在搅拌状态下，室温反应1h，TLC检测原料反应完全，静置分层，分去水相，有机相用饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，50度浓缩至干，得到3.39g白色固体，所述白色固体为产物2。
产物1与产物2的质量比为1：0.109。
将实施例1至4的实验结果数据与对比例1的实验结果数据进行比较可知，在本发明提供的工艺条件下，合成的产物2的收率较现有技术产物2的收率大大提高，在合成产物2作为对照品时，原料成本大大降低。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演和替换，都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种黄体酮杂质的合成方法，其特征在于，包括:
1)以黄体酮为起始原料，在第一反应条件下，以甲醇和乙醇中的一种或两种的混合物为有机溶剂，以原甲酸三甲酸或原乙酸三甲酯为醚化剂，以甲苯磺酸为酸催化剂，使黄体酮3位酮基进行醚化保护产生在第一反应液中的中间体2，并从所述第一反应液中分离出中间体2，其中，所述第一反应条件包括：-10℃～10℃保温反应1.5～5h；
2)在第二反应条件下，在催化剂四丁基碘化铵和第一溶剂四氢呋喃的存在下，使所述中间体2与硼氢化钠发生还原反应，以产生在第二反应液中的中间体4，并从所述第二反应液中分离出所述中间体4，其中，所述第二反应条件包括：升温至回流反应3～6h；
3)在第三反应条件下，在无机酸和第二溶剂的存在下，使中间体4发生脱醚反应，以产生在第三反应液中的产物2，从所述第三反应液中分离出产物2，所述产物2为黄体酮杂质，其中，所述无机酸为盐酸、硫酸、硼酸、碳酸、磷酸中的一种或至少两种的混合物，所述第二溶剂为乙酸乙酯或二氯甲烷，所述第三反应条件包括：在搅拌状态下，室温反应0.8～2.5h；
反应式如下：
Figure FDA0003860905160000011
2.根据权利要求1所述的黄体酮杂质的合成方法，其特征在于，起始原料黄体酮：有机溶剂：醚化剂：酸催化剂质量比为1：(1～10)：(0.1～2)：(0.001～1)。
3.根据权利要求1或2所述的黄体酮杂质的合成方法，其特征在于，所述第一反应条件包括0℃～5℃保温反应2～4h。
4.根据权利要求1所述的黄体酮杂质的合成方法，其特征在于，中间体2：硼氢化钠：第一溶剂：催化剂的质量比为1：(0.1～10)：(1～10)：(0.01～1)。
5.根据权利要求1所述的黄体酮杂质的合成方法，其特征在于，所述无机酸为盐酸或硫酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104558081A (zh) * 2015-01-26 2015-04-29 中国科学院上海有机化学研究所 17-a-羟基甾体化合物的合成方法
CN107629101A (zh) * 2017-09-28 2018-01-26 湖南科瑞生物制药股份有限公司 17β‑雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17‑羧酸的制备方法
CN111995650A (zh) * 2020-07-27 2020-11-27 浙江神洲药业有限公司 一种烷基酸睾酮的合成方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104558081A (zh) * 2015-01-26 2015-04-29 中国科学院上海有机化学研究所 17-a-羟基甾体化合物的合成方法
CN107629101A (zh) * 2017-09-28 2018-01-26 湖南科瑞生物制药股份有限公司 17β‑雄甾‑4‑烯‑3‑酮‑17‑羧酸的制备方法
CN111995650A (zh) * 2020-07-27 2020-11-27 浙江神洲药业有限公司 一种烷基酸睾酮的合成方法

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