CN114685379A - 一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用 - Google Patents

一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用 Download PDF

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陈金萍
赵军旭
何清超
王颖
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用。本发明所提供的恶拉戈利中间体1的制备方法首先将恶拉戈利中间体1粗品在溶剂中加热溶解，降温至室温或加入水并混合均匀，然后加入晶种，降温结晶，得精制的恶拉戈利中间体1。本发明所提供的恶拉戈利中间体2的制备方法由精制的恶拉戈利中间体1经过在酸性反应液中反应得到。以上制备方法所得恶拉戈利中间体1和恶拉戈利中间体2纯度高，可以有效保证由其制得的恶拉戈利原料药的纯度，使得恶拉戈利原料药的合成操作更加简便，连贯，安全可控，易于工业化生产。

Description

一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用
技术领域
本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用。
背景技术
恶拉戈利(Elagolix)是目前唯一一款口服给药的非肽小分子促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导。给药会对黄体生成素和卵泡刺激素产生剂量依赖性抑制，降低卵巢性激素、雌二醇和黄体酮的血药浓度。2018年7月，该药获得FDA批准，用于治疗患有中度至重度子宫内膜异位症疼痛的女性。值得一提的是，恶拉戈利是十年来首个获FDA批准用于该适应症的口服疗法。
该药具有安全、有效、可口服、方便、快捷等诸多优点，在子宫内膜异位症患者药物治疗领域具有良好的发展应用前景。
在现有的公开技术中，中间体1和中间体2是恶拉戈利合成中的关键中间体，其结构如下所示：
Figure BDA0003625142430000011
若希望获得高纯度的恶拉戈利原料药，必须要获得高纯度的中间体1、中间体2或者是两者。但中间体1和中间体2的粗品均为泡沫状固体，精制难度较大，而若不能获得高纯度的中间体1、中间体2，则会带来恶拉戈利后处理操作繁琐、杂质含量超标、精制困难等不宜工业化生产的技术难题。现有技术中所记载的中间体1的后处理方式有柱层析纯化，但柱层析纯化不利于工业化的放大生产，而如何获得高纯度的中间体2也未见文献报道。因此，开发出一种恶拉戈利中间体的制备方法或精制方法对恶拉戈利原料药的制备工艺有着重要的意义。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种恶拉戈利中间体1、中间体2的制备方法及应用，该制备方法工艺过程操作简便，反应连贯性强，过程安全可控，能够获得高纯度的中间体1和中间体2，进而能够制得符合ICH标准的恶拉戈利。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
第一方面，本发明提供一种恶拉戈利中间体1的制备方法，具体包括以下操作：将恶拉戈利中间体1粗品在溶剂中加热溶解，降温至室温或加入水并混合均匀，然后加入晶种，降温结晶，得精制的恶拉戈利中间体1，所述溶剂包括乙腈、丙酮、DMF、四氢呋喃、低级醇和水的至少一种，所述低级醇包括甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
利用上述方法能够获得高纯度的中间体1，利用所得的精制中间体1制备中间体2时，无需重结晶，即可得到最大杂质含量≤0.1％的中间体2。
结合第一方面，加热溶解后加入水并混合均匀。中间体1不溶于水，故先将中间体1粗品溶于溶剂中，再依次加入水和晶种使中间体1析出，得到的中间体1收率和纯度均较高，收率≥74％，纯度≥97％。
优选地，所述溶剂与加热溶解后加入的水的体积比为0.25～60:1。
优选地，所述加热溶解的温度为50～85℃，降温结晶的温度为降温至5～15℃。
结合第一方面，所述中间体1粗品的制备方法为：
将中间体6和D-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯溶于有机溶剂中，加入碳酸钾加热反应，反应完成后将所得的反应液浓缩至原体积的1/10～1，倒入1～10倍体积的水中，或者将1～10体积水倒入反应液中，实施上述操作后反应液中有大量固体析出，过滤得中间体1粗品。
第二方面，本发明提供一种恶拉戈利中间体2的制备方法：将利用上述恶拉戈利中间体1的制备方法制得的恶拉戈利中间体1置于酸性反应液反应，得中间体2。
利用上述恶拉戈利中间体1的制备方法制得的恶拉戈利中间体1纯度高，通利用该中间体1过上述方法制得的中间体2依然具有较高的纯度，并且继续向后反应得到的中间体3无需分离提纯，直接水解即可制得恶拉戈利，反应的顺延性较强，且安全可控，所得恶拉戈利最大单杂≤0.1％。
结合第二方面，所述酸性反应液包括含有三氟乙酸、浓盐酸、氯化氢气体或甲磺酸的有机溶液，所述有机溶液的溶剂包括三氯甲烷、二氧六环、甲醇、乙醇中的至少一种。
优选地，所述反应的温度≥35℃。
结合第二方面，所述制备方法还包括后处理操作：将完成所述反应的反应液浓缩，加入乙酸异丙酯和水，降温至-5～5℃，调节pH至8～9，分层后将有机相以水洗涤，干燥，得中间体2。
第三方面，本发明实施例提供上述恶拉戈利中间体1的制备方法或上述恶拉戈利中间体2的制备方法在制备恶拉戈利中的应用。由上述制备方法获得的中间体1和中间体2纯度较高，能够制得高纯度的恶拉戈利，并有利于恶拉戈利的工艺化生产。
本发明的有益效果在于：本发明提供的上述恶拉戈利中间体1的制备方法制得的中间体1的收率可达到接近90％，纯度可达99.9％以上，恶拉戈利中间体2的制备方法制得的中间体2的收率可达90％以上，纯度可达99％以上。通过采用本发明提供的上述制备方法，能够有效解决中间体1、中间体2纯度差的问题，从而可以有效保证由其制得的恶拉戈利原料药的纯度，使得恶拉戈利原料药的合成操作更加简便，连贯，安全可控，易于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1中精制的恶拉戈利中间体1的HPLC纯度结果；
图2为本发明实施例12中精制的恶拉戈利中间体2的HPLC纯度结果；
图3为本发明实施例17中制得的恶拉戈利的HPLC纯度结果；
图4为本发明对比例1中制得的恶拉戈利中间体1的HPLC纯度结果。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
中间体1为泡沫状固体，纯度低，精制提纯难度较大。常规的处理方式一般会选择脱除保护基后得到中间体2再对其进行分离提纯，但是本发明在研究过程中发现，对中间体2进行常规的重结晶工艺并无法获得形态良好的固体产物，而采用成盐精制(如草酸盐、盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐等)的方法，也均无法获得高纯度中间体2。中间体2中含有的一些结构类似的杂质将会参与后续反应，导致所得恶拉戈利纯度不理想，因此，开发出一种高纯度的中间体1的重要性显得尤为突出。
本发明通过大量实验研究，获得了一种恶拉戈利中间体1的制备方法，该方法能够制得高纯度的中间体1，进而可获得高纯度中间体2以及符合ICH标准的恶拉戈利原料药，大大降低了恶拉戈利整个生产工艺的不可控性，有利于药用级别的恶拉戈利的工业化生产，使其操作更加简便。
实施例1
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体2的制备方法。
1、中间体1粗品的制备：
Figure BDA0003625142430000051
将中间体6(50g，117mmol)和D-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯(59g，188mmol)溶于300mLDMF，在搅拌下加入碳酸钾(41g，293mmol)，升温至40±5℃反应16h，停止加热；
将反应液浓缩至200g左右，加热至60±5℃，缓慢加入800mL的水搅拌溶解，继续养晶0.5h，缓慢降温至室温，继续搅拌1h，滤饼用100mL水洗涤；50℃干燥4-8h，获得中间体1粗品，重量100.5g。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品100g加入到300mL的乙醇中，加热至60±5℃，搅拌溶解，再加入10mL水继续搅拌30min，加入1.0g晶种(即中间体1晶体)；缓慢降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用100mL水洗涤；50℃干燥得白色固体65.2g，即精制的恶拉戈利中间体1，收率86.0％，纯度99.97％。通过HPLC对其进行检测，所得色谱图如图1所示，相应数据如表1所示。
表1精制中间体1的HPLC结果
Figure BDA0003625142430000052
实施例2
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到30mL的乙醇中，加热至60±5℃，搅拌溶解，再加入5mL水继续搅拌30min，加入0.1g晶种(即中间体1晶体)；缓慢降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体6.3g，收率84.2％，纯度99.46％。
实施例3
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到30mL的四氢呋喃中，加热至60±5℃，搅拌溶解，再加入60mL水继续搅拌30min；缓慢降温至20±5℃，继续搅拌过夜。次日，过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体6.6g，收率87.3％，纯度99.13％。
实施例4
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到30mL的四氢呋喃中，加热至60±5℃，搅拌溶解，再加入120mL水继续搅拌30min；缓慢降温至20±5℃，继续搅拌过夜。次日，过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体6.6g，收率87.3％，纯度97.65％。
实施例5
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到30mL的DMF中，加热至80±5℃，搅拌溶解，再加入120mL水继续搅拌30min；缓慢降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体6.3g，收率83.3％，纯度98.13％。
实施例6
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到40mL的乙腈中，加热至70±5℃，搅拌溶解，再加入60mL水继续搅拌30min，缓慢降至室温，加入0.1g晶种，搅拌30min；降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体6.7g，收率88.6％，纯度98.98％。
实施例7
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到30mL的异丙醇中，加热至65±5℃，搅拌溶解，再加入5mL水继续搅拌30min，加入0.1g晶种，搅拌30min，缓慢降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体6.4g，收率84.7％，纯度98.68％。
实施例8
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到30mL的DMF中，加热至80±5℃，搅拌溶解，再加入60mL水继续搅拌30min；缓慢降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体5.8g，收率76.7％，纯度98.93％。
实施例9
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述将中间体1粗品10g加入到40mL的甲醇中，加热至65±5℃，搅拌溶解，再加入10mL水继续搅拌30min，加入0.1g晶种；缓慢降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体5.8g，收率76.7％，纯度98.98％。
实施例10
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到40mL的丙酮中，加热至60±5℃，搅拌溶解，再加入80mL水继续搅拌30min，缓慢降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日，过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体5.6g，收率74.1％，纯度97.62％。
实施例11
本实施例提供了一种恶拉戈利中间体1的纯化方法。
1、中间体1粗品的制备：同实施例1。
2、中间体1粗品的纯化
取上述中间体1粗品10g加入到40mL的乙醇中，加热至60±5℃，搅拌溶解；降温至室温，加入0.1g晶种，搅拌30min；降温至10±5℃，继续搅拌过夜。次日过滤，滤饼用10mL水洗涤；50℃干燥得白色固体4.1g，收率54.2％，纯度99.91％。
实施例12
本实施例提供了一种中间体2的制备方法。
取实施例1中制得的精制中间体1(60g，93mmol)溶于240mL乙醇中，再加入30mL浓盐酸，加热至60±5℃进行反应，TLC板层检测中间体1反应完全，停止加热反应。将反应液浓缩至无明显溶剂流出，降温，向反应液中加入500mL乙酸异丙酯和200mL水，降温至0±5℃，缓慢加入15％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8～9，搅拌，分层；有机相再加入300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体50g，即恶拉戈利中间体2，收率98.7％，纯度为99.95％。通过HPLC对其进行检测，所得色谱图如图2所示，相应数据如表2所示。
表2精制中间体2的HPLC结果
Figure BDA0003625142430000091
实施例13
本实施例提供了一种中间体2的制备方法。
取实施例1中制得的精制中间体1(60g，93mmol)溶于240mL三氯甲烷中，再加入30mL三氟乙酸，加热至回流温度进行反应，TLC板层检测中间体1反应完全，停止加热反应。将反应液浓缩至无明显溶剂流出，降温，向反应液中加入500mL乙酸异丙酯和200mL水，降温至0±5℃，缓慢加入15％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8～9，搅拌，分层；有机相再加入300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体48g，即精制中间体2，收率94.5％，纯度为99.62％。
实施例14
本实施例提供了一种中间体2的制备方法。
取实施例1中制得的精制中间体1(60g，93mmol)溶于240mL甲醇中，再加入30mL浓盐酸，升温至60±5℃进行反应，TLC板层检测中间体1反应完全，停止加热反应。将反应液浓缩至无明显溶剂流出，降温，向反应液中加入500mL乙酸异丙酯和200mL水，降温至0±5℃，缓慢加入15％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8～9，搅拌，分层；有机相再加入300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体47g，即精制中间体2，收率92.8％，纯度为99.39％。
实施例15
本实施例提供了一种中间体2的制备方法。
取实施例1中制得的精制中间体1(60g，93mmol)溶于240mL甲醇中，再加入3当量的甲磺酸，加热至60±5℃进行反应，TLC板层检测中间体1反应完全，停止加热反应。将反应液浓缩至无明显溶剂流出，降温，向反应液中加入500mL乙酸异丙酯和200mL水，降温至0±5℃，缓慢加入15％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8～9，搅拌，分层；有机相再加入300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体45g，即精制中间体2，收率88.8％，纯度为99.12％。
实施例16
本实施例提供了一种中间体2的制备方法。
取实施例1中制得的精制中间体1(60g，93mmol)溶于240mL含氯化氢的二氧六环溶液，加热至40±5℃进行反应，TLC板层检测中间体1反应完全，停止加热反应。将反应液浓缩至无明显溶剂流出，降温，向反应液中加入500mL乙酸异丙酯和200mL水，降温至0±5℃，缓慢加入15％的氢氧化钠水溶液调节pH＝8～9，搅拌，分层；有机相再加入300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体48g，即精制中间体2，收率94.5％，纯度为99.20％。
实施例17
本实施例提供了一种恶拉戈利的制备方法
取实施例12制得的精制中间体2(50g，92mmol)溶于200mL DMF中，再加入4-溴丁酸乙酯(28.6g，147mmol)和N，N-二异丙基乙胺(35.6g，276mmol)，升温至60℃，加热过夜大约16h至HPLC显示中间体2≤4％。停止反应；
向反应液中加入400mL乙酸异丙酯和400mL水，搅拌，分层，用水洗涤两次；有机相用10％磷酸水溶液洗涤两次(200ml×2)；10％碳酸钾水溶液洗涤一次，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相得黄色油状物52.4g，收率86.3％。
将上述油状物溶于加乙醇250mL，再加入40％NaOH水溶液(3.8g，96mmol)，室温反应至反应完毕(约1.5h)；浓缩去除乙醇，向浓缩液中加入200mL水和200mL丁酮升温至55℃，继续搅拌0.5h，分层弃去有机相；水相加200mL乙酸乙酯和饱和48％NaOH水溶液10mL，搅拌反应0.5h，分层弃去水相；有机相用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得白色固体51.2g，即恶拉戈利，收率98.6％，纯度99.78％，最大未知杂质含量为0.06％。通过HPLC对其进行检测，所得色谱图如图3所示，相应数据如表3所示。
表3恶拉戈利的HPLC结果
Figure BDA0003625142430000111
对比例1
本对比例提供了一种中间体1的制备方法。
将中间体6(50g，117mmol)和D-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯(59g，188mmol)溶于300mLDMF，在搅拌下加入碳酸钾(41g，293mmol)，升温至40±5℃反应16h，停止加热；
将85％的磷酸水270mL和270mL的乙酸异丙酯加入到该反应体系中，室温搅拌0.5h后，分层，弃去水相；向有机相加入120mL水洗涤，弃去水相；向有机相中加入30g甲磺酸加热60±5℃反应6h。将反应液冷却至40±5℃(反应液中形成膏状的中间体1，从中取约0.1mL进行液相检测，所得色谱图如图4所示，相应数据如表4所示。)，慢慢的加入2％的碳酸钾溶液400mL，搅拌0.5h后，分层，弃去水相；向有机相加入85％v/v磷酸水溶液270mL洗涤，分液，向水相中加入320mL乙酸异丙酯萃取两次，再向水相中缓慢加入碳酸钾的水溶液调节pH＝8～9，加入400mL乙酸异丙酯，搅拌0.5h后，分层，弃去水相；向有机相再加入150mL水，搅拌0.5h后，分层，弃去水相；将有机相浓缩，得51g泡沫状的中间体2。中间体2的收率为79.8％，纯度为86.66％。
表4精制中间体4的HPLC结果
Figure BDA0003625142430000121
Figure BDA0003625142430000131
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种恶拉戈利中间体1的制备方法，其特征在于，具体包括以下操作：将恶拉戈利中间体1粗品在溶剂中加热溶解，降温至室温或加入水并混合均匀，然后加入晶种，降温结晶，得精制的恶拉戈利中间体1，所述溶剂包括乙腈、丙酮、DMF、四氢呋喃、低级醇和水的至少一种，所述低级醇包括甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
2.根据权利要求1所述恶拉戈利中间体1的制备方法，其特征在于，加热溶解后加入水并混合均匀。
3.根据权利要求2所述恶拉戈利中间体1的制备方法，其特征在于，所述溶剂与加热溶解后加入的水的体积比为0.25～60:1。
4.根据权利要求1所述恶拉戈利中间体1的制备方法，其特征在于，所述加热溶解的温度为50～85℃，降温结晶的温度为降温至5～15℃。
5.根据权利要求1～4任一项所述恶拉戈利中间体1的制备方法，其特征在于，所述中间体1粗品的制备方法为：
将中间体6和D-Boc-苯甘氨醇甲磺酸酯溶于有机溶剂中，加入碳酸钾加热反应，反应完成后将所得的反应液浓缩至原体积的1/10～1，倒入1～10倍体积的水中，或者将1～10体积水倒入反应液中，实施上述操作后反应液中有大量固体析出，过滤得中间体1粗品。
6.一种恶拉戈利中间体2的制备方法，其特征在于，将利用权利要求1～5任一项所述恶拉戈利中间体1的制备方法制得的恶拉戈利中间体1置于酸性反应液反应，得中间体2。
7.根据权利要求6所述恶拉戈利中间体2的制备方法，其特征在于，所述酸性反应液包括含有三氟乙酸、浓盐酸、氯化氢气体或甲磺酸的有机溶液，所述有机溶液的溶剂包括三氯甲烷、二氧六环、甲醇和乙醇中的至少一种。
8.根据权利要求7所述恶拉戈利中间体2的制备方法，其特征在于，所述加热反应的温度≥35℃。
9.根据权利要求6～8任一项所述恶拉戈利中间体2的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括后处理操作：将完成所述反应的反应液浓缩，加入乙酸异丙酯和水，降温至-5～5℃，调节pH至8～9，分层后将有机相以水洗涤，干燥，得中间体2。
10.权利要求1～5任一项所述恶拉戈利中间体1的制备方法或权利要求6～9任一项所述恶拉戈利中间体2的制备方法在制备恶拉戈利中的应用。
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