CN113214267B

CN113214267B - 一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆精制方法

Info

Publication number: CN113214267B
Application number: CN202110502355.0A
Authority: CN
Inventors: 颜国明; 李璐; 尹超; 杨猛; 王璐; 张天宇
Original assignee: Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-05-08
Filing date: 2021-05-08
Publication date: 2022-06-28
Anticipated expiration: 2041-05-08
Also published as: CN113214267A

Abstract

本发明提供了一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆精制方法，具体地，所述的方法包括：将右佐匹克隆和拆分剂形成的盐在水中升温溶解，加入有机溶剂，再加入碱化剂，然后降温，同时补加水，得到白色晶体。本发明将解盐步骤和结晶步骤合并为同一步骤，所得产品收率高，纯度高，而且大幅度减少了有机溶剂的使用，降低了成本。

Description

一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆精制方法

技术领域

本发明属于工业结晶领域，特别涉及一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆的精制方法。

背景技术

佐匹克隆(zopiclone)是一种短期治疗失眠的药物，它虽然在BZ1受体上产生作用，但它不属于苯二氮

类药物，而是一种环吡咯酮衍生物。其化学名为：6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡嗪 -5-酮，用下式I表示：

右佐匹克隆是佐匹克隆的S-对映异构体，相对于消旋的佐匹克隆有较少抗胆碱的副作用。其化学名为：(+)-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰氧基]5,6-二氢吡咯[3,4-b]吡嗪-5-酮，用下式II表示：

目前，右佐匹克隆主要是通过对外消旋佐匹克隆进行拆分来制备的。先使佐匹克隆与拆分剂形成盐，然后将盐溶于水以及与水不互溶的溶剂中，加入碱进行解盐，再分层萃取，最后通过蒸发浓缩，得到右佐匹克隆晶体。如专利 CN103193779B中描述的，将右佐匹克隆酒石酸盐溶于水及二氯甲烷中，加入碳酸氢钠水溶液进行反应，分出有机相并用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，旋干得右旋佐匹克隆。又如专利CN1854137B中描述的，将右佐匹克隆苹果酸盐溶于水和乙酸乙酯中，用碳酸氢钾进行反应，乙酸乙酯萃取后合并有机相，旋干得右旋佐匹克隆。

由此可见，对右佐匹克隆的精制都需要两个步骤，即先解盐，后结晶。而且，由于右佐匹克隆在乙酸乙酯中溶解度很低，需要大体积的乙酸乙酯来完全溶解，之后还需要蒸发浓缩以使右佐匹克隆结晶析出。因此，本领域亟需一种更简单实用的方式来结晶右佐匹克隆。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单实用，适合工业化生产的右佐匹克隆接近制备方式。

本发明的第一方面，提供了一种右佐匹克隆的精制方法，所述方法包括步骤：

(1)在加热条件下，将右佐匹克隆和拆分剂形成的盐溶解于水中，得到第一溶液；

(2)向所述的第一溶液中加入可与水互溶的有机溶剂，形成第二溶液；

(3)向所述的第二溶液中加入碱化剂进行碱化，形成第三溶液

(4)对所述的第三溶液进行降温，降温的同时立即加水，析晶，从而得到精制的右佐匹克隆。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的盐选自下组：右佐匹克隆苹果酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、富马酸盐，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的加热温度为50～65℃。

在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与水的质量比为1：2～5。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与加入的有机溶剂的摩尔比优选为1：3～7。

在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述的碱化剂为选自下组的碱或其水溶液：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，或其组合。

在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与碱化剂的摩尔比为1：0.9～1.1。

在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的降温速率为10～20℃/h；

所述的降温的终点温度为0～15℃。

在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与补加的水的质量比优选为1：4～12。

在另一优选例中，所述方法制备得到的右佐匹克隆的e.e.大于99.90％，总杂小于0.1％，最大单杂小于0.05％。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了实施例1中产物的高效液相色谱分析结果。

图2显示了实施例2中产物的高效液相色谱分析结果。

图3显示了对比例中产物的高效液相色谱分析结果。

具体实施方式

本发明的目的在于提供一种制备纯净且光学富集的右佐匹克隆的结晶方法。将解盐和结晶耦合在一起，通过一个步骤制备右佐匹克隆，且条件温和，所得产品收率高，纯度高。而且大幅度减少了有机溶剂的使用，降低了成本，更适合工业化生产。

本发明所提供的右佐匹克隆结晶方法，主要步骤为：

将右佐匹克隆与拆分剂形成的盐溶于水中，升温溶解；

在搅拌的条件下，向上述溶液中加入有机溶剂；

再向以上溶液中加入碱化剂或其水溶液；

降温，同时补加水，搅拌析晶。

本发明中，所述的右佐匹克隆为本领域常规所述的右佐匹克隆。所述的“右佐匹克隆与拆分剂形成的盐”优选为右佐匹克隆苹果酸盐。溶解温度优选为50～65℃，用于溶解盐的水的用量至少能使药物完全溶解，优选为盐质量的2～5 倍。

本发明中，所述的可与水互溶的有机溶剂，优选为四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇和丙酮。更进一步地优选为四氢呋喃或乙腈。当有机溶剂为乙腈时，与盐的质量比优选为4～6；当有机溶剂为四氢呋喃时，与盐的质量比优选为2～4。

本发明中，所述的碱化剂优选为碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，碱化剂和盐的摩尔比优选为0.9～1.1。

本发明中，所述的降温速率优选为10～20℃/h，进一步的优选为15℃/h。终点温度优选为0～15℃，进一步的优选为5～12℃。补加的水和盐的质量比优选为 4～12，当有机溶剂为乙腈时，补加的水和盐的质量比优选为6～12；当有机溶剂为四氢呋喃时，补加的水和盐的质量比优选为4～8。

在一优选实施例中，本发明所得的右佐匹克隆的e.e.大于99.90％，总杂小于0.1％，最大单杂小于0.05％。

本发明中，上述各优选条件可在符合本领域常识的基础上任意组合，即可得本发明各较佳实例。

本发明所用原料可以自行制备或者市售得到。

本发明之所以需要加入有机溶剂，是为了溶解解盐后生成的右佐匹克隆，然后通过降温和加入反溶剂水的方式，使右佐匹克隆直接从溶液中析出。结晶速率可以通过降温速率和加入水的方式，如质量、流率等来控制。因为产品的纯度和e.e.与结晶速率直接相关，因而本发明可以通过一步精制，即得纯净且光学富集的右佐匹克隆。

本发明的积极进步效果在于：

1.本发明的方法大大简化了右佐匹克隆的精制步骤，将解盐与结晶耦合在一起，通过一个步骤即可制备右佐匹克隆。

2.本发明方法减少了有机溶剂的用量，降低精制成本。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1：

取30g右佐匹克隆苹果酸盐(e.e.95％以上)溶于100g水中，升温至50～60℃溶解，开启搅拌。加入120g乙腈，然后再加入8.2g碳酸钾。开始降温，并立即加入水300g，降温速率为15℃/h。当温度降至5～10℃时，抽滤，用水洗涤，55℃下真空干燥至恒重，得右佐匹克隆19.9g，收率89.1％。

取样20mg，配置成0.5mg/mL的溶液，用高效液相色谱进行分析：右佐匹克隆e.e.99.98％，总杂质0.04％，最大单杂0.01％。见附图1。

实施例2：

取31g右佐匹克隆酒石酸盐(e.e.95％以上)溶于150g水中，升温至55～65℃溶解，开启搅拌。加入90g四氢呋喃，然后再加入8.2g碳酸钾。开始降温，降温速率为10℃/h，同时补加水180g。当温度降至0～5℃时，抽滤，用水洗涤，55℃下真空干燥至恒重，得右佐匹克隆20.1g，收率90.0％。

取样20mg，配置成0.5mg/mL的溶液，用高效液相色谱进行分析：右佐匹克隆e.e.99.96％，总杂质0.12％，最大单杂0.02％。见附图2。

实施例3：

取28g右佐匹克隆硫酸盐(e.e.95％以上)溶于60g水中，升温至50～60℃溶解，开启搅拌。加入150g甲醇，然后再加入8.2g碳酸钾。开始降温，降温速率为 12℃/h，同时补加水240g。当温度降至0～5℃时，抽滤，用水洗涤，55℃下真空干燥至恒重，得右佐匹克隆20.4g，收率91.3％。

实施例4：

取33.3g右佐匹克隆柠檬酸盐(e.e.95％以上)溶于120g水中，升温至50～60 ℃溶解，开启搅拌。加入210g乙醇，然后再加入8.2g碳酸钾。开始降温，降温速率为20℃/h，同时补加水360g。当温度降至0～5℃左右时，抽滤，用水洗涤，55 ℃下真空干燥至恒重，得右佐匹克隆18.2g，收率81.5％。

实施例5：

取29g右佐匹克隆富马酸盐(e.e.95％以上)溶于100g水中，升温至55～65℃溶解，开启搅拌。加入210g丙酮，然后再加入8.2g碳酸钾。开始降温，降温速率为18℃/h，同时补加水170g。当温度降至0～5℃左右时，抽滤，用水洗涤，55℃下真空干燥至恒重，得右佐匹克隆19.7g，收率88.2％。

对比实施例：

按照CN1854137B公布的方法，取右佐匹克隆苹果酸盐50g溶解在1000mL水中，用8％的KHCO₃调整到pH为8，然后用1000mL的乙酸乙酯萃取四次，将乙酸乙酯层用水硫酸钠干燥5小时后，旋蒸除去乙酸乙酯得到白色晶体。用100mL乙酸乙酯洗涤3次，过滤，干燥，得右佐匹克隆34.2g，收率91.8％。

取样20mg，配置成0.5mg/mL的溶液，用高效液相色谱进行分析：右佐匹克隆e.e.99.74％，总杂质0.1％，最大单杂0.1％。见附图3。

结果显示，相较于现有技术中的方法，采用本发明的右佐匹克隆精制方法时，所得到的产物e.e.值高，且总杂质和最大单杂的含量均符合药典标准。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种右佐匹克隆的精制方法，其特征在于，包括步骤：

(2)向所述的第一溶液中加入可与水互溶的有机溶剂，形成第二溶液；所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮，或其组合；

(3)向所述的第二溶液中加入碱化剂进行碱化，形成第三溶液；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的盐选自下组：右佐匹克隆苹果酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、富马酸盐，或其组合。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述的加热温度为50～65℃。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与水的质量比为1：2～5。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述的有机溶剂选自下组：四氢呋喃、乙腈、甲醇，或其组合。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与加入的有机溶剂的摩尔比为1：3～7。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述的碱化剂为选自下组的碱或其水溶液：碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠，或其组合。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(3)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与碱化剂的摩尔比为1：0.9～1.1。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述的降温速率为10～20℃/h；

所述的降温的终点温度为0～15℃。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述右佐匹克隆和拆分剂形成的盐与补加的水的质量比为1：4～12。