CN107669693A

CN107669693A - 一种稳定安全的伊达比星药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN107669693A
Application number: CN201710864411.9A
Authority: CN
Inventors: 刘丹; 苏进财; 代清宇; 吴舰; 王华萍; 柴雨柱; 徐丹; 朱春霞; 田舟山
Original assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2017-09-22
Filing date: 2017-09-22
Publication date: 2018-02-09
Anticipated expiration: 2037-09-22
Also published as: CN107669693B

Abstract

本发明公开了一种稳定安全的伊达比星药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有伊达比星或其药学上可接受的盐和含量不高于0.3％的式A化合物或其药学上可接受的盐。本发明分离、确认了伊达比星中的杂质A，在此之前，尚无文献报道伊达比星中存在杂质A；本发明对其进行了充分研究，发现杂质A的存在会影响伊达比星的物理和化学稳定性，以及增加伊达比星的心脏毒性；本发明提供的药物组合物可以使伊达比星保持良好的稳定性；本发明还提供了制备杂质A的方法，可以获得高纯度的杂质A作为对照品或标准品用于控制伊达比星及其制剂中杂质A的含量。

Description

一种稳定安全的伊达比星药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种稳定的伊达比星药物组合物及其制备方法。

背景技术

伊达比星，即4-脱甲氧柔红霉素，属于半合成的蒽环类抗肿瘤药物，临床上用于治疗急性骨髓性白血病(AML)，1990年在美国上市。其作用机制为具有刚性结构的伊达比星插入DNA从而干扰核酸合成，并且伊达比星还可以与拓扑异构酶II相互作用而进一步干扰核酸合成。目前伊达比星与阿糖胞苷联合使用是治疗AML的首选方案。临床上使用的是伊达比星的盐酸盐，如以下结构所示：

研究表明，伊达比星有一定的心脏毒性，表现为早期(即急性)或晚期(即迟发)事件。早期的心脏毒性主要包括窦性心动过速或心电图异常，通常无需为此停止伊达比星的治疗。晚期心脏毒性通常在治疗后期或治疗结束后2-3个月内发生，表现出左心室射血分数降低或充血性心力衰竭的症状，如呼吸困难、肺水肿、少尿等。据报道，接受静脉注射剂量累积达150～290mg/m²的患者中有5％发生与伊达比星相关的心肌病。因此，药品说明书中规定在使用伊达比星治疗前，需要进行心脏功能的评估，而且在整个治疗期间需要监测心脏功能，以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。

对药品的杂质进行研究是药学工作的重要组成部分，药物的杂质可能来源于反应的副产物、药品储存过程中的降解物或者氧化物，等等。而杂质的存在不仅可能影响药物的稳定性，还可能影响药物的疗效或毒副作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种稳定安全的伊达比星药物组合物。本发明人在合成伊达比星过程中，意外地发现了在伊达比星的终产品中含有一种极性与之非常相近的杂质A。通过分离、纯化及结构表征确认了杂质A的结构，并且惊讶地发现杂质A对于伊达比星的稳定性及安全性有着不利影响。

本发明是通过以下技术手段实现的：本发明提供了一种稳定安全的药物组合物，含有伊达比星或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5％的式A化合物或其药学上可接受的盐，

优选的，所述药物组合物中伊达比星或其药学上可接受盐的含量不低于95％，优选不低于98％，更优选不低于99％。

优选的，式A化合物或其药学上可接受的盐的含量不高于0.4％，优选不高于0.3％，更优选不高于0.2％。

优选的，伊达比星或其药学上可接受的盐与式A化合物或其药学上可接受的盐的重量比不低于1：0.3％。

优选的，所述药物组合物含有含量不低于99％的伊达比星或其药学上可接受的盐、含量不高于0.3％的式A化合物或其药学上可接受的盐，余量为其它杂质。

优选的，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐的任一种或其组合，优选为盐酸盐。

另一方面，本发明提供了一种制备上述所述药物组合物的方法，将盐酸伊达比星粗品溶于无水甲醇中，加入乙酸乙酯析晶，过滤，洗涤，干燥即得。优选的，盐酸伊达比星与无水甲醇的质量体积比为1：10～20，乙酸乙酯与无水甲醇的体积比为1：1～5。

另一方面，本发明还提供了一种稳定的药物制剂，所述制剂由上述所述的药物组合物与药学上可接受的载体组成。所述药学上可接受的载体选自甘露醇、乳糖或水。

另一方面，本发明还提供了式A化合物或其药学上可接受的盐在伊达比星或其药学上可接受的盐的有关物质检查中用作标准品或对照品的用途，优选为盐酸盐。

最后，本发明还提供了一种制备式A化合物或其药学上可接受的盐的方法，合成路线如下：

包括以下步骤：

(1)盐酸伊达比星与三氟乙酸乙酯反应制备化合物1；

(2)化合物1与三氟甲磺酸酐在碱性条件下反应制备化合物2；

(3)化合物2还原脱除三氟甲磺酸酯基制备化合物3；

(4)化合物3发生水解反应制备杂质A。

优选的，步骤(1)在碱性试剂存在下进行，优选三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶；

优选的，步骤(2)的碱性试剂选自三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺、2，6-二甲基吡啶；

优选的，步骤(3)的还原体系选自醋酸钯/DPPF/甲酸体系；

优选的，步骤(4)的水解反应在氢氧化钠水溶液或氢氧化钾水溶液中进行。

本发明的有益效果：(1)本发明分离、确认了伊达比星中的杂质A，在此之前，尚无文献报道伊达比星中存在杂质A；(2)本发明对杂质A进行了充分研究，发现杂质A的存在会影响伊达比星的物理和化学稳定性，以及增加伊达比星的心脏毒性；(3)本发明通过深入研究发现，当杂质A的含量不高于0.3％时，伊达比星可以保持良好的稳定性；(4)本发明提供了制备杂质A的方法，可以获得高纯度的杂质A作为对照品或标准品用于控制伊达比星及其制剂中杂质A的含量。

为了清楚地表述本发明的内容，对下列术语作出如下界定：所述的“杂质A”是指式A化合物或其药学上可接受的盐。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但并不限制本发明。

实施例1 杂质A(盐酸盐)的制备

(1)化合物1的制备

将10g盐酸伊达比星溶于100ml二氯甲烷，加入10g三乙胺、7.5g三氟乙酸乙酯，室温搅拌4h；加入100ml二氯甲烷稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体10.4g(收率94％，HPLC纯度97％)。

(2)化合物2的制备

无水无氧条件下，8g化合物1溶于无水二氯甲烷(80ml)中，冰浴条件下加入三氟甲磺酸酐(2eq)和三乙胺(2.2eq)，反应2小时，加入二氯甲烷80ml稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体8.1g(收率83％)

(3)化合物3的制备

将7g化合物2溶于二氧六环(70ml)中，加入醋酸钯(0.05eq)、DPPF(0.1eq)、三乙胺(3eq)和甲酸(3eq)，50℃反应2小时后，加入乙酸乙酯80ml稀释反应液，水洗两次，旋干有机相，得固体5.3g(收率94％)

(4)杂质A(盐酸盐)的制备

将5g化合物3溶于0.3N氢氧化钠水溶液(100ml)，室温反应1小时候，以10％稀盐酸调节pH至7，以二氯甲烷萃取三次，旋干有机相得油状物。将油状物溶于二氯甲烷(100ml)，以5％的盐酸-甲醇溶液调节pH至3，析出固体，抽滤得杂质A3.5g(收率77％，HPLC纯度99.8％)。熔点205-208℃，¹H NMR(DMSO-d6):δ1.19(3H,d,J＝6.0),1.76(1H,m),1.93(1H,m),2.16-2.24(2H,m),2.29(3H,s),3.04-3.16(2H,m),3.40(1H,d,J＝12.0),3.69(1H,s),4.20(1H,m),4.96(1H,s),5.30(1H,s),5.45(1H,d,J＝3.3),5.66(1H,s),7.93(2H,m),8.14-8.20(2H,m)

实施例2 杂质A的毒性研究

选择30只成年雌性Wistar大鼠，随机分为空白组、阳性药组、杂质A组，每组10只，每周给药一次，连续给药6周后采集血清检测脑利钠肽(BNP)和肌钙蛋白I(cTnI)的含量。杂质A由实施例1制备得到。盐酸伊达比星由公司自制，HPLC纯度99.91％。结果如下：

*P<0.05

由上表可知，与空白组相比，阳性药组和杂质A组的BNP及cTnl的含量均显著升高，而且杂质A组的数值比阳性药组更高，结果具有统计学差异。这表明伊达比星及杂质A均具有一定的心脏毒性，并且杂质A的心脏毒性大于盐酸伊达比星。所以，控制盐酸伊达比星中杂质A的含量是非常必要的。

实施例3 稳定性考察

分别将不同含量杂质A的组合物样品在温度为40±2℃、相对湿度75％±5％的条件下进行加速试验考察，放置30天，于0天、第10天和第30天取样，考察产品外观及纯度变化。盐酸伊达比星与杂质A的质量比分别为1：0.2％、1：0.3％、1：0.4％、1：0.5％、1：0.6％的组合物分别为组合物1、2、3、4、5。盐酸伊达比星的纯度为99.9％，杂质A由实施例1制备。结果如下表所示：

上述结果表明组合物中杂质A的含量不超过0.3％时，盐酸伊达比星可保持高的稳定性，当杂质A的含量达到0.4％、0.5％、0.6％时，产品的颜色逐渐变深，其它杂质的含量升高，盐酸伊达比星的稳定性变差。因此，为了保证用药的安全性以及盐酸伊达比星产品的稳定性，杂质A的含量应控制在0.3％以内。

实施例4 高纯度盐酸伊达比星(或称组合物)的制备

(1)盐酸伊达比星粗品的制备

伊达比星可以参照专利CN102757470B或“盐酸伊达比星的半合成研究，中国抗生素杂志，2006，31(3)：181-183”的方法制备，成盐酸盐反应可以参照文献CN85103835A或“盐酸伊达比星的半合成研究，中国抗生素杂志，2006，31(3)：181-183”的方法制备。

(2)高纯度盐酸伊达比星(或称组合物)的制备

将5g盐酸伊达比星粗品室温下溶于无水甲醇(70mL)，加入210mL乙酸乙酯析晶，10℃下搅拌半小时，过滤，45℃真空干燥3h，得到黄色晶体4.6g。(HPLC纯度99.90％，杂质A含量0.08％，重结晶前杂质A含量0.59％，HPLC色谱条件：仪器：Agilent 1260型；色谱柱：C18柱；检测波长：254nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：10uL；流动相：甲醇-水-30％磷酸溶液(790:210:1)，每1000mL中含十二烷基硫酸钠4.0g)。

Claims

1.一种稳定安全的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有伊达比星或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5％的式A化合物或其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中伊达比星或其药学上可接受盐的含量不低于95％，优选不低于98％，更优选不低于99％。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，式A化合物或其药学上可接受的盐的含量不高于0.3％，优选不高于0.2％。

4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有含量不低于99％的伊达比星或其药学上可接受的盐、含量不高于0.3％的式A化合物或其药学上可接受的盐，余量为其它杂质。

5.根据权利要求1-4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐的任一种或其组合。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐为盐酸盐。

7.一种稳定的药物制剂，所述制剂由权利要求1-6任一项所述的药物组合物与药学上可接受的载体组成。

8.根据权利要求7所述的药物制剂，其特征在于，药学上可接受的载体选自乳糖、甘露醇或水。

9.式A化合物或其药学上可接受的盐在伊达比星或其药学上可接受盐的有关物质检查中用作标准品或对照品的用途。

10.一种制备式A化合物的方法，其特征在于，合成路线如下：