JP2022074008A - トレプロスチニル一水和物結晶およびその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】有用な結晶性トレプロスチニル一水和物を提供する。【解決手段】トレプロスチニル一水和物の新規な結晶形、それを含む混合物、およびそれらの製造方法を提供する。TIFF2022074008000007.tif41170【選択図】図５

Description

本発明は概して、ベンズインデンプロスタサイクリン誘導体の固体形状に関し、特に、トレプロスチニル一水和物の新規な結晶形態およびその製造方法に関する。
トレプロスチニル（Ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｌ、ＵＴ１５）はベンズインデンプロスタサイクリンの合成類縁体であり、以下の構造を有する：
Figure 2022074008000002
トレプロスチニルは運動能力を改善する目的で、肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の患者の治療に使用され、医薬品の様々な剤形で製造することができ、経口、吸入または注射投与することができる。特許文献１は、吸入Ｔｙｖａｓｏ（登録商標、トレプロスチニル）が肺高血圧を治療するための有意に低い血漿レベルを提供する長時間作用型肺血管拡張剤であることを明らかにしている。Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標、トレプロスチニル・ナトリウム）注射剤は、ＰＡＨを治療するために米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって承認された別の製剤である。Ｒｅｍｏｄｕｌｉｎ（登録商標）は、皮下または静脈内投与のために製剤化された滅菌ナトリウム塩である。特許文献２には、トレプロスチニル・ジエタノールアミンを経口投与することにより、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティおよび循環濃度を高めることができることが記載されている。特許文献３および特許文献４にも、トレプロスチニルの吸入による肺高血圧症の治療が記載されている。
トレプロスチニルは１つのカルボン酸（－ＣＯＯＨ）および２つのヒドロキシル（－ＯＨ）官能基を含有する高極性化合物であり、トレプロスチニル自体を含むアルコールで非常に容易にエステル化されて、その二量体またはエステルを形成する。特許文献５には、比較用に無水トレプロスチニル結晶（ロットＮｏ．０１ Ａ０７００２）の製造が記載されている。無水トレプロスチニル結晶は最初、０．５％のトレプロスチニル二量体（０．２％ ７５０Ｗ９３＋０．３％ ７５１Ｗ９３）を含有し、これは、高温製造プロセス中に生成されることがある。特許文献５にはまた、安定性試験において２５℃で放置された無水トレプロスチニル中で二量体が形成し続けていること、二量体の形成はより高い温度で増加し、５℃では無視できることが記載されている。したがって、特許文献５は、トレプロスチニル一水和物結晶を提供する。無水トレプロスチニル結晶と比較して、トレプロスチニル一水和物結晶はより安定であり、長期間にわたって室温保存可能である。２５℃、３０℃および４０℃で６か月間の加速安定性試験（ロット番号０１Ｍ０７０３３）によると、トレプロスチニル一水和物結晶の二量体生成はほとんど無視できる。しかし、トレプロスチニルのエステル化不純物はアルコール溶媒を用いることにより、トレプロスチニル一水和物の結晶化中に生成すると思われる。約９９．５％の純度を有するエタノール－水系から製造されたトレプロスチニル一水和物結晶（ロット番号Ｄ－１００７－０８９、容器２）は最初に、特許文献５に記載されるように、０．２％のトレプロスチニル・エチルエステルまたはＵＴ－１５エチルエステル、０．１％の７５０Ｗ９３、０．０４％の７５１Ｗ９３および０．０５％の不純物１および＜０．０５％の不純物２を含む。約９９．６％の純度を有するトレプロスチニル一水和物結晶（ロット番号０１Ｍ０７０３３）は最初に、特許文献５に記載されるように、０．１％の３ＡＵ９０、０．２％のトレプロスチニル・エチルエステルまたはＵＴ－１５エチルエステル、０．０８％の７５０Ｗ９３および＜０．０５％の７５１Ｗ９３を含む。
上記の問題に関連して、特許文献６および特許文献７はトレプロスチニル・エチルエステルの生成を回避するために、エタノール以外の溶媒を使用することによってトレプロスチニル一水和物を製造するための別の方法を開示している。特許文献６および特許文献７にはそれぞれ図１および図３に示すように、トレプロスチニル一水和物の２つの結晶形態（Ａ型およびＢ型）がさらに記載している。しかしながら、トレプロスチニル一水和物Ａ型結晶およびＢ型結晶の製造プロセスは複雑である。トレプロスチニル一水和物Ａ型結晶はスラリー標本（５００ｍｇのトレプロスチニルと３．０ｍＬの１，４－ジオキサン／水＝１／１（ｖ／ｖ）溶液とを含む）から製造され、これは、ホイール上において室温で長期間（約３日間）回転させたままにし、濾別して固体を単離する必要がある。次いで、この固体を、さらなる乾燥（約１日）のために、段階的により小片に粉砕して、トレプロスチニル一水和物Ａ型結晶を得る。トレプロスチニル一水和物Ｂ型結晶もまた、スラリー標本（１０１９ｍｇのトレプロスチニルと３．５ｍＬのメタノールおよび３．５ｍＬの水とを含む）から製造され、これは、室温で長期間（約３日）キャップ付きバイアルに入れ、濾別して固体を単離する必要がある。次いで、固体を段階的により小片に粉砕し、さらに乾燥させて（約４４時間）、トレプロスチニル一水和物Ｂ型結晶を得る。約２日間乾燥後、トレプロスチニル一水和物Ｂ型結晶の含水量は依然として１２．２４％である。トレプロスチニル一水和物Ｂ型結晶の含水量は、約４．４１％に容易に減少しないよう（トレプロスチニル中の１モルの水分子が４．４１質量％と計算される）。特許文献６および特許文献７に記載された製造方法はより少ない不純物を有するトレプロスチニル一水和物Ａ型結晶およびＢ型結晶を得ることができるが、これらの複雑な製造プロセスは工業規模の操作には適していない。
したがって、トレプロスチニル一水和物結晶を効率的かつ経済的な方法で製造することが求められており、この場合、製造プロセス中に望ましくない不純物も効果的に回避することができる。
米国特許出願公開第２０１５／１４８４１４号 米国特許第８２３２３１６号 米国特許第６５２１２１２号 米国特許第６７５６０３３号 国際公開第２００９／１３７０６６号 米国特許第９８２２０５７号 米国特許第１０１６７２４７号
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９，１８９０－１９０２（２００４）
以上より、本発明者は一連の実験を行い、驚くべきことに、塩基性トレプロスチニル水溶液にリン酸を添加することにより、正確かつ簡便にトレプロスチニル一水和物結晶を得ることができることを見出した。この方法はトレプロスチニル二量体および／または望ましくないエステル化不純物が形成する可能性を劇的に減らすことができる有機溶媒（例えば、アルコール）を使用せずに、比較的短時間（４～６時間）で、室温で実施することができる。得られた高収率（＞９０％）および高純度（＞９９％）のトレプロスチニル一水和物結晶はまた、容易に濾別および乾燥することができる。
一態様において、本発明は、トレプロスチニル一水和物の２つの新規な結晶形態、「Ｉ型およびＩＩ型」、ならびにその製造方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型の製造方法を提供し、これは塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程；塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．２／分未満で、ｐＨが約２～約６の酸性になるまでリン酸を添加する工程；および析出物が形成されるまで撹拌する工程を含む。この方法はさらに、析出物を濾取するおよび／または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を単離する工程、および任意に結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を乾燥する工程を含む。
一実施形態において、本発明は、以下の２θ反射角:５．４３±０．２°および１０．８７±０．２°に２つの最も強い特徴的なピークを示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有するトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を提供する。この結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、他の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。
一実施形態において、本発明は、一方が６５．９±２℃のピーク開始温度および７９．２±２℃のピーク最大値を有し、他方が１２３．２±２℃のピーク開始温度および１２５．１±２℃のピーク最大値を有する、２つの主要な吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を提供する。
一実施形態において、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の製造方法を提供し、これは塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程；塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．６／分超で、ｐＨが約２～約６の酸性になるまでリン酸を添加する工程;および析出物が形成されるまで撹拌する工程を含む。この方法はさらに、析出物を濾取することおよび／または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を単離する工程、および任意に結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を乾燥する工程を含む。
一実施形態において、本発明は、以下の２θ反射角：５．１９±０．２°および１０．４０±０．２°に２つの最も強い特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を提供する。結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型は、他の形態のトレプロスチニル結晶を実質的に含まない。
一実施形態において、本発明は、２つの主要な吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を提供し、一方は５８．８±２℃のピーク開始温度および７３．８±２℃のピーク最大値を有し、他方は１２３．９±２℃のピーク開始温度および１２５．１±２℃のピーク最大値を有する。
別の態様では、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型および結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を含む混合物を提供し、これは以下の２θ反射角：５．２６±０．２°、１３．２０±０．２°および１６．２５±０．２°に共通の特徴的なピークを示し、Ｉ型に属する１０．６５±０．２°および１２．２０±０．２°、ＩＩ型に属する１０．３６±０．２°、１１．６１±０．２°および１２．６０±０．２°に別々の特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。複数のトレプロスチニル一水和物結晶の混合物は、少なくとも約１０％のＩ型または少なくとも約１０％のＩＩ型を含む。複数のトレプロスチニル一水和物結晶の混合物は、他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。
一実施形態において、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型および結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を含む混合物の製造方法を提供する。該製造方法は、塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程、塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．２を超え約０．６／分未満で、リン酸を添加して該水溶液をｐＨ約２～約６の酸性にする工程；および析出物が形成されるまで撹拌する工程を含む。この製造方法はさらに、析出物を濾取する工程および／または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型および結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を含む混合物を単離する工程を含む。
結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型のＸ線粉末回折パターンを示す。 結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。 結晶性トレプロスチニル一水和物Ｂ型のＸ線粉末回折パターンを示す。 結晶性トレプロスチニル一水和物Ｂ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。 本発明のトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 本発明のトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。 本発明の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型の熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。 本発明の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。 本発明の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを示す。 本発明の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の熱重量分析（ＴＧＡ）パターンを示す。 本発明の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶および結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の混合物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す。
発明の詳細な説明
本明細書中では、「他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない」などの語は、問題の化合物または混合物が０．５％、０．４％、０．３％、０．２％または０．１％を超える他の形態の結晶性トレプロスチニルを含まないという意味である。

塩基性トレプロスチニル溶液の製造
塩基性トレプロスチニル水溶液は、適するいかなる方法によっても製造することができる。トレプロスチニルの典型的な合成プロセスを、以下のスキームＡに示す：
Figure 2022074008000003
トレプロスチニルは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムのような塩基を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランおよびアセトンのような有機溶媒に水で添加することによって、または塩基緩衝水溶液にヒドロラーゼを添加することによって、トレプロスチニルエステルまたはトレプロスチニルニトリルの加水分解から得ることができる。加水分解反応後、製造したトレプロスチニルを水相に溶解し、抽出または濃縮により残留有機溶媒を除去することができる。ヒドロラーゼを使用する場合、ヒドロラーゼは濾別によって除去することができる。有機溶媒およびヒドロラーゼを含まない製造された水溶液は上述のように、いわゆる「塩基性トレプロスチニル水溶液」である。実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液のｐＨ値は、約７～約１４、約８～約１３、約９～約１２、約１０～約１１、または約８～約１２の間の値に限定されない。
一実施形態において、トレプロスチニル・ナトリウム、トレプロスチニル・カリウム及びトレプロスチニル・リチウムのようなトレプロスチニルのアルカリ塩、又はトレプロスチニル・ジエタノールアミン及びトレプロスチニル・トロメタミンのようなトレプロスチニルのアミン塩を水に溶解することにより、塩基性トレプロスチニル水溶液を得ることができる。
一実施形態において、塩基性トレプロスチニル水溶液は、トレプロスチニルを酢酸エチルなどの有機溶媒に溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液で抽出することによって得ることができる。したがって、分離された水相は、塩基性トレプロスチニル水溶液として集められる。

塩基性トレプロスチニル水溶液を酸性化してトレプロスチニル固体を得る
特許文献５および非特許文献１のような先行技術では、塩酸を塩基性トレプロスチニル水溶液に添加することによって得られたトレプロスチニルは、黄色のガム状固体または粘着性液体である。したがって、従来技術は、水溶液中に懸濁されたガム状または粘着性のトレプロスチニルを抽出するために有機溶媒を使用しなければならない。驚くべきことに、本発明者は、塩基性トレプロスチニル水溶液にリン酸を添加することによって得られたトレプロスチニルが白色結晶性固体であり、ガム状固体または粘着性液体と比較して、容易に濾別および乾燥することができることを発見した。トレプロスチニルの白色結晶性固体は、熱重量分析（ＴＧＡ）およびカール・フィッシャー滴定によって確認される一水和形態である。さらに、得られたトレプロスチニル一水和物は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）で確認された２つの新規な結晶形（Ｉ型およびＩＩ型）を示す。本発明者はまた、リン酸のゆっくりとした添加速度がＩ型の形成につながり、迅速な添加速度がＩＩ型の形成につながることを見出した。

トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびその製造
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型又はトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を製造する方法は、以下の工程からなる：
（ａ）塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程；
（ｂ）塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．２／分未満で、ｐＨ値が約２～約６の酸性になるまでリン酸をゆっくりと滴下する工程；
（ｃ）析出物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）析出物を濾別するおよび／または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を単離する工程；および
（ｅ）任意に、結晶性トレプロスチニルＩ型を乾燥する工程。
実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液中におけるトレプロスチニルの濃度は約０．０１ｇ／ｍＬ～約０．１０ｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０２ｇ／ｍＬ～約０．０７ｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．０３ｇ／ｍＬ～約０．０５ｇ／ｍＬの範囲であってもよいが、これらに限定されない。塩基性トレプロスチニル水溶液は約０℃～約６０℃、好ましくは約１０℃～約５０℃およびより好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で製造することができるが、本開示はこれらに限定されない。
実施形態によっては、リン酸はリン酸水溶液の形態で製造されてもよい。実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液に添加されるリン酸水溶液が水にリン酸を添加することによって製造される。リン酸水溶液の濃度は約０．１Ｎ～約２０Ｎ、好ましくは約１Ｎ～約１５Ｎ、より好ましくは約５Ｎ～約１０Ｎの範囲であってもよいが、本開示はこれに限定されない。ある実施形態において、トレプロスチニル水溶液のｐＨ値はリン酸水溶液を添加することによって、約２～約６、好ましくは約２～約５、より好ましくは約２～約４に調整されるが、これらに限定されない。リン酸水溶液は塩基性トレプロスチニル水溶液に、約０℃～約６０℃、好ましくは約１０℃～約５０℃およびより好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で添加することができるが、本開示はこれに限定されない。トレプロスチニル水溶液のｐＨの低下速度は、約０．２／分未満に制御されるべきである。トレプロスチニル水溶液のｐＨの低下速度の下限は、本明細書では限定されず、予め決定された、または決定された任意の適切な値であり得る。実施形態によっては、リン酸水溶液が塩基性トレプロスチニル水溶液に約３０分を超えて添加される。
実施形態によっては、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型の析出物が約０℃～約６０℃、好ましくは約５℃～約５０℃、より好ましくは１０℃～約４０℃の範囲の温度で行うことができるが、本開示はこれに限定されない。
実施形態によっては、析出物を濾別する工程は水を使用して析出物を洗浄することを含む。洗浄水の体積は析出物１ｇあたり約５０ｍＬ～約４００ｍＬ、好ましくは約７５ｍＬ～約３５０ｍＬ、より好ましくは約１００ｍＬ～約３００ｍＬとすることができるが、本開示はこれに限定されない。有機溶媒を使用しない結果として、得られた結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、残留有機溶媒を全く含有しない。残留有機溶媒を含まない結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、特許文献６および特許文献７に記載されているスラリー試料、または特許文献５および非特許文献１によって製造されるようなガム状固体または粘着性液体と比較して、非常に容易に濾別することができる。濾別されたトレプロスチニル一水和物Ｉ型の結晶は粘度が低く、バケツから容易に剥がすことができ、そのコンパクトな固体特徴のために乾燥させることができる。
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を乾燥させる工程は約０．００１Ｔｏｒｒ～約２０ｔｏｒｒ、好ましくは約０．０１Ｔｏｒｒ～約１０ｔｏｒｒ、より好ましくは約０．０１Ｔｏｒｒ～約１Ｔｏｒｒの減圧下で行うことができるが、本開示はこれらに限定されない。結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型の乾燥工程は約０℃～約４０℃、好ましくは約５℃～約３０℃、より好ましくは１０℃～室温の範囲の温度で行うことができるが、本開示はこれらに限定されない。
特許文献６および特許文献７に記載されているトレプロスチニル一水和物の製造方法（それらは複雑な破砕工程で約４日かかる）と比較して、本発明によって提供される方法（約４～６時間かかる）ははるかに単純であり、時間効率が高い。また、トレプロスチニル二量体やトレプロスチニルエステル化不純物の組成の可能性を大幅に減らすことができる。さらに、本発明により得られる粒状特性を有する結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、濾別、乾燥および産業上の取扱いのための重量測定が非常に容易である。

トレプロスチニルＩ型結晶の特定
本発明は、新規な結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を提供する。結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型の特定がフーリエ変換赤外（ＦＴＩＲ）分光法、カール・フィッシャー滴定、およびＴＧＡによって検証された。一実施形態において、約３５１３±４ｃｍ－１に特徴的なＦＴＩＲピークを示すトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶は水和物の特徴を強調し、これは、トレプロスチニルの水和形態が別個の分子実体であることを示す。さらに、トレプロスチニルの水分子の１分子は、重量ベースで４．４１％と計算されている。カール・フィッシャー滴定およびＴＧＡ（図７に図示）によって測定された約４．４１±１％の水の含有量は、水和形態のトレプロスチニル中に１モルの水が存在することを確認する。本発明の方法によって得られる結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、本質的に一水和物の形態である。結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、残留溶媒を除いて、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％または少なくとも９９．９％の純度を有する。
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、以下の２θ反射角:５．４３±０．２°および１０．８７±０．２°に２つの最も強い特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。実施形態によっては、ＸＲＰＤパターンは、２１.７１°（Ａ型の最も強いピーク）または２１.５６°（Ｂ型の最も強いピーク）の２θ反射角に特徴的なピークを実質的に含まない。好ましい実施形態において、ＸＲＰＤパターンが以下の２θ反射角：１２．３０±０．２°、１６．３４±０．２°および２０．３９±０．２°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型のＸＲＰＤパターンが図５と一致する。結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型の詳細なデータを表１に示す。
Figure 2022074008000004
一実施形態において、本発明は、実質的に図５に示すようなＸＲＰＤパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を提供する。
ＸＲＰＤの特徴によると、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は、特許文献６および特許文献７に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型やＢ型とは異なる。Ｉ型の最も強い特徴的な２つのピークは５．４３°および１０．８７°に位置し、Ａ型の１０．３６°および２１．７１°、Ｂ型の２０．５６°および２１．５６°という２つの最も強い特徴的なピークと比較して明らかに異なっている。結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は２１．７１°にも２１．５６°にも最も強い特徴的なピークを有さず、このことはＩ型がＡ型やＢ型を実質的に含まないことを意味する。本発明において、トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶は２１．７１°または２１．５６°の２θ反射に特徴的なピークを実質的に含まない。本明細書中で使用される場合、「特徴的なピークを実質的に含まない」という語は、トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶のＸＲＰＤパターンにおいて、２１．７１°または２１．５６°におけるピーク強度が１０．８７±０．２°における最も強いピーク強度の１０％未満、好ましくは３％未満であることを手段する。さらに、Ａ型は５～７°の範囲の５．１７°および５．８８°に２つのピークを含むが、Ｉ型は５～７°の範囲内の５．４３°、６．０５°および６．６１°に３つの各ピークを含む。Ａ型は１０～１４°の範囲の１０．３６°、１１．６２°、１２．５９°および１３．１５°に４つのピークをさらに含むが、Ｉ型は１０～１４°の範囲内の１０．８７°、１２．３０°および１３．１９°に３つの各ピークを含む。しかし、Ｂ型は１０～１４°の範囲の１０．６６°、１２．１０°、１２．９０°および１３．１０°に４つのピークを含むが、形成Ｉは１０～１４°の範囲内の１０．８７°、１２．３０°および１３．１９°に３つの各ピークを含む。Ｂ型はさらに、１９～２３．５°の範囲の１９．４５°、１９．８０°、２０．１７°、２０．５６°、２０．９９°、２１．２２°、２１．５６°、２２．２６°、２２．９１°および２３．１０°の１０個のピークを含むが、Ｉ型は１９．６５°、２０．３９°、２０．７４°、２１．３２°、２１．６６°、２２．４２°および２３．２６°の７個の各ピークを含む。さらに、Ａ型に属する１０．３６°およびＢ型に属する１０．６６°におけるピークはＩ型のＸＲＰＤパターンには存在せず、Ｉ型はＡ型および／またはＢ型を含まない独立した結晶形態であり、Ｉ型はＡ型またはＢ型とは異なることを示している。結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型およびＢ型と比較したＸＲＰＤピークからの位置および相対強度の差異に基づいて、本発明はいかなる理論によっても限定されないが、ピークの差異は粒子サイズなどの試料条件からではなく、構造的差異から生じると考えられる。このことは、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型が新規な結晶形態であることを確認する。
一実施形態において、本発明は、一方が６５．９±２℃のピーク開始温度および７９．２±２℃のピーク最大値を有し、他方が１２３．２±２℃のピーク開始温度および１２５．１±２℃のピーク最大値を有する、２つの主要な吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図６に示されるようなＤＳＣサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を提供する。
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型のＤＳＣの特徴が特許文献６および特許文献７に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型（図２）およびＢ型（図４）と比較して異なる。Ａ型は約６１．９４℃および７８．３０℃に２つのピークを含み、約１２６．２６℃にピークを含み、Ｂ型は約６０．０８℃および７４．７９℃に２つのピークを含み、約１２５．１８℃にピークを含む。しかし、Ｉ型は約７９．２４℃にピークを含み、約１２５．１１℃にピークを含むのみである。Ｉ型についての７９．２４℃ピークの開始温度（６５．８５℃）はＡ型についての６１．９４℃ピークのピーク最高温度およびＢ型についての６０．０８℃ピークよりも高く、これは結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型が６１．９４℃および６０．０８℃のピークを欠くことを示す。約７９．２４℃でのピークの各温度および６０．０８℃～６１．９４℃付近でのピークの消失の特徴は結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型が結晶性のトレプロスチニル一水和物Ａ型およびＢ型と比較して独特の結晶形態を含み、Ｉ型がＡ型やＢ型とは異なることを示しており、実施形態によっては、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型は他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。
一実施形態において、トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶が特許文献６および特許文献７に記載されているトレプロスチニル一水和物Ａ型結晶およびＢ型結晶のスラリー標品、または特許文献５および非特許文献１によって製造されたトレプロスチニル一水和物結晶のガム状固体または粘着性液体と比較して、その結晶特性のために、はるかに良好な濾別性を有する。良好な濾別性を有するトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶の利点は（１）トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を濾別およびすすぎながら、濾液中に溶解した不要な不純物を容易に除去することができること、（２）トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶の濾別時間が短いため、残留溶媒から生じた不純物を回避することができること、および（３）濾別されたトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を容易に乾燥させることができることである。以上の利点に基づき、トレプロスチニルのエステル化不純物を容易に除去でき、トレプロスチニル二量体の形成を防止できる。

トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶及びその製造
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型又はトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の製造方法は、以下の工程からなる:
（ａ）塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程；
（ｂ）ｐＨ値が約０．６／分を超える速度で低下する程度で、ｐＨ約２～約４の酸性になるまで、塩基性トレプロスチニル水溶液にリン酸を迅速に添加し、ここで、工程；
（ｃ）析出物が形成されるまで撹拌する工程；
（ｄ）析出物を濾別するおよび／または水を添加して析出物をすすぐことにより結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を単離する工程；
（ｅ）任意に結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を乾燥する工程。
実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液中のトレプロスチニルの濃度は、約０．０１ｇ／ｍＬ～約０．１０ｇ／ｍＬ、好ましくは約０．０２ｇ／ｍＬ～約０．０７ｇ／ｍＬ、より好ましくは約０．０３ｇ／ｍＬ～約０．０５ｇ／ｍＬの範囲であってもよいが、これらに限定されない。塩基性トレプロスチニル水溶液は約０℃～約６０℃、好ましくは約１０℃～約５０℃およびより好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で製造することができるが、本開示はこれらに限定されない。
実施形態によっては、リン酸はリン酸水溶液の形態で製造されてもよい。実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液に添加されるリン酸水溶液は、水にリン酸を添加することによって製造される。リン酸水溶液の濃度は約０．１Ｎ～約２０Ｎ、好ましくは約１Ｎ～約１５Ｎ、より好ましくは約５Ｎ～約１０Ｎの範囲であってもよいが、本開示はこれらに限定されない。ある実施形態において、トレプロスチニル水溶液のｐＨ値はリン酸水溶液を添加することによって、約２～約６、好ましくは約２～約５、より好ましくは約２～約４に調整されるが、これらに限定されない。リン酸水溶液は塩基性トレプロスチニル水溶液に、約０℃～約６０℃、好ましくは約１０℃～約５０℃、より好ましくは室温～約４０℃の範囲の温度で添加することができるが、本開示はこれらに限定されない。トレプロスチニル水溶液のｐＨの低下速度は、約０．６／分を超えるように制御されるべきである。トレプロスチニル水溶液のｐＨの低下速度の上限は、本明細書において限定されず、予め決定されたまたは決定された任意の適切な値であり得る。実施形態によっては、リン酸水溶液は、約１～約１０分以内に塩基性トレプロスチニル水溶液に添加される。
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の析出物は、約０℃～約６０℃、好ましくは約５℃～約５０℃、より好ましくは１０℃～約４０℃の範囲の温度で行ってもよいが、本開示はこれらに限定されない。
実施形態によっては、析出物を濾取する工程は、析出物を洗浄するために水を使用することを含む。洗浄水の体積は析出物１ｇあたり約５０ｍＬ～約４００ｍＬ、好ましくは約７５ｍＬ～約３５０ｍＬ、より好ましくは約１００ｍＬ～約３００ｍＬとすることができるが、本開示はこれに限定されない。有機溶媒を使用しない結果として、得られたトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶は、残留有機溶媒を全く含有しない。残留有機溶媒を含まないトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶は、特許文献６および特許文献７に記載されたスラリー標品、ならびに特許文献５および非特許文献１によって製造されたガム状固体または粘着性液体と比較して、非常に容易に濾別される。濾別されたトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶は低い粘度を有し、バケットから容易に剥がすことができ、そのコンパクトな固体特徴のために乾燥させることができる。
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶を乾燥させる工程は約０．００１Ｔｏｒｒ～約２０ｔｏｒｒ、好ましくは約０．０１Ｔｏｒｒ～約１０Ｔｏｒｒ、より好ましくは約０．０１Ｔｏｒｒ～約１Ｔｏｒｒの減圧下で行うことができるが、本開示はこれらに限定されない。トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の乾燥工程は約０℃～約４０℃、好ましくは約５℃～約３０℃、より好ましくは１０℃～室温の範囲の温度で行うことができるが、本開示はこれに限定されない。
特許文献６および特許文献７に開示されているトレプロスチニル一水和物の製造方法（それらは複雑な破砕工程で約４日かかる）と比較して、本発明によって提供される新規な方法（約４～６時間かかる）ははるかに単純であり、より時間効率が高い。また、本方法はトレプロスチニル二量体やトレプロスチニルエステル化不純物が生成する可能性を大幅に減らすことができる。さらに、本発明によって得られる顆粒特性を有するトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶は、産業上の取扱いのための濾別、乾燥および秤量がはるかに容易である。

結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の特定
本発明はまた、新規な結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を提供する。結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の特定は、ＦＴＩＲ分光法、カール・フィッシャー滴定およびＴＧＡによって確認されている。一実施形態において、約３５１３±４ｃｍ－１に特徴的なＦＴＩＲピークを示すトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶は水和物の特徴を強調し、これは、トレプロスチニルの水和物形態が別個の分子実体であることを示す。さらに、トレプロスチニルの水分子の１分子は、重量ベースで４．４１％と計算されている。実施形態によっては、カール・フィッシャー滴定およびＴＧＡ（図１０に図示）によって測定された約４．４１±１％の水の含有量は、水和形態のトレプロスチニル中に１モルの水が存在することを確認する。本発明の方法によって得られる結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型は、本質的に一水和形態である。トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶は、残留溶媒を除いて、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の純度を有する。
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型は、以下の２θ反射角：５．１９±０．２°および１０．４０±０．２°に２つの最も強い特徴的なピークを示すＸＲＰＤパターンを有する。実施形態によっては、ＸＲＰＤパターンが２１．７１°（Ａ型の最も強いピーク）または２１．５６°（Ｂ型の最も強いピーク）の２θ反射における特徴的なピークを実質的に含まない。好ましい実施形態において、ＸＲＰＤパターンは、以下の２θ反射角: １１．６２±０．２°、１６．１９±０．２°および２０．１４±０．２°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型のＸＲＰＤパターンは図８と一致する。結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の特定のデータを表２に示す。
Figure 2022074008000005
一実施形態において、本発明は、実質的に図８に示すようなＸＲＰＤパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を提供する。
結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型は、ＸＲＰＤの特徴によると、特許文献６（米国特許第９８２２０５７号）および特許文献７（米国特許第１０１６７２４７号）に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物のＡ型結晶やＢ型結晶とは異なる。ＩＩ型結晶の２つの最も強い特徴的なピークは５．２°および１０．４°に位置し、これらはＡ型について１０．３６°および２１．７１°での２つの最も強い特徴的なピークおよびＢ型について２０．５６°および２１．５６°での２つの最も強い特徴的なピークと比較して明らかに異なっている。結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型は２１．７１°または２１．５６°における特徴的なピークを実質的に含まず、これは、ＩＩ型がＡ型およびＢ型を実質的に含まないことを意味する。用語「特徴的なピークを実質的に含まない」は、トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶のＸＲＰＤパターンにおいて、２１．７１°または２１．５６°でのピーク強度が１０％未満、好ましくは１０．４０±０．２°での最も強いピーク強度の３％未満であることを意味する。さらに、ＩＩ型結晶は５．１９°、１０．４０°、１１．６２°、１６．１９°および２０．１４°に５つの主要ピークを含むが、Ａ型は範囲内の５．１７°、１０．３６°、１１．６２°、１９．９５°および２１．７１°に各５つの主要ピークを含む。Ａ型は１９～２５°の範囲の非常に強いピークを含むが、ＩＩ型は１９～２５°の範囲内の２０．１４°にのみ主ピークを含む。特に、ＩＩ型はＡ型のＸＲＰＤパターンには存在しない２１．１３°のピークを含むが、Ｂ型は５～７°の範囲の５．３２°、５．９２°および６．４４°の３つのピークを含むが、ＩＩ型は５～７°の範囲の５．１９°および５．９３°の２つのピークのみを含む。Ｂ型は１０～１４°の範囲の１０．６６°、１２．１０°、１２．９０°および１３．１０°に４つのピークをさらに含むが、ＩＩ型は１０～１４°の範囲内の１０．４０°、１１．６２°、１２．６１°および１３．１９°に４つの異なるピークを含む。さらに、Ａ型に属する２３．０６°およびＢ型に属する１９．４５°におけるピークはＩＩ型のＸＲＰＤパターンには存在せず、ＩＩ型はＡ型および／またはＢ型を含まない独立した結晶形態であり、Ａ型またはＢ型とは異なることを示している。トレプロスチニル一水和物Ａ型結晶およびＢ型結晶と比較して、ＸＲＰＤピークからの位置および相対強度の差異に基づいて、本発明はいかなる理論によっても限定されないが、ピークの差異は粒子径などの試料条件ではなく、構造的相違に起因すると考えられ、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型が新規な結晶形であることを追認する。
一実施形態において、本発明は、２つの主要な吸熱ピークを含むＤＳＣサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を提供し、一方は５８．８±２℃のピーク開始温度および７３．８±２℃のピーク最大値を有し、他方は１２３．９±２℃のピーク開始温度および１２５．１±２℃のピーク最大値を有する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図９に示されるようなＤＳＣサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を提供する。
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型のＤＳＣの特徴は、特許文献６（米国特許第９８２２０５７号）および特許文献７（米国特許第１０１６７２４７号）に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型（図２）およびＢ型（図４）と比較して異なる。Ａ型は約６１．９４℃および７８．３０℃に２つのピークを含み、約１２６．２６℃にピークを含み、Ｂ型は約６０．０８℃および７４．７９℃に２つのピークを含み、約１２５．１８℃にピークを含む。しかし、ＩＩ型は約７３．７９℃にピークを含み、約１２５．１０℃にピークを含むのみである。ＩＩ型の７３．７９℃のピークの開始温度は５８．７６℃である。しかし、ＩＩ型のＤＳＣサーモグラムパターンは６１．９４℃にも６０．０８℃にもピークを示さず、ＩＩ型のトレプロスチニル一水和物結晶はＡ型について６１．９４℃のピークがなく、Ｂ型について６０．０８℃のピークがないという意味である。約７３．８℃でピークの異なる温度および約６０．０８℃～６１．９４℃でピークの消失の特徴は、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型が結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型およびＢ型と比較して独特の結晶形を含み、Ａ型やＢ型とは異なることを示している。実施形態によっては、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型は、他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。
一実施形態において、トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶は、特許文献６および特許文献７に記載されている結晶性トレプロスチニル一水和物Ａ型およびＢ型のスラリー標品、または特許文献５および非特許文献１によって製造された結晶性トレプロスチニル一水和物のガム状固体または粘着性液体と比較して、その結晶特性のために、はるかに良好な濾別性を有する。濾別性が良好なトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の利点は、（１）濾液に溶解した不要な不純物がトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶を濾別およびすすぎながら容易に除去できること、（２）トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の濾別時間が短いため、残留溶媒から上昇した不純物を回避できること、および（３）濾別したトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶を容易に乾燥することができることである。以上の利点に基づき、トレプロスチニルのエステル化不純物を容易に除去でき、トレプロスチニル二量体の形成を防止できる。

トレプロスチニル一水和物Ｉ型とＩＩ型結晶の混合物の製造
本発明において、トレプロスチニル一水和物結晶を製造する際にリン酸を添加することで調節されるｐＨの低下速度は、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型またはＩＩ型が得られるかを決定するための鍵である。ｐＨの低下速度が約０．６／分を超えるように制御される場合、ＩＩ型が優先的に析出する。しかし、ｐＨの低下速度が約０．２／分未満に制御される場合、Ｉ型が優先的に析出する。トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の混合物は、ｐＨの低下速度が約０．２～約０．６／分に制御される場合に得ることができる。トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の混合物を製造するための他の操作条件はＩ型またはＩＩ型を製造するためのものと同様であるので、省略する。トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の混合物の製造方法を実施例７に示し、得られたＸＲＰＤパターンを図１１に示す。トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の混合物の特定のデータを表３に示す。
Figure 2022074008000006
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の混合物は、Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶について、５．２６±０．２°、１３．２０±０．２°および１６．２５±０．２°に共通の特徴的なピークを含み、Ｉ型結晶に属する１０．６５±０．２°および１２．２０±０．２°に、ならびにＩＩ型結晶に属する１０．３６±０．２°、１１．６１±０．２°および１２．６０±０．２°に分離された特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。一実施形態において、５．２６±０．２°、１３．２０±０．２°および１６．２５±０．２°におけるピークは５．４３±０．２°、１３．２０±０．２°および１６．３４±０．２°におけるＩ型およびＩＩ型についての近傍ピークの重複からＩ型結晶およびＩＩ型結晶についての共通の特徴的なピークであり、５．１９±０．２°、１３．２０±０．２°および１６．１９±０．２°におけるＩＩ型についてのピークである。しかしながら、１０～１４°の範囲において、１０．６５°および１２．２０°における特徴的な分離ピークの出現はＩ型結晶に関連し、そして１０．３６°、１１．６１°および１２．６０°におけるピークは、それぞれ、ＩＩ型結晶に関連する。これらの結果によれば、標品は、トレプロスチニル一水和物Ｉ型およびＩＩ型結晶の混合物であると考えられる。２１.７１°または２１.５６°に最も強い特徴的なピークがないことは、トレプロスチニル一水和物Ｉ型およびＩＩ型結晶の混合物がトレプロスチニル一水和物のＡ型結晶やＢ型結晶を実質的に含まないことを示す。トレプロスチニル一水和物Ｉ型およびＩＩ型結晶の混合物は、残留溶媒を除いて、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、または少なくとも９９．９％の純度を有する。
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物Ｉ型およびＩＩ型結晶の混合物は、少なくとも約１０％のＩ型やＩＩ型を含む。実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物Ｉ型およびＩＩ型結晶の混合物は、約１０％～９０％のＩ型および約９０％～１０％のＩＩ型、または約２０％～８０％のＩ型および約８０％～２０％のＩＩ型を含むが、本開示はこれらに限定されない。実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物Ｉ型およびＩＩ型結晶の混合物は、実質的に他の結晶形トレプロスチニルを含まない。
一実施形態において、トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の混合物が特許文献６および特許文献７に記載されているようなトレプロスチニル一水和物Ａ型結晶およびＢ型結晶のスラリー標品、または特許文献５および非特許文献１によって製造されるようなトレプロスチニル一水和物結晶のガム状固体または粘着性液体と比較して、その結晶特性のためにはるかに良好な濾別性を有する。良好な濾別性を有するトレプロスチニル一水和物Ｉ型およびＩＩ型結晶の混合物の利点は、（１）濾液中に溶解した不要な不純物を、トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の混合物を濾別およびすすぐことで容易に除去することができること、（２）トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の混合物の濾別時間が短いため、残留溶媒から生じた不純物を回避することができること、および（３）トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶の濾別された混合物を容易に乾燥させることができることである。以上の利点に基づき、トレプロスチニルのエステル化不純物を容易に除去でき、トレプロスチニル二量体の形成を防止できる。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）解析：ＸＲＰＤパターンを、固定発散スリットおよび１Ｄ ＬＹＮＸＥＹＥ検出器を有するＢｒｕｋｅｒ Ｄ２ ＰＨＡＳＥＲ回折計で収集した。試料（約１００ｍｇ）を試料台上に平らに置いた。製造した試料を、１０ｍＡおよび３０ｋｖの電源のＣｕＫα放射を用いて、０．０２度のステップ寸法および１秒のステップタイムで、４°～４０°の２θレンジにわたって分析した。ＣｕＫβ放射は、発散ビームニッケルフィルターによって除去された。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）分析：ＤＳＣサーモグラムパターンをＴＡ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ ＤＳＣ２５装置で収集した。試料を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。製造した試料を、窒素流下（約５０ｍＬ／分）で１０℃／分の走査速度で２５℃から２００℃まで分析した。融温度及び融解熱は、測定前にインジウム（Ｉｎ）によって補正した。
熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡサーモグラムパターンをＴＡ Ｑ５００装置で収集した。試料を白金パン上で秤量した。製造したサンプルを、窒素下、１０℃／分の走査速度で、周囲温度から５００℃まで分析した。温度と質量の補正は、どちらも測定前に実施した。
超性能液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）分析：ＵＰＬＣスペクトルを、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ機器で収集した。試料を５０／５０（ｖ／ｖ）アセトニトリル／Ｈ２Ｏで１ｍｇ／ｍＬに希釈し、カラムはＷａｔｅｒｓ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×１５０ｍｍである。移動相は、０～１０分間の６０／４０（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリル、１０～２０分間の６０／４０～５／９５（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリルの勾配変化（曲線６）、２０～２５分間の５／９５（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリル、２５～３０分間の５／９５～０／１００（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリルの勾配変化（曲線６）、３０～３５分間の０／１００（ｖ／ｖ）緩衝液／アセトニトリルである。緩衝液は、トリフルオロ酢酸でｐＨ３．０に調整した水溶液である。流速は０．４２ｍＬ／分に設定する。カラム温度を４５℃に設定し、サンプル温度を２５℃に設定した。注射液は１．５μＬである。稼働時間は３５分、ＵＶ検出器は２１０ｎｍに設定した。
実施例１ 「トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶」の製造
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（１．００ｇ、２．７ミリモル）を２－プロパノール１０ｍＬに溶解し、続いて４ｍＬの水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、２－プロパノールを除去するために濃縮し、３０ｍＬの酢酸エチルを含む３０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ値約８．３）で抽出して、２０℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にｐＨの低下速度が約０．１５／分で９Ｎリン酸水溶液をゆっくり加えてｐＨ値約３の酸性とした後、結晶の大部分が析出するまで２０℃で１時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、１８０ｍＬの水ですすぎ、次いで高真空（約０．０１Ｔｏｒｒ）下、２０℃で２時間乾燥させて、１.０１ｇのトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を得た（収率：９１．９％）。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は図５および図６に示されるものと同じであり、生成物のＵＰＬＣ分析は、純度が１００．０％であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。
実施例２ 「トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶」の製造
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（１．００ｇ、２．７ミリモル）を２－プロパノール１０ｍＬに溶解し、続いて４ｍＬの水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、濃縮して２－プロパノールを除去し、２５ｍＬの酢酸エチルを含む２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ値約８．３）に抽出して、３０℃で均質な溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．１７／分で７Ｎリン酸水溶液をゆっくり加えてｐＨ約２．５の酸性とし、次いで結晶の大部分が析出するまで３０℃で１時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、２００ｍＬの水ですすぎ、次いで高真空（約０．０１Ｔｏｒｒ）下、３０℃で２時間乾燥させて、１．０３ｇのトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を得た（収率:９３．７％）。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は図５および図６に示されるものと同じであり、生成物のＵＰＬＣ分析は、純度が１００．０％であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。
実施例３ 「トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶」の製造
２，２'－アザンジイルジエタノール２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－５－イル）オキシ酢酸（１．００ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｐＨ値約８．３）に溶解し、２５℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．１６／分で９Ｎリン酸水溶液をゆっくり加えてｐＨ値を約２の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで２５℃で１時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、１８０ｍＬの水ですすぎ、次いで高真空（約０．１ Ｔｏｒｒ）下、２５℃で３時間乾燥させて、０．８０ｇのトレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶を得た（収率：９７．２％）。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は図５および図６に示されるものと同じであり、生成物のＵＰＬＣ分析は、純度が１００．０％であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。
実施例４ トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の製造
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（１．００ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を２－プロパノール１０ｍＬに溶解し、続いて４ｍＬの水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、濃縮して２－プロパノールを除去し、３０ｍＬの酢酸エチルを含む３０ｍＬの水酸化カリウム溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを水酸化カリウム水溶液（ｐＨ値約１４）で抽出し、２０℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にｐＨの低下速度が約１.２／分で迅速に９Ｎリン酸水溶液を加えてｐＨ値を約２の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで２０℃で１時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、２００ｍＬの水ですすぎ、次いで高真空（約０．０１ Ｔｏｒｒ）下、２０℃で２時間乾燥させて、１．０３ｇのトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶を得た（収率：９３．７％）。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は図８に示したものと同じであり、生成物の図９のＵＰＬＣ分析は、純度が１００．０％であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステル、トレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。
実施例５ トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の製造
２－（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－６－イル）オキシ）アセトニトリル（１．００ｇ、２．７ミリモル）を２－プロパノール１０ｍＬに溶解し、続いて４ｍＬの水酸化カリウム溶液（１６％ｗ／ｖ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、濃縮して２－プロパノールを除去し、２０ｍＬの酢酸エチルを含む２０ｍＬの水酸化ナトリウム溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ値約１２）で抽出して、１０℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にｐＨの低下速度約１．９／分で１０Ｎリン酸水溶液を速やかに添加してｐＨ値約２．５の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで１０℃で１時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、２５０ｍＬの水ですすぎ、次いで高真空（約０．０１Ｔｏｒｒ）下、２５℃で２時間乾燥させて、１．０２ｇのトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶を得た（収率：９２．８％）。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は図８に示したものと同じであり、生成物の図９のＵＰＬＣ分析は、純度が１００．０％であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステル、トレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。
実施例６ トレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶の製造
（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ[ｂ]ナフタレン－５－イル）オキシ酢酸（１．００ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ値約１４）に溶解し、１０℃で均一なトレプロスチニル水溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にｐＨの低下速度が約２．４／分で１０Ｎリン酸水溶液を速やかに添加してｐＨ値を約２の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで１０℃で１時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、１８０ｍＬの水ですすぎ、次いで高真空（約０．１Ｔｏｒｒ）下、２０℃で３時間乾燥させて、０．９７ｇのトレプロスチニル一水和物ＩＩ型結晶を得た（収率: ９７．９％）。ＸＲＰＤおよびＤＳＣの結果は図８に示したものと同じであり、生成物の図９のＵＰＬＣ分析は、純度が１００．０％であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステル、トレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。
実施例７ トレプロスチニル一水和物Ｉ型結晶とＩＩ型結晶の混合物の製造
（（（１Ｒ，２Ｒ，３ａＳ，９ａＳ）－２－ヒドロキシ－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシオクチル）－２，３，３ａ，４，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ナフタレン－５－イル）オキシ酢酸（１．００ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液（ｐＨ値約８．３）に溶解し、２０℃で均質なトレプロスチニル水溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にｐＨの低下速度が約０．３２／分でｐＨ値約２の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで２０℃で１時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、２００ｍＬの水ですすぎ、次いで、高真空（約０．１Ｔｏｒｒ）下、２０℃で２時間乾燥させて、０．９９ｇのトレプロスチニル一水和物結晶（収率：９０．１％）を得たが、これは約６０％のＩ型および４０％のＩＩ型を含み、そして任意の他の形成の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。ＸＲＰＤの結果を図１１に示す。生成物のＵＰＬＣ分析は、純度が１００．０％であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。

Claims (21)

  1. ２θ反射角：５．４３±０．２°および１０．８７±０．２°に２つの最も強い特徴的なピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを有する、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型。
  2. ＸＲＰＤパターンが、以下の２θ反射角：１２．３０±０．２°、１６．３４±０．２°および２０．３９±０．２°に特徴的なピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型。
  3. ＸＲＰＤパターンが実質的に図５に示される、請求項１に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型。
  4. ２つの主要な吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンをさらに有し、一方は６５．９±２℃のピーク開始温度および７９．２±２℃のピーク最大値を有し、他方は１２３．２±２℃のピーク開始温度および１２５．１±２℃のピーク最大値を有する、請求項１に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型。
  5. ＤＳＣサーモグラムパターンが実質的に図６に示される、請求項４に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型。
  6. 残留溶媒を除いて、少なくとも９９．８％の純度を有する、請求項１に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型。
  7. 残留溶媒を除いて、少なくとも９９．９％の純度を有する、請求項６に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型。
  8. 以下の工程を含む、請求項１に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型の製造方法：
    塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程；
    塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．２／分未満で、ｐＨ値が約２～約６の酸性になるまでリン酸を添加する工程；および
    析出物が形成されるまで撹拌する工程。
  9. さらに以下の工程を含む、請求項８に記載の方法：
    析出物を濾別するおよび／または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を単離する工程；および
    任意に結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型を乾燥する工程。
  10. ２θ反射角:５．１９±０．２°および１０．４０±０．２°に２つの最も強い特徴的なピークを含むＸＲＰＤパターンを有する、結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型。
  11. ＸＲＰＤパターンが、以下の２θ反射角：１１．６２±０．２°、１６．１９±０．２°および２０．１４±０．２°に特徴的なピークをさらに含む、請求項１０に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型。
  12. ＸＲＰＤパターンが実質的に図８に示される、請求項１０に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型。
  13. ２つの主要な吸熱ピークを含む示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムパターンをさらに有し、一方は５８．８±２℃のピーク開始温度および７３．８±２℃のピーク最大値を有し、他方は１２３．９±２℃のピーク開始温度および１２５．１±２℃のピーク最大値を有する、請求項１０に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型。
  14. ＤＳＣサーモグラムパターンが実質的に図９に示される、請求項１３に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型。
  15. 残留溶媒を除いて、少なくとも９９．８％の純度を有する、請求項１０に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型。
  16. 残留溶媒を除いて、少なくとも９９．９％の純度を有する、請求項１５に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型。
  17. 以下の工程を含む、請求項１０に記載の結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の製造方法：
    塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程；
    塩基性トレプロスチニル水溶液に、ｐＨの低下速度が約０．６／分超で、ｐＨ値が約２～約６の酸性になるまでリン酸を添加する工程；および
    析出物が形成されるまで撹拌する工程。
  18. さらに以下の工程を含む、請求項１７に記載の方法：
    析出物を濾別するおよび／または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を単離する工程；および
    任意に結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型を乾燥する工程。
  19. ５．２６±０．２°、１３．２０±０．２°および１６．２５±０．２°に共通の特徴的なピークを含み、１０．６５±０．２°および１２．２０±０．２°にＩ型に属する特徴的な分離ピークを含み、１０．３６±０．２°、１１．６１±０．２°および１２．６０±０．２°にＩＩ型に属する特徴的な分離ピークを含み、Ｉ型またはＩＩ型の少なくとも約１０％を含む、結晶性トレプロスチニル一水和物Ｉ型および結晶性トレプロスチニル一水和物ＩＩ型の混合物。
  20. 残留溶媒を除いて、少なくとも９９．８％の純度を有する、請求項１９に記載の混合物。
  21. 残留溶媒を除いて、少なくとも９９．９％の純度を有する、請求項２０に記載の混合物。
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