JP2022074008A - Treprostinil monohydrate crystals and methods for preparation thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、ベンズインデンプロスタサイクリン誘導体の固体形状に関し、特に、トレプロスチニル一水和物の新規な結晶形態およびその製造方法に関する。 The present invention generally relates to the solid form of the benzinden prostacyclin derivative, in particular to novel crystal forms of treprostinil monohydrate and methods for producing the same.
トレプロスチニル(Treprostinil、UT15)はベンズインデンプロスタサイクリンの合成類縁体であり、以下の構造を有する: Treprostinil (UT15) is a synthetic analog of benzinden prostacyclin and has the following structure:
トレプロスチニルは運動能力を改善する目的で、肺動脈高血圧症(PAH)の患者の治療に使用され、医薬品の様々な剤形で製造することができ、経口、吸入または注射投与することができる。特許文献1は、吸入Tyvaso(登録商標、トレプロスチニル)が肺高血圧を治療するための有意に低い血漿レベルを提供する長時間作用型肺血管拡張剤であることを明らかにしている。Remodulin(登録商標、トレプロスチニル・ナトリウム)注射剤は、PAHを治療するために米国食品医薬品局(FDA)によって承認された別の製剤である。Remodulin(登録商標)は、皮下または静脈内投与のために製剤化された滅菌ナトリウム塩である。特許文献2には、トレプロスチニル・ジエタノールアミンを経口投与することにより、トレプロスチニルの経口バイオアベイラビリティおよび循環濃度を高めることができることが記載されている。特許文献3および特許文献4にも、トレプロスチニルの吸入による肺高血圧症の治療が記載されている。
Treprostinil is used to treat patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) for the purpose of improving athletic performance, can be produced in various dosage forms of pharmaceuticals, and can be administered orally, inhaled or injected.
トレプロスチニルは1つのカルボン酸(-COOH)および2つのヒドロキシル(-OH)官能基を含有する高極性化合物であり、トレプロスチニル自体を含むアルコールで非常に容易にエステル化されて、その二量体またはエステルを形成する。特許文献5には、比較用に無水トレプロスチニル結晶(ロットNo.01 A07002)の製造が記載されている。無水トレプロスチニル結晶は最初、0.5%のトレプロスチニル二量体(0.2% 750W93+0.3% 751W93)を含有し、これは、高温製造プロセス中に生成されることがある。特許文献5にはまた、安定性試験において25℃で放置された無水トレプロスチニル中で二量体が形成し続けていること、二量体の形成はより高い温度で増加し、5℃では無視できることが記載されている。したがって、特許文献5は、トレプロスチニル一水和物結晶を提供する。無水トレプロスチニル結晶と比較して、トレプロスチニル一水和物結晶はより安定であり、長期間にわたって室温保存可能である。25℃、30℃および40℃で6か月間の加速安定性試験(ロット番号01M07033)によると、トレプロスチニル一水和物結晶の二量体生成はほとんど無視できる。しかし、トレプロスチニルのエステル化不純物はアルコール溶媒を用いることにより、トレプロスチニル一水和物の結晶化中に生成すると思われる。約99.5%の純度を有するエタノール-水系から製造されたトレプロスチニル一水和物結晶(ロット番号D-1007-089、容器2)は最初に、特許文献5に記載されるように、0.2%のトレプロスチニル・エチルエステルまたはUT-15エチルエステル、0.1%の750W93、0.04%の751W93および0.05%の不純物1および<0.05%の不純物2を含む。約99.6%の純度を有するトレプロスチニル一水和物結晶(ロット番号01M07033)は最初に、特許文献5に記載されるように、0.1%の3AU90、0.2%のトレプロスチニル・エチルエステルまたはUT-15エチルエステル、0.08%の750W93および<0.05%の751W93を含む。
Treprostinyl is a highly polar compound containing one carboxylic acid (-COOH) and two hydroxyl (-OH) functional groups, which is very easily esterified with an alcohol containing treprostinyl itself and is a dimer or ester thereof. Form.
上記の問題に関連して、特許文献6および特許文献7はトレプロスチニル・エチルエステルの生成を回避するために、エタノール以外の溶媒を使用することによってトレプロスチニル一水和物を製造するための別の方法を開示している。特許文献6および特許文献7にはそれぞれ図1および図3に示すように、トレプロスチニル一水和物の2つの結晶形態(A型およびB型)がさらに記載している。しかしながら、トレプロスチニル一水和物A型結晶およびB型結晶の製造プロセスは複雑である。トレプロスチニル一水和物A型結晶はスラリー標本(500mgのトレプロスチニルと3.0mLの1,4-ジオキサン/水=1/1(v/v)溶液とを含む)から製造され、これは、ホイール上において室温で長期間(約3日間)回転させたままにし、濾別して固体を単離する必要がある。次いで、この固体を、さらなる乾燥(約1日)のために、段階的により小片に粉砕して、トレプロスチニル一水和物A型結晶を得る。トレプロスチニル一水和物B型結晶もまた、スラリー標本(1019mgのトレプロスチニルと3.5mLのメタノールおよび3.5mLの水とを含む)から製造され、これは、室温で長期間(約3日)キャップ付きバイアルに入れ、濾別して固体を単離する必要がある。次いで、固体を段階的により小片に粉砕し、さらに乾燥させて(約44時間)、トレプロスチニル一水和物B型結晶を得る。約2日間乾燥後、トレプロスチニル一水和物B型結晶の含水量は依然として12.24%である。トレプロスチニル一水和物B型結晶の含水量は、約4.41%に容易に減少しないよう(トレプロスチニル中の1モルの水分子が4.41質量%と計算される)。特許文献6および特許文献7に記載された製造方法はより少ない不純物を有するトレプロスチニル一水和物A型結晶およびB型結晶を得ることができるが、これらの複雑な製造プロセスは工業規模の操作には適していない。
In connection with the above problems,
したがって、トレプロスチニル一水和物結晶を効率的かつ経済的な方法で製造することが求められており、この場合、製造プロセス中に望ましくない不純物も効果的に回避することができる。 Therefore, there is a need to produce treprostinil monohydrate crystals in an efficient and economical manner, in which case unwanted impurities can be effectively avoided during the production process.
以上より、本発明者は一連の実験を行い、驚くべきことに、塩基性トレプロスチニル水溶液にリン酸を添加することにより、正確かつ簡便にトレプロスチニル一水和物結晶を得ることができることを見出した。この方法はトレプロスチニル二量体および/または望ましくないエステル化不純物が形成する可能性を劇的に減らすことができる有機溶媒(例えば、アルコール)を使用せずに、比較的短時間(4~6時間)で、室温で実施することができる。得られた高収率(>90%)および高純度(>99%)のトレプロスチニル一水和物結晶はまた、容易に濾別および乾燥することができる。 From the above, the present inventor conducted a series of experiments and, surprisingly, found that treprostinil monohydrate crystals can be obtained accurately and easily by adding phosphoric acid to a basic treprostinil aqueous solution. This method is relatively short (4-6 hours) without the use of organic solvents (eg alcohols) that can dramatically reduce the potential for formation of treprostinil dimers and / or unwanted esterified impurities. ), It can be carried out at room temperature. The resulting high yield (> 90%) and high purity (> 99%) treprostinil monohydrate crystals can also be easily filtered and dried.
一態様において、本発明は、トレプロスチニル一水和物の2つの新規な結晶形態、「I型およびII型」、ならびにその製造方法を提供する。 In one aspect, the invention provides two novel crystalline forms of treprostinil monohydrate, "types I and II", and methods of making them.
一実施形態において、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物I型の製造方法を提供し、これは塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程;塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.2/分未満で、pHが約2~約6の酸性になるまでリン酸を添加する工程;および析出物が形成されるまで撹拌する工程を含む。この方法はさらに、析出物を濾取するおよび/または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物I型を単離する工程、および任意に結晶性トレプロスチニル一水和物I型を乾燥する工程を含む。 In one embodiment, the present invention provides a method for producing crystalline treprostinyl monohydrate type I, which provides a basic treprostinyl aqueous solution; the pH of the basic treprostinyl aqueous solution has a pH decrease rate of about 0. It comprises the step of adding phosphoric acid until the pH is about 2 to about 6 acidic at less than 2 / min; and the step of stirring until a precipitate is formed. This method further comprises the step of isolating crystalline treprostinyl monohydrate type I by filtering out the precipitate and / or adding water to rinse the precipitate, and optionally crystalline treprostinyl monohydrate. Includes a step of drying type I.
一実施形態において、本発明は、以下の2θ反射角:5.43±0.2°および10.87±0.2°に2つの最も強い特徴的なピークを示すX線粉末回折(XRPD)パターンを有するトレプロスチニル一水和物I型結晶を提供する。この結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、他の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。 In one embodiment, the invention is X-ray powder diffraction (XRPD) showing two strongest characteristic peaks at the following 2θ reflection angles: 5.43 ± 0.2 ° and 10.87 ± 0.2 °. A type I crystal of treprostinil monohydrate having a pattern is provided. This crystalline treprostinil monohydrate type I is substantially free of other crystalline treprostinil.
一実施形態において、本発明は、一方が65.9±2℃のピーク開始温度および79.2±2℃のピーク最大値を有し、他方が123.2±2℃のピーク開始温度および125.1±2℃のピーク最大値を有する、2つの主要な吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物I型を提供する。 In one embodiment, the invention has a peak start temperature of 65.9 ± 2 ° C and a peak maximum of 79.2 ± 2 ° C, and a peak start temperature of 123.2 ± 2 ° C and 125 on the other. 1. Provided is a crystalline treprostinil monohydrate type I having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram pattern containing two major endothermic peaks with a peak maximum of 1 ± 2 ° C.
一実施形態において、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物II型の製造方法を提供し、これは塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程;塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.6/分超で、pHが約2~約6の酸性になるまでリン酸を添加する工程;および析出物が形成されるまで撹拌する工程を含む。この方法はさらに、析出物を濾取することおよび/または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物II型を単離する工程、および任意に結晶性トレプロスチニル一水和物II型を乾燥する工程を含む。 In one embodiment, the present invention provides a method for producing crystalline treprostinyl monohydrate type II, which provides a basic treprostinyl aqueous solution; the pH of the basic treprostinyl aqueous solution has a pH decrease rate of about 0. It comprises the step of adding phosphoric acid until the pH is about 2 to about 6 acidic at> 6 / min; and the step of stirring until a precipitate is formed. This method further comprises the step of isolating crystalline treprostinyl monohydrate type II by filtering out the precipitate and / or adding water to rinse the precipitate, and optionally crystalline treprostinyl monohydration. The step of drying the product type II is included.
一実施形態において、本発明は、以下の2θ反射角:5.19±0.2°および10.40±0.2°に2つの最も強い特徴的なピークを示すXRPDパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物II型を提供する。結晶性トレプロスチニル一水和物II型は、他の形態のトレプロスチニル結晶を実質的に含まない。 In one embodiment, the invention is crystalline treprostinil with an XRPD pattern showing two strongest characteristic peaks at the following 2θ reflection angles: 5.19 ± 0.2 ° and 10.40 ± 0.2 °. Monohydrate type II is provided. Crystalline treprostinil monohydrate type II is substantially free of other forms of treprostinil crystals.
一実施形態において、本発明は、2つの主要な吸熱ピークを含むDSCサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物II型を提供し、一方は58.8±2℃のピーク開始温度および73.8±2℃のピーク最大値を有し、他方は123.9±2℃のピーク開始温度および125.1±2℃のピーク最大値を有する。 In one embodiment, the invention provides crystalline treprostinil monohydrate type II with a DSC thermogram pattern containing two major endothermic peaks, one with a peak starting temperature of 58.8 ± 2 ° C. and 73. It has a peak maximum of 8.8 ± 2 ° C, the other has a peak start temperature of 123.9 ± 2 ° C and a peak maximum of 125.1 ± 2 ° C.
別の態様では、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物I型および結晶性トレプロスチニル一水和物II型を含む混合物を提供し、これは以下の2θ反射角:5.26±0.2°、13.20±0.2°および16.25±0.2°に共通の特徴的なピークを示し、I型に属する10.65±0.2°および12.20±0.2°、II型に属する10.36±0.2°、11.61±0.2°および12.60±0.2°に別々の特徴的なピークを示すXRPDパターンを有する。複数のトレプロスチニル一水和物結晶の混合物は、少なくとも約10%のI型または少なくとも約10%のII型を含む。複数のトレプロスチニル一水和物結晶の混合物は、他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。 In another aspect, the invention provides a mixture comprising crystalline treprostinyl monohydrate type I and crystalline treprostinyl monohydrate type II, which has the following 2θ reflection angle: 5.26 ± 0.2. Shows characteristic peaks common to °, 13.20 ± 0.2 ° and 16.25 ± 0.2 °, and belongs to type I 10.65 ± 0.2 ° and 12.20 ± 0.2 °. , I have an XRPD pattern showing separate characteristic peaks at 10.36 ± 0.2 °, 11.61 ± 0.2 ° and 12.60 ± 0.2 ° belonging to type II. A mixture of multiple treprostinil monohydrate crystals comprises at least about 10% type I or at least about 10% type II. Mixtures of multiple treprostinil monohydrate crystals are substantially free of other forms of crystalline treprostinil.
一実施形態において、本発明は、結晶性トレプロスチニル一水和物I型および結晶性トレプロスチニル一水和物II型を含む混合物の製造方法を提供する。該製造方法は、塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程、塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.2を超え約0.6/分未満で、リン酸を添加して該水溶液をpH約2~約6の酸性にする工程;および析出物が形成されるまで撹拌する工程を含む。この製造方法はさらに、析出物を濾取する工程および/または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物I型および結晶性トレプロスチニル一水和物II型を含む混合物を単離する工程を含む。 In one embodiment, the present invention provides a method for producing a mixture containing crystalline treprostinil monohydrate type I and crystalline treprostinil monohydrate type II. The production method is a step of providing a basic treprostinyl aqueous solution, in which a pH decrease rate of more than about 0.2 and less than about 0.6 / min is added to the basic treprostinyl aqueous solution to add phosphoric acid to the pH of the aqueous solution. Includes a step of acidifying from about 2 to about 6; and a step of stirring until a precipitate is formed. This method further comprises the step of filtering out the precipitate and / or by adding water to rinse the precipitate to obtain a mixture containing crystalline treprostinyl monohydrate type I and crystalline treprostinyl monohydrate type II. Including the step of isolation.
本明細書中では、「他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない」などの語は、問題の化合物または混合物が0.5%、0.4%、0.3%、0.2%または0.1%を超える他の形態の結晶性トレプロスチニルを含まないという意味である。
塩基性トレプロスチニル溶液の製造
As used herein, terms such as "substantially free of other forms of crystalline treprostinil" are 0.5%, 0.4%, 0.3%, 0.2 for the compound or mixture in question. It means that it does not contain% or other forms of crystalline treprostinil in excess of 0.1%.
Preparation of basic treprostinil solution
塩基性トレプロスチニル水溶液は、適するいかなる方法によっても製造することができる。トレプロスチニルの典型的な合成プロセスを、以下のスキームAに示す: The aqueous solution of basic treprostinil can be produced by any suitable method. The typical synthetic process of treprostinil is shown in Scheme A below:
トレプロスチニルは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムのような塩基を、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフランおよびアセトンのような有機溶媒に水で添加することによって、または塩基緩衝水溶液にヒドロラーゼを添加することによって、トレプロスチニルエステルまたはトレプロスチニルニトリルの加水分解から得ることができる。加水分解反応後、製造したトレプロスチニルを水相に溶解し、抽出または濃縮により残留有機溶媒を除去することができる。ヒドロラーゼを使用する場合、ヒドロラーゼは濾別によって除去することができる。有機溶媒およびヒドロラーゼを含まない製造された水溶液は上述のように、いわゆる「塩基性トレプロスチニル水溶液」である。実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液のpH値は、約7~約14、約8~約13、約9~約12、約10~約11、または約8~約12の間の値に限定されない。 Treprostinyl can be hydrolyzed by adding a base such as potassium hydroxide, sodium hydroxide and lithium hydroxide to an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran and acetone with water or in a base buffered aqueous solution. By addition, it can be obtained from the hydrolysis of treprostinyl ester or treprostinylnitrile. After the hydrolysis reaction, the produced treprostinil can be dissolved in an aqueous phase and the residual organic solvent can be removed by extraction or concentration. If a hydrolase is used, the hydrolase can be removed by filtration. The produced aqueous solution containing no organic solvent and hydrolase is a so-called "basic treprostinil aqueous solution" as described above. Depending on the embodiment, the pH value of the basic treprostinil aqueous solution is limited to a value between about 7 to about 14, about 8 to about 13, about 9 to about 12, about 10 to about 11, or about 8 to about 12. Not done.
一実施形態において、トレプロスチニル・ナトリウム、トレプロスチニル・カリウム及びトレプロスチニル・リチウムのようなトレプロスチニルのアルカリ塩、又はトレプロスチニル・ジエタノールアミン及びトレプロスチニル・トロメタミンのようなトレプロスチニルのアミン塩を水に溶解することにより、塩基性トレプロスチニル水溶液を得ることができる。 In one embodiment, basic treprostinil is obtained by dissolving an alkaline salt of treprostinil such as treprostinil sodium, treprostinil potassium and treprostinil lithium, or an amine salt of treprostinil such as treprostinil diethanolamine and treprostinil tromethamine in water. An aqueous solution can be obtained.
一実施形態において、塩基性トレプロスチニル水溶液は、トレプロスチニルを酢酸エチルなどの有機溶媒に溶解し、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液などの塩基性水溶液で抽出することによって得ることができる。したがって、分離された水相は、塩基性トレプロスチニル水溶液として集められる。
塩基性トレプロスチニル水溶液を酸性化してトレプロスチニル固体を得る
In one embodiment, the basic treprostinyl aqueous solution can be obtained by dissolving treprostinyl in an organic solvent such as ethyl acetate and then extracting with a basic aqueous solution such as sodium hydrogen carbonate aqueous solution. Therefore, the separated aqueous phase is collected as an aqueous solution of basic treprostinil.
Acidify an aqueous solution of basic treprostinil to obtain a treprostinil solid.
特許文献5および非特許文献1のような先行技術では、塩酸を塩基性トレプロスチニル水溶液に添加することによって得られたトレプロスチニルは、黄色のガム状固体または粘着性液体である。したがって、従来技術は、水溶液中に懸濁されたガム状または粘着性のトレプロスチニルを抽出するために有機溶媒を使用しなければならない。驚くべきことに、本発明者は、塩基性トレプロスチニル水溶液にリン酸を添加することによって得られたトレプロスチニルが白色結晶性固体であり、ガム状固体または粘着性液体と比較して、容易に濾別および乾燥することができることを発見した。トレプロスチニルの白色結晶性固体は、熱重量分析(TGA)およびカール・フィッシャー滴定によって確認される一水和形態である。さらに、得られたトレプロスチニル一水和物は、X線粉末回折(XRPD)で確認された2つの新規な結晶形(I型およびII型)を示す。本発明者はまた、リン酸のゆっくりとした添加速度がI型の形成につながり、迅速な添加速度がII型の形成につながることを見出した。
トレプロスチニル一水和物I型結晶およびその製造
In prior art such as
Treprostinil monohydrate type I crystals and their production
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物I型又はトレプロスチニル一水和物I型結晶を製造する方法は、以下の工程からなる:
(a)塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程;
(b)塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.2/分未満で、pH値が約2~約6の酸性になるまでリン酸をゆっくりと滴下する工程;
(c)析出物が形成されるまで撹拌する工程;
(d)析出物を濾別するおよび/または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物I型を単離する工程;および
(e)任意に、結晶性トレプロスチニルI型を乾燥する工程。
In one embodiment, the method for producing crystalline treprostinil monohydrate type I crystal or treprostinil monohydrate type I crystal comprises the following steps:
(A) Step of providing a basic treprostinil aqueous solution;
(B) A step of slowly dropping phosphoric acid into a basic treprostinil aqueous solution until the pH decreases at a rate of less than about 0.2 / min and the pH value becomes acidic at about 2 to about 6.
(C) Step of stirring until a precipitate is formed;
(D) Isolation of crystalline treprostinil monohydrate type I by filtering out the precipitate and / or adding water to rinse the precipitate; and (e) optionally crystalline treprostinil type I. The process of drying.
実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液中におけるトレプロスチニルの濃度は約0.01g/mL~約0.10g/mL、好ましくは約0.02g/mL~約0.07g/mL、より好ましくは約0.03g/mL~約0.05g/mLの範囲であってもよいが、これらに限定されない。塩基性トレプロスチニル水溶液は約0℃~約60℃、好ましくは約10℃~約50℃およびより好ましくは室温~約40℃の範囲の温度で製造することができるが、本開示はこれらに限定されない。 Depending on the embodiment, the concentration of treprostinyl in the basic treprostinyl aqueous solution is about 0.01 g / mL to about 0.10 g / mL, preferably about 0.02 g / mL to about 0.07 g / mL, more preferably about 0. It may be in the range of .03 g / mL to about 0.05 g / mL, but is not limited thereto. The basic treprostinil aqueous solution can be produced at a temperature in the range of about 0 ° C. to about 60 ° C., preferably about 10 ° C. to about 50 ° C., and more preferably room temperature to about 40 ° C., but the present disclosure is not limited thereto. ..
実施形態によっては、リン酸はリン酸水溶液の形態で製造されてもよい。実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液に添加されるリン酸水溶液が水にリン酸を添加することによって製造される。リン酸水溶液の濃度は約0.1N~約20N、好ましくは約1N~約15N、より好ましくは約5N~約10Nの範囲であってもよいが、本開示はこれに限定されない。ある実施形態において、トレプロスチニル水溶液のpH値はリン酸水溶液を添加することによって、約2~約6、好ましくは約2~約5、より好ましくは約2~約4に調整されるが、これらに限定されない。リン酸水溶液は塩基性トレプロスチニル水溶液に、約0℃~約60℃、好ましくは約10℃~約50℃およびより好ましくは室温~約40℃の範囲の温度で添加することができるが、本開示はこれに限定されない。トレプロスチニル水溶液のpHの低下速度は、約0.2/分未満に制御されるべきである。トレプロスチニル水溶液のpHの低下速度の下限は、本明細書では限定されず、予め決定された、または決定された任意の適切な値であり得る。実施形態によっては、リン酸水溶液が塩基性トレプロスチニル水溶液に約30分を超えて添加される。 Depending on the embodiment, phosphoric acid may be produced in the form of an aqueous solution of phosphoric acid. In some embodiments, the phosphoric acid aqueous solution added to the basic treprostinil aqueous solution is produced by adding phosphoric acid to water. The concentration of the aqueous phosphoric acid solution may be in the range of about 0.1 N to about 20 N, preferably about 1 N to about 15 N, more preferably about 5 N to about 10 N, but the present disclosure is not limited thereto. In certain embodiments, the pH value of the treprostinil aqueous solution is adjusted to about 2 to about 6, preferably about 2 to about 5, more preferably about 2 to about 4, by adding an aqueous solution of phosphoric acid. Not limited. The aqueous solution of phosphoric acid can be added to the aqueous solution of basic treprostinil at a temperature in the range of about 0 ° C to about 60 ° C, preferably about 10 ° C to about 50 ° C, and more preferably room temperature to about 40 ° C. Is not limited to this. The rate of decrease in pH of the treprostinil aqueous solution should be controlled to less than about 0.2 / min. The lower limit of the rate of decrease in pH of the treprostinil aqueous solution is not limited herein and may be any suitable predetermined or predetermined value. In some embodiments, the aqueous solution of phosphoric acid is added to the aqueous solution of basic treprostinil for more than about 30 minutes.
実施形態によっては、結晶性トレプロスチニル一水和物I型の析出物が約0℃~約60℃、好ましくは約5℃~約50℃、より好ましくは10℃~約40℃の範囲の温度で行うことができるが、本開示はこれに限定されない。 In some embodiments, the crystalline treprostinil monohydrate type I precipitate is at a temperature in the range of about 0 ° C to about 60 ° C, preferably about 5 ° C to about 50 ° C, more preferably 10 ° C to about 40 ° C. It can be done, but the disclosure is not limited to this.
実施形態によっては、析出物を濾別する工程は水を使用して析出物を洗浄することを含む。洗浄水の体積は析出物1gあたり約50mL~約400mL、好ましくは約75mL~約350mL、より好ましくは約100mL~約300mLとすることができるが、本開示はこれに限定されない。有機溶媒を使用しない結果として、得られた結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、残留有機溶媒を全く含有しない。残留有機溶媒を含まない結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、特許文献6および特許文献7に記載されているスラリー試料、または特許文献5および非特許文献1によって製造されるようなガム状固体または粘着性液体と比較して、非常に容易に濾別することができる。濾別されたトレプロスチニル一水和物I型の結晶は粘度が低く、バケツから容易に剥がすことができ、そのコンパクトな固体特徴のために乾燥させることができる。
In some embodiments, the step of filtering the precipitate comprises washing the precipitate with water. The volume of wash water can be from about 50 mL to about 400 mL, preferably from about 75 mL to about 350 mL, more preferably from about 100 mL to about 300 mL per gram of precipitate, but the disclosure is not limited to this. As a result of using no organic solvent, the resulting crystalline treprostinil monohydrate type I contains no residual organic solvent. The crystalline treprostinyl monohydrate type I containing no residual organic solvent is a slurry sample described in
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物I型結晶を乾燥させる工程は約0.001Torr~約20torr、好ましくは約0.01Torr~約10torr、より好ましくは約0.01Torr~約1Torrの減圧下で行うことができるが、本開示はこれらに限定されない。結晶性トレプロスチニル一水和物I型の乾燥工程は約0℃~約40℃、好ましくは約5℃~約30℃、より好ましくは10℃~室温の範囲の温度で行うことができるが、本開示はこれらに限定されない。 In some embodiments, the step of drying the treprostinil monohydrate type I crystals is under reduced pressure of about 0.001 Torr to about 20 torr, preferably about 0.01 Torr to about 10 torr, more preferably about 0.01 Torr to about 1 Torr. It can be done, but the disclosure is not limited to these. The drying step of crystalline treprostinil monohydrate type I can be carried out at a temperature in the range of about 0 ° C. to about 40 ° C., preferably about 5 ° C. to about 30 ° C., more preferably 10 ° C. to room temperature. Disclosure is not limited to these.
特許文献6および特許文献7に記載されているトレプロスチニル一水和物の製造方法(それらは複雑な破砕工程で約4日かかる)と比較して、本発明によって提供される方法(約4~6時間かかる)ははるかに単純であり、時間効率が高い。また、トレプロスチニル二量体やトレプロスチニルエステル化不純物の組成の可能性を大幅に減らすことができる。さらに、本発明により得られる粒状特性を有する結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、濾別、乾燥および産業上の取扱いのための重量測定が非常に容易である。
トレプロスチニルI型結晶の特定
The methods provided by the present invention (about 4-6) as compared to the methods of making treprostinil monohydrates described in
Identification of treprostinil type I crystals
本発明は、新規な結晶性トレプロスチニル一水和物I型を提供する。結晶性トレプロスチニル一水和物I型の特定がフーリエ変換赤外(FTIR)分光法、カール・フィッシャー滴定、およびTGAによって検証された。一実施形態において、約3513±4cm-1に特徴的なFTIRピークを示すトレプロスチニル一水和物I型結晶は水和物の特徴を強調し、これは、トレプロスチニルの水和形態が別個の分子実体であることを示す。さらに、トレプロスチニルの水分子の1分子は、重量ベースで4.41%と計算されている。カール・フィッシャー滴定およびTGA(図7に図示)によって測定された約4.41±1%の水の含有量は、水和形態のトレプロスチニル中に1モルの水が存在することを確認する。本発明の方法によって得られる結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、本質的に一水和物の形態である。結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、残留溶媒を除いて、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%または少なくとも99.9%の純度を有する。 The present invention provides a novel crystalline treprostinil monohydrate type I. Identification of crystalline treprostinil monohydrate type I was verified by Fourier transform infrared (FTIR) spectroscopy, Karl Fischer titration, and TGA. In one embodiment, a treprostinil monohydrate type I crystal showing a characteristic FTIR peak at about 3513 ± 4 cm -1 emphasizes the characteristics of the hydrate, which is a molecular entity with a separate hydrated form of treprostinil. Indicates that. In addition, one molecule of water in treprostinil is calculated to be 4.41% by weight. A water content of about 4.41 ± 1% as measured by Karl Fischer titration and TGA (shown in FIG. 7) confirms the presence of 1 mol of water in the hydrated form of treprostinil. The crystalline treprostinil monohydrate type I obtained by the method of the present invention is essentially in the form of a monohydrate. Crystalline treprostinil monohydrate type I has a purity of at least 99.5%, at least 99.6%, at least 99.7%, at least 99.8% or at least 99.9%, excluding residual solvents. ..
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、以下の2θ反射角:5.43±0.2°および10.87±0.2°に2つの最も強い特徴的なピークを示すXRPDパターンを有する。実施形態によっては、XRPDパターンは、21.71°(A型の最も強いピーク)または21.56°(B型の最も強いピーク)の2θ反射角に特徴的なピークを実質的に含まない。好ましい実施形態において、XRPDパターンが以下の2θ反射角:12.30±0.2°、16.34±0.2°および20.39±0.2°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、結晶性トレプロスチニル一水和物I型のXRPDパターンが図5と一致する。結晶性トレプロスチニル一水和物I型の詳細なデータを表1に示す。 In one embodiment, crystalline treprostinil monohydrate type I shows two strongest characteristic peaks at the following 2θ reflection angles: 5.43 ± 0.2 ° and 10.87 ± 0.2 °: It has an XRPD pattern. In some embodiments, the XRPD pattern is substantially free of peaks characteristic of a 2θ reflection angle of 21.71 ° (strongest peak of type A) or 21.56 ° (strongest peak of type B). In a preferred embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks characteristic of the following 2θ reflection angles: 12.30 ± 0.2 °, 16.34 ± 0.2 ° and 20.39 ± 0.2 °. More preferably, the XRPD pattern of crystalline treprostinil monohydrate type I is consistent with FIG. Detailed data on crystalline treprostinil monohydrate type I are shown in Table 1.
一実施形態において、本発明は、実質的に図5に示すようなXRPDパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物I型を提供する。 In one embodiment, the invention provides crystalline treprostinil monohydrate type I having an XRPD pattern substantially as shown in FIG.
XRPDの特徴によると、結晶性トレプロスチニル一水和物I型は、特許文献6および特許文献7に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物A型やB型とは異なる。I型の最も強い特徴的な2つのピークは5.43°および10.87°に位置し、A型の10.36°および21.71°、B型の20.56°および21.56°という2つの最も強い特徴的なピークと比較して明らかに異なっている。結晶性トレプロスチニル一水和物I型は21.71°にも21.56°にも最も強い特徴的なピークを有さず、このことはI型がA型やB型を実質的に含まないことを意味する。本発明において、トレプロスチニル一水和物I型結晶は21.71°または21.56°の2θ反射に特徴的なピークを実質的に含まない。本明細書中で使用される場合、「特徴的なピークを実質的に含まない」という語は、トレプロスチニル一水和物I型結晶のXRPDパターンにおいて、21.71°または21.56°におけるピーク強度が10.87±0.2°における最も強いピーク強度の10%未満、好ましくは3%未満であることを手段する。さらに、A型は5~7°の範囲の5.17°および5.88°に2つのピークを含むが、I型は5~7°の範囲内の5.43°、6.05°および6.61°に3つの各ピークを含む。A型は10~14°の範囲の10.36°、11.62°、12.59°および13.15°に4つのピークをさらに含むが、I型は10~14°の範囲内の10.87°、12.30°および13.19°に3つの各ピークを含む。しかし、B型は10~14°の範囲の10.66°、12.10°、12.90°および13.10°に4つのピークを含むが、形成Iは10~14°の範囲内の10.87°、12.30°および13.19°に3つの各ピークを含む。B型はさらに、19~23.5°の範囲の19.45°、19.80°、20.17°、20.56°、20.99°、21.22°、21.56°、22.26°、22.91°および23.10°の10個のピークを含むが、I型は19.65°、20.39°、20.74°、21.32°、21.66°、22.42°および23.26°の7個の各ピークを含む。さらに、A型に属する10.36°およびB型に属する10.66°におけるピークはI型のXRPDパターンには存在せず、I型はA型および/またはB型を含まない独立した結晶形態であり、I型はA型またはB型とは異なることを示している。結晶性トレプロスチニル一水和物A型およびB型と比較したXRPDピークからの位置および相対強度の差異に基づいて、本発明はいかなる理論によっても限定されないが、ピークの差異は粒子サイズなどの試料条件からではなく、構造的差異から生じると考えられる。このことは、結晶性トレプロスチニル一水和物I型が新規な結晶形態であることを確認する。
According to the characteristics of XRPD, crystalline treprostinil monohydrate type I is different from the crystalline treprostinil monohydrate types A and B described in
一実施形態において、本発明は、一方が65.9±2℃のピーク開始温度および79.2±2℃のピーク最大値を有し、他方が123.2±2℃のピーク開始温度および125.1±2℃のピーク最大値を有する、2つの主要な吸熱ピークを含む示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物I型を提供する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図6に示されるようなDSCサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物I型を提供する。 In one embodiment, the invention has a peak start temperature of 65.9 ± 2 ° C and a peak maximum of 79.2 ± 2 ° C, and a peak start temperature of 123.2 ± 2 ° C and 125 on the other. 1. Provided is a crystalline treprostinil monohydrate type I having a differential scanning calorimetry (DSC) thermogram pattern containing two major endothermic peaks with a peak maximum of 1 ± 2 ° C. In a preferred embodiment, the invention provides crystalline treprostinil monohydrate type I with substantially the DSC thermogram pattern as shown in FIG.
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物I型のDSCの特徴が特許文献6および特許文献7に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物A型(図2)およびB型(図4)と比較して異なる。A型は約61.94℃および78.30℃に2つのピークを含み、約126.26℃にピークを含み、B型は約60.08℃および74.79℃に2つのピークを含み、約125.18℃にピークを含む。しかし、I型は約79.24℃にピークを含み、約125.11℃にピークを含むのみである。I型についての79.24℃ピークの開始温度(65.85℃)はA型についての61.94℃ピークのピーク最高温度およびB型についての60.08℃ピークよりも高く、これは結晶性トレプロスチニル一水和物I型が61.94℃および60.08℃のピークを欠くことを示す。約79.24℃でのピークの各温度および60.08℃~61.94℃付近でのピークの消失の特徴は結晶性トレプロスチニル一水和物I型が結晶性のトレプロスチニル一水和物A型およびB型と比較して独特の結晶形態を含み、I型がA型やB型とは異なることを示しており、実施形態によっては、結晶性トレプロスチニル一水和物I型は他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。
In one embodiment, the characteristics of DSC of crystalline treprostinil monohydrate type I are described in
一実施形態において、トレプロスチニル一水和物I型結晶が特許文献6および特許文献7に記載されているトレプロスチニル一水和物A型結晶およびB型結晶のスラリー標品、または特許文献5および非特許文献1によって製造されたトレプロスチニル一水和物結晶のガム状固体または粘着性液体と比較して、その結晶特性のために、はるかに良好な濾別性を有する。良好な濾別性を有するトレプロスチニル一水和物I型結晶の利点は(1)トレプロスチニル一水和物I型結晶を濾別およびすすぎながら、濾液中に溶解した不要な不純物を容易に除去することができること、(2)トレプロスチニル一水和物I型結晶の濾別時間が短いため、残留溶媒から生じた不純物を回避することができること、および(3)濾別されたトレプロスチニル一水和物I型結晶を容易に乾燥させることができることである。以上の利点に基づき、トレプロスチニルのエステル化不純物を容易に除去でき、トレプロスチニル二量体の形成を防止できる。
トレプロスチニル一水和物II型結晶及びその製造
In one embodiment, the treprostinyl monohydrate type I crystal is a slurry standard of treprostinyl monohydrate type A and type B crystals described in
Treprostinil monohydrate type II crystals and their production
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物II型又はトレプロスチニル一水和物II型結晶の製造方法は、以下の工程からなる:
(a)塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程;
(b)pH値が約0.6/分を超える速度で低下する程度で、pH約2~約4の酸性になるまで、塩基性トレプロスチニル水溶液にリン酸を迅速に添加し、ここで、工程;
(c)析出物が形成されるまで撹拌する工程;
(d)析出物を濾別するおよび/または水を添加して析出物をすすぐことにより結晶性トレプロスチニル一水和物II型を単離する工程;
(e)任意に結晶性トレプロスチニル一水和物II型を乾燥する工程。
In one embodiment, the method for producing crystalline treprostinil monohydrate type II or treprostinil monohydrate type II crystals comprises the following steps:
(A) Step of providing a basic treprostinil aqueous solution;
(B) Phosphoric acid is rapidly added to the basic treprostinil aqueous solution until the pH value drops at a rate of more than about 0.6 / min and becomes acidic at a pH of about 2 to about 4, where steps are taken. ;
(C) Step of stirring until a precipitate is formed;
(D) A step of isolating crystalline treprostinil monohydrate type II by filtering out the precipitate and / or adding water to rinse the precipitate;
(E) A step of optionally drying crystalline treprostinil monohydrate type II.
実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液中のトレプロスチニルの濃度は、約0.01g/mL~約0.10g/mL、好ましくは約0.02g/mL~約0.07g/mL、より好ましくは約0.03g/mL~約0.05g/mLの範囲であってもよいが、これらに限定されない。塩基性トレプロスチニル水溶液は約0℃~約60℃、好ましくは約10℃~約50℃およびより好ましくは室温~約40℃の範囲の温度で製造することができるが、本開示はこれらに限定されない。 Depending on the embodiment, the concentration of treprostinyl in the basic treprostinyl aqueous solution is about 0.01 g / mL to about 0.10 g / mL, preferably about 0.02 g / mL to about 0.07 g / mL, more preferably about. It may be in the range of 0.03 g / mL to about 0.05 g / mL, but is not limited thereto. The basic treprostinil aqueous solution can be produced at a temperature in the range of about 0 ° C. to about 60 ° C., preferably about 10 ° C. to about 50 ° C., and more preferably room temperature to about 40 ° C., but the present disclosure is not limited thereto. ..
実施形態によっては、リン酸はリン酸水溶液の形態で製造されてもよい。実施形態によっては、塩基性トレプロスチニル水溶液に添加されるリン酸水溶液は、水にリン酸を添加することによって製造される。リン酸水溶液の濃度は約0.1N~約20N、好ましくは約1N~約15N、より好ましくは約5N~約10Nの範囲であってもよいが、本開示はこれらに限定されない。ある実施形態において、トレプロスチニル水溶液のpH値はリン酸水溶液を添加することによって、約2~約6、好ましくは約2~約5、より好ましくは約2~約4に調整されるが、これらに限定されない。リン酸水溶液は塩基性トレプロスチニル水溶液に、約0℃~約60℃、好ましくは約10℃~約50℃、より好ましくは室温~約40℃の範囲の温度で添加することができるが、本開示はこれらに限定されない。トレプロスチニル水溶液のpHの低下速度は、約0.6/分を超えるように制御されるべきである。トレプロスチニル水溶液のpHの低下速度の上限は、本明細書において限定されず、予め決定されたまたは決定された任意の適切な値であり得る。実施形態によっては、リン酸水溶液は、約1~約10分以内に塩基性トレプロスチニル水溶液に添加される。 Depending on the embodiment, phosphoric acid may be produced in the form of an aqueous solution of phosphoric acid. In some embodiments, the phosphoric acid aqueous solution added to the basic treprostinil aqueous solution is produced by adding phosphoric acid to water. The concentration of the aqueous phosphoric acid solution may be in the range of about 0.1 N to about 20 N, preferably about 1 N to about 15 N, more preferably about 5 N to about 10 N, but the present disclosure is not limited thereto. In certain embodiments, the pH value of the treprostinil aqueous solution is adjusted to about 2 to about 6, preferably about 2 to about 5, more preferably about 2 to about 4, by adding an aqueous solution of phosphoric acid. Not limited. The aqueous solution of phosphoric acid can be added to the aqueous solution of basic treprostinil at a temperature in the range of about 0 ° C to about 60 ° C, preferably about 10 ° C to about 50 ° C, more preferably room temperature to about 40 ° C. Is not limited to these. The rate of decrease in pH of the treprostinil aqueous solution should be controlled to exceed about 0.6 / min. The upper limit of the rate of decrease in pH of the treprostinil aqueous solution is not limited herein and may be any suitable predetermined or predetermined value. In some embodiments, the aqueous phosphoric acid solution is added to the aqueous solution of basic treprostinil within about 1 to about 10 minutes.
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物II型結晶の析出物は、約0℃~約60℃、好ましくは約5℃~約50℃、より好ましくは10℃~約40℃の範囲の温度で行ってもよいが、本開示はこれらに限定されない。 In some embodiments, the precipitate of treprostinil monohydrate type II crystals is at a temperature in the range of about 0 ° C to about 60 ° C, preferably about 5 ° C to about 50 ° C, more preferably 10 ° C to about 40 ° C. This may be done, but the disclosure is not limited to these.
実施形態によっては、析出物を濾取する工程は、析出物を洗浄するために水を使用することを含む。洗浄水の体積は析出物1gあたり約50mL~約400mL、好ましくは約75mL~約350mL、より好ましくは約100mL~約300mLとすることができるが、本開示はこれに限定されない。有機溶媒を使用しない結果として、得られたトレプロスチニル一水和物II型結晶は、残留有機溶媒を全く含有しない。残留有機溶媒を含まないトレプロスチニル一水和物II型結晶は、特許文献6および特許文献7に記載されたスラリー標品、ならびに特許文献5および非特許文献1によって製造されたガム状固体または粘着性液体と比較して、非常に容易に濾別される。濾別されたトレプロスチニル一水和物II型結晶は低い粘度を有し、バケットから容易に剥がすことができ、そのコンパクトな固体特徴のために乾燥させることができる。
In some embodiments, the step of filtering the precipitate comprises using water to wash the precipitate. The volume of wash water can be from about 50 mL to about 400 mL, preferably from about 75 mL to about 350 mL, more preferably from about 100 mL to about 300 mL per gram of precipitate, but the disclosure is not limited to this. As a result of using no organic solvent, the resulting treprostinil monohydrate type II crystals do not contain any residual organic solvent. The treprostinyl monohydrate type II crystal containing no residual organic solvent is a gum-like solid or adhesive produced by the slurry standard described in
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物II型結晶を乾燥させる工程は約0.001Torr~約20torr、好ましくは約0.01Torr~約10Torr、より好ましくは約0.01Torr~約1Torrの減圧下で行うことができるが、本開示はこれらに限定されない。トレプロスチニル一水和物II型結晶の乾燥工程は約0℃~約40℃、好ましくは約5℃~約30℃、より好ましくは10℃~室温の範囲の温度で行うことができるが、本開示はこれに限定されない。 In some embodiments, the step of drying treprostinil monohydrate type II crystals is under reduced pressure of about 0.001 Torr to about 20 Torr, preferably about 0.01 Torr to about 10 Torr, more preferably about 0.01 Torr to about 1 Torr. It can be done, but the disclosure is not limited to these. The drying step of the treprostinil monohydrate type II crystal can be carried out at a temperature in the range of about 0 ° C. to about 40 ° C., preferably about 5 ° C. to about 30 ° C., more preferably 10 ° C. to room temperature. Is not limited to this.
特許文献6および特許文献7に開示されているトレプロスチニル一水和物の製造方法(それらは複雑な破砕工程で約4日かかる)と比較して、本発明によって提供される新規な方法(約4~6時間かかる)ははるかに単純であり、より時間効率が高い。また、本方法はトレプロスチニル二量体やトレプロスチニルエステル化不純物が生成する可能性を大幅に減らすことができる。さらに、本発明によって得られる顆粒特性を有するトレプロスチニル一水和物II型結晶は、産業上の取扱いのための濾別、乾燥および秤量がはるかに容易である。
結晶性トレプロスチニル一水和物II型の特定
The novel method provided by the present invention (about 4) as compared to the methods for producing treprostinil monohydrate disclosed in
Identification of crystalline treprostinil monohydrate type II
本発明はまた、新規な結晶性トレプロスチニル一水和物II型を提供する。結晶性トレプロスチニル一水和物II型の特定は、FTIR分光法、カール・フィッシャー滴定およびTGAによって確認されている。一実施形態において、約3513±4cm-1に特徴的なFTIRピークを示すトレプロスチニル一水和物II型結晶は水和物の特徴を強調し、これは、トレプロスチニルの水和物形態が別個の分子実体であることを示す。さらに、トレプロスチニルの水分子の1分子は、重量ベースで4.41%と計算されている。実施形態によっては、カール・フィッシャー滴定およびTGA(図10に図示)によって測定された約4.41±1%の水の含有量は、水和形態のトレプロスチニル中に1モルの水が存在することを確認する。本発明の方法によって得られる結晶性トレプロスチニル一水和物II型は、本質的に一水和形態である。トレプロスチニル一水和物II型結晶は、残留溶媒を除いて、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%、または少なくとも99.9%の純度を有する。 The present invention also provides a novel crystalline treprostinil monohydrate type II. Identification of crystalline treprostinil monohydrate type II has been confirmed by FTIR spectroscopy, Karl Fischer titration and TGA. In one embodiment, a treprostinil monohydrate type II crystal showing a characteristic FTIR peak at about 3513 ± 4 cm -1 emphasizes the characteristics of the hydrate, which is a molecule in which the hydrate form of treprostinil is distinct. Indicates that it is an entity. In addition, one molecule of water in treprostinil is calculated to be 4.41% by weight. In some embodiments, the water content of about 4.41 ± 1% as measured by Karl Fischer titration and TGA (shown in FIG. 10) is that 1 mol of water is present in the hydrated form of treprostinil. To confirm. The crystalline treprostinil monohydrate type II obtained by the method of the present invention is essentially a monohydrated form. Treprostinil monohydrate type II crystals have a purity of at least 99.5%, at least 99.6%, at least 99.7%, at least 99.8%, or at least 99.9%, excluding residual solvents. ..
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物II型は、以下の2θ反射角:5.19±0.2°および10.40±0.2°に2つの最も強い特徴的なピークを示すXRPDパターンを有する。実施形態によっては、XRPDパターンが21.71°(A型の最も強いピーク)または21.56°(B型の最も強いピーク)の2θ反射における特徴的なピークを実質的に含まない。好ましい実施形態において、XRPDパターンは、以下の2θ反射角: 11.62±0.2°、16.19±0.2°および20.14±0.2°に特徴的なピークをさらに含む。より好ましくは、結晶性トレプロスチニル一水和物II型のXRPDパターンは図8と一致する。結晶性トレプロスチニル一水和物II型の特定のデータを表2に示す。 In one embodiment, crystalline treprostinil monohydrate type II shows two strongest characteristic peaks at the following 2θ reflection angles: 5.19 ± 0.2 ° and 10.40 ± 0.2 °: It has an XRPD pattern. In some embodiments, the XRPD pattern is substantially free of characteristic peaks in the 2θ reflection at 21.71 ° (strongest peak of type A) or 21.56 ° (strongest peak of type B). In a preferred embodiment, the XRPD pattern further comprises peaks characteristic of the following 2θ reflection angles: 11.62 ± 0.2 °, 16.19 ± 0.2 ° and 20.14 ± 0.2 °. More preferably, the XRPD pattern of crystalline treprostinil monohydrate type II is consistent with FIG. Specific data for crystalline treprostinil monohydrate type II are shown in Table 2.
一実施形態において、本発明は、実質的に図8に示すようなXRPDパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物II型を提供する。 In one embodiment, the invention provides crystalline treprostinil monohydrate type II having an XRPD pattern substantially as shown in FIG.
結晶性トレプロスチニル一水和物II型は、XRPDの特徴によると、特許文献6(米国特許第9822057号)および特許文献7(米国特許第10167247号)に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物のA型結晶やB型結晶とは異なる。II型結晶の2つの最も強い特徴的なピークは5.2°および10.4°に位置し、これらはA型について10.36°および21.71°での2つの最も強い特徴的なピークおよびB型について20.56°および21.56°での2つの最も強い特徴的なピークと比較して明らかに異なっている。結晶性トレプロスチニル一水和物II型は21.71°または21.56°における特徴的なピークを実質的に含まず、これは、II型がA型およびB型を実質的に含まないことを意味する。用語「特徴的なピークを実質的に含まない」は、トレプロスチニル一水和物II型結晶のXRPDパターンにおいて、21.71°または21.56°でのピーク強度が10%未満、好ましくは10.40±0.2°での最も強いピーク強度の3%未満であることを意味する。さらに、II型結晶は5.19°、10.40°、11.62°、16.19°および20.14°に5つの主要ピークを含むが、A型は範囲内の5.17°、10.36°、11.62°、19.95°および21.71°に各5つの主要ピークを含む。A型は19~25°の範囲の非常に強いピークを含むが、II型は19~25°の範囲内の20.14°にのみ主ピークを含む。特に、II型はA型のXRPDパターンには存在しない21.13°のピークを含むが、B型は5~7°の範囲の5.32°、5.92°および6.44°の3つのピークを含むが、II型は5~7°の範囲の5.19°および5.93°の2つのピークのみを含む。B型は10~14°の範囲の10.66°、12.10°、12.90°および13.10°に4つのピークをさらに含むが、II型は10~14°の範囲内の10.40°、11.62°、12.61°および13.19°に4つの異なるピークを含む。さらに、A型に属する23.06°およびB型に属する19.45°におけるピークはII型のXRPDパターンには存在せず、II型はA型および/またはB型を含まない独立した結晶形態であり、A型またはB型とは異なることを示している。トレプロスチニル一水和物A型結晶およびB型結晶と比較して、XRPDピークからの位置および相対強度の差異に基づいて、本発明はいかなる理論によっても限定されないが、ピークの差異は粒子径などの試料条件ではなく、構造的相違に起因すると考えられ、結晶性トレプロスチニル一水和物II型が新規な結晶形であることを追認する。 Crystalline treprostinyl monohydrate type II is a crystalline treprostinyl monohydrate described in Patent Document 6 (US Pat. No. 9822057) and Patent Document 7 (US Pat. No. 10,167,247) according to the characteristics of XRPD. It is different from A-type crystals and B-type crystals. The two strongest characteristic peaks of type II crystals are located at 5.2 ° and 10.4 °, which are the two strongest characteristic peaks of type A at 10.36 ° and 21.71 °. And for type B, they are clearly different compared to the two strongest characteristic peaks at 20.56 ° and 21.56 °. Crystalline treprostinil monohydrate type II is substantially free of characteristic peaks at 21.71 ° or 21.56 °, which means that type II is substantially free of types A and B. means. The term "substantially free of characteristic peaks" refers to the XRPD pattern of treprostinil monohydrate type II crystals with a peak intensity of less than 10% at 21.71 ° or 21.56 °, preferably 10. It means less than 3% of the strongest peak intensity at 40 ± 0.2 °. In addition, type II crystals contain five major peaks at 5.19 °, 10.40 °, 11.62 °, 16.19 ° and 20.14 °, while type A has a range of 5.17 °, It contains 5 major peaks each at 10.36 °, 11.62 °, 19.95 ° and 21.71 °. Type A contains a very strong peak in the range of 19-25 °, while Type II contains a main peak only in 20.14 ° in the range of 19-25 °. In particular, type II contains 21.13 ° peaks that are not present in the type A XRPD pattern, whereas type B has 3 of 5.32 °, 5.92 ° and 6.44 ° in the range of 5-7 °. Although it contains one peak, type II contains only two peaks in the range of 5-7 °, 5.19 ° and 5.93 °. Type B further contains four peaks in the range of 10.66 °, 12.10 °, 12.90 ° and 13.10 ° in the range of 10-14 °, while Type II contains 10 in the range of 10-14 °. It contains four different peaks at .40 °, 11.62 °, 12.61 ° and 13.19 °. Furthermore, peaks at 23.06 ° belonging to type A and 19.45 ° belonging to type B are not present in the type II XRPD pattern, and type II is an independent crystal morphology free of type A and / or type B. It shows that it is different from A type or B type. The present invention is not limited by any theory based on the difference in position and relative intensity from the XRPD peak as compared to the treprostinyl monohydrate type A and type B crystals, but the difference in peaks is such as particle size. It is believed that this is due to structural differences rather than sample conditions, confirming that crystalline treprostinyl monohydrate type II is a novel crystalline form.
一実施形態において、本発明は、2つの主要な吸熱ピークを含むDSCサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物II型を提供し、一方は58.8±2℃のピーク開始温度および73.8±2℃のピーク最大値を有し、他方は123.9±2℃のピーク開始温度および125.1±2℃のピーク最大値を有する。好ましい実施形態において、本発明は、実質的に図9に示されるようなDSCサーモグラムパターンを有する結晶性トレプロスチニル一水和物II型を提供する。 In one embodiment, the invention provides crystalline treprostinil monohydrate type II with a DSC thermogram pattern containing two major endothermic peaks, one with a peak starting temperature of 58.8 ± 2 ° C. and 73. It has a peak maximum of 8.8 ± 2 ° C, the other has a peak start temperature of 123.9 ± 2 ° C and a peak maximum of 125.1 ± 2 ° C. In a preferred embodiment, the invention provides crystalline treprostinil monohydrate type II with substantially the DSC thermogram pattern as shown in FIG.
一実施形態において、結晶性トレプロスチニル一水和物II型のDSCの特徴は、特許文献6(米国特許第9822057号)および特許文献7(米国特許第10167247号)に記載された結晶性トレプロスチニル一水和物A型(図2)およびB型(図4)と比較して異なる。A型は約61.94℃および78.30℃に2つのピークを含み、約126.26℃にピークを含み、B型は約60.08℃および74.79℃に2つのピークを含み、約125.18℃にピークを含む。しかし、II型は約73.79℃にピークを含み、約125.10℃にピークを含むのみである。II型の73.79℃のピークの開始温度は58.76℃である。しかし、II型のDSCサーモグラムパターンは61.94℃にも60.08℃にもピークを示さず、II型のトレプロスチニル一水和物結晶はA型について61.94℃のピークがなく、B型について60.08℃のピークがないという意味である。約73.8℃でピークの異なる温度および約60.08℃~61.94℃でピークの消失の特徴は、結晶性トレプロスチニル一水和物II型が結晶性トレプロスチニル一水和物A型およびB型と比較して独特の結晶形を含み、A型やB型とは異なることを示している。実施形態によっては、結晶性トレプロスチニル一水和物II型は、他の形態の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。 In one embodiment, the characteristics of the crystalline treprostinyl monohydrate type II DSC are the crystalline treprostinyl monohydrate described in Patent Document 6 (US Pat. No. 9,82,257) and Patent Document 7 (US Pat. No. 10,167,247). It is different from the Japanese type A (FIG. 2) and B type (FIG. 4). Type A contains two peaks at about 61.94 ° C and 78.30 ° C, peaks at about 126.26 ° C, and Type B contains two peaks at about 60.08 ° C and 74.79 ° C. It contains a peak at about 125.18 ° C. However, type II has a peak at about 73.79 ° C and only a peak at about 125.10 ° C. The starting temperature of the type II peak at 73.79 ° C is 58.76 ° C. However, the type II DSC thermogram pattern showed no peak at either 61.94 ° C or 60.08 ° C, and the type II treprostinil monohydrate crystal had no peak at 61.94 ° C for type A and B. It means that there is no peak at 60.08 ° C for the mold. Crystalline treprostinil monohydrate type II is characterized by different peak temperatures at about 73.8 ° C and peak disappearance at about 60.08 ° C to 61.94 ° C, crystalline treprostinil monohydrate types A and B. It contains a unique crystal form compared to the type, indicating that it is different from the A type and the B type. In some embodiments, crystalline treprostinil monohydrate type II is substantially free of other forms of crystalline treprostinil.
一実施形態において、トレプロスチニル一水和物II型結晶は、特許文献6および特許文献7に記載されている結晶性トレプロスチニル一水和物A型およびB型のスラリー標品、または特許文献5および非特許文献1によって製造された結晶性トレプロスチニル一水和物のガム状固体または粘着性液体と比較して、その結晶特性のために、はるかに良好な濾別性を有する。濾別性が良好なトレプロスチニル一水和物II型結晶の利点は、(1)濾液に溶解した不要な不純物がトレプロスチニル一水和物II型結晶を濾別およびすすぎながら容易に除去できること、(2)トレプロスチニル一水和物II型結晶の濾別時間が短いため、残留溶媒から上昇した不純物を回避できること、および(3)濾別したトレプロスチニル一水和物II型結晶を容易に乾燥することができることである。以上の利点に基づき、トレプロスチニルのエステル化不純物を容易に除去でき、トレプロスチニル二量体の形成を防止できる。
トレプロスチニル一水和物I型とII型結晶の混合物の製造
In one embodiment, the treprostinyl monohydrate type II crystal is a crystalline treprostinyl monohydrate type A and type B slurry standard described in
Preparation of a mixture of treprostinil monohydrate type I and type II crystals
本発明において、トレプロスチニル一水和物結晶を製造する際にリン酸を添加することで調節されるpHの低下速度は、結晶性トレプロスチニル一水和物I型またはII型が得られるかを決定するための鍵である。pHの低下速度が約0.6/分を超えるように制御される場合、II型が優先的に析出する。しかし、pHの低下速度が約0.2/分未満に制御される場合、I型が優先的に析出する。トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の混合物は、pHの低下速度が約0.2~約0.6/分に制御される場合に得ることができる。トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の混合物を製造するための他の操作条件はI型またはII型を製造するためのものと同様であるので、省略する。トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の混合物の製造方法を実施例7に示し、得られたXRPDパターンを図11に示す。トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の混合物の特定のデータを表3に示す。 In the present invention, the rate of decrease in pH adjusted by the addition of phosphoric acid in the production of treprostinyl monohydrate crystals determines whether crystalline treprostinyl monohydrate type I or type II can be obtained. Is the key to. When the rate of decrease in pH is controlled to exceed about 0.6 / min, type II precipitates preferentially. However, when the rate of decrease in pH is controlled to less than about 0.2 / min, type I precipitates preferentially. Mixtures of treprostinil monohydrate type I and type II crystals can be obtained when the rate of pH reduction is controlled from about 0.2 to about 0.6 / min. Other operating conditions for producing a mixture of treprostinil monohydrate type I crystal and type II crystal are the same as those for producing type I or type II, and are therefore omitted. A method for producing a mixture of treprostinil monohydrate type I crystal and type II crystal is shown in Example 7, and the obtained XRPD pattern is shown in FIG. Specific data for treprostinil monohydrate type I and type II crystals mixtures are shown in Table 3.
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物I型結晶およびトレプロスチニル一水和物II型結晶の混合物は、I型結晶およびII型結晶について、5.26±0.2°、13.20±0.2°および16.25±0.2°に共通の特徴的なピークを含み、I型結晶に属する10.65±0.2°および12.20±0.2°に、ならびにII型結晶に属する10.36±0.2°、11.61±0.2°および12.60±0.2°に分離された特徴的なピークを含むXRPDパターンを有する。一実施形態において、5.26±0.2°、13.20±0.2°および16.25±0.2°におけるピークは5.43±0.2°、13.20±0.2°および16.34±0.2°におけるI型およびII型についての近傍ピークの重複からI型結晶およびII型結晶についての共通の特徴的なピークであり、5.19±0.2°、13.20±0.2°および16.19±0.2°におけるII型についてのピークである。しかしながら、10~14°の範囲において、10.65°および12.20°における特徴的な分離ピークの出現はI型結晶に関連し、そして10.36°、11.61°および12.60°におけるピークは、それぞれ、II型結晶に関連する。これらの結果によれば、標品は、トレプロスチニル一水和物I型およびII型結晶の混合物であると考えられる。21.71°または21.56°に最も強い特徴的なピークがないことは、トレプロスチニル一水和物I型およびII型結晶の混合物がトレプロスチニル一水和物のA型結晶やB型結晶を実質的に含まないことを示す。トレプロスチニル一水和物I型およびII型結晶の混合物は、残留溶媒を除いて、少なくとも99.5%、少なくとも99.6%、少なくとも99.7%、少なくとも99.8%、または少なくとも99.9%の純度を有する。 In some embodiments, the mixture of treprostinyl monohydrate type I crystals and treprostinyl monohydrate type II crystals is 5.26 ± 0.2 °, 13.20 ± 0. For type I and type II crystals. It contains characteristic peaks common to 2 ° and 16.25 ± 0.2 °, at 10.65 ± 0.2 ° and 12.20 ± 0.2 ° belonging to type I crystals, and to type II crystals. It has an XRPD pattern containing characteristic peaks separated into 10.36 ± 0.2 °, 11.61 ± 0.2 ° and 12.60 ± 0.2 ° to which it belongs. In one embodiment, the peaks at 5.26 ± 0.2 °, 13.20 ± 0.2 ° and 16.25 ± 0.2 ° are 5.43 ± 0.2 °, 13.20 ± 0.2. From the overlap of neighboring peaks for type I and type II at ° and 16.34 ± 0.2 °, it is a common characteristic peak for type I and type II crystals, 5.19 ± 0.2 °, Peaks for type II at 13.20 ± 0.2 ° and 16.19 ± 0.2 °. However, in the range of 10-14 °, the appearance of characteristic separation peaks at 10.65 ° and 12.20 ° is associated with type I crystals, and 10.36 °, 11.61 ° and 12.60 °. The peaks in are associated with type II crystals, respectively. Based on these results, the specimen is considered to be a mixture of treprostinil monohydrate type I and type II crystals. The absence of the strongest characteristic peaks at 21.71 ° or 21.56 ° means that the mixture of treprostinil monohydrate type I and type II crystals substantially pars the type A and type B crystals of treprostinil monohydrate. Indicates that it is not included. The mixture of treprostinil monohydrate type I and type II crystals, excluding the residual solvent, is at least 99.5%, at least 99.6%, at least 99.7%, at least 99.8%, or at least 99.9%. Has% purity.
実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物I型およびII型結晶の混合物は、少なくとも約10%のI型やII型を含む。実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物I型およびII型結晶の混合物は、約10%~90%のI型および約90%~10%のII型、または約20%~80%のI型および約80%~20%のII型を含むが、本開示はこれらに限定されない。実施形態によっては、トレプロスチニル一水和物I型およびII型結晶の混合物は、実質的に他の結晶形トレプロスチニルを含まない。 In some embodiments, a mixture of treprostinil monohydrate type I and type II crystals comprises at least about 10% type I or type II. In some embodiments, the mixture of treprostinil monohydrate type I and type II crystals is about 10% to 90% type I and about 90% to 10% type II, or about 20% to 80% type I. And about 80% to 20% of type II, but the disclosure is not limited to these. In some embodiments, the mixture of treprostinil monohydrate type I and type II crystals is substantially free of other crystalline treprostinil.
一実施形態において、トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の混合物が特許文献6および特許文献7に記載されているようなトレプロスチニル一水和物A型結晶およびB型結晶のスラリー標品、または特許文献5および非特許文献1によって製造されるようなトレプロスチニル一水和物結晶のガム状固体または粘着性液体と比較して、その結晶特性のためにはるかに良好な濾別性を有する。良好な濾別性を有するトレプロスチニル一水和物I型およびII型結晶の混合物の利点は、(1)濾液中に溶解した不要な不純物を、トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の混合物を濾別およびすすぐことで容易に除去することができること、(2)トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の混合物の濾別時間が短いため、残留溶媒から生じた不純物を回避することができること、および(3)トレプロスチニル一水和物I型結晶およびII型結晶の濾別された混合物を容易に乾燥させることができることである。以上の利点に基づき、トレプロスチニルのエステル化不純物を容易に除去でき、トレプロスチニル二量体の形成を防止できる。
In one embodiment, a mixture of treprostinyl monohydrate type I crystals and type II crystals is a slurry standard of treprostinyl monohydrate type A crystals and type B crystals as described in
X線粉末回折(XRPD)解析:XRPDパターンを、固定発散スリットおよび1D LYNXEYE検出器を有するBruker D2 PHASER回折計で収集した。試料(約100mg)を試料台上に平らに置いた。製造した試料を、10mAおよび30kvの電源のCuKα放射を用いて、0.02度のステップ寸法および1秒のステップタイムで、4°~40°の2θレンジにわたって分析した。CuKβ放射は、発散ビームニッケルフィルターによって除去された。 X-ray powder diffraction (XRPD) analysis: XRPD patterns were collected on a Bruker D2 PHASER diffractometer with a fixed divergence slit and a 1D LYNXEYE detector. The sample (about 100 mg) was placed flat on the sample table. The prepared samples were analyzed over a 2θ range from 4 ° to 40 ° with a step size of 0.02 degrees and a step time of 1 second using CuK α radiation from a 10 mA and 30 kv power source. CuK β radiation was removed by a divergent beam nickel filter.
示差走査熱量測定(DSC)分析:DSCサーモグラムパターンをTA DISCOVERY DSC25装置で収集した。試料を、クリンプ閉鎖アルミニウム蓋を有するアルミニウムパン中に秤量した。製造した試料を、窒素流下(約50mL/分)で10℃/分の走査速度で25℃から200℃まで分析した。融温度及び融解熱は、測定前にインジウム(In)によって補正した。 Differential scanning calorimetry (DSC) analysis: DSC thermogram patterns were collected on a TA DISCOVERY DSC25 instrument. The sample was weighed in an aluminum pan with a crimp closed aluminum lid. The prepared samples were analyzed from 25 ° C. to 200 ° C. at a scanning rate of 10 ° C./min under nitrogen flow (about 50 mL / min). The melting temperature and heat of fusion were corrected with indium (In) prior to the measurement.
熱重量分析(TGA):TGAサーモグラムパターンをTA Q500装置で収集した。試料を白金パン上で秤量した。製造したサンプルを、窒素下、10℃/分の走査速度で、周囲温度から500℃まで分析した。温度と質量の補正は、どちらも測定前に実施した。 Thermogravimetric analysis (TGA): TGA thermogram patterns were collected on a TA Q500 instrument. The sample was weighed on a platinum pan. The prepared samples were analyzed from ambient temperature to 500 ° C. at a scanning rate of 10 ° C./min under nitrogen. Both temperature and mass corrections were performed prior to the measurement.
超性能液体クロマトグラフィー(UPLC)分析:UPLCスペクトルを、Waters ACQUITY UPLC機器で収集した。試料を50/50(v/v)アセトニトリル/H2Oで1mg/mLに希釈し、カラムはWaters BEH C18、1.7μm、2.1×150mmである。移動相は、0~10分間の60/40(v/v)緩衝液/アセトニトリル、10~20分間の60/40~5/95(v/v)緩衝液/アセトニトリルの勾配変化(曲線6)、20~25分間の5/95(v/v)緩衝液/アセトニトリル、25~30分間の5/95~0/100(v/v)緩衝液/アセトニトリルの勾配変化(曲線6)、30~35分間の0/100(v/v)緩衝液/アセトニトリルである。緩衝液は、トリフルオロ酢酸でpH3.0に調整した水溶液である。流速は0.42mL/分に設定する。カラム温度を45℃に設定し、サンプル温度を25℃に設定した。注射液は1.5μLである。稼働時間は35分、UV検出器は210nmに設定した。
High Performance Liquid Chromatography (UPLC) Analysis: UPLC spectra were collected on a Waters ACQUITY UPLC instrument. The sample is diluted to 1 mg / mL with 50/50 (v / v) acetonitrile / H2O and the column is Waters BEH C18, 1.7 μm, 2.1 × 150 mm. The mobile phase is a gradient change of 60/40 (v / v) buffer / acetonitrile for 0-10 minutes / 60/40-5 / 95 (v / v) buffer / acetonitrile for 10-20 minutes (curve 6). , 20-25
実施例1 「トレプロスチニル一水和物I型結晶」の製造 Example 1 Production of "Treprostinil Monohydrate Type I Crystal"
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-ヒドロキシ-1-((S)-3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)オキシ)アセトニトリル(1.00g、2.7ミリモル)を2-プロパノール10mLに溶解し、続いて4mLの水酸化カリウム溶液(16%w/v)を添加し、80℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、2-プロパノールを除去するために濃縮し、30mLの酢酸エチルを含む30mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを炭酸水素ナトリウム溶液(pH値約8.3)で抽出して、20℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にpHの低下速度が約0.15/分で9Nリン酸水溶液をゆっくり加えてpH値約3の酸性とした後、結晶の大部分が析出するまで20℃で1時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、180mLの水ですすぎ、次いで高真空(約0.01Torr)下、20℃で2時間乾燥させて、1.01gのトレプロスチニル一水和物I型結晶を得た(収率:91.9%)。XRPDおよびDSCの結果は図5および図6に示されるものと同じであり、生成物のUPLC分析は、純度が100.0%であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。 2-(((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] ] Naphthalene-6-yl) oxy) acetonitrile (1.00 g, 2.7 mmol) is dissolved in 10 mL of 2-propanol, followed by the addition of 4 mL of potassium hydroxide solution (16% w / v) at 80 ° C. Was stirred for 2 hours. The reaction mixture was then slowly cooled to room temperature, the reaction was stopped with hydrochloric acid solution, concentrated to remove 2-propanol, and extracted by adding 30 mL saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution containing 30 mL ethyl acetate. Then, the obtained treprostinil was extracted with a sodium hydrogen carbonate solution (pH value of about 8.3) to form a uniform solution at 20 ° C. Then, a 9N phosphoric acid aqueous solution was slowly added to the basic treprostinyl aqueous solution at a pH decrease rate of about 0.15 / min to make it acidic with a pH value of about 3, and then at 20 ° C. for 1 hour until most of the crystals were precipitated. It was stirred. Then, the obtained precipitated crystals were filtered off, rinsed with 180 mL of water, and then dried under high vacuum (about 0.01 Torr) at 20 ° C. for 2 hours to produce 1.01 g of treprostinil monohydrate type I crystals. Was obtained (yield: 91.9%). The results of XRPD and DSC are the same as those shown in FIGS. 5 and 6, and UPLC analysis of the product shows that the purity is 100.0%. Treprostinil ethyl ester and treprostinil dimer are undetectable and no other impurities are found.
実施例2 「トレプロスチニル一水和物I型結晶」の製造 Example 2 Production of "Treprostinil Monohydrate Type I Crystal"
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-ヒドロキシ-1-((S)-3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)オキシ)アセトニトリル(1.00g、2.7ミリモル)を2-プロパノール10mLに溶解し、続いて4mLの水酸化カリウム溶液(16%w/v)を添加し、80℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、濃縮して2-プロパノールを除去し、25mLの酢酸エチルを含む25mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを炭酸水素ナトリウム溶液(pH値約8.3)に抽出して、30℃で均質な溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.17/分で7Nリン酸水溶液をゆっくり加えてpH約2.5の酸性とし、次いで結晶の大部分が析出するまで30℃で1時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、200mLの水ですすぎ、次いで高真空(約0.01Torr)下、30℃で2時間乾燥させて、1.03gのトレプロスチニル一水和物I型結晶を得た(収率:93.7%)。XRPDおよびDSCの結果は図5および図6に示されるものと同じであり、生成物のUPLC分析は、純度が100.0%であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。 2-(((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] ] Naphthalene-6-yl) oxy) acetonitrile (1.00 g, 2.7 mmol) is dissolved in 10 mL of 2-propanol, followed by the addition of 4 mL of potassium hydroxide solution (16% w / v) at 80 ° C. Was stirred for 2 hours. Then, the reaction mixture was slowly cooled to room temperature, the reaction was stopped with a hydrochloric acid solution, concentrated to remove 2-propanol, and 25 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution containing 25 mL of ethyl acetate was added for extraction. The resulting treprostinil was then extracted into a sodium hydrogen carbonate solution (pH value about 8.3) to form a homogeneous solution at 30 ° C. Then, a 7N phosphoric acid aqueous solution was slowly added to the basic treprostinyl aqueous solution at a pH decrease rate of about 0.17 / min to make the pH acidic at about 2.5, and then at 30 ° C. until most of the crystals were precipitated. Stir for hours. Then, the obtained precipitated crystals were filtered off, rinsed with 200 mL of water, and then dried under high vacuum (about 0.01 Torr) at 30 ° C. for 2 hours to obtain 1.03 g of treprostinil monohydrate type I crystals. Was obtained (yield: 93.7%). The results of XRPD and DSC are the same as those shown in FIGS. 5 and 6, and UPLC analysis of the product shows that the purity is 100.0%. Treprostinil ethyl ester and treprostinil dimer are undetectable and no other impurities are found.
実施例3 「トレプロスチニル一水和物I型結晶」の製造 Example 3 Production of "Treprostinil Monohydrate Type I Crystal"
2,2'-アザンジイルジエタノール2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-ヒドロキシ-1-((S)-3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イル)オキシ酢酸(1.00g,2.0mmol)を20mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(pH値約8.3)に溶解し、25℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.16/分で9Nリン酸水溶液をゆっくり加えてpH値を約2の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで25℃で1時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、180mLの水ですすぎ、次いで高真空(約0.1 Torr)下、25℃で3時間乾燥させて、0.80gのトレプロスチニル一水和物I型結晶を得た(収率:97.2%)。XRPDおよびDSCの結果は図5および図6に示されるものと同じであり、生成物のUPLC分析は、純度が100.0%であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。 2,2'-Azandiyldiethanol 2-(((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4,9,9a) -Hexahydro-1H-cyclopenta [b] naphthalene-5-yl) oxyacetic acid (1.00 g, 2.0 mmol) is dissolved in 20 mL of saturated sodium hydrogen carbonate aqueous solution (pH value about 8.3) and uniformly at 25 ° C. A solution was formed. Then, a 9N aqueous phosphate solution was slowly added to the basic treprostinyl aqueous solution at a pH decrease rate of about 0.16 / min to make the pH value about 2 acidic, until most of the crystals were precipitated. The mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. Then, the obtained precipitated crystals were filtered off, rinsed with 180 mL of water, and then dried under high vacuum (about 0.1 Torr) at 25 ° C. for 3 hours to make 0.80 g. Treprostinyl monohydrate type I crystals were obtained (yield: 97.2%). The results of XRPD and DSC were the same as those shown in FIGS. 5 and 6, and the UPLC analysis of the product was pure. Is 100.0%. Treprostinyl ethyl ester and treprostinyl dimer are undetectable and no other impurities are found.
実施例4 トレプロスチニル一水和物II型結晶の製造 Example 4 Preparation of treprostinil monohydrate type II crystal
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-ヒドロキシ-1-((S)-3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)オキシ)アセトニトリル(1.00g、2.7mmol)を2-プロパノール10mLに溶解し、続いて4mLの水酸化カリウム溶液(16%w/v)を加え、80℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、濃縮して2-プロパノールを除去し、30mLの酢酸エチルを含む30mLの水酸化カリウム溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを水酸化カリウム水溶液(pH値約14)で抽出し、20℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にpHの低下速度が約1.2/分で迅速に9Nリン酸水溶液を加えてpH値を約2の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで20℃で1時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、200mLの水ですすぎ、次いで高真空(約0.01 Torr)下、20℃で2時間乾燥させて、1.03gのトレプロスチニル一水和物II型結晶を得た(収率:93.7%)。XRPDおよびDSCの結果は図8に示したものと同じであり、生成物の図9のUPLC分析は、純度が100.0%であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステル、トレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。 2-(((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] ] Naphthalene-6-yl) oxy) acetonitrile (1.00 g, 2.7 mmol) is dissolved in 10 mL of 2-propanol, then 4 mL of potassium hydroxide solution (16% w / v) is added, and 2 at 80 ° C. Stirred for hours. The reaction mixture was then slowly cooled to room temperature, the reaction was stopped with hydrochloric acid solution, concentrated to remove 2-propanol, and 30 mL of potassium hydroxide solution containing 30 mL of ethyl acetate was added for extraction. Then, the obtained treprostinil was extracted with an aqueous potassium hydroxide solution (pH value of about 14) to form a uniform solution at 20 ° C. After that, a 9N phosphoric acid aqueous solution was rapidly added to the basic treprostinyl aqueous solution at a pH decrease rate of about 1.2 / min to make the pH value about 2, and the pH value was adjusted to about 2, and the pH was adjusted to about 2 at 20 ° C. for 1 hour until most of the crystals were precipitated. It was stirred. Then, the obtained precipitated crystals were filtered off, rinsed with 200 mL of water, and then dried under high vacuum (about 0.01 Torr) at 20 ° C. for 2 hours to obtain 1.03 g of treprostinil monohydrate type II. Crystals were obtained (yield: 93.7%). The results of XRPD and DSC are the same as those shown in FIG. 8, and UPLC analysis of the product in FIG. 9 shows that the purity is 100.0%. Treprostinil ethyl ester and treprostinil dimer are undetectable and no other impurities are found.
実施例5 トレプロスチニル一水和物II型結晶の製造 Example 5 Preparation of treprostinil monohydrate type II crystal
2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-ヒドロキシ-1-((S)-3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-6-イル)オキシ)アセトニトリル(1.00g、2.7ミリモル)を2-プロパノール10mLに溶解し、続いて4mLの水酸化カリウム溶液(16%w/v)を加え、80℃で2時間撹拌した。その後、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、塩酸溶液で反応を止め、濃縮して2-プロパノールを除去し、20mLの酢酸エチルを含む20mLの水酸化ナトリウム溶液を添加して抽出した。次いで、得られたトレプロスチニルを水酸化ナトリウム水溶液(pH値約12)で抽出して、10℃で均一溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にpHの低下速度約1.9/分で10Nリン酸水溶液を速やかに添加してpH値約2.5の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで10℃で1時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、250mLの水ですすぎ、次いで高真空(約0.01Torr)下、25℃で2時間乾燥させて、1.02gのトレプロスチニル一水和物II型結晶を得た(収率:92.8%)。XRPDおよびDSCの結果は図8に示したものと同じであり、生成物の図9のUPLC分析は、純度が100.0%であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステル、トレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。 2-(((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] ] Naphthalene-6-yl) oxy) acetonitrile (1.00 g, 2.7 mmol) is dissolved in 10 mL of 2-propanol, followed by the addition of 4 mL of potassium hydroxide solution (16% w / v) at 80 ° C. The mixture was stirred for 2 hours. Then, the reaction mixture was slowly cooled to room temperature, the reaction was stopped with a hydrochloric acid solution, concentrated to remove 2-propanol, and 20 mL of sodium hydroxide solution containing 20 mL of ethyl acetate was added for extraction. Then, the obtained treprostinil was extracted with an aqueous sodium hydroxide solution (pH value of about 12) to form a uniform solution at 10 ° C. Then, a 10N phosphoric acid aqueous solution was rapidly added to the basic treprostinyl aqueous solution at a pH decrease rate of about 1.9 / min to make it acidic with a pH value of about 2.5, and 1 at 10 ° C. until most of the crystals were precipitated. Stir for hours. Then, the obtained precipitated crystals were filtered off, rinsed with 250 mL of water, and then dried under high vacuum (about 0.01 Torr) at 25 ° C. for 2 hours to obtain 1.02 g of treprostinil monohydrate type II crystals. Was obtained (yield: 92.8%). The results of XRPD and DSC are the same as those shown in FIG. 8, and UPLC analysis of the product in FIG. 9 shows that the purity is 100.0%. Treprostinil ethyl ester and treprostinil dimer are undetectable and no other impurities are found.
実施例6 トレプロスチニル一水和物II型結晶の製造 Example 6 Preparation of treprostinil monohydrate type II crystals
(((1R,2R,3aS,9aS)-2-ヒドロキシ-1-((S)-3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イル)オキシ酢酸(1.00g,2.4mmol)を20mLの水酸化ナトリウム水溶液(pH値約14)に溶解し、10℃で均一なトレプロスチニル水溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にpHの低下速度が約2.4/分で10Nリン酸水溶液を速やかに添加してpH値を約2の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで10℃で1時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、180mLの水ですすぎ、次いで高真空(約0.1Torr)下、20℃で3時間乾燥させて、0.97gのトレプロスチニル一水和物II型結晶を得た(収率: 97.9%)。XRPDおよびDSCの結果は図8に示したものと同じであり、生成物の図9のUPLC分析は、純度が100.0%であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステル、トレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。 (((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] naphthalene) -5-Il) Oxyacetic acid (1.00 g, 2.4 mmol) was dissolved in 20 mL of a sodium hydroxide aqueous solution (pH value of about 14) to form a uniform treprostinyl aqueous solution at 10 ° C., followed by a basic treprostinyl aqueous solution. A 10N aqueous phosphate solution was rapidly added to the pH at a rate of decrease of about 2.4 / min to make the pH value about 2, and the mixture was stirred at 10 ° C. for 1 hour until most of the crystals were precipitated. The obtained precipitated crystals were filtered off, rinsed with 180 mL of water, and then dried under high vacuum (about 0.1 Torr) at 20 ° C. for 3 hours to obtain 0.97 g of treprostinyl monohydrate type II crystals. (Yield: 97.9%). The XRPD and DSC results are the same as those shown in FIG. 8, and the UPLC analysis of the product in FIG. 9 shows that the purity is 100.0%. Treprostinyl ethyl ester and treprostinyl dimer are undetectable and no other impurities are found.
実施例7 トレプロスチニル一水和物I型結晶とII型結晶の混合物の製造 Example 7 Preparation of a mixture of treprostinil monohydrate type I crystal and type II crystal
(((1R,2R,3aS,9aS)-2-ヒドロキシ-1-((S)-3-ヒドロキシオクチル)-2,3,3a,4,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ナフタレン-5-イル)オキシ酢酸(1.00g,2.4mmol)を20mLの炭酸水素ナトリウム溶液(pH値約8.3)に溶解し、20℃で均質なトレプロスチニル水溶液を形成した。その後、塩基性トレプロスチニル水溶液にpHの低下速度が約0.32/分でpH値約2の酸性とし、結晶の大部分が析出するまで20℃で1時間撹拌した。その後、得られた析出結晶を濾別し、200mLの水ですすぎ、次いで、高真空(約0.1Torr)下、20℃で2時間乾燥させて、0.99gのトレプロスチニル一水和物結晶(収率:90.1%)を得たが、これは約60%のI型および40%のII型を含み、そして任意の他の形成の結晶性トレプロスチニルを実質的に含まない。XRPDの結果を図11に示す。生成物のUPLC分析は、純度が100.0%であることを示す。トレプロスチニル・エチルエステルおよびトレプロスチニル二量体は検出不能であり、他の不純物は見当たらない。 (((1R, 2R, 3aS, 9aS) -2-hydroxy-1-((S) -3-hydroxyoctyl) -2,3,3a, 4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta [b] naphthalene) -5-Il) Oxyacetic acid (1.00 g, 2.4 mmol) was dissolved in 20 mL of sodium hydrogen carbonate solution (pH value about 8.3) to form a homogeneous treprostinyl aqueous solution at 20 ° C., followed by basicity. The pH of the aqueous treprostinyl solution was reduced to about 0.32 / min to make it acidic with a pH value of about 2, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 1 hour until most of the crystals were precipitated. Then, the obtained precipitated crystals were filtered off. , Rinse with 200 mL of water and then dried under high vacuum (about 0.1 Torr) at 20 ° C. for 2 hours to give 0.99 g of treprostinyl monohydrate crystals (yield: 90.1%). However, it contains about 60% type I and 40% type II, and is substantially free of crystalline treprostinyl of any other formation. The results of XRPD are shown in Figure 11. UPLC analysis of the product. Indicates a purity of 100.0%. Treprostinyl ethyl ester and treprostinyl dimer are undetectable and no other impurities are found.
Claims (21)
塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程;
塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.2/分未満で、pH値が約2~約6の酸性になるまでリン酸を添加する工程;および
析出物が形成されるまで撹拌する工程。 The method for producing crystalline treprostinil monohydrate type I according to claim 1, which comprises the following steps:
A step of providing an aqueous solution of basic treprostinil;
A step of adding phosphoric acid to an aqueous solution of basic treprostinyl until the pH decreases at a rate of less than about 0.2 / min and the pH value becomes acidic at about 2 to about 6; and stirring until a precipitate is formed. Process.
析出物を濾別するおよび/または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物I型を単離する工程;および
任意に結晶性トレプロスチニル一水和物I型を乾燥する工程。 The method of claim 8, further comprising the following steps:
The step of isolating the crystalline treprostinil monohydrate type I by filtering the precipitate and / or adding water and rinsing the precipitate; and optionally drying the crystalline treprostinil monohydrate type I. Process.
塩基性トレプロスチニル水溶液を提供する工程;
塩基性トレプロスチニル水溶液に、pHの低下速度が約0.6/分超で、pH値が約2~約6の酸性になるまでリン酸を添加する工程;および
析出物が形成されるまで撹拌する工程。 The method for producing crystalline treprostinil monohydrate type II according to claim 10, which comprises the following steps:
A step of providing an aqueous solution of basic treprostinil;
A step of adding phosphoric acid to an aqueous solution of basic treprostinyl until the pH decreases at a rate of more than about 0.6 / min and the pH value becomes acidic at about 2 to about 6; and stirring is performed until a precipitate is formed. Process.
析出物を濾別するおよび/または水を添加して析出物をすすぐことによって結晶性トレプロスチニル一水和物II型を単離する工程;および
任意に結晶性トレプロスチニル一水和物II型を乾燥する工程。 17. The method of claim 17, further comprising the following steps:
The step of isolating the crystalline treprostinil monohydrate type II by filtering the precipitate and / or adding water and rinsing the precipitate; and optionally drying the crystalline treprostinil monohydrate type II. Process.
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011519927A (en) * | 2008-05-08 | 2011-07-14 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | Treprostinil monohydrate |
JP2015508408A (en) * | 2012-01-10 | 2015-03-19 | シャンハイ テックウェル バイオファーマシューティカル カンパニー リミテッドShanghai Techwell Biopharmaceutical Co.,Ltd | Crystal forms of prostaglandin analogues and their production and use |
JP2016517410A (en) * | 2013-03-14 | 2016-06-16 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | Solid form of treprostinil |
JP2017531661A (en) * | 2014-10-08 | 2017-10-26 | キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・ゼー・エル・テー | Method for producing treprostinil |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6521212B1 (en) | 1999-03-18 | 2003-02-18 | United Therapeutics Corporation | Method for treating peripheral vascular disease by administering benzindene prostaglandins by inhalation |
CA2526534C (en) | 2003-05-22 | 2011-07-12 | United Therapeutics Corporation | Compounds and methods for delivery of prostacyclin analogs |
JP6491203B2 (en) | 2013-10-25 | 2019-03-27 | インスメッド インコーポレイテッド | Prostacyclin compounds, compositions and methods of use thereof |
-
2020
- 2020-10-29 US US17/083,673 patent/US11447440B2/en active Active
-
2021
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (8)
Title |
---|
PHARM STAGE, vol. 6, JPN6011001457, 2007, pages 48 - 53, ISSN: 0004921003 * |
山野光久: "医薬品のプロセス研究における結晶多形現象への取り組み", 有機合成化学協会誌, vol. 65(9), JPN6010003277, 2007, pages 907 - 913, ISSN: 0004921005 * |
平山令明 編著, 有機化合物結晶作成ハンドブック −原理とノウハウ−, JPN6022048555, 25 July 2008 (2008-07-25), JP, pages 57 - 84, ISSN: 0004921000 * |
新・薬剤学総論(改訂第3版), vol. 株式会社南江堂, JPN6012025458, 10 April 1987 (1987-04-10), pages 111, ISSN: 0004921002 * |
新製剤学, JPN6012022297, 25 April 1984 (1984-04-25), pages 102 - 103, ISSN: 0004921001 * |
第十六改正 日本薬局方, JPN6014035187, 2011, pages 64 - 68, ISSN: 0004921007 * |
芦澤一英 他, 医薬品の多形現象と晶析の科学, JPN6018037400, 20 September 2002 (2002-09-20), JP, pages 3 - 16, ISSN: 0004921006 * |
高田則幸: "創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択", PHARM STAGE, vol. 6, no. 10, JPN6009053755, 15 January 2007 (2007-01-15), pages 20 - 25, ISSN: 0004921004 * |
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