CN114426482A - 单水合曲前列环素晶体和其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明关于单水合曲前列环素晶体和其制备方法。本发明提供新颖的单水合曲前列环素的结晶形式、包含其的混合物，以及其制备方法。

Description

单水合曲前列环素晶体和其制备方法
技术领域
本发明大体关于苯并茚前列环素(benzindene prostacyclin)衍生物的固体形式，且特定地，关于新颖的单水合曲前列环素(Treprostinil monohydrate)的结晶形式以及其制备方法。
背景技术
曲前列环素(UT15)为具有以下结构式的苯并茚前列环素的合成类似物：
Figure BDA0003325096880000011
曲前列环素是用于治疗肺动脉性高血压(PAH)患者以改善其运动能力，也可制备成各种剂型，且可经口、吸入或注射投与。US 2015/148414揭示输注型
Figure BDA0003325096880000012
(曲前列环素)为用于治疗肺高血压以提供显著较低血浆浓度的长效肺血管扩张剂。
Figure BDA0003325096880000013
(曲前列环素钠)注射剂为美国食品与药物管理局(FDA)批准用于治疗PAH的另一种调配物，其为经调配用于皮下或静脉内投与的无菌钠盐。US 8,232,316揭示经口投与的曲前列环素二乙醇胺，其可增加曲前列环素的口服生物可用性及循环的浓度。US 6,521,212及US 6,756,033亦揭示藉由曲前列环素的吸入剂来治疗肺高血压。
曲前列环素为含有一个羧酸(-COOH)及两个羟基(-OH)官能基的高极性化合物，且非常容易与醇(包括曲前列环素自身)发生酯化而形成其二聚体或酯。WO 2009/137066揭示比较性无水曲前列环素晶体(批号01A07002)的制备。无水曲前列环素晶体最初含有0.5％曲前列环素二聚体(0.2％750W93+0.3％751W93)，其可能在高温生产制程期间产生。WO2009/137066亦揭示根据稳定性测试，二聚体在无水曲前列环素中在25℃下连续形成，且在较高温度下，二聚体形成增加，而在5℃下可以忽略。因此，WO 2009/137066提供单水合曲前列环素晶体。相较于无水曲前列环素晶体，单水合曲前列环素晶体更稳定且可以在室温下长期储存。根据25℃、30℃及40℃下历时6个月的加快式稳定性测试，单水合曲前列环素晶体的二聚体形成几乎可以忽略(批号01M07033)。然而，在单水合曲前列环素结晶期间使用醇溶剂会产生曲前列环素酯化杂质。如WO 2009/137066所揭示，利用乙醇-水系统制备的具有约99.5％纯度的单水合曲前列环素晶体(批号D-1007-089，容器2)最初包含0.2％曲前列环素乙酯或UT-15乙酯、0.1％750W93、0.04％751W93及0.05％杂质1及＜0.05％杂质2。WO2009/137066另揭示，具有约99.6％纯度的单水合曲前列环素晶体(批号01M07033)最初包含0.1％3AU90、0.2％曲前列环素乙酯或UT-15乙酯、0.08％750W93及＜0.05％751W93。
基于上述问题，US 9,822,057及US 10,167,247揭示用于制备单水合曲前列环素的另一种方法，其使用除乙醇外的溶剂以避免产生曲前列环素乙酯。US 9,822,057及US10,167,247进一步揭示单水合曲前列环素的两种结晶形式(形式A及形式B)，分别如图1及图3中所示。然而，单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的制备方法很复杂。单水合曲前列环素结晶形式A是由浆液试样(包含500mg曲前列环素与3.0ml 1,4-二恶烷(dioxane)/水1:1v/v溶液)制备，所述浆液试样需要在室温下、在转盘上长时间旋转(约三天)且加以过滤以分离出固体。接着逐步地将固体碾成较小碎片以进一步干燥(约一天)，从而获得单水合曲前列环素结晶形式A。单水合曲前列环素结晶形式B亦由浆液试样(包含1,019mg曲前列环素与3.5ml甲醇及3.5ml水)制备，所述浆液试样需要在加盖的小瓶中、在室温下长时间置放(约三天)且加以过滤以分离出固体。接着逐步地将固体碾成较小碎片以进一步干燥(约44小时)，从而获得单水合曲前列环素结晶形式B。干燥约两天后，单水合曲前列环素结晶形式B的水含量仍为12.24％。单水合曲前列环素结晶形式B的水含量似乎不容易降低至约4.41％(曲前列环素中的一莫耳水分子计算为4.41重量％)。US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的制备方法可获得杂质更少的单水合曲前列环素结晶形式A及形式B；然而，此等复杂制备方法不适于工业规模的操作。
因此，需要以高效且经济的方式制备单水合曲前列环素晶体，在所述方式中亦可有效地避免在制备过程期间产生非所需的杂质。
发明内容
本发明
有鉴于此，本案发明人进行了一系列实验且惊人地发现，将磷酸添加至曲前列环素碱性水溶液中可以精确且简单的方式获得单水合曲前列环素晶体。所述方法可在室温下执行，用相对较短的时间(四至六小时)，且无需使用有机溶剂(例如醇)，从而可显著减少曲前列环素二聚体及/或非所需酯化杂质形成的可能性。所得高产率(＞90％)及高纯度(＞99％)的单水合曲前列环素晶体亦容易过滤且干燥。
本发明的一方面提供单水合曲前列环素的两种新颖结晶形式，「形式I及形式II」，以及彼等的制备方法。
在一个实施态样中，本发明提供一种用于制备单水合曲前列环素结晶形式I的方法，其包含：提供曲前列环素碱性水溶液；将磷酸添加至曲前列环素碱性水溶液中直至水溶液变成酸性水溶液(pH值为约2至约6)，其中pH值的降低速率为每分钟小于约0.2；以及搅拌直至沈淀物形成。所述方法进一步包含滤出沈淀物及/或添加水冲洗沈淀物的步骤，藉此分离出单水合曲前列环素结晶形式I，及视情况干燥单水合曲前列环素结晶形式I。
在一个实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式I，其X射线粉末绕射(XRPD)图案在以下2θ反射角展现两个最强特征峰：5.43±0.2°及10.87±0.2°。单水合曲前列环素结晶形式I基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式。
在一个实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式I，其差示扫描量热法(DSC)热谱图案包含两个主吸热峰：一个具有65.9±2℃的峰起始温度及79.2±2℃的峰最大值，且另一个具有123.2±2℃的峰起始温度及125.1±2℃的峰最大值。
在一个实施态样中，本发明提供一种用于制备单水合曲前列环素结晶形式II的方法，其包含：提供曲前列环素碱性水溶液；将磷酸添加至曲前列环素碱性水溶液中直至水溶液变成酸性水溶液(pH值为约2至约6)，其中pH值的降低速率为每分钟超过约0.6；以及搅拌直至沈淀物形成。所述方法进一步包含滤出沈淀物及/或添加水冲洗沈淀物的步骤，藉此分离出单水合曲前列环素结晶形式II，及视情况干燥单水合曲前列环素结晶形式II。
在一个实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式II，其XRPD图案在以下2θ反射角展现两个最强特征峰：5.19±0.2°及10.40±0.2°。单水合曲前列环素结晶形式II基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式。
在一个实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式II，其DSC热谱图案包含两个主吸热峰：一个具有58.8±2℃的峰起始温度及73.8±2℃的峰最大值，且另一个具有123.9±2℃的峰起始温度及125.1±2℃的峰最大值。
根据另一态样，本发明提供一种包含单水合曲前列环素结晶形式I及单水合曲前列环素结晶形式II的混合物，所述混合物的XRPD图案展现位于以下2θ反射角的共同特征峰：5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°，以及位于10.65±0.2°及12.20±0.2°的属于形式I及位于10.36±0.2°、11.61±0.2°及12.60±0.2°的属于形式II的各别特征峰。单水合曲前列环素晶体的混合物包含至少约10％的形式I或至少约10％的形式II。单水合曲前列环素晶体的混合物基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式。
在一个实施态样中，本发明提供一种制备包含单水合曲前列环素结晶形式I及单水合曲前列环素结晶形式II的混合物的方法，其包含：提供曲前列环素碱性水溶液；将磷酸添加至曲前列环素碱性水溶液中直至所述水溶液变成酸性(pH值为约2至约6)，其中pH值的降低速率为每分钟超过约0.2及小于约0.6；以及搅拌直至沈淀物形成。所述方法进一步包含滤出沈淀物及/或添加水冲洗沈淀物的步骤，藉此分离出包含单水合曲前列环素结晶形式I与单水合曲前列环素结晶形式II的混合物。
图式简单说明
图1显示单水合曲前列环素结晶形式A的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图2显示单水合曲前列环素结晶形式A的差示扫描量热法(DSC)热谱图案。
图3显示单水合曲前列环素结晶形式B的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图4显示单水合曲前列环素结晶形式B的差示扫描量热法(DSC)热谱图案。
图5显示本发明的单水合曲前列环素结晶形式I的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图6显示本发明的单水合曲前列环素结晶形式I的差示扫描量热法(DSC)热谱图案。
图7显示本发明的单水合曲前列环素结晶形式I的热解重量分析(TGA)图案。
图8显示本发明的单水合曲前列环素结晶形式II的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
图9显示本发明的单水合曲前列环素结晶形式II的差示扫描量热法(DSC)热谱图案。
图10显示本发明的单水合曲前列环素结晶形式II的热解重量分析(TGA)图案。
图11显示本发明的单水合曲前列环素结晶形式I与单水合曲前列环素结晶形式II的混合物的X射线粉末绕射(XRPD)图案。
具体实施方式
当在本文中使用时，术语「基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式」或其类似术语意谓所讨论的化合物或混合物不含有超过约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％或约0.1％的曲前列环素的任何其他结晶形式。在本文中，术语「约」用于表示用以测定数值的方法的固有偏差或研究个体当中存在的偏差。本文中所述的XRPD图案的2θ反射角的数值可包含±0.2°的偏差。
曲前列环素碱性水溶液的制备
曲前列环素碱性水溶液可藉由任何适合的方法制备。曲前列环素的典型合成方法显示于以下流程A中：
流程A
Figure BDA0003325096880000051
曲前列环素可得自曲前列环素酯或曲前列环素腈的水解，此水解是藉由将碱(诸如氢氧化钾、氢氧化钠及氢氧化锂)与水添加至有机溶剂(诸如甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃及丙酮)中，或藉由将水解酶添加至碱缓冲水溶液中来达成。水解反应后，将所制成的曲前列环素溶解于水相中，且残余有机溶剂可藉由萃取或浓缩移除。使用水解酶时，可藉由过滤移除水解酶。所制成的不含有机溶剂及水解酶的水溶液为本文中所谓的「曲前列环素碱性水溶液」。在一些实施态样中，曲前列环素碱性水溶液的pH值不限于约7至约14、约8至约13、约9至约12、约10至约11或约8至约12的间的值。
在一个实施态样中，曲前列环素碱性水溶液可藉由将曲前列环素碱金属盐(诸如曲前列环素钠、曲前列环素钾及曲前列环素锂)或曲前列环素胺盐(诸如曲前列环素二乙醇胺及曲前列环素缓血酸胺)溶解于水中来获得。
在一个实施态样中，可藉由将曲前列环素溶解于有机溶剂(诸如乙酸乙酯)中且接着用碱性水溶液(诸如碳酸氢钠水溶液)萃取来获得曲前列环素碱性水溶液，接着收集经分离的水相以作为曲前列环素碱性水溶液。
将曲前列环素碱性水溶液酸化以获得曲前列环素固体
在先前技术(诸如WO 2009/137066及J.Org.Chem.69,1890-1902(2004))中，藉由将盐酸添加至曲前列环素碱性水溶液中而获得的曲前列环素为黄色胶状固体或黏稠液体。因此，先前技术必须使用有机溶剂萃取悬浮于水溶液中的胶状或黏稠曲前列环素。本案发明人惊讶地发现，藉由将磷酸添加至曲前列环素碱性水溶液中而获得的曲前列环素为白色结晶固体，其相较于胶状固体或黏稠液体可容易过滤及干燥。曲前列环素的白色结晶固体呈单水合形式，如热解重量分析(TGA)及卡尔-费歇尔滴定法(Karl Fischer titration)所证明。此外，本发明的单水合曲前列环素显示两种新颖结晶形式(下文所述的形式I及形式II)，如X射线粉末绕射(XRPD)所证明。发明人亦发现磷酸的缓速添加有助于形式I的形成，而快速添加有助于形式II的形成。
单水合曲前列环素结晶形式I及其制备
在一些实施态样中，用于制备单水合曲前列环素结晶形式I(单水合曲前列环素形式I晶体)的方法包含以下步骤：
(a)提供曲前列环素碱性水溶液；
(b)将磷酸缓慢逐滴添加至曲前列环素碱性水溶液中直至水溶液变成pH值为约2至约6的酸性水溶液，其中水溶液的pH值以每分钟小于约0.2的速率降低；
(c)搅拌直至沈淀物形成；
(d)滤出所述沈淀物及/或添加水冲洗所述沈淀物，藉此分离出单水合曲前列环素结晶形式I；以及
(e)视情况干燥单水合曲前列环素结晶形式I。
在一些实施态样中，曲前列环素碱性水溶液中的曲前列环素浓度的范围可为(但不限于)约0.01g/ml至约0.10g/ml，优选为约0.02g/ml至约0.07g/ml且更优选为约0.03g/ml至约0.05g/ml。曲前列环素碱性水溶液可在约0℃至约60℃范围内、优选约10℃至约50℃范围内且更优选在室温至约40℃范围内的温度下制备，但本发明不限于此。
在一些实施态样中，磷酸可制成磷酸水溶液形式。在一些实施态样中，添加至曲前列环素碱性水溶液中的磷酸水溶液是藉由将磷酸添加至水中来制备。磷酸水溶液浓度的范围可为(但不限于)约0.1N至约20N，优选约1N至约15N，且更优选约5N至约10N，但本发明不限于此。在一些实施态样中，藉由添加磷酸水溶液来调节曲前列环素水溶液的pH值，但不限于约2至约6，优选约2至约5，且更优选约2至约4。磷酸水溶液可在约0℃至约60℃、优选约10℃至约50℃且更优选室温至约40℃范围内的温度下添加至曲前列环素碱性水溶液中，但本发明不限于此。用于制备形式I的曲前列环素水溶液pH值的降低速率应控制为每分钟小于约0.2。用于制备形式I的曲前列环素水溶液的pH值降低速率的下限在本文中不受限制，且可为如所预定或确定的任何适合值。在一些实施态样中，历时超过约30分钟将磷酸水溶液添加至曲前列环素碱性水溶液中。
在一些实施态样中单水合曲前列环素，结晶形式I的沈淀可在约0℃至约60℃、优选约5℃至约50℃且更优选约10℃至约40℃范围内的温度下执行，但本发明不限于此。
在一些实施态样中，滤出沈淀物的步骤包含使用水洗涤沈淀物。以1g沈淀物计，洗涤水的体积可为约50ml至约400ml，优选为约75ml至约350ml且更优选为约100ml至约300ml，但本发明不限于此。由于不使用有机溶剂，所得单水合曲前列环素形式I晶体不含有任何残余有机溶剂。相较于如US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的浆液试样或如WO2009/137066及J.Org.Chem.69,1890-1902(2004)制备的胶状固体或黏稠液体，不含有残余有机溶剂的单水合曲前列环素形式I晶体非常容易过滤。滤得的单水合曲前列环素形式I晶体具有较低黏度，且由于其紧实的固体特征而可容易自桶中剥离且干燥。
在一些实施态样中，单水合曲前列环素形式I晶体的干燥步骤可在约0.001托至约20托、优选约0.01托至约10托且更优选约0.01托至约1托的减压下进行，但本发明不限于此。单水合曲前列环素形式I晶体的干燥步骤可在约0℃至约40℃、优选约5℃至约30℃且更优选约10℃至室温范围内的温度下进行，但本发明不限于此。
相较于US 9,822,057及US 10,167,247揭示的单水合曲前列环素制备方法(其耗时约四天且碾碎步骤复杂)，本发明方法(其耗时约四至六小时)不但较为简单且时间效率较高。本发明所述方法亦可显著减少曲前列环素二聚体及曲前列环素酯化杂质形成的可能性。此外，本发明所得的具有粒状特征的单水合曲前列环素形式I晶体在过滤、干燥及称重以进行工业处理方面更为简便。
单水合曲前列环素结晶形式I的特征
本发明提供新颖的单水合曲前列环素结晶形式I。单水合曲前列环素结晶形式I的特征已藉由傅立叶变换红外(Fourier transform infrared，FTIR)光谱法、卡尔-费歇尔滴定法及TGA验证。在一个实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式I在约3513±4cm-1展现FTIR特征峰，强调水合物的特征，此表示曲前列环素的水合形式为独特的分子实体。此外，曲前列环素中的一莫耳水分子计算为4.41重量％。卡尔-费歇尔滴定法及TGA量测的约4.41±1％水含量(如图7中所示)证实本发明的曲前列环素的水合形式中存在一莫耳水。本发明方法得到的单水合曲前列环素结晶形式I基本上呈单水合形式。除残余溶剂外，单水合曲前列环素结晶形式I具有至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％的纯度。
在一个实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式I的XRPD图案在以下2θ反射角展现两个最强特征峰：5.43±0.2°及10.87±0.2°。在一些实施态样中，所述XRPD图案基本上不含2θ反射角为21.71°(形式A的最强峰)或21.56°(形式B的最强峰)的特征峰。在优选实施态样中，形式I的XRPD图案进一步包含位于以下2θ反射角的特征峰：12.30±0.2°、16.34±0.2°及20.39±0.2°。更优选地，单水合曲前列环素结晶形式I的XRPD图案与图5一致。单水合曲前列环素结晶形式I的具体数据显示于表1中。
表1
Figure BDA0003325096880000081
在一个实施态样中，本发明提供具有基本上如图5中所示的XRPD图案的单水合曲前列环素结晶形式I。
根据XRPD特征可知，单水合曲前列环素结晶形式I与US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的单水合曲前列环素结晶形式A或形式B不同。形式I的两个最强特征峰位于5.43°及10.87°，其与形式A位于10.36°及21.71及形式B位于20.56°及21.56°的两个最强特征峰明显不同。单水合曲前列环素结晶形式I不具有位于21.71°或21.56°的最强特征峰，此意谓形式I基本上不含形式A及形式B。在本发明中，单水合曲前列环素结晶形式I基本上不含2θ反射角为21.71°或21.56°的特征峰。当在本文中使用时，术语「基本上不含特征峰」意谓在单水合曲前列环素结晶形式I的XRPD图案中，位于21.71°或21.56°的峰强度比位于10.87±0.2°的最强峰强度小约10％且优选小约3％，但不限于此。另外，形式A在5至7°范围内包含两个位于5.17°及5.88°的峰，但形式I在5至7°范围内包含三个位于5.43°、6.05°及6.61°的不同峰。形式A进一步在10至14°范围内包含四个位于10.36°、11.62°、12.59°及13.15°的峰，但形式I在10至14°范围内包含三个位于10.87°、12.30°及13.19°的不同峰。此外，形式B在10至14°范围内包含四个位于10.66°、12.10°、12.90°及13.10°的峰，但形式I在10至14°范围内包含三个位于10.87°、12.30°及13.19°的不同峰。形式B进一步在19至23.5°范围内包含十个位于19.45°、19.80°、20.17°、20.56°、20.99°、21.22°、21.56°、22.26°、22.91°及23.10°的峰，但形式I在所述范围内包含七个位于19.65°、20.39°、20.74°、21.32°、21.66°、22.42°及23.26°的不同峰，所述等七个峰具有明显(且相对)的强度差异。另外，属于形式A的10.36°峰及属于形式B的10.66°峰不存在于形式I的XRPD图案中，表明形式I为不包含形式A及/或形式B的独立结晶形式，且形式I不同于形式A或形式B。基于XRPD峰在位置及相对强度上相较于单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的差异，尽管本发明不受任何理论限制，但咸信所述等峰差异起因于结构差异，而非起因于样品条件，诸如粒度。此证实单水合曲前列环素结晶形式I为新颖的结晶形式。
在一个实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式I，其差示扫描量热法(DSC)热谱图案包含两个主吸热峰：一个具有65.9±2℃的峰起始温度及79.2±2℃的峰最大值，且另一个具有123.2±2℃的峰起始温度及125.1±2℃的峰最大值。在一个优选实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式I，其具有基本上如图6中所示的DSC热谱图案。
在一个实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式I的DSC特征不同于US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的单水合曲前列环素结晶形式A(图2)及形式B(图4)的DSC特征。形式A包含两个位于约61.94℃及78.30℃的峰以及一个位于约126.26℃的峰，且形式B包含两个位于约60.08℃及74.79℃的峰以及一个位于约125.18℃的峰。然而，形式I仅包含位于约79.24℃的峰及位于约125.11℃的峰。形式I的79.24℃峰的起始温度(65.85℃)高于形式A的61.94℃峰及形式B的60.08℃峰的峰最大温度，表明单水合曲前列环素结晶形式I缺乏61.94℃及60.08℃峰。位于约79.24℃的峰的不同温度的特征及位于约60.08℃至61.94℃的峰的消失表明，单水合曲前列环素结晶形式I包含相较于单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的独特结晶形式，且形式I不同于形式A或形式B。在一些实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式I基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式。
在一个实施态样中，单水合曲前列环素形式I晶体由于其晶体特征而具有比US 9,822,057及US 10,167,247揭示的单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的浆液试样或如WO2009/137066及J.Org.Chem.69,1890-1902(2004)制备的结晶型单水合曲前列环素的胶状固体或黏稠液体优异的可过滤性。具有良好可过滤性的单水合曲前列环素形式I晶体的益处在于：(1)在过滤及冲洗单水合曲前列环素形式I晶体的同时，可容易移除溶解于滤液中的非所需杂质；(2)由于单水合曲前列环素形式I晶体的过滤时间较短，因此可避免由残余溶剂产生的杂质；及(3)可容易干燥所滤得的单水合曲前列环素形式I晶体。基于上述优势，可容易排除曲前列环素的酯化杂质且可避免曲前列环素二聚体形成。
单水合曲前列环素结晶形式II及其制备
在一个实施态样中，用于制备单水合曲前列环素结晶形式II(单水合曲前列环素形式II晶体)的方法包含以下步骤：
(a)提供曲前列环素碱性水溶液；
(b)将磷酸快速添加至曲前列环素碱性水溶液中直至水溶液变成pH值为约2至约4的酸性水溶液，其中水溶液的pH值以每分钟超过约0.6的速率降低；
(c)搅拌直至沈淀物形成；
(d)滤出所述沈淀物及/或添加水冲洗所述沈淀物，藉此分离出单水合曲前列环素结晶形式II；以及
(e)视情况干燥所述单水合曲前列环素结晶形式II。
在一些实施态样中，曲前列环素碱性水溶液中的曲前列环素浓度的范围可为(但不限于)约0.01g/ml至约0.10g/ml，优选为约0.02g/ml至约0.07g/ml且更优选为约0.03g/ml至约0.05g/ml。曲前列环素碱性水溶液可在约0℃至约60℃范围内、优选约10℃至约50℃范围内且更优选室温至约40℃范围内的温度下制备，但本发明不限于此。
在一些实施态样中，磷酸可制成磷酸水溶液形式。在一些实施态样中，添加至曲前列环素碱性水溶液中的磷酸水溶液是藉由将磷酸添加至水中来制备。磷酸水溶液浓度的范围可为(但不限于)约0.1N至约20N，优选约1N至约15N，且更优选约5N至约10N，但本发明不限于此。在一些实施态样中，藉由添加磷酸水溶液来调节曲前列环素水溶液的pH值，但不限于约2至约6，优选约2至约5，且更优选约2至约4。磷酸水溶液可在约0℃至约60℃、优选约10℃至约50℃且更优选室温至约40℃范围内的温度下添加至曲前列环素碱性水溶液中，但本发明不限于此。用于制备形式II的曲前列环素水溶液pH值的降低速率应控制为每分钟超过约0.6。用于制备形式II的曲前列环素水溶液的pH值降低速率的上限在本文中不受限制，且可为如所预定或确定的任何适合值。在一些实施态样中，磷酸水溶液在约1至约10分钟内添加至曲前列环素碱性水溶液中。
在一些实施态样中，单水合曲前列环素形式II晶体的沈淀可在约0℃至约60℃、优选约5℃至约50℃且更优选约10℃至约40℃范围内的温度下进行，但本发明不限于此。
在一些实施态样中，滤出沈淀物的步骤包含使用水洗涤沈淀物。以1g沈淀物计，洗涤水的体积可为约50ml至约400ml，优选为约75ml至约350ml且更优选为约100ml至约300ml，但本发明不限于此。由于不使用有机溶剂，所得单水合曲前列环素形式II晶体不含有任何残余有机溶剂。相较于如US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的浆液试样及如WO2009/137066及J.Org.Chem.69,1890-1902(2004)制备的胶状固体或黏稠液体，不含残余有机溶剂的单水合曲前列环素形式II晶体非常容易过滤。滤得的单水合曲前列环素形式II晶体具有较低黏度，且由于其紧实的固体特征而可容易自桶中剥离且干燥。
在一些实施态样中，单水合曲前列环素形式II晶体的干燥步骤可在约0.001托至约20托、优选约0.01托至约10托且更优选约0.01托至约1托的减压下进行，但本发明不限于此。单水合曲前列环素形式II晶体的干燥步骤可在约0℃至约40℃、优选约5℃至约30℃且更优选约10℃至室温范围内的温度下进行，但本发明不限于此。
相较于US 9,822,057及US 10,167,247揭示的单水合曲前列环素制备方法(其耗时约四天且碾碎步骤复杂)，本发明新颖方法(其耗时约四至六小时)不但较为简单且时间效率较高。另外，所述本发明方法亦可显著减少曲前列环素二聚体及曲前列环素酯化杂质形成的可能性。此外，本发明所得的具有粒状特征的单水合曲前列环素形式II晶体在过滤、干燥及称重以进行工业处理方面较为简便。
单水合曲前列环素结晶形式II的特征
本发明亦提供新颖的单水合曲前列环素结晶形式II。单水合曲前列环素结晶形式II的特征已藉由FTIR光谱法、卡尔-费歇尔滴定法及TGA验证。在一个实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式II在约3513±4cm-1展现FTIR特征峰，强调水合物的特征，此表示曲前列环素的水合形式为独特的分子实体。此外，曲前列环素中的一莫耳水分子计算为4.41重量％。在一些实施态样中，卡尔-费歇尔滴定法及TGA量测的约4.41±1％水含量(如图10中所示)证实曲前列环素的水合形式中存在一莫耳水。本发明方法得到的单水合曲前列环素结晶形式II基本上呈单水合形式。除残余溶剂外，单水合曲前列环素结晶形式II具有至少约99.5％、至少约99.6％、至少约99.7％、至少约99.8％或至少约99.9％的纯度。
在一个实施约中，单水合曲前列环素结晶形式II的XRPD图案在以下2θ反射角展现两个最强特征峰：5.19±0.2°及10.40±0.2°。在一些实施约中，所述XRPD图案基本上不含2θ反射角为21.71°(形式A的最强峰)或21.56°(形式B的最强峰)的特征峰。在一个优选实施约中，形式II的XRPD图案进一步包含位于以下2θ反射角的特征峰：11.62±0.2°、16.19±0.2°及20.14±0.2°。更优选地，单水合曲前列环素结晶形式II的XRPD图案与图8一致。单水合曲前列环素结晶形式II的具体数据显示于表2中。
表2
Figure BDA0003325096880000121
在一个实施约中，本发明提供具有基本上如图8中所示的XRPD图案的单水合曲前列环素结晶形式II。
根据XRPD特征可知，单水合曲前列环素结晶形式II与US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的单水合曲前列环素结晶形式A或形式B不同。形式II的两个最强特征峰位于5.2°及10.4°，其与形式A位于10.36°及21.71及形式B位于20.56°及21.56°的两个最强特征峰明显不同。单水合曲前列环素结晶形式II基本上不含位于21.71°或21.56°的特征峰，此意谓形式II基本上不含形式A及形式B。当在本文中使用时，术语「基本上不含特征峰」意谓在单水合曲前列环素结晶形式II的XRPD图案中，位于21.71°或21.56°的峰强度比位于10.40±0.2°的最强峰强度小约10％且优选小约3％，但不限于此。另外，形式II包含五个位于5.19°、10.40°、11.62°、16.19°及20.14°的主峰；然而，形式A在范围内包含五个位于5.17°、10.36°、11.62°、19.95°及21.71°的不同主峰。形式A在19至25°范围内包含极强峰，但形式II在19至25°范围内包含仅位于20.14°的主峰。值得注意的是，形式II包含位于21.13°的峰，而所述峰不存在于形式A的XRPD图案中。此外，形式B在5至7°范围内包含三个位于5.32°、5.92°及6.44°的峰，但形式II在5至7°范围内仅包含两个位于5.19°及5.93°的峰。形式B进一步在10至14°范围内包含四个位于10.66°、12.10°、12.90°及13.10°的峰，但形式II在10至14°范围内包含四个位于10.40°、11.62°、12.61°及13.19°的不同峰。另外，属于形式A的23.06°峰及属于形式B的19.45°峰不存在于形式II的XRPD图案中，表明形式II为不包含形式A及/或形式B的独立结晶形式，且形式II不同于形式A或形式B。基于XRPD峰的位置及相对强度与单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的差异，尽管本发明不受任何理论限制，但咸信峰差异起因于结构差异，而非样品条件，诸如粒度，此证实单水合曲前列环素结晶形式II为新颖的结晶形式。
在一个实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式II，其DSC热谱图案包含两个主吸热峰：一个具有58.8±2℃的峰起始温度及73.8±2℃的峰最大值，且另一个具有123.9±2℃的峰起始温度及125.1±2℃的峰最大值。在一个优选实施态样中，本发明提供单水合曲前列环素结晶形式II，其具有基本上如图9中所示的DSC热谱图案。
在一个实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式II的DSC特征不同于US 9,822,057及US 10,167,247所揭示的单水合曲前列环素结晶形式A(图2)及形式B(图4)的DSC特征。形式A包含两个位于约61.94℃及78.30℃的峰以及一个位于约126.26℃的峰，且形式B包含两个位于约60.08℃及74.79℃的峰以及一个位于约125.18℃的峰。然而，形式II仅包含位于约73.79℃的峰及位于约125.10℃的峰。形式II的73.79℃峰的起始温度为58.76℃。但形式II的DSC热谱图案未显示61.94℃或60.08℃峰，表明单水合曲前列环素的结晶形式II缺乏形式A的61.94℃峰及形式B的60.08℃峰。位于约73.8℃的峰的不同温度的特征及位于约60.08℃至61.94℃的峰的消失表明，单水合曲前列环素结晶形式II包含相较于单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的独特结晶形式，且形式II不同于形式A或形式B。在一些实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式II基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式。
在一个实施态样中，单水合曲前列环素形式II晶体由于其晶体特征而具有比US9,822,057及US 10,167,247揭示的单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的浆液试样或如WO 2009/137066及J.Org.Chem.69,1890-1902(2004)制备的结晶型单水合曲前列环素的胶状固体或黏稠液体优异的可过滤性。具有良好可过滤性的单水合曲前列环素形式II晶体的益处在于：(1)在过滤及冲洗单水合曲前列环素形式II晶体的同时，可容易移除溶解于滤液中的非所需杂质；(2)由于单水合曲前列环素形式II晶体的过滤时间较短，因此可避免由残余溶剂产生的杂质；及(3)滤得的单水合曲前列环素形式II晶体容易干燥。基于上述优势，可容易排除曲前列环素的酯化杂质且可避免曲前列环素二聚体形成。
单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的制备
在本发明中，藉由在单水合曲前列环素晶体制备期间添加磷酸所调节的pH值降低速率为决定是否可获得单水合曲前列环素结晶形式I或形式II的关键。当pH值降低速率控制为每分钟超过约0.6时，形式II优先沈淀。然而，当pH值降低速率控制为每分钟小于约0.2时，形式I优先沈淀。当pH值降低速率控制在每分钟约0.2与约0.6的间时，可获得单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物。用于制备单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的其他操作条件类似于用于制备形式I或形式II的彼等条件，且因此省略。单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的制备方法显示于实例7中，且所得XRPD图案显示于图11中。单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的具体数据显示于表3中。
表3
Figure BDA0003325096880000141
Figure BDA0003325096880000151
在一些实施态样中，单水合曲前列环素结晶形式I与单水合曲前列环素结晶形式II的混合物具有XRPD图案，所述XRPD图案包含位于5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°的形式I与形式II共同特征峰，以及位于10.65±0.2°及12.20±0.2°的属于形式I及位于10.36±0.2°、11.61±0.2°及12.60±0.2°的属于形式II的分开的特征峰。在一个实施态样中，位于5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°的峰为形式I与形式II的共同特征峰，所述等共同特征峰是由形式I的位于5.43±0.2°、13.20±0.2°及16.34±0.2°的峰与形式II的位于5.19±0.2°、13.20±0.2°及16.19±0.2°的峰发生邻近区域重迭而产生。然而，在10至14°范围内，分别地，在10.65°及12.20°出现分开的特征峰是与形式I相关，且位于10.36°、11.61°及12.60°的峰与形式II相关。根据此等结果，咸信所述试样为单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物。缺乏位于21.71°或21.56°的最强特征峰表明，单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物基本上不含单水合曲前列环素形式A或形式B晶体。除残余溶剂外，单水合曲前列环素形式I与形式II的混合物具有至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％或至少99.9％的纯度。
在一些实施态样中，单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物包含至少约10％的形式I或形式II。在一些实施态样中，单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物包含约10％至90％的形式I及约90％至10％的形式II，或约20％至80％的形式I及约80％至20％的形式II，但本发明不限于此。在一些实施态样中，单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式。
在一个实施态样中，单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物由于其晶体特征而具有比US 9,822,057及US 10,167,247揭示的单水合曲前列环素结晶形式A及形式B的浆液试样或如WO 2009/137066及J.Org.Chem.69,1890-1902(2004)制备的结晶型单水合曲前列环素的胶状固体或黏稠液体优异的可过滤性。具有良好可过滤性的单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的益处在于：(1)在过滤及冲洗单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的同时，可容易移除溶解于滤液中的非所需杂质；(2)由于单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的过滤时间较短，因此可避免由残余溶剂产生的杂质；及(3)滤得的单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物容易干燥。基于上述优势，可容易排除曲前列环素的酯化杂质且可避免曲前列环素二聚体形成。
尽管在所述范围内的最小值及最大值前均加上词语「约」，但除非另外明确指示，否则在本申请案中指定的多个定量值中的数值的使用陈述为近似值。以此方式，所述数值的微弱变化可用于实现与所述数值实质上相同的结果。此外，本揭示案的范围意欲为连续的范围，包含在所述最小值与最大值之间的每一数值以及可藉由此类数值所形成的任何范围。亦揭示于本文中的为可藉由将所陈述数值划分成任何其他所陈述数值所形成的任何及全部比率(及任何此模拟率的范围)。相应地，熟习此项技术者将了解许多所述等比率、范围及比率的范围可明显的来源于本文中所提出的数值，且在全部实例中所述等比率、范围及比率的范围代表本发明的多个实施例。
本文中所揭示和主张的所有物和/或方法可根据本发明在无不当实验的情况下制成和执行。虽然已根据优选实施例描述本发明的物和方法，但熟习此项技术者应清楚变化可在不背离本发明的概念、精神和范畴的情况下应用于本文所描述的物和/或方法中和步骤中或方法的步骤顺序中。对熟习此项技术者显而易见的所有此类类似取代和修改均视为在由随附权利要求书所定义的本发明的精神、范畴和概念内。
实例
X射线粉末绕射(XRPD)分析：在具有固定发散狭缝及1D LYNXEYE侦测器的BrukerD2 PHASER绕射仪上收集XRPD图案。将样品(约100mg)平坦置放于样品固持器上。使用CuKα辐射、在10mA及30kV的功率下、使用0.02度的步长及1秒的步进时间、在4°至40°的2θ范围内分析所制备的样品。藉由发散束镍滤波器移除CuKβ辐射。
差示扫描量热法(DSC)分析：在TA DISCOVERY DSC25仪器上收集DSC热谱图案。称取样品置入具有卷边封闭的铝盖的铝盘中。在氮气流动(约50ml/min)下，自25℃至200℃以10℃/min的扫描速率分析所制备的样品。量测的前藉由铟(In)校准熔融温度及熔化热。
热解重量分析(TGA)：在TA Q500仪器上收集TGA热谱图案。称取样品置于铂盘上。在氮气下，自环境温度至500℃以10℃/min的扫描速率分析所制备的样品。温度与重量校准均在量测的前进行。
超高效液相层析(UPLC)分析：在Waters ACQUITY UPLC仪器上收集UPLC光谱。条件如下所示：样品用50/50(v/v)乙腈/H2O稀释至1mg/ml。管柱为Waters BEH C18，1.7μm，2.1*150mm。移动相为60/40(v/v)缓冲液/乙腈：0至10分钟；缓冲液/乙腈的梯度变化60/40至5/95(v/v)(曲线6)：10至20分钟；5/95(v/v)缓冲液/乙腈：20至25分钟；缓冲液/乙腈的梯度变化5/95至0/100(v/v)(曲线6)：25至30分钟；0/100(v/v)缓冲液/乙腈：30至35分钟。缓冲溶液为用三氟乙酸调节的pH 3.0水溶液。流量设定为0.42ml/min。管柱温度设定为45℃，样品温度设定为25℃。注射1.5μL。运作时间为35分钟。UV侦测器设定为210nm。
实例1
单水合曲前列环素形式I晶体的制备
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00g，2.7mmol)溶解于10ml 2-丙醇中，随后添加4ml氢氧化钾溶液(16％w/v)且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢冷却至室温，用盐酸溶液淬灭且浓缩以移除2-丙醇，再添加30ml饱和碳酸氢钠水溶液与30ml乙酸乙酯用于萃取。所得曲前列环素接着在20℃下用碳酸氢钠溶液(pH值约8.3)萃取而形成均质溶液。之后，藉由以每分钟约0.15的降低速率缓慢添加9N磷酸水溶液以将pH值调节至约3而使曲前列环素碱性水溶液酸化，且接着在20℃下搅拌1小时直至大部分晶体沈淀。随后过滤所得沈淀物晶体且用180ml水冲洗，接着在高真空(约0.01托)下、在20℃下干燥2小时，得到1.01g单水合曲前列环素形式I晶体(产率：91.9％)。XRPD及DSC结果与图5及图6中所示的结果相同。UPLC对产物的分析显示纯度为100.0％，未侦测到曲前列环素乙酯及曲前列环素二聚体，且未发现其他杂质。
实例2
单水合曲前列环素形式I晶体的制备
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00g，2.7mmol)溶解于10ml 2-丙醇中且随后添加4ml氢氧化钾溶液(16％w/v)且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢冷却至室温，用盐酸溶液淬灭且浓缩以移除2-丙醇，再添加25ml饱和碳酸氢钠水溶液与25ml乙酸乙酯用于萃取。所得曲前列环素接着在30℃下用碳酸氢钠溶液(pH值约8.3)萃取而形成均质溶液。之后，藉由以每分钟约0.17的降低速率缓慢添加7N磷酸水溶液以将pH值调节至约2.5而使曲前列环素碱性水溶液酸化，且接着在30℃下搅拌1小时直至大部分晶体沈淀。随后过滤所得沈淀物晶体且用200ml水冲洗，接着在高真空(约0.01托)下、在30℃下干燥2小时，得到1.03g单水合曲前列环素形式I晶体(产率：93.7％)。XRPD及DSC结果与图5及图6中所示的结果相同。UPLC对产物的分析显示纯度为100.0％，未侦测到曲前列环素乙酯及曲前列环素二聚体，且未发现其他杂质。
实例3
单水合曲前列环素形式I晶体的制备
在25℃下，将2,2'-氮二基二乙醇2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-5-基)氧基)乙酸酯(1.00g,2.0mmol)溶解于20ml饱和碳酸氢钠水溶液(pH值约8.3)中而形成均质溶液。随后，藉由以每分钟约0.16的降低速率缓慢添加9N磷酸水溶液以将pH值调节至约2而使曲前列环素碱性水溶液酸化，且接着在25℃下搅拌1小时直至大部分晶体沈淀。过滤所得沈淀物晶体且用180ml水冲洗，且接着在高真空(约0.1托)下、在25℃下干燥3小时，得到0.80g单水合曲前列环素形式I晶体(产率：97.2％)。XRPD及DSC结果与图5及图6中所示的结果相同。UPLC对产物的分析显示纯度为100.0％，未侦测到曲前列环素乙酯及曲前列环素二聚体，且未发现其他杂质。
实例4
单水合曲前列环素形式II晶体的制备
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00g，2.7mmol)溶解于10ml 2-丙醇中，随后添加4ml氢氧化钾溶液(16％w/v)且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢冷却至室温且用盐酸溶液淬灭且浓缩以移除2-丙醇，添加30ml氢氧化钾溶液与30ml乙酸乙酯用于萃取。所得曲前列环素接着在20℃下用氢氧化钾水溶液(pH值约14)萃取而形成均质溶液。随后，藉由以每分钟约1.2的降低速率快速添加9N磷酸水溶液以将pH值调节至约2而使曲前列环素碱性水溶液酸化，且在20℃下搅拌1小时直至大部分晶体沈淀。过滤所得沈淀物晶体且用200ml水冲洗，且接着在高真空(约0.01托)下、在20℃下干燥2小时，得到1.03g单水合曲前列环素形式II晶体(产率：93.7％)。XRPD及DSC结果与图8及图9中所示的结果相同。UPLC对产物的分析显示纯度为100.0％，未侦测到曲前列环素乙酯及曲前列环素二聚体，且未发现其他杂质。
实例5
单水合曲前列环素形式II晶体的制备
将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-6-基)氧基)乙腈(1.00g，2.7mmol)溶解于10ml 2-丙醇中，随后添加4ml氢氧化钾溶液(16％w/v)且在80℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢冷却至室温且用盐酸溶液淬灭且浓缩以移除2-丙醇，添加20ml氢氧化钠溶液与20ml乙酸乙酯用于萃取。所得曲前列环素接着在10℃下用氢氧化钠水溶液(pH值约12)萃取而形成均质溶液。随后，藉由以每分钟约1.9的降低速率快速添加10N磷酸水溶液以将pH值调节至约2.5而使曲前列环素碱性水溶液酸化，且在10℃下搅拌1小时直至大部分晶体沈淀。过滤所得沈淀物晶体且用250ml水冲洗，且接着在高真空(约0.01托)下、在25℃下干燥2小时，得到1.02g单水合曲前列环素形式II晶体(产率：92.8％)。XRPD及DSC结果与图8及图9中所示的结果相同。UPLC对产物的分析显示纯度为100.0％，未侦测到曲前列环素乙酯及曲前列环素二聚体，且未发现其他杂质。
实例6
藉单水合曲前列环素形式II晶体的制备
在10℃下，将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-5-基)氧基)乙酸钠(1.00g,2.4mmol)溶解于20ml氢氧化钠水溶液(pH值约14)中而形成均质曲前列环素水溶液。随后，藉由以每分钟约2.4的降低速率快速添加10N磷酸水溶液以将pH值调节至约2而使曲前列环素碱性水溶液酸化，且在10℃下搅拌1小时直至大部分晶体沈淀。过滤所得沈淀物晶体且用180ml水冲洗，且接着在高真空(约0.1托)下、在20℃下干燥3小时，得到0.97g单水合曲前列环素形式II晶体(产率：97.9％)。XRPD及DSC结果与图8及图9中所示的结果相同。UPLC对产物的分析显示纯度为100.0％，未侦测到曲前列环素乙酯及曲前列环素二聚体，且未发现其他杂质。
实例7
单水合曲前列环素形式I与形式II晶体的混合物的制备
在20℃下，将2-(((1R,2R,3aS,9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊并[b]萘-5-基)氧基)乙酸钠(1.00g,2.4mmol)溶解于20ml氢氧化钠溶液(pH值约8.3)中而形成均质曲前列环素水溶液。随后，藉由以每分钟约0.32的降低速率添加9N磷酸水溶液以将pH值调节至约2而使曲前列环素碱性水溶液酸化，且在20℃下搅拌1小时直至大部分晶体沈淀。过滤所得沈淀物晶体且用200ml水冲洗，且接着在20℃下、在高真空(约0.1托)下干燥2小时，得到0.99g单水合曲前列环素晶体(产率：90.1％)，所述晶体包含约60％的形式I及40％的形式II且基本上不含曲前列环素的任何其他结晶形式。XRPD结果显示于图11中。UPLC对产物的分析显示纯度为100.0％，未侦测到曲前列环素乙酯及曲前列环素二聚体，且未发现其他杂质。
虽然已参考说明性实例描述了本发明，但应理解，所属领域的技术人员可易于实现的任何修改或更改将属于本说明书和所附权利要求书的揭示内容的范围内。

Claims (21)

1.一种单水合曲前列环素结晶形式I，其特征在于其X射线粉末绕射(XRPD)图案包含两个位于以下2θ反射角的最强特征峰：5.43±0.2°及10.87±0.2°。
2.如权利要求1所述的单水合曲前列环素结晶形式I，其中所述XRPD图案进一步包含位于以下2θ反射角的特征峰：12.30±0.2°、16.34±0.2°及20.39±0.2°。
3.如权利要求1所述的单水合曲前列环素结晶形式I，其中所述XRPD图案基本上显示于图5中。
4.如权利要求1所述的单水合曲前列环素结晶形式I，其进一步具有差示扫描量热法(DSC)热谱图案，所述热谱图案包含两个主吸热峰：一个具有65.9±2℃的峰起始温度及79.2±2℃的峰最大值，且另一个具有123.2±2℃的峰起始温度及125.1±2℃的峰最大值。
5.如权利要求4所述的单水合曲前列环素结晶形式I，其中所述DSC热谱图案基本上显示于图6中。
6.如权利要求1所述的单水合曲前列环素结晶形式I，除残余溶剂外，其具有至少99.8％的纯度。
7.如权利要求6所述的单水合曲前列环素结晶形式I，除残余溶剂外，其具有至少99.9％的纯度。
8.一种用于制备如权利要求1所述的单水合曲前列环素结晶形式I的方法，其包含以下步骤：
提供曲前列环素碱性水溶液；
将磷酸添加至所述曲前列环素碱性水溶液中直至所述水溶液变成pH值为约2至约6的酸性水溶液，其中所述pH值的降低速率为每分钟小于约0.2；以及
搅拌直至沈淀物形成。
9.如权利要求8所述的方法，其进一步包含以下步骤：
滤出所述沈淀物及/或添加水冲洗所述沈淀物，藉此分离出所述单水合曲前列环素结晶形式I；以及
视情况干燥所述单水合曲前列环素结晶形式I。
10.一种单水合曲前列环素结晶形式II，其特征在于其XRPD图案包含两个位于以下2θ反射角的最强特征峰：5.19±0.2°及10.40±0.2°。
11.如权利要求10所述的单水合曲前列环素结晶形式II，其中所述XRPD图案进一步包含位于以下2θ反射角的特征峰：11.62±0.2°、16.19±0.2°及20.14±0.2°。
12.如权利要求10所述的单水合曲前列环素结晶形式II，其中所述XRPD图案基本上显示于图8中。
13.如权利要求10所述的单水合曲前列环素结晶形式II，其进一步具有DSC热谱图案，所述热谱图案包含两个主吸热峰：一个具有58.8±2℃的峰起始温度及73.8±2℃的峰最大值，且另一个具有123.9±2℃的峰起始温度及125.1±2℃的峰最大值。
14.如权利要求13所述的单水合曲前列环素结晶形式II，其中所述DSC热谱图案基本上显示于图9中。
15.如权利要求10所述的单水合曲前列环素结晶形式II，除残余溶剂外，其具有至少99.8％的纯度。
16.如权利要求15所述的单水合曲前列环素结晶形式II，除残余溶剂外，其具有至少99.9％的纯度。
17.一种用于制备如权利要求10所述的单水合曲前列环素结晶形式II的方法，其包含以下步骤：
提供曲前列环素碱性水溶液；
将磷酸添加至所述曲前列环素碱性水溶液中直至所述水溶液变成pH值为约2至约6的酸性水溶液，其中所述pH值的降低速率为每分钟超过约0.6；以及
搅拌直至沈淀物形成。
18.如权利要求17所述的方法，其进一步包含以下步骤：
滤出所述沈淀物及/或添加水冲洗所述沈淀物，藉此分离出所述单水合曲前列环素结晶形式II；以及
视情况干燥所述单水合曲前列环素结晶形式II。
19.一种单水合曲前列环素结晶形式I与单水合曲前列环素结晶形式II的混合物，所述其特征在于所述混合物的XRPD图案包含位于5.26±0.2°、13.20±0.2°及16.25±0.2°的共同特征峰，以及位于10.65±0.2°及12.20±0.2°的属于形式I及位于10.36±0.2°、11.61±0.2°及12.60±0.2°的属于形式II的各别特征峰，且所述混合物包含至少约10％的形式I或形式II。
20.如权利要求19所述的混合物，除残余溶剂外，其具有至少99.8％的纯度。
21.如权利要求20所述的混合物，除残余溶剂外，其具有至少99.9％的纯度。
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