CN110407711A - 一种d-天冬氨酸衍生物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药技术领域，具体涉及一种D‑天冬氨酸衍生物的制备方法。该衍生物由D‑天冬氨酸与液态一元醇或有机酸反应而成，反应条件简单，易于规模化生产，能够显著缩短反应时间，且转化率可高达96％以上，反应产物中杂质少，纯度能达到95％以上。

Description

一种D-天冬氨酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种D-天冬氨酸衍生物及其制备方法。
背景技术
氨基酸是构成动物营养所需大分子蛋白质的基本组成单位，根据侧链基团R的不同而区分类别。其中谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、胱氨酸、L-多巴等氨基酸可用于提高肌肉活力、补充营养和解毒等，还可单独用于疾病的治疗或辅助治疗，如肝脏疾病、消化道疾病、脑病、心血管病、呼吸道疾病等。其中天冬氨酸具有旋光性，即L氨基型和D氨基型。D-天冬氨酸是一种重要的手性化合物，在医药、食品等方面具有重要作用，可作为手性药物合成的前体、中间体，以及食品添加剂(如阿斯巴甜)中间体等。现代医学研究发现，氨基酸衍生物在癌症治疗上具有积极作用，现有技术中D-天冬氨酸衍生物主要为酯类衍生物，但常规的酯类生产工艺往往需要较长的反应时间，且副反应较多、产率较低，有待进行改善。
发明内容
针对目前D-天冬氨酸衍生物的制备方法反应时间长、副反应多、产率低的问题，本发明提供一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，将D-天冬氨酸与液态一元醇或有机酸混合，不断通入氯化氢气体使料液pH保持在2.5～3.0，在25～90℃、0.15～9.0MPa条件下反应1.5～4h，即得。其中有机酸为有机酸水溶液或液态有机酸。
该制备方法通过对反应条件的限定，使D-天冬氨酸与液态一元醇或有机酸在该反应体系中能够发生酯化反应而得到产物，所得D-天冬氨酸衍生物为D-天冬氨酸酯类盐酸盐，其结构式如下所示：
其中X为酰基或烷基。
该反应条件简单，易于规模化生产，能够将常规酯化反应所需的5～9h缩短到1.5～4h，显著缩短了反应时间，且转化率可高达96％以上。与现有技术中常用的以浓硫酸作为催化剂的酯化反应相比，该制备方法未使用浓硫酸，避免了浓硫酸的氧化性所导致的磺化、碳化、聚合等副反应，从而使该反应产物中杂质少，纯度能达到95％以上。
优选地，所述反应温度为50～85℃。该范围的反应温度能够获得较高的产率。
优选地，所述反应压力为0.5～8.0MPa，该范围的反应压力能够缩短反应时间，提高反应效率。
优选地，所述pH为2.8～2.9。
优选地，反应时间为2～3h。
优选地，所述液态一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
优选地，所述有机酸为草酸水溶液或醋酸。
优选地，该制备方法还包括将反应后的料液进行浓缩、干燥，所得固体产物便于运输、储存和使用。
优选地，所述D-天冬氨酸的制备方法为：将DL-天冬氨酸或DL-天冬氨酸盐溶于20～60℃水中，调节pH至2～12，加入活力大于每小时每克120μmol L-天冬氨酸-α-脱羧酶或L-天冬氨酸提取物进行脱羧，反应结束后将所得料液过滤，调节所得滤液pH至2.8～3.2、温度40～50℃进行结晶，过滤，将所得固体经水洗涤干燥后即得。通过对反应后所得料液进行pH以及温度的控制，能够使反应生成的β-丙氨酸保留在溶液中而D-天冬氨酸结晶析出，从而将二者分离。限定的pH以及温度能够避免β-丙氨酸析出并同时尽可能提高D-天冬氨酸结晶率，从而提高D-天冬氨酸的收率。
优选地，所述L-天冬氨酸-α-脱羧酶来自含有L-天冬氨酸-α-脱羧酶的细胞，或所述细胞的提取物，或所述细胞及其提取物。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供了一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法。
具体包括以下步骤：
1.制备D-天冬氨酸
将浓度为13.3g/L(0.1-4M)的DL-天冬氨酸溶解在20℃的水中，控制pH范围在2.0～12.0内，将含有L-天冬氨酸-α-脱羧酶的细胞(检测活力符合每小时每克＞120μmol)投入底物中，L-天冬氨酸-α-脱羧酶的加入量为底物的1/2，保温反应至底物转化完全，所得料液固液分离后，加酸调节所得滤液pH至2.8～2.9，并保持温度48～50℃，滤液析出白色晶体。30min后过滤，将所得白色晶体用0.2倍体积的水洗涤后，在100～120℃条件下真空干燥即得成品。D-天冬氨酸收率占原料中D-天冬氨酸含量的97.94％。
2.制备D-天冬氨酸甲酯盐酸盐
将步骤1所得的D-天冬氨酸加入甲醇中，加入D-天冬氨酸与甲醇的质量比为1∶0.25，之后进行氮气置换，置换完成后向反应体系中在搅拌状态下通入氯化氢气体使料液pH保持在2.5～3.0，在保温50～85℃、保压0.5～2.0MPa的条件下反应，并自0.5h其开始取样检测至D-天冬氨酸甲酯产率＞95％。反应2h时，产品D-天冬氨酸甲酯产率为99.78％，终止反应。多余的氯化氢气体用于进行下批次物料的生产。将反应液在30～80℃浓缩，即得D-天冬氨酸甲酯浓缩液。
该生产过程中无废气排放，属于清洁性生产。
实施例2
本实施例提供了一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法。
具体包括以下步骤：
1.制备D-天冬氨酸
将浓度为133g/L(1M)的DL-天冬氨酸溶解在40℃的水中，控制pH范围在2.0～12.0内，将含有L-天冬氨酸-α-脱羧酶的细胞提取物(检测活力符合每小时每克＞120μmol)投入底物中，L-天冬氨酸-α-脱羧酶的加入量为底物的1/3，保温反应至底物转化完全，所得料液固液分离后，加酸调节所得滤液pH至2.9～3.0，并保持温度46～48℃，滤液析出白色晶体。30min后过滤，将所得白色晶体用0.5倍体积的水洗涤后，在80～100℃条件下真空干燥即得成品。D-天冬氨酸收率占原料中D-天冬氨酸含量的98.39％。
2.制备D-天冬氨酸乙酯盐酸盐
将步骤1所得的D-天冬氨酸加入乙醇中，加入D-天冬氨酸与乙醇的质量比为1∶0.35，之后进行氮气置换，置换完成后向反应体系中在搅拌状态下通入氯化氢气体使料液pH保持在2.5～3.0，在保温50～85℃、保压2.0～6.0MPa的条件下反应，并自0.5h其开始取样检测至D-天冬氨酸乙酯产率＞95％。反应1.5h时，产品D-天冬氨酸乙酯产率为99.23％，终止反应。多余的氯化氢气体用于进行下批次物料的生产。将反应液在30～80℃浓缩、蒸发除去溶剂，即得D-天冬氨酸乙酯盐酸盐固体产物。
该生产过程中无废气排放，属于清洁性生产。
实施例3
本实施例提供了一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法。
具体包括以下步骤：
1.制备D-天冬氨酸
将浓度为266g/L(2M)的DL-天冬氨酸盐酸盐溶解在50℃的水中，控制pH范围在2.0～12.0内，将含有L-天冬氨酸-α-脱羧酶的细胞及其提取物(检测活力符合每小时每克＞120μmol)投入底物中，L-天冬氨酸-α-脱羧酶的加入量为底物的1/5，保温反应至底物转化完全，所得料液固液分离后，加酸调节所得滤液pH至2.8～2.9，并保持温度44～56℃，滤液析出白色晶体。30min后过滤，将所得白色晶体用1倍体积的水洗涤后，在60～80℃条件下真空干燥即得成品。D-天冬氨酸收率占原料中D-天冬氨酸含量的98.21％。
2.制备D-天冬氨酸异丙酯盐酸盐
将步骤1所得的D-天冬氨酸加入异丙醇中，加入D-天冬氨酸与异丙醇的质量比为1∶0.46，之后进行氮气置换，置换完成后向反应体系中在搅拌状态下通入氯化氢气体使料液pH保持在2.5～3.0，在保温50～85℃、保压6.0～7.0MPa的条件下反应，并自0.5h其开始取样检测至D-天冬氨酸异丙酯产率＞95％。反应4h时，产品D-天冬氨酸异丙酯产率为99.59％，终止反应。多余的氯化氢气体用于进行下批次物料的生产。将反应液在30～80℃浓缩、旋转蒸发除去溶剂，即得D-天冬氨酸异丙酯盐酸盐固体产物。
该生产过程中无废气排放，属于清洁性生产。
实施例4
本实施例提供了一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法。
具体包括以下步骤：
1.制备D-天冬氨酸
将浓度为532g/L(4M)的DL-天冬氨酸盐酸溶解在60℃的水中，控制pH范围在2.0～12.0内，将含有L-天冬氨酸-α-脱羧酶的细胞提取物(检测活力符合每小时每克＞120μmol)投入底物中，L-天冬氨酸-α-脱羧酶的加入量为底物的1/6，保温反应至底物转化完全，所得料液固液分离后，加酸调节所得滤液pH至2.5～2.8，并保持温度40～44℃，滤液析出白色晶体。30min后过滤，将所得白色晶体用2倍体积的水洗涤后，在60～80℃条件下真空干燥即得成品。D-天冬氨酸收率占原料中D-天冬氨酸含量的97.92％。
2.制备D-天冬氨酸醋酸酯盐酸盐
将步骤1所得的D-天冬氨酸加入醋酸中，加入D-天冬氨酸与醋酸的质量比为1∶1.41，之后进行氮气置换，置换完成后向反应体系中在搅拌状态下通入氯化氢气体使料液pH保持在2.5～3.0，在保温50～85℃、保压7.0～8.0MPa的条件下反应，并自0.5h其开始取样检测至D-天冬氨酸醋酸酯产率＞95％。反应3h时，产品D-天冬氨酸醋酸酯产率为99.61％，终止反应。多余的氯化氢气体用于进行下批次物料的生产。将反应液在30～80℃浓缩、旋转蒸发除去溶剂，即得D-天冬氨酸醋酸酯盐酸盐固体产物。
该生产过程中无废气排放，属于清洁性生产。
实施例5
本实施例提供了一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法。
具体包括以下步骤：
1.制备D-天冬氨酸
将浓度为532g/L(4M)的DL-天冬氨酸盐酸溶解在60℃的水中，控制pH范围在2.0～12.0内，将含有L-天冬氨酸-α-脱羧酶的细胞提取物(检测活力符合每小时每克＞120μmol)投入底物中，L-天冬氨酸-α-脱羧酶的加入量为底物的1/6，保温反应至底物转化完全，所得料液固液分离后，加酸调节所得滤液pH至2.5～2.8，并保持温度40～44℃，滤液析出白色晶体。30min后过滤，将所得白色晶体用2倍体积的水洗涤后，在60～80℃条件下真空干燥即得成品。D-天冬氨酸收率占原料中D-天冬氨酸含量的97.92％。
3.制备D-天冬氨酸草酸酯盐酸盐
将步骤1所得的D-天冬氨酸加入草酸水溶液中，加入D-天冬氨酸与草酸水溶液中草酸的质量比为1∶1.41，之后进行氮气置换，置换完成后向反应体系中在搅拌状态下通入氯化氢气体使料液pH保持在2.5～3.0，在保温50～85℃、保压7.0～8.0MPa的条件下反应，并自0.5h其开始取样检测至D-天冬氨酸草酸酯产率＞95％。反应3h时，产品D-天冬氨酸草酸酯产率为99.49％，终止反应。多余的氯化氢气体用于进行下批次物料的生产。将反应液在30～80℃浓缩、旋转蒸发除去溶剂，即得D-天冬氨酸草酸酯盐酸盐固体产物。
该生产过程中无废气排放，属于清洁性生产。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，将D-天冬氨酸与液态一元醇或有机酸混合，不断通入氯化氢气体使料液pH保持在2.5～3.0，在25～90℃、0.15～9.0MPa条件下反应1.5～4h，即得。
2.根据权利要求1所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为50～85℃。
3.根据权利要求2所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应压力为0.5～8.0MPa。
4.根据权利要求1所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述pH为2.8～2.9。
5.根据权利要求1所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，反应时间为2～3h。
6.根据权利要求1所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述液态一元醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
7.根据权利要求1所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机酸为草酸水溶液或醋酸。
8.根据权利要求1所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将反应后的料液进行浓缩、干燥。
9.根据权利要求1～8任一项所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述D-天冬氨酸的制备方法为：将DL-天冬氨酸或DL-天冬氨酸盐溶于20～60℃水中，调节pH至2～12，加入活力大于每小时每克120μmol L-天冬氨酸-α-脱羧酶或L-天冬氨酸提取物进行脱羧，反应结束后将所得料液过滤，调节所得滤液pH至2.8～3.2、温度40～50℃进行结晶，过滤，将所得固体经水洗涤干燥后即得。
10.根据权利要求9所述D-天冬氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述L-天冬氨酸-α-脱羧酶来自含有L-天冬氨酸-α-脱羧酶的细胞或/和所述细胞的提取物。
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