CN103224437A

CN103224437A - 一种关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备

Info

Publication number: CN103224437A
Application number: CN2013101253830A
Authority: CN
Inventors: 赵金召; 张梅; 彭学东; 王龙
Original assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: ZHANGJIAGANG WEISHENG BIOLOGICAL PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-04-12
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2013-07-31

Abstract

本发明涉及一系列氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，属于有机合成技术。是以脂肪族、芳香族、杂环类氨基酸为起始原料经三甲基氯硅烷/甲醇体系室温反应，结晶纯化，得到高收率高纯度的氨基酸甲酯盐酸盐。主要优点是反应路线短，即一步反应，适合各类氨基酸甲酯盐酸盐的制备，无局限性，反应条件温和，安全环保，收率高等，本路线是值得推广使用的氨基酸甲基盐酸盐制备方法。

Description

一种关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备

技术领域

本发明属于有机合成技术，涉及一系列氨基酸甲酯盐酸盐的合成方法，更特别的，涉及室温高效的制备方法。

背景技术

氨基酸甲酯是氨基酸衍生物之一，是有机合成中重要的中间体，本身不稳定，其氨基酸盐酸盐化学性质较稳定，常制成相应氨基酸盐酸盐保存。氨基酸甲酯已被用于各种领域，如药物化学合成、食品加工、生化技术。多种氨基酸甲酯盐酸盐已用于手性药物合成，如M.Voronal等报道以D-色氨酸甲酯盐酸盐为起始原料制备治疗男性ED的他达那非药物，还用于食品饲料添加剂中，如D-天冬氨酸甲酯盐酸盐是合成N-甲基-D-天冬氨酸重要中间体之一。由此可见，氨基酸甲酯盐酸盐市场需求量大，应用广泛，前景广阔。目前报道关于氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，包括质子酸法(气态盐酸、硫酸、对甲苯磺酸、磷酸)、亚硫酰氯法等，即使其中一些方法已被广泛采用，仍然存在一些缺点，包括局限于所选氨基酸种类，繁琐的反应操作和后处理程序，安全及废物处置的问题和苛刻的反应条件，待续改进。

质子酸法是传统的羧基酯化反应路线，例如Harold Monro Moody等报道浓硫酸催化制备氨基酸甲酯，该方法在反应中不时浓缩出甲醇，再加新甲醇，反应操作繁琐，而且后处理复杂，收率低。

甲醇/氯化亚砜体系是一种常用氨基酸甲酯盐酸盐制备方法，具体是控温在-10℃下向甲醇缓慢滴加氯化亚砜，滴毕，维持温度继续搅拌30min，再分批加氨基酸，室温持续搅拌反应24h，或更长。该方法主要存在制备甲醇/氯化亚砜体系，需要-10℃低温，约束其工业化生产，成本高。

综上所诉，寻找一种反应条件简单，收率高，利于工业生产的氨基酸甲酯工艺，具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于攻克现有技术的低温反应、后处理繁琐、成本高等缺点及不足，研究出一条适用范围广、反应条件温和、操作简便、原料廉价、高收率、高纯度易于生成的氨基酸甲酯盐酸盐制备工艺。

本发明是通过以下技术方案实现的：氨基酸加入三甲基氯硅烷/甲醇体系，持续室温反应结束，得相应氨基酸甲酯盐酸盐。

本发明的所有实施例中，实验样品包括天然的脂肪族、芳香族、杂环族等一系列的氨基酸。

本发明的所有实施例中，反应采用的甲酯化体系为三甲基氯硅烷/甲醇。

本发明的所有实施例中，三甲基氯硅烷在室温下缓慢滴加到甲醇。

本发明的多数实施例中，三甲基氯硅烷摩尔当量为1.3～1.8倍，甲醇最佳体积倍数为8～10倍，反应温度为室温，时间12～15h。

本发明的多数实施例中，所用的纯化试剂为石油醚、乙醚、环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等。

基于上述的描述，本发明方法的反应路线，见附图。

本发明综合适用范围、反应条件、反应收率及纯度等因素，给出一条优良多种氨基酸甲酯盐酸盐制备方法。区别于质子酸法，没有繁琐反应中间操作。区别于氯化亚砜/甲醇法，没有低温反应控制。本发明保留目前工艺技术优点，且拓展了适用范围，适合多种氨基酸，避免了低温反应，降低了工业化难度，解决了复杂的后处理问题，缩短了长时间的反应等，本发明方法是符合工业化的产量高的方法。

附图说明

附图为氨基酸甲酯盐酸盐的合成路线图。

具体实施方式

下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

实施例1：

D-天冬氨酸甲酯盐酸盐的制备

量取无水甲醇80～100ml倒入配置干燥管(填充无水氯化钙)、温度计的250ml三口瓶中，量取三甲基氯硅烷12.5～17.4ml在室温下缓慢滴加到甲醇中，滴毕，加入D-天冬氨酸约10g，室温持续搅拌反应约12h，TLC检测，反应完全，减压浓缩至体积五分之一，加四氢呋喃40～50ml，冰浴搅拌30min，过滤，乙醚30ml等分三次洗，50℃烘干，得D-天冬氨酸，重量收率95％～98％。

实施例2：

L-色氨酸甲酯盐酸盐的制备

无水甲醇约100ml倒入配有氯化钙干燥管、温度计的250ml三口瓶中，三甲基氯硅烷8.2～ 11.3ml在室温下缓慢滴加入甲醇，滴毕，投入L-色氨酸约10g，室温反应约15h，TLC检测，反应完全后，减压浓缩至白色块状固体，加乙酸乙酯约50ml充分搅拌洗涤，过滤，70℃烘干，得L-色氨酸甲酯盐酸盐，重量收率90％～91％。

实施例3：

L-组氨酸甲酯盐酸盐的制备

无水甲醇80～100ml倒入配有氯化钙干燥管、温度计的250ml三口瓶中，三甲基氯硅烷10.8～14.9ml在室温下缓慢滴加入甲醇，滴毕，投入L-组氨酸约10g，室温反应约13h，TLC检测，反应完全后，减压浓缩至淡黄色块状固体，加石油醚50ml充分搅拌洗涤，乙醚30ml漂洗干燥，过滤，得L-组氨酸甲酯盐酸盐，重量收率93％～95％。

实施例4：

L-酪氨酸甲酯盐酸盐的制备

无水甲醇80～100ml倒入配置干燥管(填充无水氯化钙)、温度计的250ml三口瓶中，量取三甲基氯硅烷9.1～12.6ml在室温下缓慢滴加到甲醇中，滴毕，加入L-酪氨酸约10g，室温持续搅拌反应约13h，TLC检测，反应完全，减压浓缩呈粘稠状，降至室温，乙醚约60ml等分三次低温搅拌加入，每次间隔约3h，析出晶体，过滤，65℃烘干，得L-酪氨酸甲酯盐酸盐，重量收率93％～95％。

本发明适合绝大数氨基酸甲酯盐酸盐合成，适用广泛，平均收率93％以上，纯度不低于98.5％(HPLC)，是符合工业化生产值得推广的氨基酸甲酯盐酸盐制备方法。

Claims

1.一种氨基酸甲酯盐酸盐制备的方法，其特殊之处在于，所述制备的氨基酸甲酯盐酸盐以相应氨基酸为原料，经三甲基氯硅烷/甲醇甲酯化，得对应氨基酸甲酯盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：氨基酸羧基甲酯化反应中甲酯化试剂为三甲基氯化硅烷/甲醇体系，甲醇8～10体积倍量，三甲基氯化硅烷摩尔当量为1.3～1.8倍。

3.根据权利要求2所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：氨基酸羧基甲酯化反应温度为室温(约25℃)。

4.根据权利要求3所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：氨基酸羧基甲酯化反应时间为12～15h。

5.根据权利要求4所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：脂肪族氨基酸甲酯盐酸盐的结晶纯化中，反应液浓缩至体积五分之一，加入四氢呋喃4～5体积倍量，析出晶体，乙醚3体积倍量等分三次漂洗。

6.根据权利要求5所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：芳香族氨基酸甲酯盐酸盐的结晶纯化中，反应液浓缩至粘稠状，乙醚约6体积倍量等分三次加入，每次间隔约3h。

7.根据权利要求6所述的氨基酸甲酯盐酸盐的制备方法，其特征在于：杂环族氨基酸甲酯盐酸盐的结晶纯化中，反应液浓缩至干，加入约乙酸乙酯5体积倍量充分漂洗。