CN102757398A - 一类噁唑烷酮衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类如式I所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其包括下列步骤：非质子溶剂中，在NaHMDS的作用下，将化合物III与化合物II进行反应，即可。其中，Z为Cl、Br或I；R1为C1～C6的直链或支链烷基、C1～C6的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基；R3为H、C1～C6的直链或支链烷基、C1～C6的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基；R4为O、S或HN。该方法反应条件温和，危险性低，操作简便，后处理纯化方便，成本低，适于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一类噁唑烷酮衍生物的制备方法。
背景技术
(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮是一种诱导性极好的手性辅助试剂，在有机合成中能以99％的ee值得到构型单一的产物，在许多手性化合物分子的合成中发挥了重要作用。(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮分子中的Evans辅基不仅可以诱导不对称aldol反应，还可诱导不对称Diels-Alder反应以及不对称烷基化反应。例如，1990年合成的开头外瑞森、1998年合成的脱氧红霉素母核、2002年合成的开立派欧头赛的以及2007年合成的阿杂斯皮瑞塞的，合成过程中都利用了Evans辅基。此外，在阿利克伦(Aliskiren)的合成中，1998年Goschke等人报道的路线和2000年Rueger报道的路线中，目标分子手性中心的构建都利用了(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮。因此，带有Evans辅基的(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮在有机合成中是一个相当重要的中间体，研究探讨该化合物的合成具有重要意义。
关于(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮的合成方法，Pratt Lisa M.，Beckett R.Paul et al.Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，vol.8，nb.11(1998)，P1359～1364；Celltech R and D Limited，WO2004/113298 VitaePharceuticals，INC；WO2006/83924；Vitae Pharceuticals，INC；WO2007/123718(2007)都对其进行过报道。
但上述方法无一例外地都使用正丁基锂作为碱，在氮气保护、-78℃的条件下进行反应。实验条件比较苛刻，对操作人员的要求较高，而且正丁基锂价格贵、反应活性高、腐蚀性强，与空气接触还会着火，实验操作和后处理过程都比较繁琐，不利于工业上大规模制备。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中(R)-3-(3-甲基丁酰)-4-苄基-2-噁唑烷酮的制备方法反应条件苛刻，所用的丁基锂试剂价格高、危险性大，操作复杂，对技术人员要求较高，不利于工业上大规模制备的缺陷，而提供了一类噁唑烷酮衍生物的制备方法，该方法反应条件温和，成本低，操作简便，适合于工业上大规模生产。
因此，本发明涉及一类如式I所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其包括下列步骤：非质子溶剂中，在双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的作用下，将化合物III与化合物II进行如下反应，即可；
其中，Z为Cl、Br或I。
其中，R1为C1～C6的直链或支链烷基、C1～C6的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基。
R2为苯基、被取代的苯基、苄基或者苯环上有取代基的苄基；其中，所述的被取代的苯基为被1～3个选自卤素和C1～C3的直链或支链烷基的基团取代的苯基；所述的苯环上有取代基的苄基为苯环被1～3个选自卤素和C1～C3的直链或支链烷基的基团取代的苄基。
R3为H、C1～C6的直链或支链烷基、C1～C6的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基。
R1和/或R3中，所述的C1～C6的直链或支链烷基可为C1～C3的直链或支链烷基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；较佳的为C1～C3的直链或支链烷基。R1和/或R3中，所述的C1～C6的直链或支链烷氧基可为C1～C3的直链或支链烷氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；较佳的为C1～C3的直链或支链烷氧基。R1和/或R3中，所述的被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基较佳的为被C1～C2的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基。R1和/或R3中，所述的被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基可为被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基或正丁氧基甲氧基；较佳的为被C1～C3(优选C1～C2)的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基。
R4为O、S或NH。
较佳的，所述的Z为Cl、R1为异丁基、R2为苯基、R3为H且R4为O。
本发明中，所述的非质子溶剂可为本领域常规的非质子溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯和二氧六环中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃。较佳的，所述的非质子溶剂经过本领域常规的无水处理。所述的非质子溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的非质子溶剂与化合物III的体积质量比为5～15ml/g；更佳的为8～12ml/g。所述的化合物II的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳的为化合物III摩尔量的1～2倍，更佳的为1.2～1.6倍。所述的双(三甲基硅基)氨基钠(NaHMDS)的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳的为化合物III摩尔量的1～2倍，更佳的为1.2～1.5倍。所述的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为-20～5℃，更佳的为-5～0℃。所述的反应的时间较佳的以检测反应完成为止，一般为2～5小时，优选2.5～3.5小时。
较佳地，上述的反应在惰性气体，如氮气或氩气的保护下进行。
上述反应中，NaHMDS的加料方式可为本领域常规的加料方式；较佳的为将NaHMDS的溶液滴加到反应体系中；其中，所述的NaHMDS的溶液可为本领域常规的可溶解NaHMDS的溶液，较佳的为NaHMDS的四氢呋喃和/或正己烷溶液，更佳的为NaHMDS的四氢呋喃溶液；所述的NaHMDS的溶液的浓度可为本领域常规使用的浓度，一般为1～3mol/L，较佳的为2mol/L；所述的滴加的操作可为本领域常规的滴加操作；所述的滴加的速度可为本领域常规的滴加速度，一般为10ml/min。
较佳地，上述反应中，化合物II的加料方式为滴加，所述的滴加的操作可为本领域常规的滴加操作；所述的滴加的速度可为本领域常规的滴加速度，一般为1ml/min。
较佳地，上述制备方法包括下列步骤：步骤(1)，将NaHMDS的溶液滴加到化合物III的非质子溶剂的溶液中进行反应；步骤(2)，将化合物II滴加到步骤(1)所得的反应混合物中进行反应，即可；
其中，各基团的定义同前所述。
其中，步骤(1)中，所述的化合物III的非质子溶剂的溶液中，所述的非质子溶剂可为本领域常规的非质子溶剂，较佳的为四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯和二氧六环中的一种或多种，更佳的为四氢呋喃；较佳的，所述的非质子溶剂经过本领域常规的无水处理；所述的非质子溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量；较佳地，所述的非质子溶剂与化合物III的体积质量比为5～15ml/g；更佳的为8～12ml/g。步骤(1)中，所述的NaHMDS的溶液可为本领域常规的可以溶解NaHMDS的溶液，较佳的为NaHMDS的四氢呋喃和/或正己烷溶液，更佳的为NaHMDS的四氢呋喃溶液；所述的NaHMDS的溶液的浓度可为本领域常规使用的浓度，一般为1～3mol/L，较佳的为2mol/L；所述的NaHMDS的用量同前所述；所述的步骤(1)的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为-20～5℃，更佳的为-5～0℃；所述的步骤(1)的反应的时间一般为0.5～2小时，优选1～1.5小时。
其中，步骤(2)中，化合物II的用量同前所述；所述的步骤(2)的反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳的为-20～5℃，更佳的为-5～0℃；所述的步骤(2)的反应的时间一般为2～5小时，优选2.5～1.5小时。
其中，步骤(1)和步骤(2)中所述的滴加均可为本领域常规的滴加操作；步骤(1)和步骤(2)中所述的滴加的速度均可为本领域常规的滴加速度。较佳地，步骤(1)中所述的滴加的速度为10ml/min。较佳地，步骤(2)中所述的滴加的速度为1ml/min。
较佳地，步骤(1)和步骤(2)的反应均在惰性气体，如氮气或氩气保护下进行。
反应完成后，可通过本领域的常规方法进行淬灭。较佳的为用酸溶液和/或酸式盐溶液进行淬灭。所述的酸可为本领域常规的可用于淬灭的酸，较佳的为无机酸和/或有机酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸和甲磺酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、硝酸和磷酸中的一种或多种。所述的酸式盐可为本领域常规的可用于淬灭的酸式盐，较佳的为无机酸的酸式盐和/或有机酸的酸式盐，如硫酸氢盐和/或磷酸氢盐，更佳的为硫酸氢盐。所述的酸溶液和/或酸式盐溶液的浓度可为本领域常规用于淬灭的浓度，一般为0.1～0.3mol/L，优选0.1～0.2mol/L。所述的淬灭的温度可为本领域常规的淬灭温度，较佳的为≤20℃。
淬灭后，可通过本领域常规的后处理方式进行后处理。如依次进行萃取、浓缩和结晶，即可。其中，所述的萃取的溶剂可根据需要进行选择，如可为四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯和乙酸丁酯中的一种或多种，优选乙酸乙酯。所述的结晶的溶剂可根据需要进行选择，如可为甲醇、乙醇、水、石油醚、正己烷、正戊烷、环戊烷和正庚烷中的一种或多种，优选甲醇和水的混合溶液、石油醚或正己烷。所述的甲醇和水的混合溶液中，甲醇和水的体积比可根据需要进行选择，一般为3∶1～5∶1，优选4∶1。所述的结晶的温度可根据需要进行选择，一般为-20～10℃，优选-10～0℃。所述的结晶过程中，析晶的时间可为本领域析晶的常规时间，一般为30分钟～8小时。
本发明中所述的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的噁唑烷酮衍生物的制备方法反应条件温和，无需在-78℃进行，无需使用高活性、危险性大的正丁基锂，操作简便，产物后处理纯化方便，成本低，适合于工业上大规模生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
下列实施例中，化合物Ia是通式化合物I中R1为异丁基，R2为苯基，R3为H，R4为O的化合物；化合物IIa是通式化合物II中R1为异丁基，Z为Cl的化合物；化合物IIIa是通式化合物III中R2为苯基，R3为H，R4为O化合物。
实施例1
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和THF(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 28.9g，收率98.0％，HPLC纯度为99％。
其结构鉴定数据如下：
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.21(m，5H)；4.71-4.65(m，1H)；4.22-4.10(m，2H)；3.32(dd，J＝13.3，3.4Hz，1H)；2.88(dd，J＝16.1，6.7Hz，1H)；2.78(dd，J＝16.3，7.2Hz，1H)；2.75(dd，J＝13.2，9.7Hz，1H)；2.27-2.17(m，1H)；1.02(d，J＝6.7Hz，3H)；1.00(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例2
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和二氧六环(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 23.3g，收率79.0％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例3
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和甲苯(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 24.2g，收率82.0％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例4
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰盐浴下冷至-20℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在-10℃左右。滴毕，于-10℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 25.1g，收率85.1％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例5
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至5℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在5℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 25.4g，收率86.1％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例6
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在-20℃左右。滴毕，于-20℃搅拌4h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 24.5g，收率83.1％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例7
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在10℃左右。滴毕，于10℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 23.5g，收率79.7％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例8
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(56.5ml，2mol/L，113.0mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 23.6g，收率80.0％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例9
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(62.5ml，2mol/L，125.0mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 25.3g，收率85.8％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例10
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(84.8ml，2mol/L，169.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 27.8g，收率94.2％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例11
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(101.7ml，2mol/L，203.4mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 27.1g，收率91.2％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例12
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(13.8ml，113.0mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 25.3g，收率85.8％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例13
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(15.2ml，124.3mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 26.2g，收率88.8％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例14
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(19.3ml，158.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 28.1g，收率95.3％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例15
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(22.0ml，180.8mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 27.9g，收率94.6％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例16
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(27.6ml，226.0mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 28.2g，收率95.6％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例17
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 28.2g，收率95.6％。其结构鉴定数据同实施例1。
实施例18
氮气保护下，将化合物IIIa(20.0g，113.0mmol)和四氢呋喃(200ml)加入反应器中，冰浴下冷至0℃，滴加NaHMDS的四氢呋喃溶液(70.6ml，2mol/L，141.2mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌1h。再向体系内滴加化合物IIa(16.5ml，135.6mmol)，滴加过程中保持体系温度在0℃左右。滴毕，于0℃搅拌2h，反应完全。滴加1％的HCl水溶液120ml淬灭反应，乙酸乙酯(120ml×3)萃取，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，用石油醚重结晶，得淡黄色固体，即化合物Ia 27.9g，收率94.6％。其结构鉴定数据同实施例1。
Claims (13)
1.一类如式I所示的噁唑烷酮衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤：非质子溶剂中，在双(三甲基硅基)氨基钠的作用下，将化合物III与化合物II进行如下反应，即可；
其中，Z为Cl、Br或I；
R1为C1～C6的直链或支链烷基、C1～C6的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基；
R2为苯基、被取代的苯基、苄基或者苯环上有取代基的苄基；其中，所述的被取代的苯基为被1～3个选自卤素和C1～C3的直链或支链烷基的基团取代的苯基；所述的苯环上有取代基的苄基为苯环被1～3个选自卤素和C1～C3的直链或支链烷基的基团取代的苄基；
R3为H、C1～C6的直链或支链烷基、C1～C6的直链或支链烷氧基、被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基，或者，被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基；
R4为O、S或NH。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：R1和/或R3中所述的C1～C6的直链或支链烷基为C1～C3的直链或支链烷基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基；和/或，R1和/或R3中所述的C1～C6的直链或支链烷氧基为C1～C3的直链或支链烷氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基；和/或，R1和/或R3中所述的被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基为被C1～C2的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷基；和/或，R1和/或R3中所述的被C1～C6的烷氧基取代的C1～C6的烷氧基为被C1～C3的直链或支链烷氧基取代的C1～C3的直链或支链烷氧基、甲氧基戊氧基、甲氧基己氧基、1-乙氧基丁-4-基氧基、乙氧基戊氧基或正丁氧基甲氧基。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的Z为Cl、R1为异丁基、R2为苯基、R3为H且R4为O。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的非质子溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯和二氧六环中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II的用量为化合物III摩尔量的1～2倍。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的双(三甲基硅基)氨基钠的用量为化合物III摩尔量的1～2倍。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应的温度为-20～5℃；和/或，所述的反应的时间以检测反应完成为止。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其包括下列步骤：步骤(1)，将双(三甲基硅基)氨基钠的溶液滴加到化合物III的非质子溶剂的溶液中进行反应；步骤(2)，将化合物II滴加到步骤(1)所得的反应混合物中进行反应，即可；
其中，基团Z、R1、R2、R3和R4的定义如权利要求1～3任一项所述。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的双(三甲基硅基)氨基钠的溶液为双(三甲基硅基)氨基钠的四氢呋喃和/或正己烷溶液；和/或，所述的双(三甲基硅基)氨基钠的溶液的浓度为1～3mol/L。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物III的非质子溶剂的溶液中，所述的非质子溶剂为四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯和二氧六环中的一种或多种；和/或，所述的非质子溶剂与化合物III的体积质量比为5～15ml/g。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物II的用量为化合物III摩尔量的1～2倍。
12.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的双(三甲基硅基)氨基钠的用量为化合物III摩尔量的1～2倍。
13.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述的步骤(1)的反应的温度为-20～5℃；和/或，所述的步骤(1)的反应的时间为0.5～2小时；和/或，所述的步骤(2)的反应的温度为-20～5℃；和/或，所述的步骤(2)的反应的时间为2～5小时。
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864818A (zh) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | 上海医药工业研究院 | 一种药物中间体的制备方法 |
| CN116693432A (zh) * | 2023-08-09 | 2023-09-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体d-乙酯的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618949A (en) * | 1996-07-12 | 1997-04-08 | Abbott Laboratories | Process for synthesis of chiral cis- and trans-3-amino-4-substituted pyrrolidine compounds |
| WO2001087838A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents |
-
2011
- 2011-04-27 CN CN2011101071693A patent/CN102757398A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5618949A (en) * | 1996-07-12 | 1997-04-08 | Abbott Laboratories | Process for synthesis of chiral cis- and trans-3-amino-4-substituted pyrrolidine compounds |
| WO2001087838A1 (en) * | 2000-05-19 | 2001-11-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Cyclohexane derivatives and their use as therapeutic agents |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ALOK SINGH ET AL.: "3,4-Disubstituted oxazolidin-2-ones as constrained ceramide analogs with anticancer activities", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| HYUN-JOON HA ET AL.: "Synthesis of constrained ceramide analogs and their potent antileukemic activities", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT.》 * |
| SAMEER CHAVDA ET AL.: "Investigations into the parallel kinetic resolution of 2-phenylpropanoyl chloride using quasi-enantiomeric oxazolidinones", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103864818A (zh) * | 2012-12-17 | 2014-06-18 | 上海医药工业研究院 | 一种药物中间体的制备方法 |
| CN103864818B (zh) * | 2012-12-17 | 2017-02-01 | 上海医药工业研究院 | 一种药物中间体的制备方法 |
| CN116693432A (zh) * | 2023-08-09 | 2023-09-05 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体d-乙酯的制备方法 |
| CN116693432B (zh) * | 2023-08-09 | 2023-10-20 | 山东国邦药业有限公司 | 一种氟苯尼考中间体d-乙酯的制备方法 |
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