背景技术
阿齐沙坦是一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂(简称ARB),具有降压和中枢神经作用,可以单独使用或和其它降血压药物一起使用。
中国专利CN92105152中已经对阿齐沙坦的制备和治疗用途进行了描述,同时在其实施例中对重要中间体2-乙氧基-1-[[2’-(N’-羟基氨甲亚氨基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(式I)的合成方法进行了描述。
式I
式I化合物的制备方法在中国专利CN92105152C的实施例1(说明书第59页)中进行过描述,同时在文献Journal of Medicinal Chemistry(J.Med.Chem.),1996,Vol39(26),5228—5235中对其合成方法进行了描述。中国专利CN102344415A中也对其合成方法进行了描述。
中国专利CN92105152中公开的合成方法是以2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(式II化合物)为起始物料,盐酸羟胺和28%甲醇钠在二甲亚砜中反应后,再加入式II化合物反应,最后可以得到式I化合物,收率可达90%;但是实际研究发现,在式I化合物生成的同时也产生了大量的如式III和式Ⅳ的化合物,其中式III的量和式I几乎等量,且式I、式II、式III和式IV化合物在一般溶剂里面溶解度较差,难以通过常规的方法纯化。
J.Med.Chem.中公开的式I的合成方法是以式II化合物为起始物料,二甲亚砜中,在三乙胺作用下和盐酸羟胺反应生成上述式I化合物。根据文献描述,首先在二甲亚砜中,用三乙胺和盐酸羟胺中和,过滤除去三乙胺盐酸盐,并用四氢呋喃洗涤滤饼,浓缩母液除去四氢呋喃,得到游离羟胺的二甲亚砜溶液后,加入式II化合物,反应结束后要经过稀释、萃取、酸洗、萃取、碱化、萃取、干燥、浓缩和重结晶等步骤,操作繁琐,而且收率只有55%。
中国专利CN102344415A中以式II为起始物料,在乙醇溶液中,在三乙胺作用下和50%羟胺水溶液回流24小时,冷却析晶得到目标产物,最高摩尔收率只有71.7%,且未描述所得到产品纯度。后续研究表明,在式I化合物生成的同时也产生了大量的式III和式IV的化合物,且式III化合物(即酰胺杂质)和式I化合物室温下在无水乙醇中溶解度无显著差异,反应生成的大量式III化合物无法有效除去。
式Ⅱ 式Ⅲ 式Ⅳ
考虑到阿齐沙坦的市场前景,以及其重要中间体式I的生产工艺存在的缺陷,开拓其他阿齐沙坦重要中间体及对其他阿齐沙坦中间体的制备方法进行研究与开发是非常必要的。
发明内容
本发明的目的就是克服现有技术的各种缺陷,提供一种新的阿齐沙坦中间体。本发明的另一目的是提供该新的阿齐沙坦中间体的制备方法,该方法操作更简便,且所得目标产物收率较高、纯度较高。
本发明采取的技术方案如下:
本发明提供了一种新的阿齐沙坦中间体为2-乙氧基-1-[[2’-(N’-羟基氨甲亚氨基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯,该化合物具有式Ⅵ结构:
式VI。
本发明还提供了上述阿齐沙坦中间体化合物的制备方法,该制备方法是将2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(式V)和羟胺水溶液反应,反应到终点后降温加入水析晶得到目标产品。
式V
上述阿齐沙坦中间体制备方法的反应在有机溶剂中进行,所选用的有机溶剂包括二甲亚砜、乙醇和N-甲基吡咯烷酮,优选的有机溶剂为二甲亚砜。
上述阿齐沙坦中间体的制备方法,优选质量浓度为40%—60%的羟胺水溶液,最优选质量浓度为50%的羟胺水溶液。
上述阿齐沙坦中间体的制备方法,每摩尔式V化合物优选使用2-8摩尔的羟胺,最优选使用5摩尔。
上述阿齐沙坦中间体的制备方法,反应温度为50℃—120℃,优选温度为85℃—95℃。
本发明相比现有阿齐沙坦中间体及其制备工艺,主要优势如下:
(1)本发明提供了一种新的阿齐沙坦中间体(式Ⅵ化合物),开拓了阿齐沙坦重要中间体的研究领域;(2)本发明的制备方法解决了现有技术其他阿齐沙坦中间体制备中产生的大量酰胺杂质以及其它杂质的问题,提高了产品的纯度和收率;(3)制备方法反应时间也由原来的24小时减少到8小时内反应结束,提高了生产效率;(4)制备方法反应过程简便,不需加碱等操作,后处理也不需要酸提碱游离等繁琐的生产步骤,反应结束后降温加水即可直接析出目标产物。
具体实施方式
通过下述实施实例将有助于理解本发明,但是不限制本发明的内容。
实施例1
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(0.50g,1 .18mmol),50%羟胺水溶液(0.39g,5.88mmol)于二甲亚砜(5mL)中,90℃反应8小时,降温,加入12.5mL水,过滤得到目标产物0.47g,收率87.23%,HPLC自身归一化纯度93.26%。
上述目标产物2-乙氧基-1-[[2’-(N’-羟基氨甲亚氨基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯的核磁共振H谱与C谱如下:
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18(3H,t),1.42(3H,t),4.22(2H,q),4.62(2H,q),5.54(2H,s),5.56(2H,s),6.94(2H,d),7.19(1H,t),7.28(1H,d),7.34-7.48(6H,m),7.70(1H,d),9.21(1H,s)。
13C-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.94,14.41,46.22,61.07,66.63,115.91,120.78,121.49,122.86,125.93,126.92,128.56,128.86,129.83,130.04,130.80,133.21,135.56,139.79,139.85,141.61,151.95,158.28,165.76。
MS(ESI+)m/z459.2[M+H]+
实施例2
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.00g,2.35mmol),50%羟胺水溶液(0.78g,11.82mmol)于乙醇(10mL)中,回流反应24小时,降温,加入25mL水,过滤得到目标产物0.90g,收率83.52%,HPLC自身归一化纯度83.32%。
实施例3
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.01g,2.37mmol),50%羟胺水溶液(0.94g,14.24mmol)于乙醇(10mL)中,回流反应24小时,降温,加入25mL水,过滤得到目标产物0.89g,收率81.77%,HPLC自身归一化纯度80.72%。
实施例4
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.02g,2.40mmol),50%羟胺水溶液(0.79g,11.99mmol)于N-甲基吡咯烷酮(5mL)中,90℃反应8小时,降温,加入12.5mL水,过滤得到目标产物0.84g,收率76.42%,HPLC自身归一化纯度85.15%。
实施例5
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(2.01g,4.72mmol),50%羟胺水溶液(1.87g,28.34mmol)于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中,95℃反应8小时,降温,加入25mL水,过滤得到目标产物1.79g,收率82.64%,HPLC自身归一化纯度82.56%。
实施例6
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.00g,2.35mmol),50%羟胺水溶液(0.31g,4.70mmol)于二甲亚砜(5mL)中,85℃反应12小时,降温,加入12.5mL水,过滤得到目标产物0.87g,收率80.73%,HPLC自身归一化纯度88.31%。
实施例7
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.00g,2.35mmol),50%羟胺水溶液(1.24g,18.80mmol)于二甲亚砜(5mL)中,95℃反应6小时,降温,加入12.5mL水,过滤得到目标产物0.83g,收率77.02%,HPLC自身归一化纯度90.15%。
实施例8
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.02g,2.40mmol),50%羟胺水溶液(0.79g,11.99mmol)于二甲亚砜(5mL)中,50℃反应24小时,降温,加入12.5mL水,过滤得到目标产物0.91g,收率82.79%,HPLC自身归一化纯度82.29%。
实施例9
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(1.51g,3.55mmol),50%羟胺水溶液(1.17g,17.74mmol)于二甲亚砜(7.5mL)中,120℃反应5小时,降温,加入19mL水,过滤得到目标产物1.36g,收率83.58%,HPLC自身归一化纯度79.68%。
实施例10
2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸乙酯(241.50g,0.57mol),50%羟胺水溶液(187.48g,2.84mol)于二甲亚砜(1200mL)中,90℃反应8小时,降温,加入3000mL水,过滤得到目标产物242g,收率92.99%,HPLC自身归一化纯度93.98%。