CN101863836A - 制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以苯偶酰和硫脲为起始原料，在碱性条件下，合成5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其可按如下步骤依次进行：(1)将苯偶酰、硫脲、碱及溶剂加入到反应釜中；(2)在常压条件下回流反应；(3)反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，得到目标产物；所述步骤(1)中，碱为氢氧化物和碳酸盐中的一种或其混合物；所述步骤(1)中，溶剂为水、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇中的一种或两种以上的混合物。本发明原料简单易得，反应条件温和，产率高，成本低，适于工业上规模化生产。

Description

制备5,5-二苯基-2-硫代海因的方法
技术领域
本发明属杂环化合物制备方法领域，尤其涉及一种以苯偶酰和硫脲为起始原料，在碱性条件下，合成5，5-二苯基-2-硫代海因的方法。
背景技术
2-硫代海因衍生物具有广泛的生物活性，如抗癌、抗病原体、抗细菌、抗真菌、抗惊厥、抗痉挛、抗诱变和诱导淋巴增生等作用。而且，对于治疗HSV、HIV和白血病也有很好的疗效，在有机合成中占据重要的地位。其中，较为常见的5，5-二苯基-2-硫代海因(英文名：5，5-DIPHENYL-2-THIOHYDANTOIN)是一种白色晶体，分子式为C15H12N2OS，熔点234℃，分子量为268.33，结构式为：
Figure BSA00000159642000011
在5，5-二苯基-2-硫代海因合成工艺的设计中，普遍采用乙醇作溶剂，在具体技术方案中，乙醇的用量较大，一般平均每投料1摩尔苯偶酰需3～6L乙醇，而且重结晶后，产率较低。上述工艺原料成本高，溶剂量大，难以满足环保要求，不适于工业上规模化生产。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种原料简单易得，反应条件温和，产率高，成本低，适于工业上规模化生产制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法。
为达到上述目的，本发明是这样实现的：
一种制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，可按如下步骤依次进行：
(1)将苯偶酰、硫脲、碱及溶剂加入到反应釜中；
(2)在常压条件下回流反应；
(3)反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，得到目标产物。
作为一种优选方案，本发明所述步骤(1)中，碱为氢氧化物和碳酸盐中的一种或其混合物。
作为另一种优选方案，本发明所述步骤(1)中，溶剂为水、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，本发明所述步骤(1)中，苯偶酰与硫脲的摩尔比为1∶1～10，优选为1∶1～2；所述步骤(1)中，苯偶酰与碱的摩尔比为1∶0.1～5，优选为1∶0.5～1.5；所述步骤(1)中，溶剂的用量按每投料1摩尔苯偶酰加溶剂0.5L～5L计算，优选为0.5L～2L。
更进一步地，本发明所述步骤(2)中，常压条件下回流反应时间为0.5h～5h。
另外，本发明所述步骤(3)中，稀释步骤采用的溶剂为水。
其次，本发明所述步骤(3)中，酸化步骤采用质量浓度为1％～35％的盐酸或质量浓度为1％～35％的硫酸。
再次，本发明酸化后溶液的pH值控制在3～7范围内。
本发明所述步骤(3)中，分离过程采用水或质量浓度为1％～10％的碳酸钠水溶液或质量浓度为1％～10％碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼至中性。
本发明所述步骤(3)中，重结晶步骤采用的溶剂为水、乙醇、甲醇及乙酸中的一种或两种以上的混合物。
本发明与以往技术相比具有如下显著优点：
(1)扩大了溶剂范围，甚至采用纯水作溶剂，仍可得到85％的纯产品收率，在大幅度降低成本的同时，提高了目标产物的收率，目标产物的纯度＞99％。
(2)降低了原料的摩尔比，提高了产品产率，降低了生产成本，工艺绿色环保，更适于工业规模化生产的要求。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步描述。本发明的保护范围不仅局限于下列内容的表述。
本发明是以苯偶酰和硫脲为起始原料，加入碱和适宜的溶剂，在常压条件下回流反应1～5h。反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，制得目标产物5，5-二苯基-2-硫代海因。
实施例1：
在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入50mL水，再将苯偶酰(50mmol)，硫脲(80mmol)和氢氧化钠(60mmol)一起加入，回流反应2h，停止加热，继续搅拌至反应液温度为50～60℃时补加50mL水。然后缓慢滴加质量浓度为10％的盐酸，至溶液PH值为6～7。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品13.4g，收率为100％。乙醇重结晶得到白色纯品11.4g，收率为85％，熔点为234-237℃。经液相色谱测定，纯度为99.5％。产品经IR，1H NMR，13C NMR，质谱进行表征。分析结果如下：
IR(KBr压片法)：3260，3161，1748，1725，1598，1584，1531，1496，1447，1382，1168，730，694，534cm-1。
1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δH：12.15(s，1H，NH)，11.32(s，1H，NH)，7.44-7.31(m，10H)ppm。
13C NMR(DMSO-d6，500MHz)δC：181.2，175.1，138.3，128.7，128.3，126.5，72.8ppm。
MS(ESI)：m/z 269(M+H)+。
实施例2：
在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入30mL水和20mL甲醇，再将苯偶酰(50mmol)，硫脲(80mmol)和氢氧化钾(60mmol)一起加入，回流反应0.8h，停止加热，继续搅拌至反应液温度为50～60℃时补加65mL水。然后缓慢滴加质量浓度为10％的硫酸，至溶液PH值为4～5。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品13.4g，收率为100％。乙醇重结晶得到白色纯品10.1g，收率为75％，熔点为232-236℃。经液相色谱测定，纯度为99.4％。产品经IR，1H NMR，13C NMR，质谱进行表征，表征结果与实施例1一致。
实施例3：
在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入35mL水和15mL二甲基亚枫，再将苯偶酰(50mmol)，硫脲(100mmol)，无水碳酸钾(15mmol)和氢氧化钠(30mmol)一起加入，回流反应3h，停止加热，继续搅拌至反应液温度为50～60℃时补加70mL水。然后缓慢滴加质量浓度为15％的盐酸，至溶液PH值为5～6。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品10.6g，收率为79％。乙醇重结晶得到白色纯品9.1g，收率为68％，熔点为233-237℃。经液相色谱测定，纯度为99.3％。产品经IR，1H NMR，13C NMR，质谱进行表征，表征结果与实施例1一致。
实施例4：
在250mL带有冷凝管的锥形瓶中加入25mLL水和25mL丙酮，再将苯偶酰(50mmol)，硫脲(100mmol)和无水碳酸钾(30mmol)一起加入，回流反应3h，停止加热，继续搅拌至反应液温度为50～60℃时补加80mL水。然后缓慢滴加质量浓度为5％的硫酸，至溶液PH值为3～4。冷却至室温，抽滤、水洗、干燥，得到白色5，5-二苯基-2-硫代海因粗品9.1g，收率为68％。乙醇重结晶得到白色纯品8.3g，收率为62％，熔点为231-235℃。经液相色谱测定，纯度为99.0％。产品经IR，1H NMR，13C NMR，质谱进行表征，表征结果与实施例1一致。
可以理解地是，以上关于本发明的具体描述，仅用于说明本发明而并非受限于本发明实施例所描述的技术方案，本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换，已达到相同的技术效果；只要满足使用需要，都在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于，按如下步骤依次进行：
(1)将苯偶酰、硫脲、碱及溶剂加入到反应釜中；
(2)在常压条件下回流反应；
(3)反应结束后，反应液经冷却、稀释、酸化、分离、重结晶，得到目标产物。
2.如权利要求1所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，碱为氢氧化物和碳酸盐中的一种或其混合物。
3.如权利要求2所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，溶剂为水、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、甲醇、乙醇、丙醇及异丙醇中的一种或两种以上的混合物。
4.如权利要求3所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(1)中，苯偶酰与硫脲的摩尔比为1∶1～10；所述步骤(1)中，苯偶酰与碱的摩尔比为1∶0.1～5；所述步骤(1)中，溶剂的用量按每投料1摩尔苯偶酰加溶剂0.5L～5L计算。
5.如权利要求4所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(2)中，常压条件下回流反应时间为0.5h～5h。
6.如权利要求5所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，稀释步骤采用的溶剂为水。
7.如权利要求6所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，酸化步骤采用质量浓度为1％～35％的盐酸或质量浓度为1％～35％的硫酸。
8.如权利要求7所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：酸化后溶液的pH值控制在3～7范围内。
9.如权利要求8所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，分离过程采用水或质量浓度为1％～10％的碳酸钠水溶液或质量浓度为1％～10％碳酸氢钠水溶液洗涤滤饼至中性。
10.如权利要求1～9之任一所述的制备5，5-二苯基-2-硫代海因的方法，其特征在于：所述步骤(3)中，重结晶步骤采用的溶剂为水、乙醇、甲醇及乙酸中的一种或两种以上的混合物。
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