CN102993022A - 溴代苯胺的制备方法 - Google Patents

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孙智华
王晗
温坤
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Abstract

本发明提供了一种溴代苯胺的制备方法，包括如下步骤：将底物在溶剂中，与CuBr2反应，然后从反应产物中，收集所述的溴代苯胺，其通式如式I和式II所示，底物的结构通式如式III和式IV所示。本发明通过采用溴化铜作为反应氧化剂和溴源，较现有的制备方法合成步骤短、操作方便，最终得到的对位溴代化合物选择性高、收率高；并且利用四氢呋喃作溶剂尤其具备未保护苯胺的对位溴代的工业化生产价值，且无污染、环境友好；选用氯化1-己基-3-甲基咪唑离子液体作为溶剂进行反应时作为氧化剂和溴源的CuBr2可以再生，循环使用也具有一定价值。

Description

溴代苯胺的制备方法
技术领域
本发明涉及溴代苯胺的制备方法。 
背景技术
溴代苯胺，在医药及农药中具有非常广泛的运用，是一种重要的制药及农药原料。
自从上世纪70年代初，Crocker等人(J.Chem.SOC.(C)，1970，p1982)开展了取代酚羟基对位用氯化铜氯代的实验以来，还没有人对溴代苯胺的溴代情况进行系统研究。目前，溴代苯胺的制备，在工业界一直比较繁琐。一般通过先保护氨基、再溴代、分离，最后脱保护的方法制备；也有通过其他的底物上氨基或其他官能团的方法，但其在制备上成本高、污染大、合成步骤长。 
发明内容
本发明的目的是提供一种溴代苯胺的制备方法，以克服现有技术存在的上述缺陷。本发明的方法，包括如下步骤： 
将底物在溶剂中，与CuBr2反应，然后从反应产物中，收集所述的溴代苯胺，其通式如式I和式II所示： 
Figure BDA0000091190470000011
其中： 
R1代表CH3、OCH3、F、CF3、NO2，； 
R2代表CH3、OCH3、F、CF3； 
所述的底物的结构通式如下： 
Figure BDA0000091190470000021
其中： 
R3代表CH3、OCH3、F、CF3、NO2，且R3与R1相同； 
R4代表CH3、OCH3、F、CF3，且R4与R2相同； 
反应温度为0-70℃，优选10-50℃，反应时间为0.15～10小时，优选0.5-5小时； 
底物与CuBr2的摩尔比为1～10； 
所述的溶剂选自重量浓度10～36％的盐酸、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或离子液体，所述离子液体如氯化1-己基-3-甲基咪唑、氯化1-异丁基-3-甲基咪唑、氯化1-戊基-3-甲基咪唑； 
优选的为重量浓度25～36％的盐酸、四氢呋喃或氯化1-己基-3-甲基咪唑； 
溶剂中，底物的含量为0.01～0.1g/ml； 
反应通式如下： 
Figure BDA0000091190470000022
优选的，所述的溴代苯胺为：4-溴-2-甲基苯胺、4-溴-2-甲氧基苯胺、4-溴-2-氟 苯胺的制备、4-溴-2-三氟甲基苯胺的制备、4-溴-2-硝基苯胺、4-溴-3-甲基苯胺、4-溴-3-甲氧基苯胺、4-溴-3-氟苯胺或4-溴-3-三氟甲基苯胺，其结构式分别为： 
Figure BDA0000091190470000031
本发明的方法，采用溴化铜作为氧化剂和溴源，选择以四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺等作为溶剂，在一定温度和反应时间的条件下进行反应，最终获得较好的效果。 
实验发现，将CuBr2在溶剂中，加入底物进行反应，待反应结束后，用有机溶剂如乙酸乙酯进行萃取，生成物和少量的副产物都可以萃取出来，而CuBr2和CuBr仍然留在溶剂中，直接可用于第二次反应。连续1-4次反应后，只需通入少量的氧气就可以使CuBr2再生，循环使用。在获得了以离子液体作为溶剂的较好的合成方法后，我们进一步对底物在0.1摩尔制备量的基础上进行了拓展，收率和位置选择性也获得了较好的结果。 
本发明通过采用溴化铜作为反应氧化剂和溴源，较现有的制备方法合成步骤短、操作方便；最终得到的对位溴代化合物选择性高、收率高；并且利用四氢呋喃作溶剂尤其具备未保护苯胺的对位溴代的工业化生产价值，且无污染、环境友好；选用氯化1-己基-3-甲基咪唑离子液体作为溶剂进行反应时作为氧化剂和溴源的CuBr2可以再生，循环使用也具有一定价值。 
具体实施方式
实施例1 
4-溴-2-甲基苯胺的制备： 
将1.07克(10毫摩尔)的2-甲基苯胺溶于20毫升的四氢呋喃(THF)中，在搅拌下加入4.46克(20毫摩尔)的CuBr2，反应4小时后，TLC跟踪点样显示原料斑点消失。减压回收四氢呋喃(THF)，加入30毫升乙酸乙酯和30毫升的水，用饱和碳酸钠调pH至7，萃取，有机相用饱和食盐水洗涤2次，有机相用无水Na2SO4干燥。进一步回收溶剂5毫升，加入2毫升的石油醚，冷却，析出白色结晶性固体，过滤，得到1.77克4-氯-2-甲基苯胺，收率95％，纯度97％(HPLC)。 
实施例2 
4-溴-2-甲基苯胺的制备： 
在500毫升的反应器中，加入150毫升的氯化1-己基-3-甲基咪唑，超声搅拌均匀，再加入67克(0.3摩尔)CuBr2，通过超声搅拌均匀，在此温度下，加入10.7克(0.1摩尔)的2-甲基苯胺，搅拌1小时，TLC跟踪点样显示原料斑点消失。加入50毫升乙酸乙酯提取2次，合并乙酸乙酯相，用饱和食盐水洗涤2次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥。进一步回收溶剂至大部分，加入少量的石油醚，冷却，析出红色结晶性固体，过滤，得到17.7克4-溴-2-甲基苯胺，收率95％，纯度98％(HPLC)。Mp：56-57℃.1HNMR(CDCl3，δ，ppm)：7.19(d，j＝2Hz，1H)；7.14(d，d，J＝2Hz，j＝8.4Hz，1H)，6.56(d，J＝8.4Hz，1H)，3.61(br，s，2H)，2.16(s，3H).13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：143.7；132.8；129.6；124.4；116.4；110.1；17.2.MS(EI，m/z)：184.97(100％)，186.97(97％).
以下各化合物的制备方法按实施例2的方法操作。 
实施例3 
4-溴-2-甲氧基苯胺的制备： 
底物为2-甲氧基苯胺，加入量为0.1摩尔，采用实施例2的方法制备，得到19.2克，收率95％，纯度99％((HPLC at 230nm))。Mp：61-62℃.1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：6.93(d， j＝2.4Hz，1H)；6.91(s，1H)，6.60(d，d，J＝0.8Hz，J＝7.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.80(br，s，2H).13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：147.9；135.4；123.7；115.7；113.8；109.6；55.7.MS(EI，m/z)：200.98(100％)，202.98(97％).。 
实施例4 
4-溴-2-氟苯胺的制备： 
底物为2-氟苯胺，加入量为0.1摩尔，得到17.3克，收率91％，纯度96％(HPLC at 230nm)，Mp：40-41℃。1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.16(d，d，J＝2Hz，J＝10.4Hz，1H)；7.06(m，1H)，6.66(t，d，J＝0.8Hz，J＝9.6Hz，1H)，3.69(br，s，2H).13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：151.4；133.8；127.4；118.7；117.8；108.9.19FNMR(CDCl3，δ，ppm)：-132.2.MS(EI，m/z)：188.96(100％)，190.96(98％).。 
实施例5 
4-溴-2-三氟甲基苯胺的制备： 
底物为2-三氟甲基苯胺，加入量为0.1摩尔，得到22.1克油状液体，收率92％，纯度98％(HPLC at 230nm)。1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.56(d，J＝2Hz，1H)；7.39(d，d，J＝2Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝8.8Hz，1H)，4.17(br，s，2H).13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：143.5；135.6；129.2；124.1；118.8；115.3；19FNMR(CDCl3，δ，ppm)：-63.2.MS(EI，m/z)：238.96(100％)，240.96(97％).。 
实施例6 
4-溴-2-硝基苯胺的制备： 
底物为2-硝基苯胺，加入量为0.1摩尔的量上制备，得到19.1克，收率88％，纯度96％(HPLC at 230nm)。Mp：112-114℃.1H NMR(CDCl3，，ppm)：8.29(d，J＝2.4Hz，1H)；7.45(d，d，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.11(br，s，2H).13C NMR(CDCl3，，ppm)：143.6；138.4；132.6；128.3；120.3；107.8.MS(EI，m/z)：215.95(100％)， 217.95(97％).
实施例7 
4-溴-3-甲基苯胺的制备： 
底物为3-甲基苯胺，加入量为0.1摩尔的量上制备，得到17.7克，收率95％，纯度99％(HPLC at 230nm)。Mp：78-80℃.1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.28(d，J＝8.4Hz，1H)；6.59(d，J＝2.4Hz，1H)；6.42(d，d，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.60(br，s，2H)，2.32(s，3H). 13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：145.6；138.4；132.7；117.5；114.3；113.0；22.8.MS(EI，m/z)：184.97(100％)，186.97(97％).
实施例8 
4-溴-3-甲氧基苯胺的制备： 
底物为3-甲氧基苯胺，加入量为0.1摩尔，得到19.2克，收率95％，纯度99％(HPLCat 230nm)。Mp：94-95℃.1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.30(d，J＝8.8Hz，1H)；6.34(d，J＝2.8Hz，1H)，6.25(d，d，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz，1H)，4.10(br，s，2H)，3.76(s，3H).13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：160.1；144.9；132.9；105.6；101.4；100.5；55.4.MS(EI，m/z)：200.98(100％)，202.98(97％).
实施例9 
4-溴-3-氟苯胺的制备： 
底物为3-氟苯胺，加入量为0.1摩尔，得到17.1克，收率90％，纯度99％(HPLC at230nm)。Mp：188-190℃.1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.26(t，J＝8.4Hz，J＝8.0Hz，1H)；6.47(d，d，J＝2.8Hz J＝10.4Hz，1H)，6.37(d，d，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，3.80(br，s，2H). 13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：159.6；147.6；133.5；112.0；103.2；96.2.19FNMR(CDCl3，δ，ppm)：-107.4.MS(EI，m/z)：188.96(100％)，190.96(98％).
实施例10 
4-溴-3-三氟甲基苯胺的制备： 
底物为3-三氟甲基苯胺，加入量为0.1摩尔，得到22.6克，收率94％，纯度99％(HPLCat 230nm)。Mp：52-54℃.1H NMR(CDCl3，δ，ppm)：7.52(d，J＝8.4Hz，1H)；6.99(d，J＝2Hz，1H)，6.88(d，d，J＝2Hz，J＝8.4Hz，1H)，4.31(br，s，2H).13C NMR(CDCl3，δ，ppm)：144.5；133.1；130.9；123.9；115.6；112.4；111.9.19FNMR(CDCl3，δ，ppm)：-62.9.MS(EI，m/z)：238.96(100％)，240.96(97％)。 

Claims (6)

1.溴代苯胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将底物在溶剂中，与CuBr2反应，然后从反应产物中，收集所述的溴代苯胺，其通式如式I和式II所示：
Figure FDA0000091190460000011
其中：
R1代表CH3、OCH3、F、CF3、NO2，；
R2代表CH3、OCH3、F、CF3；
所述的底物的结构通式如下：
Figure FDA0000091190460000012
其中：
R3代表CH3、OCH3、F、CF3、NO2，且R3与R1相同；
R4代表CH3、OCH3、F、CF3，且R4与R2相同。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为0-70℃，反应时间为0.15～10小时。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为10-50℃，反应时间为0.5-5小时。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，底物与CuBr2的摩尔比为1～10。
5.根据权利要求1～4任一项所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自重量浓度10～36％的盐酸、四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、乙醇、二氯甲烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或离子液体，所述离子液体如氯化1-己基-3-甲基咪唑、氯化1-异丁基-3-甲基咪唑、氯化1-戊基-3-甲基咪唑，溶剂中，底物的含量为0.01～0.1g/ml。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的溴代苯胺为：4-溴-2-甲基苯胺、4-溴-2-甲氧基苯胺、4-溴-2-氟苯胺的制备、4-溴-2-三氟甲基苯胺的制备、4-溴-2-硝基苯胺、4-溴-3-甲基苯胺、4-溴-3-甲氧基苯胺、4-溴-3-氟苯胺或4-溴-3-三氟甲基苯胺。
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