CN102627573B

CN102627573B - 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法

Info

Publication number: CN102627573B
Application number: CN 201210090302
Authority: CN
Inventors: 林吉茂; 迟鹏利; 姜林海; 孙传伟
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2012-03-30
Filing date: 2012-03-30
Publication date: 2013-09-25
Anticipated expiration: 2032-03-30
Also published as: CN102627573A

Abstract

本发明涉及一种5-氨基酮戊酸(5-ALA)盐酸盐的合成方法，本方法用1，3-二氯丙酮作起始原料，与邻苯二甲酰亚胺钾在水相或有机相中经盖布瑞尔反应制得高纯度中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，然后在碱性条件下，中间体(I)与丙二酸亚异丙酯或丙二酸二乙酯反应制得中间体(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮或中间体(III)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯，最后经水解脱羧、后处理得到高纯度的5-氨基酮戊酸盐酸盐。

Description

5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及医药化合物的合成领域，尤其涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。

背景技术

光化学疗法(PDT)作为一种用于治疗各种皮肤、其它上皮组织及粘膜异常或失调的技术手段在医药临床方面有着重要的地位，尤其在治疗癌症和癌前期损害以及某些非恶性损害效果显著。5-氨基酮戊酸(5-ALA)盐酸盐作为新一代光致敏剂，在光动力学治疗临床上广泛用于光化性角化病的治疗。

目前，关于5-氨基酮戊酸盐酸盐合成方法的路线主要有：

1.以呋喃甲胺为原料，经与邻苯二甲酰亚胺化、光氧化、还原、水解得到目标产物(参见EP 0607952)。

2.以四氢呋喃甲胺为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、钌催化氧化、水解得到目标产物(参见EP 0483714)。

3.以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解得到目标产物(参见Journal of Chemistry Society，1820(1954))。

4.以乙酰丙酸为原料，经过溴化、叠氮化、氢解反应得到目标产物(参见SyntheticCommunications，2557(1994))。

5.以乙酰丙酸为原料，经过溴化、盖布瑞尔反应、水解得到目标产物(参见CN1490305A)。

6.以5-溴乙酰丙酸乙酯为原料，经取代、酯交换、羟胺化、还原、水解脱羧得到目标产物(参见CN1011462974A)。

7.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解得到目标产物(参见TetrahedronLetters，2977(1984))。

以上7条合成路线较为成熟，也最具有代表性，但是仍然存在着不足之处：路线1加氢还原过程中对设备要求比较苛刻，选用的起始原料呋喃甲胺和催化剂金属钯价格较昂贵导致生产成本较高；路线2中起始原料四氢呋喃甲胺及氧化过程选用的催化剂价格昂贵；路线3选用的乙烷三羧酸酯钠盐和碳酸铯价格相对昂贵，其次酰氯化过程易造成环境污染，产生的酸性气体对设备有腐蚀性；路线4在制备中间体5-溴代乙酰丙酸的过程中，伴随副产物3-溴代乙酰丙酸的比例相当高，此副反应无法通过控制反应条件消除，需要通过柱层析或高真空精馏的方法进行分离，不适合工业生产；路线5虽然改进了合成工艺，对溴代乙酰丙酸混合物不加分离直接用于下一步反应，最后通过重结晶纯化，但该改进路线收率太低(7％)；路线4和7所用叠氮化钠属易爆物质，氰化亚铜属于剧毒物质，存在安全隐患；路线6是最近提出的合成路线，此路线相对其它路线有一定的优势，但起始原料5-溴代乙酰丙酸乙酯或5-氯代乙酰丙酸乙酯难以市场购买，如果自行制备也存在如路线4和5中副产物分离问题且总收率不高。

发明内容

针对现有合成技术中存在的不足，本发明提供一种选择性高、副反应较少、产率高的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。

本发明以1，3-二氯丙酮为起始原料，经邻苯二甲酰亚胺钾取代1-位氯，以碱为催化剂经丙二酸二乙酯或丙二酸亚异丙酯取代3-位氯，水解脱羧而成。合成步骤简单，选择性高，反应及处理工艺无苛刻条件，产率高。

本发明的技术方案如下：

一种5-氨基酮戊酸(5-ALA)盐酸盐的合成方法，包括步骤如下：

(1)以1，3-二氯丙酮为起始原料，加入邻苯二甲酰亚胺钾进行盖布瑞尔反应制得中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；

(2)在碱性条件下，将中间体(I)与丙二酸亚异丙酯或丙二酸二乙酯进行取代反应分别制得中间体(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮、中间体(III)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯；

(3)将上述中间体(II)用盐酸一步水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液；或者，

将上述中间体(III)先用氢氧化钠皂化、稀盐酸酸化、过滤后再加入盐酸水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液。

(4)将步骤(3)制得的含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液经过滤、脱色、浓缩、重结晶后处理，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐产品。后处理过程按现有技术即可。

上述步骤(1)中盖布瑞尔反应所用的溶剂为水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；最优选所用的溶剂为水。

根据本发明优选的，上述步骤(1)中，1，3-二氯丙酮与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为(2～4)∶1，最优选1，3-二氯丙酮与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为3∶1。

根据本发明优选的，上述步骤(1)中，盖布瑞尔反应温度为10～30℃，反应时间1～2小时。

上述步骤(2)中当中间体(I)与丙二酸二乙酯进行取代反应时，选用的溶剂为甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺，选用的碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；

上述步骤(2)中当中间体(I)与丙二酸亚异丙酯进行取代反应时，选用的溶剂为氯仿、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，选用的碱为三乙胺、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠。

根据本发明优选的，上述步骤(2)中，中间体(I)与丙二酸二乙酯的摩尔比为1∶1，碱的加量与所加丙二酸二乙酯物质的量相等。

根据本发明优选的，上述步骤(2)中，中间体(I)与丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1∶1，碱的加量与所加丙二酸亚异丙酯物质的量相等。

根据本发明优选的，上述步骤(2)中，取代反应温度为40～80℃，反应时间3～5小时。

根据本发明优选的，上述步骤(3)中，所述水解脱羧用的盐酸是6N的盐酸溶液；盐酸与中间体(II)的物质的量比(7～9)∶1。

根据本发明优选的，上述步骤(3)中，所述皂化用的氢氧化钠是20wt％氢氧化钠溶液；氢氧化钠与中间体(III)的物质的量比(2～3)∶1。

根据本发明优选的，上述步骤(3)中水解脱羧的反应温度100℃，时间8-12小时。

根据本发明，上述步骤(1)中溶剂的用量是溶解量，以能溶解反应原料为宜。

根据本发明，优选的方案之一，步骤如下：

1)中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：

在150毫升三口瓶中加入1，3-二氯丙酮0.3摩尔、去离子水25.0克，搅拌下滴加由0.1摩尔邻苯二甲酰亚胺钾与11.0克水配成的溶液，滴加完毕，室温反应1小时；过滤，得到的固体用20.0克去离子水洗涤，干燥得中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；

2)中间体(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：

在150毫升三口瓶中将0.05摩尔丙二酸亚异丙酯溶解于30.0毫升氯仿中，搅拌下加入三乙胺0.05摩尔，室温反应20分钟；取步骤1)得到的中间体(I)0.05摩尔溶解于20.0毫升氯仿中，然后滴加到丙二酸亚异丙酯-三乙胺的氯仿溶液中，50℃下反应，TLC检测原料反应完全后，浓缩溶剂得到中间体(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮粗产品，将粗产品溶解于25.0毫升丙酮中，加水重结晶得到中间体(II)纯品。

3)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备：

在150毫升双口瓶中加入步骤2)得到的中间体(II)0.04摩尔、6N的盐酸55.0毫升，加热回流10小时，冷却，过滤除去邻苯二甲酸，向滤液中加入0.5克活性炭，加热回流30分钟，趁热过滤，浓缩溶剂，所得到的粗产品在乙醇中重结晶得到5-氨基酮戊酸盐酸盐产品。

根据本发明，优选的方案之二，步骤如下：

1)中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：

在250毫升三口瓶中加入1，3-二氯丙酮0.3摩尔、N，N-二甲基甲酰胺35.0克，搅拌下滴加0.1摩尔邻苯二甲酰亚胺钾盐与20.0克N，N-二甲基甲酰胺的混合溶液，滴加完毕，室温反应1小时后结束，向反应液中加水100毫升，用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为100毫升，浓缩溶剂，将得到的固体中加入到27.0毫升石油醚，60℃搅拌40分钟后冷却至室温，过滤、干燥得到纯品中间体(I)。

2)中间体(III)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯制备：

在150毫升三口瓶中加入0.05摩尔丙二酸二乙酯溶解于10.0克N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加60％氢化钠0.05摩尔，室温反应20分钟。将步骤1)得到中间体(I)0.05摩尔溶解于10.0克N，N-二甲基甲酰胺中，然后滴加到丙二酸二乙酯-氢化钠的DMF溶液中。50℃下反应，TLC检测原料反应完全后，向反应液中加水100毫升，用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为100毫升，浓缩有机相回收乙酸乙酯。将残余物粗产品溶解于20.0毫升丙酮中，加水重结晶得到白色固体(III).

3)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备：

在200毫升双口瓶中加入步骤2)得到的中间体(III)0.04摩尔和20.0克20wt％氢氧化钠溶液，50℃搅拌下反应1小时，过滤除去不溶物；向滤液中加10wt％稀盐酸调节pH为5-6，过滤，并用乙酸乙酯萃取母液2次，每次用100毫升乙酸乙酯；蒸馏回收乙酸乙酯；将滤饼和浓缩残余物合并后加入6N的盐酸55.0毫升，加热回流12小时，冷却，过滤除去邻苯二甲酸；向滤液中加入0.5克活性炭，加热回流30分钟，趁热过滤；减压蒸馏浓缩溶剂，得到的粗产品在乙醇中重结晶得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。

本发明原理：

在水体系中，与水互溶的1，3-二氯丙酮和邻苯二甲酸亚胺钾均相反应(盖布瑞尔反应)制得与水不互溶(沉淀物)的中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮，由于中间体(I)能迅速从体系析出不与邻苯二甲酸亚胺钾反应加之采用过量的1，3-二氯丙酮使得产物纯度高，过量的1，3-二氯丙酮水溶液可以循环套用。其他有机溶剂体系也能同此反应，但反应的选择性以水体系最优。中间体(I)在碱催化下与丙二酸亚异丙酯或丙二酸二乙酯反应得到中间体(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮或(III)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯。中间体(II)在盐酸条件下水解脱羧得5-氨基酮戊酸盐酸盐，中间体(III)经氢氧化钠皂化、稀盐酸酸化、过滤后在盐酸条件下水解脱羧制得5-氨基酮戊酸盐酸盐。合成路线如下式所示：

与现有技术相比本发明方法具有的优良效果如下：

1.本发明的方法合成路线步骤较少，选择性高，副反应较少，产率较高，有利于大规模工业生产。

2.本发明方法中的中间体(I)、(II)、(III)都是固体，后处理容易，易于纯化。

3.本发明方法中的反应均属经典、传统反应，原料易得，操作简单。

具体实施方式

以下实施例只是为了进一步说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

1)中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：

在150毫升三口瓶中加入1，3-二氯丙酮38.1克(0.3摩尔)、去离子水25.0克，机械搅拌下滴加由17.5克(0.1摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾盐与11.0克水配成的溶液，滴加完毕，室温反应1小时后结束。过滤得到白色固体中间体(I)，用20.0克去离子水洗涤，干燥得产品21.6克，产率91.1％。滤液可以重复使用，中间体(I)可以直接用于下一步反应，无需纯化。熔点：120-121℃。

在100毫升三口瓶中将7.2克(0.05摩尔)丙二酸亚异丙酯溶解于30.0毫升氯仿中，搅拌下加入三乙胺5.1克(0.05摩尔)，室温反应20分钟。取上一步得到中间体(I)11.9克(0.05摩尔)溶解于20.0毫升氯仿中，然后滴加到丙二酸亚异丙酯-三乙胺的氯仿溶液中，50℃下反应，TLC检测原料反应完全后，浓缩溶剂得到橘黄色中间体(II)，将粗产品溶解于25.0毫升丙酮中，加水重结晶得到产品16.2克，产率93.9％。熔点：136-137.5℃。

3)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备：

在150毫升双口瓶中加入上一步得到的中间体(II)13.8克(0.04摩尔)、6N的盐酸55.0毫升，加热回流10小时后，冷却，过滤除去邻苯二甲酸，向滤液中加入0.2克活性炭，加热回流30分钟后热过滤，浓缩溶剂，得到的粗产品在乙醇中重结晶得到5-氨基酮戊酸盐酸盐4.6克，产率68.6％。熔点：147-148℃。

¹HNMR(300M D₂O₂)δ：2.59(2H，t，-CH₂-)，2.75(2H，t，-CH₂-)，4.04(2H，s，-CH₂N-)。

实施例2

1)中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：

在250毫升三口瓶中加入1，3-二氯丙酮38.1克(0.3摩尔)、二甲基亚砜35.0克，机械搅拌下滴加17.5克(0.1摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾/20.0克二甲基亚砜混合溶液，滴加完毕，室温反应1小时后结束，向反应液中加水100毫升，用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为100毫升，浓缩溶剂，将得到的固体中加入到27.0毫升石油醚，60℃搅拌40分钟后冷却至室温，过滤、干燥得到纯品中间体(I)20.8克，产率87.7％。熔点数据同实施例1。

在100毫升三口瓶中依次加入7.2克(0.05摩尔)丙二酸亚异丙酯、6.9克(0.05摩尔)碳酸钾、20.0克N，N-二甲基甲酰胺，室温反应20分钟。取上一步得到中间体(I)11.9克(0.05摩尔)溶解于12.0克N，N-二甲基甲酰胺中，然后滴加到丙二酸亚异丙酯-碳酸钾的DMF溶液中，70℃下搅拌反应，TLC检测原料反应完全后，冷至室温，向反应液中加水200毫升，用二氯甲烷升萃取2次，每次二氯甲烷用量为100毫升。浓缩有机相得到淡黄色固体，将此粗产品溶解于25.0毫升丙酮中，加水重结晶得到白色纯品(II)15.6g，产率90.7％。熔点数据同实施例1。

3)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备：同实施例1的制备方法。

实施例3

1)中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：

在150毫升三口瓶中加入38.1克(0.3摩尔)1，3-二氯丙酮、28.0克甲醇，机械搅拌下滴加由17.5克(0.1摩尔)邻苯二甲酰亚胺钾盐与30.0克甲醇配成混合液，滴加完毕，室温反应1小时后结束。蒸干溶剂，搅拌下加水25.0克，过滤得到中间体(I)，将得到的固体中加入到27.0毫升石油醚，60℃搅拌40分钟后冷却至室温，过滤、干燥得到纯品中间体(I)19.8克，产率83.5％。熔点数据同实施例1。

在100毫升三口瓶中依次加入8.0克(0.05摩尔)丙二酸二乙酯、2.7克(0.05摩尔)甲醇钠溶解于15.0克甲醇，室温搅拌20分钟。将上一步得到中间体(I)11.8克(0.05摩尔)溶解于17.0克甲醇，然后滴加到丙二酸二乙酯-甲醇钠的甲醇溶液中。60℃下反应，TLC检测原料反应完全后，减压蒸馏浓缩溶剂得到黄色中间体(III)粗品，将粗产品溶解于20.0毫升丙酮中，过滤除去不溶物，加水重结晶得到产品为白色固体，重15.4克，产率85.3％。熔点：82-83℃，文献熔点：84℃。

3)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备：

在200毫升双口瓶中加入上一步得到的中间体(III)13.4克(0.04摩尔)和20.0克20％氢氧化钠溶液，50℃下反应1小时后，过滤除去不溶物。向滤液中加10％稀盐酸调节pH为5-6左右，过滤，并用乙酸乙酯萃取母液2次，每次乙酸乙酯用量为100毫升，蒸馏回收乙酸乙酯。将滤饼和浓缩残余物合并后加入6N的盐酸55.0毫升，加热回流12小时后，冷却，过滤除去邻苯二甲酸。向滤液中加入0.5克活性炭，加热回流30分钟后热过滤。减压蒸馏浓缩溶剂，得到的粗产品在乙醇中重结晶得到目标产物3.8克，产率56.8％。熔点及光谱数据同实施例1。

实施例4

1)中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：同实施例1制备方法。

以乙醇代替甲醇，乙醇钠代替甲醇钠操作步骤同实施例3，产率87.3％，熔点数据同实施例3。

3)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备：同实施例3制备方法。

实施例5

1)中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮的制备：

以N，N-二甲基甲酰胺代替二甲基亚砜作溶剂，按照实施例2方法制备，产率88.7％，熔点数据同实施例1。

在100毫升三口瓶中加入8.0克(0.05摩尔)丙二酸二乙酯溶解于10.0克N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下滴加60％氢化钠2.0克(0.05摩尔)，室温反应20分钟。将上一步得到的中间体(I)11.9克溶解于10.0克N，N-二甲基甲酰胺中，然后滴加到丙二酸二乙酯-氢化钠的DMF溶液中。50℃下反应，TLC检测原料反应完全后，向反应液中加水100毫升，用乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量为100毫升，浓缩有机相回收乙酸乙酯。将残余物粗产品溶解于20.0毫升丙酮中，加水重结晶得到白色固体(III)，重16.1克，产率89.1％，熔点数据同实施例3。

3)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备：同实施例3制备方法。

Claims

1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，包括步骤如下：

（1）以1,3-二氯丙酮为起始原料，加入邻苯二甲酰亚胺钾进行盖布瑞尔反应制得中间体（I）2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮；

（2）在碱性条件下，将中间体（I）与丙二酸亚异丙酯或丙二酸二乙酯进行取代反应分别制得中间体（II）2-(3-(2,2-二甲基-4,6-二氧-1,3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1,3-二酮或中间体（III）2-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯；

（3）将上述中间体(II)用盐酸一步水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液;

或者，将上述中间体（III）先用氢氧化钠皂化、稀盐酸酸化、过滤后再加入盐酸水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液；

（4）将步骤（3）制得的含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液经过滤、脱色、浓缩、重结晶后处理，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐产品。

2.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中盖布瑞尔反应所用的溶剂为水、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中，1,3-二氯丙酮与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为（2～4）：1。

4.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中，1,3-二氯丙酮与邻苯二甲酰亚胺钾的摩尔比为3:1。

5.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（1）中，盖布瑞尔反应温度为10~30oC，反应时间1～2小时。

6.如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（2）中,当中间体（I）与丙二酸二乙酯进行取代反应时，选用的溶剂为甲醇、乙醇或N, N-二甲基甲酰胺，选用的碱为甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；步骤（2）中当中间体（I）与丙二酸亚异丙酯进行取代反应时，选用的溶剂为氯仿、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，选用的碱为三乙胺、碳酸钾、甲醇钠或乙醇钠。

7. 如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（2）中，中间体（I）与丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1；中间体（I）与丙二酸亚异丙酯的摩尔比为1:1，碱的加量与所加丙二酸二乙酯或丙二酸亚异丙酯物质的量相等。

8. 如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（2）中，取代反应温度为40~80oC，反应时间3~5小时。

9. 如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（3）中，所述水解脱羧用的盐酸是6N的盐酸溶液；盐酸与中间体（II）的物质的量比(7~9):1；所述皂化用的氢氧化钠是20wt%氢氧化钠溶液；氢氧化钠与中间体（III）的物质的量比(2~3):1。

10. 如权利要求1所述的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，其特征在于步骤（3）中水解脱羧的反应温度100oC，时间8~12小时。