CN101462974B - 5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及光致敏剂5-氨基酮戊酸盐酸盐高效新合成方法，该方法使用式(I)和式(II)的化合物，式中，R1，R2代表氢或C1-C4的烷基或取代的苄基，R3代表C1-C4的烷基或取代的苄基，X代表Cl，Br，OTs，OMs；经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧制备高纯度5-氨基酮戊酸盐酸盐。

Description

5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药化合物合成领域，具体地说涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。
背景技术：
光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐是新一代光动力学治疗药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(Actinic Keratoses，AK)的治疗。
虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业化生产的工艺。主要的合成方法可以归纳为：
1.以甘氨酸为原料，邻苯二甲酰胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解(J.Chem.Soc.(1954，1820))：
Figure GSB00000632634100011
2.以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(EP 607，952)：
Figure GSB00000632634100021
3.以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(EP 483，714)：
Figure GSB00000632634100022
4.以环氧氯丙烷为原料，盖伯瑞尔反应、溴化、氧化、缩合、水解、脱羧、水解(J.Org.Chem.(1959，556))：
Figure GSB00000632634100023
5.以乙酰丙酸为原料，溴化、盖伯瑞尔反应、水解(Can.J.ofChem.(1974，3257)；Bull.De Soc.Chimi.de France(1956，1750))：
Figure GSB00000632634100031
6.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解(Tetra.Lett.(1984，2977))：
Figure GSB00000632634100032
7.以乙酰丙酸为原料，溴化、叠氮化、氢解(syn.Commun.(1994，2557))：
Figure GSB00000632634100033
8.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、缩合、亚硝化、还原、水解(syn.(1999，568))：
Figure GSB00000632634100034
9.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、咪唑化、硝基甲烷取代、氢化还原(syn.(1999，568))：
Figure GSB00000632634100035
从以上的合成路线来看：要么合成路线太长，收率因此不高，而且设备投入也大，所以即使原料便宜易得成本也不会太低(如路线4和8)；要么路线简短但使用的试剂不是污染大(如路线4、6)，安全性差(如路线6和7)就是价格过于昂贵(如路线2、3和9)，或者操作的条件苛刻(如路线1和2)。最具工业化前景的合成路线是5，其反应路线短，原材料便宜，但该路线在工业化上的技术难题在于乙酰丙酸溴化酯化这一步，除了希望得到的5-位溴代的产物外，3-位溴代的产物比例也很高，此副反应无法通过控制反应条件来消除而主要通过纯化分离的方法。过去的技术主要通过柱层析或高真空精馏的方法进行分离，其成本较高，而且溴代物的刺激性很大，对操作人员会造成身体损害。最近有专利报道(CN1490305A)乙酰丙酸溴化酯化后的产物可以不经分离直接进行盖伯瑞尔反应，然后通过重结晶的方法纯化。但该方法的得率太低(7％)，而且要使用大量的价格昂贵的邻苯二甲酰亚胺钾盐，其生产成本并不低。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，以解决现有技术中的缺陷。
本发明方法的原理是：
以丙二酸环酯进行烷基化反应，得到的产物进行酯交换反应，然后羟胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
具体路线如下图：
Figure GSB00000632634100051
具体的方法步骤为：
方法使用式(I)和式(II)的化合物，经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐(式(III))；
其中，式(I)和式(II)为：
R1，R2分别为氢或C1-C4的烷基或取代的苄基，R3为C1-C4的烷基或取代的苄基，X为Cl，Br，OTs或OMs；
式(III)为：
Figure GSB00000632634100053
其中优选的式(I)化合物为丙二酸环酯。
其中烷基化反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙醇中的一种或几种；烷基化用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为甲醇钠，乙醇钠，醋酸钾，醋酸钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠，其中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碱在反应体系中的浓度为0.1M-10M。
其中酯交换反应的溶剂为相应的醇，优选的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或苄醇，最优选的为甲醇或乙醇；酯交换反应的催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、盐酸或硫酸，优选的为对甲苯磺酸。
其中羟胺化反应的试剂为亚硝酸钠。
其中还原反应的溶剂为醋酸、盐酸或1-3碳的醇中的一种或几种；还原试剂为具有还原性的金属粉末或钯碳，其中还原性的金属粉末优选的为锌粉或铁粉。
本领域技术人员根据上述技术方案，结合具体实施例，不经过创造性劳动可以实现本发明。
本发明的方法有如下优点：
1、本发明方法中，中间产物基本都是固体，易于结晶纯化，
2、本发明方法中，因为反应都是经典、传统反应，原材料简单易得，易于操作，利于工业化生产。
具体实施方式：
以下的实施例只是用于说明本发明，而非限制本发明。
实施例1
Figure GSB00000632634100061
500ml的四口瓶中，加入甲醇300ml和甲醇钠15g和丙二酸亚甲酯25g，室温搅拌15分钟后，滴加溴代乙酰乙酸乙酯45g，加毕，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的固体用水洗涤，真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于300ml无水乙醇中，加入对甲苯磺酸5g，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步的产品溶于250ml醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠15g溶于50ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加入水100ml，慢慢升温反应，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。
将上一步的产品溶于200ml醋酸中，慢慢分批加入锌粉50g，TLC检测，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml一起加热回流反应6小时，活性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用甲醇乙酸乙酯重结晶，得到白色固体产品10g。mp：148-149℃。
1HNMR(300M，D2O2)δ：2.50(2H，t，-CH2-)，2.69(2H，t，-CH2-)，3.92(2H，s，-CH2NH2)
实施例2
Figure GSB00000632634100081
500ml的四口瓶中，加入二甲亚砜300ml和碳酸钾15g和丙二酸亚甲酯25g，室温搅拌15分钟后，滴加溴代乙酰乙酸乙酯45g，加毕，加热至100度反应，TLC检测反应结束后将反应液倒入冰水中，析出大量白色固体，真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于300ml无水甲醇中，加入对甲苯磺酸5g，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步的产品溶于250ml醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠15g溶于50ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加入水100ml，慢慢升温反应，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。
将上一步的产品溶于200ml甲醇和50ml6N的盐酸中，加入钯碳5g，常压氢化，TLC检测，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml一起加热回流反应6小时，活性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用甲醇乙酸乙酯重结晶，得到白色固体产品12g。光谱数据同实施例1。
实施例3
Figure GSB00000632634100091
500ml的四口瓶中，加入二甲基甲酰胺300ml和醋酸钠18g和丙二酸亚异丙酯25g，室温搅拌15分钟后，滴加氯代乙酰乙酸乙酯40g，加毕，加热至100度反应，TLC检测反应结束后倒入冰水中，析出大量固体，抽滤，真空干燥后直接用于下一步。
将上一步的产品溶于300ml无水甲醇中，加入HCl 5g，加热回流，TLC检测反应结束后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步的产品溶于250ml醋酸中，冷至0度，滴加亚硝酸钠15g溶于50ml水的溶液，控制滴速，使温度不超过5度，加毕，加入水100ml，慢慢升温反应，析出大量固体，抽滤，干燥后用于下一步。
将上一步的产品溶于200ml醋酸中，慢慢分批加入锌粉50g，TLC检测，反应完全后过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，合并后浓缩，得到的产品直接用于下一步。
将上一步得到的产品和6N的盐酸500ml一起加热回流反应6小时，活性炭脱色，浓缩掉水，剩余物用甲醇乙酸乙酯重结晶，得到白色固体产品9g。光谱数据同实施例1。

Claims (9)

1.一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法，该方法使用式(I)和式(II)的化合物，经过烷基化反应，酯交换，羟胺化，还原，最后水解脱羧得到5-氨基酮戊酸盐酸盐；
其中，式(I)和式(II)为：
Figure FSB00000632634000011
R1，R2分别为氢或C1-C4的烷基，R3为C1-C4的烷基，R’为烷基或苄基；X为Cl，Br，OTs或OMs。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于式(I)化合物为丙二酸环酯。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：烷基化反应在有机溶剂中进行，其中有机溶剂为二甲亚砜、二甲基甲酰胺、丙酮、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙醇中的一种或几种；烷基化用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为甲醇钠，乙醇钠，醋酸钾，醋酸钠，叔丁醇钾或叔丁醇钠，其中无机碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钾，碳酸氢钠，碱在反应液中浓度为0.1M-10M。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：酯交换反应的溶剂为相应的醇；酯交换反应的催化剂为对甲苯磺酸、甲酸、盐酸或硫酸。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其中酯交换反应的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或苄醇；催化剂为对甲苯磺酸。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其中酯交换反应的溶剂为甲醇或乙醇。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于羟胺化反应的试剂为亚硝酸钠。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于还原反应的溶剂为醋酸、盐酸或1-3碳的醇中的一种或几种；还原试剂为具有还原性的金属粉末或钯碳。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征其中具有还原性的金属粉末为锌粉或铁粉。
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