CN105884687A - 一种5-苄基苄达明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑苄基苄达明的制备方法,该方法以4‑溴‑2‑硝基苯甲酸为起始原料,经十步反应合成得到5‑苄基苄达明。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件,反应条件比较温和,可操作性强。本发明制备得到的5‑苄基苄达明,纯度可达98%以上,本发明制备得到的5‑苄基苄达明对苄达明的质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据,及合成工艺的改进有重要的意义。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的合成制备方法,具体涉及一种5-苄基苄达明的制备方法
背景技术
苄达明(Benzydamine),化学名为1-苄基-3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-1H-吲唑,是一种非甾体抗炎药,常用于手术及外伤所致的各种炎症以及关节炎、气管炎、咽炎等,可与抗生素或磺胺类合用;苄达明的漱口或喷雾剂型用于治疗口腔和咽喉炎症,还有局部麻醉作用。苄达明是胆囊收缩素受体拮抗剂,具有抗癌药性,特别是结肠癌,胰腺癌和脑癌,同时具有镇痛,抗焦虑作用,该药具有广阔的应用前景。
苄达明结构式如下:
药品是特殊商品,随着时代的进步、科技水平的提高,人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识,其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制,故应弄清杂质的来源、性质、检测方法及其限量,同时改善工艺条件,降低杂质的产生,并制定相应法规,从多方面保证和提高药物质量,减少药物的药物不良反应,因此,控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。苄达明在制备过程中可产生5-苄基苄达明,为了更好的控制和检测苄达明中杂质5-苄基苄达明的含量,需要纯度高的5-苄基苄达明标准品。目前,还没有关于5-苄基苄达明的制备方法的报道。
发明内容
发明目的:发明的目的是为了解决现有技术的不足,提供一种工艺设计合理,可操作性强,产物易提纯,纯度高,产率高,可实现工业化生产的5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法。
技术方案,为了实现以上目的,本发明采取的技术方案为:
一种5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)取4-溴-2-硝基苯甲酸(CAS:99277-71-1)溶解在极性溶剂中,加入碘甲烷,酯化反应10-24小时,得到中间体III;
(2)取步骤(1)制得的中间体III,溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,加入苯乙腈和叔丁醇钾,反应1-5小时,得到中间体IV;
(3)取步骤(2)制得的中间体IV用双氧水氧化,制备得到中间体V;
(4)取步骤(3)制得的中间体V,溶解在三氟乙酸中,加入三乙基硅烷反应制备得到中间体VI;
(5)取步骤(4)制得的中间体VI溶解在质子溶剂中,加入甲酸铵和钯碳,加热反应得到中间体VII;
(6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中,加入无机强碱,加热50-80度下进行水解反应得到中间体VIII;
(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在盐酸中,加入亚硝酸钠和氯化亚锡,反应制备得到中间体IX;
(8)取步骤(7)制得的中间体IX溶解在酸中,加热50-100度反应1-10小时,得到中间体X;
(9)取步骤(8)制得的中间体X悬浮于水中,加入无机碱和溴化苄,加热50-100度反应得到中间体XI;
(10)取步骤(9)制得的中间体XI溶解于高沸点极性溶剂中,加入NaH,N,N-二甲基氯丙烷,加热反应得到5-苄基苄达明I;
作为优选方案,以上所述一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法,步骤(1)中所述的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜,反应时间为20小时;特别优选N,N-二甲基甲酰胺。
步骤(2)所述的中间体III:苯乙腈:叔丁醇钾摩尔比为1:1~2:1~3;特别优选1:1.5:2
步骤(4)中所述的中间体V和三乙基硅烷摩尔比为1:2~5,反应时间24~48小时;特别优选1:4,反应时间为36小时
步骤(5)中所述的质子溶剂为甲醇、乙醇、或水;特别优选甲醇
步骤(7)中所述反应温度为50-100度,反应时间为1-10小时;特别优选100度,反应时间为3小时;
步骤(10)中所述的高沸点极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜,反应温度为50-100度,特别优选N,N-二甲基甲酰胺,反应温度为100度。
步骤(7)中间体VIII,亚硝酸钠和氯化亚锡之间的摩尔用量比为1:1~2:3~5。
步骤(9)中,无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾;中间体X,无机碱和溴化苄的摩尔用量比为1:1~2:1~2。
步骤(10)中中间体XI,NaH和N,N-二甲基氯丙烷的摩尔用量比为1:1~2:1~2。
本发明提供的5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法,各步骤反应的具体溶剂,反应物用量,反应温度和反应时间,对产物的纯度和得率均具有明显的影响。本发明通过大量实验筛选以上各步骤的具体反应溶剂,反应物用量配比,反应温度,反应时间等工艺参数,采用本发明优选的反应工艺具有反应效率高,提纯方便,纯度高985以上,得率高80%以上的优点。
有益效果:本发明提供的一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法和现有技术相比具有以下优点:
本发明提供的一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法,本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件,反应条件比较温和,可操作性强。本发明制备得到的5-苄基苄达明(苄达明杂质B),纯度可达98%以上,本发明制备得到的5-苄基苄达明(苄达明杂质B)对苄达明的质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据,及合成工艺的改进有重要的意义。
附图说明
图1为本发明所述的5-苄基苄达明的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
根据下述实施例,可以更好地理解本发明。然而,本领域的技术人员容易理解,实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明,而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
一种5-苄基苄达明(苄达明杂质B)的制备方法,其包括以下步骤:工艺流程图见图1所示;
中间体(III)的合成:
取36.23g 5-溴-2-硝基苯甲酸和41.72g碳酸钾溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,然后加入61.24g碘甲烷,室温搅拌20小时,然后加入600mL水和2L乙酸乙酯萃取,再由硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗品,经柱色谱分离提纯得到34.6g黄色固体化合物III,产物率为90.3%。
中间体(IV,V)的合成:
取34 g中间体III和23 g苯乙腈溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,冰浴下加入29.61 g叔丁醇钾后室温搅拌3小时,生成化合物IV,不分离,冰浴下往反应液中加入44.5mL 30%双氧水室温搅拌过夜,用乙酸乙酯萃取,经硫酸钠干燥,减压浓缩,得到粗产品再经柱色谱分离得到16.3g中间体V,产率50%。
中间体(VI)的合成:
取8.3g中间体V溶解于三氟乙酸中,加入12.7g三乙基硅烷室温搅拌36小时,加入100mL水,二氯甲烷萃取,经硫酸钠干燥得到中间体7.9g VI,产率为100%;
中间体(VII)的合成:
取9g中间体VI和20.9g甲酸铵溶解于160mL甲醇中,加入0.9g 10%钯碳,加热66度反应2小时,抽滤,滤液减压浓缩得到粗产物,经柱色谱分离提纯得到7.76g中间体VII,产率为96.9%。
中间体(VIII)的合成:
取7.76g中间体VII溶解于295mL甲醇:四氢呋喃=8:1中,加入98mL 2M NaOH,升温至65度反应4小时,冷至室温,减压浓缩除去甲醇,水相用2M HCl调pH=3,析出固体,抽滤得到黄色固体,放干燥器干燥过夜得到6.5g中间体VIII,产率为89%。
中间体(IX)的合成:
取6.5g中间体VIII悬浮于150mL浓盐酸中和144mL醋酸中,0度加入29mL 1.1M亚硝酸钠水溶液,反应2小时,加入51mL 2M氯化亚锡浓盐酸溶液,室温反应4小时,抽滤得到6.5g中间体IX,产率为81.8%。
中间体(X)的合成:
取6.5g中间体IX悬浮于180mL水和1.22mL浓盐酸中,加热100度搅拌3小时,反应液冷制室温,用2M NaOH调pH=5,析出灰色固体,抽滤得到4.78g中间体X,产率为91%。
中间体XI的合成:
取4.4g中间体X悬浮于33mL水中,加入1g NaOH,升温至40度搅拌30分钟,加入2.5g溴化苄,升温至70度反应2小时,冷至室温,抽滤得到4.4g中间体XI,产率为71%。
5-苄基苄达明(苄达明杂质B)I的合成:
取1.97g中间体XI溶解于N,N-二甲基甲酰胺中,加入0.26g 60%NaH,室温搅拌30分钟,加入0.83g N,N-二甲基氯丙烷,升温至100度反应2小时,加入80mL水,用300mL二氯甲烷萃取,经硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物,再经柱色谱分离提纯得到5-苄基苄达明(苄达明杂质B)I,产率为85%,纯度99.2%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.48(s,1H),δ7.0-7.3(m,12H),δ5.34(s,2H),δ4.43(t,2H),δ4.03(s 2H),δ2.50(t,2H),δ2.27(s,6H),δ2.03(t,2H).MS:400.2[M+1]+.
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)取4-溴-2-硝基苯甲酸溶解在极性溶剂中,加入碘甲烷,酯化反应10-24小时,得到中间体III;
(2)取步骤(1)制得的中间体III,溶解在N,N-二甲基甲酰胺中,加入苯乙腈和叔丁醇钾,反应1-5小时,得到中间体IV;
(3)取步骤(2)制得的中间体IV用双氧水氧化,制备得到中间体V;
(4)取步骤(3)制得的中间体V,溶解在三氟乙酸中,加入三乙基硅烷反应制备得到中间体VI;
(5)取步骤(4)制得的中间体VI溶解在质子溶剂中,加入甲酸铵和钯碳,加热反应得到中间体VII;
(6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中,加入无机强碱,加热50-80度下进行水解反应得到中间体VIII;
(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在盐酸中,加入亚硝酸钠和氯化亚锡,反应制备得到中间体IX;
(8)取步骤(7)制得的中间体IX溶解在酸中,加热50-100度反应1-10小时,得到中间体X;
(9)取步骤(8)制得的中间体X悬浮于水中,加入无机碱和溴化苄,加热50-100度反应得到中间体XI;
(10)取步骤(9)制得的中间体XI溶解于高沸点极性溶剂中,加入NaH,N,N-二甲基氯丙烷,加热反应得到5-苄基苄达明I;
2.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,N,N-二甲基乙酰胺或二甲亚砜,反应时间为20小时。
3.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(2)所述的中间体III,苯乙腈和叔丁醇钾的摩尔比为1:1~2:1~3。
4.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(4)中所述的中间体V和三乙基硅烷的摩尔比为1:2~5,反应时间为24~48小时。
5.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(5)中所述的质子溶剂为甲醇、乙醇或水;步骤(5)中加热至40-80度反应1-5小时,得到中间体VII。
6.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(7)中反应温度为50-100度,反应时间为1-10小时。
7.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(7)中间体VIII,亚硝酸钠和氯化亚锡之间的摩尔用量比为1:1~2:3~5。
8.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(9)中,无机强碱为氢氧化钠或氢氧化钾;中间体X,无机碱和溴化苄的摩尔用量比为1:1~2:1~2。
9.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(10)中所述的高沸点极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜,反应温度为50-100度,反应时间为1-5小时。
10.根据权利要求1所述的5-苄基苄达明的制备方法,其特征在于,步骤(10)中中间体XI,NaH和N,N-二甲基氯丙烷的摩尔用量比为1:1~2:1~2。
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