CN109942442A

CN109942442A - 一种盐酸达泊西汀有关物质i的制备方法

Info

Publication number: CN109942442A
Application number: CN201910368690.9A
Authority: CN
Inventors: 潘斌
Original assignee: Weifang University of Science and Technology
Current assignee: Weifang University of Science and Technology
Priority date: 2019-05-05
Filing date: 2019-05-05
Publication date: 2019-06-28

Abstract

本发明公开了一种盐酸达泊西汀有关物质I的制备方法，包括以下步骤：(1)将1‑萘酚溶于第一溶剂中，加入碱性物质形成碱性环境，加入3‑氯代苯丙酮反应，生成式I所示的化合物；(2)将式I所示的化合物溶于第二溶剂中，在碱性条件下与(R)‑3‑氯‑1‑苯基‑1‑丙醇反应，生成式II所示的化合物；(3)将式II所示的化合物溶于第三溶剂中，加入三乙胺和甲磺酰氯搅拌反应，反应完全后通入二甲胺气体，反应后再通入氯化氢气体，得到盐酸达泊西汀有关物质I；本发明制备方法的合成步骤简单、反应条件温和，产物收率高、产物构型选择性高，得到高纯度的样品可以作为对照品用于盐酸达泊西汀有关物质的检查。

Description

一种盐酸达泊西汀有关物质I的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种盐酸达泊西汀有关物质I的制备方法。

背景技术

盐酸达泊西汀(Dapoxetine Hydrochloride)，化学名为(S)-N,N-二甲基-3-(萘基-1-氧基)--1-苯基丙-1-胺盐酸盐，是一种新型的5-羟色胺再摄取抑制剂，具有体内吸收和清除快的特点，是首个被批准用于治疗男性早泄的口服药，迄今已经在世界上50多个国家批准上市。其结构式如下：

达泊西汀有关物质I是在盐酸达泊西汀生产工艺中产生的杂质。其结构式如下：

达泊西汀有关物质I对最终出厂药品的安全性和有效性有着至关重要的影响。因此，确定该杂质的制备方法，对建立检测方法，分析杂质含量，并确定合理的杂质限度。对达泊西汀的质量控制以及临床用药安全性均起到重要的作用。

目前，达泊西汀有关物质I尚未见文献报道，CN108276299A中公开了达泊西汀有关物质I消旋体的合成方法，其合成路线如下：

该方法的主要不足在于，合成路线较长(6步)，原料价格昂贵，且所得产物为外消旋体，构型未能有效分离。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的是提供一种盐酸达泊西汀有关物质I的制备方法。本发明制备方法的合成步骤简单、反应条件温和，产物收率高、产物构型选择性高，得到高纯度的样品可以作为对照品用于盐酸达泊西汀有关物质的检查。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种盐酸达泊西汀有关物质I的制备方法，包括以下步骤：

(1)将1-萘酚溶于第一溶剂中，加入碱性物质形成碱性环境，加入3-氯代苯丙酮反应，生成式I所示的化合物；

(2)将式I所示的化合物溶于第二溶剂中，在碱性条件下与(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇反应，生成式II所示的化合物；

(3)将式II所示的化合物溶于第三溶剂中，加入三乙胺和甲磺酰氯搅拌反应，反应完全后通入二甲胺气体，反应后再通入氯化氢气体，得到盐酸达泊西汀有关物质I；

其中，式I、式II和盐酸达泊西汀有关物质I的结构分别如下：

优选的，步骤(1)中，1-萘酚与3-氯代苯丙酮加入的重量比为(1-1.5)：1。

优选的，步骤(1)中，所述碱性物质选自DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种或多种。

优选的，步骤(1)中，所述碱性物质与1-萘酚加入的重量比为(2-4)：1。

优选的，步骤(1)中，所述第一溶剂选自乙腈、二甲苯、甲苯、苯、乙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。

优选的，步骤(2)中，式I所示的化合物与(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇加入的重量比为(6-8)：(4-6)。

优选的，步骤(2)中，所述第二溶剂选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种。

优选的，步骤(2)中，通过加入三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或多种形成碱性环境。

优选的，步骤(3)中，式II所示的化合物、入三乙胺和甲磺酰氯加入的重量比为4：(6-8)：(4-6)。

优选的，步骤(3)中，所述第三溶剂为二氯甲烷。

本发明的有益效果：

本发明中合成盐酸达泊西汀有关物质I的起始物料来源广泛，成本低廉；合成步骤简单，采用三步反应即可得到产物，反应条件温和，产物收率高、产物构型选择性高，得到高纯度的样品可以作为对照品用于盐酸达泊西汀有关物质的检查。

具体实施方式

应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

本文中的“室温”表示的温度为15-30℃。

正如背景技术部分所介绍的，杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性及质量可控性。达泊西汀有关物质I是在盐酸达泊西汀生产工艺中产生的杂质，但目前对于达泊西汀有关物质I的合成研究较少。

基于此，本发明的目的是提供一种新的盐酸达泊西汀有关物质I的制备方法，为盐酸达泊西汀质量研究提供有关物质对照品，以便为盐酸达泊西汀的安全用药提供技术支持。

本发明的盐酸达泊西汀有关物质I的制备，包括步骤1至步骤3：

步骤1：1-萘酚在与3-氯代苯丙酮在碱性条件下发生Friedel-Crafts烷基化反应生成化合物1。

步骤2：化合物1在碱性条件下与(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇反应发生取代反应生成化合物2。

步骤3：化合物2通过一锅多步法最终生成达泊西汀有关物质I，具体方法是化合物2先与甲磺酰氯反应后，再向反应中通入二甲胺气体。反应完毕后通入氯化氢气体成盐。

其合成路线如下：

本发明在制备盐酸达泊西汀有关物质I的过程中，通过对Friedel-Crafts烷基化反应进行优化改进，实现了在碱性条件下生成化合物1；然后将化合物1与具有手性结构的原料(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇进行反应，通过对步骤2和步骤3的溶剂选择和反应温度优化，有效保持了产物的手性结构，使本发明制备的有关物质I具有和达泊西汀相同的手性结构，具有单一的峰，可以进行精确的定性定量分析。

与CN108276299A公开的合成方法相比，本发明缩短了合成路线，产物收率有了大幅度的提高，而且反应过程不涉及危险的反应步骤，例如氢气氢化，安全性更好。

为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。

本发明实施例中所用的未进行具体说明试验材料均为本领域常规的试验材料，均可通过商业渠道购买得到。

实施例1：

将10g的1-萘酚溶于乙腈(20mL)中，加入Na₂CO₃(20g)，升温回流1h。将3-氯代苯丙酮10g溶于乙腈(20mL)中，水浴下滴加至反应液中，回流反应3h，TLC检测，3-氯代苯丙酮反应完全。冷却至室温，加入100ml乙酸乙酯分层分液，有机相水洗两次，饱和盐水洗涤一次，合并有机相减压蒸干得粗品。硅胶柱层析纯化，得到类白色固体(化合物1)，收率93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J＝8.0Hz,1H)，8.03-7.97(m,1H),7.96(d,J＝7.6Hz,2H),7.59-7.48(m,3H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.22(d,J＝7.5Hz,1H),6.76(d,J＝7.5Hz,1H),5.40(s,1H),3.43(dd,J＝18.1,6.2Hz,4H)。

实施例2：

将7g化合物1加至DMF(50ml)中，加入5g(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇(CAS号100306-33-0)，加入DBU(6g)，升温至70℃反应5h，TLC检测原料反应完全。冷却至室温，加入乙醇(EA)(100ml)分液，水洗三次，饱和盐水洗涤一次，干燥，减压浓缩至干。硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体(化合物2)，收率87％。

1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(d,J＝8.1,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,2H),7.55-7.41(m,3H),7.41-7.35(m,4H),7.31(m,2H),7.21(m,2H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),5.09(s,1H),4.34-4.02(m,2H),3.36(m,4H),2.41-2.21(m,3H)。

实施例3：

4g化合物2，用二氯甲烷(50mL)溶解，加入三乙胺7g，将5g甲磺酰氯溶于20mL氯甲烷中，冰浴条件下滴加入反应体系中，自然升至室温并搅拌5h，TLC检测原料反应完全。冰盐浴下通二甲胺气体，自然升至室温并搅拌18h，TLC检测反应完全。反应浓缩至干，用乙酸乙酯复溶，过滤后，向其中通入氯化氢气体半小时，过滤得2.5g黄色固体产物，即制备得到有关物质I，收率89％。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.89(s,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,2H),7.62–7.57(m,2H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.50–7.39(m,5H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.44–4.32(m,1H),4.19–4.08(m,1H),3.74(td,J＝9.5,3.5Hz,1H),3.46–3.29(m,4H),3.11(td,J＝9.3,4.5Hz,1H),2.92(d,J＝4.5Hz,3H),2.89–2.77(m,1H),2.62(d,J＝4.7Hz,3H)。

以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸达泊西汀有关物质I的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其中，式I、式II和盐酸达泊西汀有关物质I的结构分别如下：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，1-萘酚与3-氯代苯丙酮加入的重量比为(1-1.5)：1。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱性物质选自DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂和二异丙基氨基锂中的一种或多种。

4.根据权利要求1或3所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱性物质与1-萘酚加入的重量比为(2-4)：1。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂选自乙腈、二甲苯、甲苯、苯、乙醚、四氢呋喃和1,4-二氧六环中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，式I所示的化合物与(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇加入的重量比为(6-8)：(4-6)。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第二溶剂选自乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的一种或多种。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，通过加入三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、DBU、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠中的一种或多种形成碱性环境。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，式II所示的化合物、入三乙胺和甲磺酰氯加入的重量比为4：(6-8)：(4-6)。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述第三溶剂为二氯甲烷。