CN106187820A - 一种班布特罗杂质b的制备方法 - Google Patents

一种班布特罗杂质b的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106187820A
CN106187820A CN201610519771.0A CN201610519771A CN106187820A CN 106187820 A CN106187820 A CN 106187820A CN 201610519771 A CN201610519771 A CN 201610519771A CN 106187820 A CN106187820 A CN 106187820A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
bambuterol
impurity
preparation
prepares
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610519771.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106187820B (zh
Inventor
黄生宏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Xianggen Biomedical Co ltd
Original Assignee
Shenzhen Kanglisheng Biological Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Kanglisheng Biological Technology Co Ltd filed Critical Shenzhen Kanglisheng Biological Technology Co Ltd
Priority to CN201610519771.0A priority Critical patent/CN106187820B/zh
Publication of CN106187820A publication Critical patent/CN106187820A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106187820B publication Critical patent/CN106187820B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种班布特罗杂质B的制备方法，包括以下步骤，步骤一，以3,5‑二羟基苯乙酮为起始原料，在DMF、K2CO3、N,N‑二甲基甲酰氯、80℃条件下反应完全，过滤，浓缩后柱层析得黄色油状物，制备化合物Ⅰ；步骤二，以化合物Ⅰ为底物，SeO2、二氧六环、水存在下回流反应，制备化合物Ⅱ；步骤三，将化合物Ⅱ、EtOH、NaBH4先冰浴后室温反应，制备化合物Ⅲ。采用上述方案，本发明采用常用溶剂，处理结合绿色环保，使用乙酸乙酯安全溶剂，制备班布特罗杂质B，工艺易操作，能耗少，纯度高，具有很好的市场应用价值。

Description

一种班布特罗杂质B的制备方法
技术领域
本发明涉及治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的药物，尤其涉及的是，一种班布特罗杂质B的制备方法。
背景技术
班布特罗(Bambutarol)是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一，并具有妊娠早期的保胎和降低血脂的功效，由Astra公司的子公司Draco公司于1990年在瑞典首次上市。班布特罗口服后可优先分布于肺组织，减少了首剂效应，在肺组织中能缓慢水解产生特布他林(班布特罗是它的第二代药)，从而在血液中产生平稳持续的特布他林浓度，延长了作用时间(24小时)，且副作用更小，服用方便，对解决3～4点钟的晨发气喘特别有利。班布特罗杂质B是其中重要的杂质，而目前关于班布特罗杂质B的合成，已不能满足要求因此，现有技术存在缺陷，需要改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的班布特罗杂质B的制备方法。
为实现上述目的，本发明所采用了下述的技术方案：一种班布特罗杂质B的制备方法，包括以下步骤，
步骤一，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，在DMF、K2CO3、N,N-二甲基甲酰氯、80℃条件下反应完全，过滤，浓缩后柱层析得黄色油状物，制备化合物Ⅰ；
步骤二，以化合物Ⅰ为底物，SeO2、二氧六环、水存在下回流反应，制备化合物Ⅱ；
步骤三，将化合物Ⅱ、EtOH、NaBH4先冰浴后室温反应，制备化合物Ⅲ。
优选方案，步骤一中，化合物Ⅰ为3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物Ⅰ的结构式为
优选方案，步骤二中，化合物Ⅱ为5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的结构式为
优选方案，步骤三中，化合物Ⅲ为5-(1,2-二羟乙基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ的结构式为
相对于现有技术的有益效果是，采用上述方案，本发明采用常用溶剂，处理结合绿色环保，使用乙酸乙酯安全溶剂，制备班布特罗杂质B，工艺易操作，能耗少，纯度高，具有很好的市场应用价值。
附图说明
图1为本发明制备化合物Ⅰ的示意图；
图2为本发明制备化合物Ⅱ的示意图；
图3为本发明制备化合物Ⅲ的示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面结合附图和具体实施例，对本发明进行更详细的说明。附图中给出了本发明的较佳的实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本说明书所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本说明书所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本说明书中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是用于限制本发明。
如图1、图2、图3所示，本发明的一个实施例是，该班布特罗杂质B的制备方法，包括以下步骤，
步骤一，以3,5-二羟基苯乙酮为起始原料，在DMF、K2CO3、N,N-二甲基甲酰氯、80℃条件下反应完全，过滤，浓缩后柱层析得黄色油状物，制备化合物Ⅰ；
步骤二，以化合物Ⅰ为底物，SeO2、二氧六环、水存在下回流反应，制备化合物Ⅱ；
步骤三，将化合物Ⅱ、EtOH、NaBH4先冰浴后室温反应，制备化合物Ⅲ。
优选方案，步骤一中，化合物Ⅰ为3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物Ⅰ的结构式为
优选方案，，步骤二中，化合物Ⅱ为5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的结构式为
优选方案，步骤三中，化合物Ⅲ为5-(1,2-二羟乙基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ为班布特罗杂质B，化合物Ⅲ的结构式为
1.3,5-N,N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮的合成：
向100mL三颈烧瓶中依次加入20mL DMF、13.63g无水K2CO3、9.08mL N,N-二甲基甲酰氯，将5g 3,5-二羟基苯乙酮溶于20mL DMF中，室温下缓慢滴入上述反应液，升温至80℃反应6h。冷却至室温，加入50mL水搅拌30min，用乙酸乙酯萃取3次，每次用量40mL，浓缩有机层后柱层析得6.09g白色固体产物(收率63％)。
2.5-(2-氧代乙酰基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯(化合物Ⅱ)的制备：
向25mL鸡心瓶中依次加入81mg SeO2、5mL二氧六环、0.8mL水，加热使SeO2全部溶解，将0.1g化合物Ⅰ溶于10mL二氧六环，加于上述反应液中，升温至回流10h，溶液中有红色固体硒单质析出，硅藻土过滤，浓缩后柱层析得96.6mg黄色油状物(收率86％)。
3.5-(1,2-二羟乙基)-1,3-亚苯基-N,N-二甲氨基甲酸酯(化合物Ⅲ)的制备：
向25mL二口鸡心瓶中加入0.1g化合物Ⅱ，加入10mL无水EtOH，冰浴冷却，N2保护。称取30.8mg NaBH4溶于5mL无水乙醇，分批缓慢滴加至反应液中，冰浴下反应1h后，升温至室温反应4h。反应完毕，过滤，浓缩，氧化铝柱层析得87mg白色固体产物(收率87％)。
MS(ESI,pos,ion):335.25[M+Na]+,647.42[2M+Na]+；
HPLC:99.11％
1H NMR(KLS16004-27-H-3)(400MHz,DMSO)δ6.93(d,J＝2.1Hz,2H),6.79(t,J＝2.2Hz,1H),5.37(d,J＝4.5Hz,1H),4.75(t,J＝5.8Hz,1H),4.52(dd,J＝10.6,5.6Hz,1H),3.42(t,J＝5.8Hz,2H),2.96(d,J＝49.8Hz,12H).
需要说明的是，上述各技术特征继续相互组合，形成未在上面列举的各种实施例，均视为本发明说明书记载的范围；并且，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (4)

1.一种班布特罗杂质B的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，
步骤一，以3，5-二羟基苯乙酮为起始原料，在DMF、K2CO3、N，N-二甲基甲酰氯、80℃条件下反应完全，过滤，浓缩后柱层析得黄色油状物，制备化合物I；
步骤二，以化合物I为底物，SeO2、二氧六环、水存在下回流反应，制备化合物Ⅱ；
步骤三，将化合物Ⅱ、EtOH、NaBH4先冰浴后室温反应，制备化合物Ⅲ。
2.根据权利要求1所述的班布特罗杂质B的制备方法，其特征在于，步骤一中，化合物I为3，5-N，N-二甲胺甲酰氧基苯乙酮，化合物I的结构式为
3.根据权利要求2所述的班布特罗杂质B的制备方法，其特征在于，步骤二中，化合物Ⅱ为5-(2-氧代乙酰基)-1，3-亚苯基-N，N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅱ的结构式为
4.根据权利要求3所述的班布特罗杂质B的制备方法，其特征在于，步骤三中，化合物Ⅲ为5-(1，2-二羟乙基)-1，3-亚苯基-N，N-二甲氨基甲酸酯，化合物Ⅲ的结构式为
CN201610519771.0A 2016-07-02 2016-07-02 一种班布特罗杂质b的制备方法 Active CN106187820B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610519771.0A CN106187820B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种班布特罗杂质b的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610519771.0A CN106187820B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种班布特罗杂质b的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106187820A true CN106187820A (zh) 2016-12-07
CN106187820B CN106187820B (zh) 2017-09-19

Family

ID=57464693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610519771.0A Active CN106187820B (zh) 2016-07-02 2016-07-02 一种班布特罗杂质b的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106187820B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107445866A (zh) * 2017-07-13 2017-12-08 上海昕盛医药科技有限公司 一种盐酸班布特罗杂质d的合成方法
CN107445867A (zh) * 2017-07-13 2017-12-08 上海昕盛医药科技有限公司 一种盐酸班布特罗杂质b的合成方法
CN114539100A (zh) * 2021-11-05 2022-05-27 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种特布他林衍生物d及其制备方法和应用
CN115141121A (zh) * 2022-08-17 2022-10-04 宏冠生物药业有限公司 一种盐酸班布特罗杂质b的合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991008197A1 (en) * 1989-12-01 1991-06-13 Aktiebolaget Astra Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol
CN1850324A (zh) * 2006-05-19 2006-10-25 河北工业大学 合成苯氨基甲酸甲酯用的催化剂及其制备和应用方法
CN101016257A (zh) * 2007-02-14 2007-08-15 杭州盛美医药科技开发有限公司 一种卡巴拉汀的中间体及其制备与应用
CN101643413A (zh) * 2009-09-07 2010-02-10 上海交通大学 基于芳基乙酮的芳基α-酮酸酯的一锅法制备方法
CN102617404A (zh) * 2012-04-06 2012-08-01 张长利 盐酸班布特罗及其中间体的制备工艺
CN103936678A (zh) * 2014-04-23 2014-07-23 西安近代化学研究所 一种4-氯-2-氰基-n,n-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1h-咪唑-1-磺酰胺的合成方法
CN104262202A (zh) * 2014-09-12 2015-01-07 广东东阳光药业有限公司 班布特罗中间体的制备工艺
CN105566166A (zh) * 2014-11-11 2016-05-11 华东师范大学 叔丁基（3r,4s,5s）-5-羟基-3-甲基-7-辛烯-4-氨基甲酸酯的制备方法
CN105622461A (zh) * 2016-01-29 2016-06-01 华南理工大学 一种化合物及其制备方法与应用

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991008197A1 (en) * 1989-12-01 1991-06-13 Aktiebolaget Astra Improved method of preparing an intermediate for the manufacture of bambuterol
CN1850324A (zh) * 2006-05-19 2006-10-25 河北工业大学 合成苯氨基甲酸甲酯用的催化剂及其制备和应用方法
CN101016257A (zh) * 2007-02-14 2007-08-15 杭州盛美医药科技开发有限公司 一种卡巴拉汀的中间体及其制备与应用
CN101643413A (zh) * 2009-09-07 2010-02-10 上海交通大学 基于芳基乙酮的芳基α-酮酸酯的一锅法制备方法
CN102617404A (zh) * 2012-04-06 2012-08-01 张长利 盐酸班布特罗及其中间体的制备工艺
CN103936678A (zh) * 2014-04-23 2014-07-23 西安近代化学研究所 一种4-氯-2-氰基-n,n-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1h-咪唑-1-磺酰胺的合成方法
CN104262202A (zh) * 2014-09-12 2015-01-07 广东东阳光药业有限公司 班布特罗中间体的制备工艺
CN105566166A (zh) * 2014-11-11 2016-05-11 华东师范大学 叔丁基（3r,4s,5s）-5-羟基-3-甲基-7-辛烯-4-氨基甲酸酯的制备方法
CN105622461A (zh) * 2016-01-29 2016-06-01 华南理工大学 一种化合物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BATTINI, NARSAIAH等: "Copper-Assisted Synthesis of 2-Hydroxyphenyl-1,2-diones from Phenols and 2-Oxoaldehydes", 《EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
WANNERBERG, O.等: "Analysis of bambuterol hydrochloride chemical reference substance and tablets by liquid chromatography", 《JOURNAL OF LIQUID CHROMATOGRAPHY 》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107445866A (zh) * 2017-07-13 2017-12-08 上海昕盛医药科技有限公司 一种盐酸班布特罗杂质d的合成方法
CN107445867A (zh) * 2017-07-13 2017-12-08 上海昕盛医药科技有限公司 一种盐酸班布特罗杂质b的合成方法
CN114539100A (zh) * 2021-11-05 2022-05-27 嘉实（湖南）医药科技有限公司 一种特布他林衍生物d及其制备方法和应用
CN115141121A (zh) * 2022-08-17 2022-10-04 宏冠生物药业有限公司 一种盐酸班布特罗杂质b的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106187820B (zh) 2017-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106187820A (zh) 一种班布特罗杂质b的制备方法
EP2903980B1 (en) Benzimidazoles as cns active agents
TW201609694A (zh) 用於製備３－（３－氯－１ｈ－吡唑－１－基）吡啶的方法（一）
CN103641827B (zh) 中氮茚衍生物及其合成方法和应用
CN104003853B (zh) 一种查尔酮衍生物及其应用
CN108314658B (zh) 一种多取代噁唑衍生物的制备方法
CN106365986A (zh) 化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途
CN114315823B (zh) 盐酸小檗碱及其类似物的中间体及其制备方法
CN113336735B (zh) 一种尿石素类化合物、制备方法、药物组合物及用途
JP2023538524A (ja) スプライシングを調節する組成物
CN111072605B (zh) 一种氟烷基取代的苯并呋喃衍生物或吲哚衍生物的制备方法
CN107445969A (zh) 一种三环吲哚衍生物及其制备和应用
CN102603627A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法
CN103613568A (zh) 一种萘托酮及其类似物的制备方法
CN107459536B (zh) 一种4-二茂铁基喹啉衍生物的绿色合成方法
EP2925756B1 (en) Imidazopyridine derivatives
EP2922834B1 (en) 1-(dimethylamino)ethyl-substituted 6h-benzo[c]chromen-6-ones against senile dementia
CN105439978B (zh) 阿考替胺中间体的制备方法
CN103450141B (zh) 一种苯并吡喃酮类化合物、其制备方法及其应用
CN103483176A (zh) 一种布帕伐醌的制备方法
CN107163036A (zh) 一种含噻唑环5,6‑二取代吡啶‑2‑酮化合物及其制备方法
CN101812061B (zh) 由盐酸小檗碱生产四氢小檗碱的方法
CN107602518B (zh) 香豆素-二硫代氨基甲酸酯衍生物及其合成方法
CN106316999B (zh) 一种苯并呋喃-2,3-二酮肟衍生物的制备方法与应用
CN104829571A (zh) 草酸艾司西酞普兰相关物质及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Huang Shenghong

Inventor after: Zhou Jia

Inventor before: Huang Shenghong

CB03 Change of inventor or designer information
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20171024

Address after: Longgang District of Shenzhen City, Guangdong province 518000 city street in the Center City West Lin Shenzhen city students (Longgang) business park garden room 416

Patentee after: AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Address before: 518000 Guangdong Province, Shenzhen city Longgang District Center City Lin Road Shenzhen city students (Longgang) business park garden room 121-122

Patentee before: SHENZHEN KLS BIOTECHNOLOGY CO.,LTD.

TR01 Transfer of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of bambuterol impurity B

Effective date of registration: 20201028

Granted publication date: 20170919

Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd.

Pledgor: AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Registration number: Y2020980007292

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20210729

Granted publication date: 20170919

Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd.

Pledgor: AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Registration number: Y2020980007292

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A preparation method of bambutero impurity B

Effective date of registration: 20210804

Granted publication date: 20170919

Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd.

Pledgor: AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Registration number: Y2021440020075

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20220808

Granted publication date: 20170919

Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd.

Pledgor: AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Registration number: Y2021440020075

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: A kind of preparation method of banbuterol impurity B

Effective date of registration: 20220815

Granted publication date: 20170919

Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd.

Pledgor: AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980012561

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20230821

Granted publication date: 20170919

Pledgee: Shenzhen Longgang sub branch of Agricultural Bank of China Ltd.

Pledgor: SHENZHEN SUNGENING BIOTECHNOLOGY CO.,LTD.|AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980012561

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230911

Address after: 518000 room 412, No.1 Park, Shenzhen Overseas Students (Longgang) Pioneer Park, Qinglin West Road, central city, Longcheng street, Longgang District, Shenzhen City, Guangdong Province

Patentee after: Shenzhen Xianggen biomedical Co.,Ltd.

Address before: 518000 room 416, first park, Shenzhen Overseas Students (Longgang) entrepreneurship Park, Qinglin West Road, Longcheng sub district, Longgang District, Shenzhen, Guangdong

Patentee before: AIXIER (SHENZHEN) MEDICAMENT RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd.